5.4. SUSPENSII. SUSPENSIONES (F.R. X)

5.4.1. Generalităţi

A. Definiţie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substanţe active insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid şi destinate administrării interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide în:

- mediu lichid (suspensii lichide);- în mediu solid (exemplu: supozitoare);- în mediu gazos (aerosoli pulverulenţi, fumul);- sau având ca fază dispersă o bază de unguent (paste).B. Avantaje. Formularea substanţelor insolubile sub formă de suspensii prezintă

următoarele avantaje:- mascarea gustului neplăcut al unor medicamente;- modificarea vitezei de absorbţie (preparate cu acţiune modificată, de exemplu,

suspensii injectabile);- asigurarea stabilităţii chimice la substanţe unde derivaţii solubili prezintă stabilitate

redusă.C. Dezavantaje:- instabilitate mare (cea mai instabilă formă farmaceutică);- uneori inexactitate la dozare datorită sedimentării rapide.D. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica după mai multe criterii:D1. După calea de administrare:- suspensii uz intern;- suspensii uz extern;- suspensii uz parenteral.D2. După raportul fazelor:- suspensii diluate;- suspensii concentrate.D3. După natura mediului de dispersie:- suspensii apoase;- suspensii uleioase.D4. După modul de preparare:- suspensii obţinute prin dispersare;- suspensii obţinute prin condensare.D5. După modul de formulare:- suspensii magistrale;- suspensii tipizate.

5.4.2. Formularea suspensiilor

A. Părţi componente ale suspensiilorSuspensiile sunt formate din următoarele componente:- substanţa insolubilă suspendată reprezentând faza internă;- mediul de dispersie sau faza dispersantă (externă);- agentul de suspendare (auxiliari).B. Stabilitatea suspensiilor

F.R. X precizează că suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze iar omogenitatea să fie menţinută pe durata administrării. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimentează foarte rapid. Dintre exigenţele calitative prevăzute la suspensii menţionăm următoarele:

- să aibă stabilitate cât mai ridicată;- sedimentul să fie redispersabil.C. Factorii care influenţează stabilitatea suspensiilorStabilitatea suspensiilor depinde de următorii factori:- dimensiunile particulelor fazei disperse;- vâscozitatea mediului de dispersie;- concentraţia fazei disperse;- forma particulelor dispersate;- proprietăţile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.).D. Tipuri de suspensiiÎn funcţie de modul de preparare avem două feluri de suspensii:- suspensii defloculate;- suspensii floculate.D1. Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individuală a particulelor

utilizând agenţi de suspensie care asigură umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale şi conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. În acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimentează cu o viteză proporţională cu masa lor. Sedimentarea este mai lentă dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic şi greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorită acestei comportări un astfel de tip de suspensii se poate prefera când suspensiile preparate sunt rezultat al unei formulări magistrale care sunt în general preparate la nevoie şi utilizate imediat după obţinere.

D2. Suspensii floculate. La acest tip de suspensii faza dispersată nu este formată din particule individuale ci din aglomerări de particule numite „flocoane”. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimentează rapid, dar sedimentul format este uşor redispersabil. Flocularea se produce atunci când forţa de atracţie dintre particule depăşeşte forţa respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu cât volumul este mai mare cu atât suspensia are un grad de floculare mai ridicat şi este mai acceptabilă). Pentru obţinerea suspensiilor floculate se utilizează următoarele metode:

a) Flocularea cu electroliţi. Utilizând această metodă se neutralizează parţial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electroliţi facilitându-se astfel agregarea (flocularea).

b) Flocularea cu ajutorul agenţilor tensioactivi. Se realizează prin utilizarea substanţelor tensioactive în concentraţii mici dar capabile să producă flocularea;

c) Flocularea cu ajutorul agenţilor de vâscozitate. Agenţii de vâscozitate acoperă particulele cu un strat de solvent care conţine o substanţă macromoleculară, între lanţurile căreia se realizează punţi de legătură contribuind astfel la agregarea particulelor individuale.

În figura 5.11. va fi prezentată diferenţa între o suspensie floculată şi defloculată în ceea ce priveşte diferiţi parametrii caracteristici suspensiilor.

Figura 5.11. Diferenţele dintre o suspensie defloculată şi o suspensie floculată(după Stănescu V., Tehnică farmaceutică, 1983)

E. Agenţi de suspensie. F.R. VIII precizează că la suspensii cu un conţinut de 80% substanţe insolubile nu se mai folosesc agenţi de suspensie. Agenţii de suspensie au rolul:

- de a mări liofilia particulelor solide suspendate;- de a favoriza dispersarea;- de a micşora viteza de sedimentare;- şi de a favoriza redispersarea sedimentului.În tehnologia farmaceutică se utilizează următoarele tipuri de agenţi de suspendare:E1. Agenţi umectanţi: sunt auxiliari de importanţă deosebită mai ales când pulberea

suspendată este hidrofobă (sulfamide, sulf, camfor etc.) şi nu este umectată de apă datorită tensiunii superficiale foarte mare de la interfaţa lichid-solid.

Particulele substanţelor hidrofobe nu pot fi umectate datorită faptului că la suprafaţa acestora este adsorbit un strat subţire de aer ceea ce determină o densitate scăzută a pulberii respective. Pentru umectare se utilizează substanţe amfifile care datorită structurii moleculare se adsorb la suprafaţa particulelor orientându-se cu partea hidrofilă spre apă iar cu partea hidrofobă spre pulbere eliminându-se aerul adsorbit la suprafaţă, densitatea particulelor respective devenind mai mare şi astfel eliminându-se fenomenul de flotare.

Ca agenţi umectanţi se utilizează tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorbaţi în concentraţii de 0,1-0,5%. Îndepărtarea aerului adsorbit la suprafaţa particulelor se mai poate realiza şi prin triturarea energică şi îndelungată a pulberii respective cu alcool, glicerină sau alţi agenţi de vâscozitate.

E2. Agenţi dispersanţi. Aceşti auxiliari reduc forţa de coeziune dintre particule prin încărcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acelaşi semn. În această categorie pot fi incluşi următorii auxiliari: substanţe tensioactive, electroliţi anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electroliţi organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu până la 5% etc.).

E3. Agenţi stabilizanţi (agenţi de vâscozitate) sunt auxiliari care acţionează prin mărirea vâscozităţii mediului de dispersie împiedicând sedimentarea cât şi prin formarea unei pelicule liofile în jurul particulelor solubile dispersate. Din această categorie de auxiliari amintim:

- mucilagiile de gumă arabică, tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloză, carboximetilceluloză sodică etc.;

- pulberi anorganice: bentonită, aerosil etc.Pentru suspensiile uleioase ca agent de vâscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat

de glicerină în concentraţii cuprinse între 1-3%.

5.4.3. Prepararea suspensiilor

Conform F.R. X suspensiile se prepară în următorul mod:

Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit în funcţie de modul de administrare şi scopul terapeutic urmărit. După o pulverizare adecvată faza internă se dispersează în faza externă completându-se cu faza continuă până la masa prevăzută (m/m). Pentru obţinerea suspensiilor se pot utiliza diferiţi auxiliari: agenţi de suspensie, edulcoranţi, aromatizanţi, coloranţi, conservanţi sau diferiţi corectori de gust şi miros. Pentru prepararea suspensiilor care conţin substanţe puternic active şi substanţe toxice masa de pulbere suspendată în flacon nu trebuie să depăşească doza maximă pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozării). Suspensiile care vor fi aplicate pe plăgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepară şi se conservă în condiţii care să asigure sterilitatea produsului.

Pentru prepararea suspensiilor se folosesc două metode mai importante:A. Prepararea prin dispersare (oficinală în F.R. X). Conform acestei metode

substanţele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunzător după care se dispersează în faza externă (faza lichidă). Pentru dispersarea substanţelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului şi pistilului sau metode mai complexe utilizând diferite aparate (mixere acţionate electric, aparate cu ultrasunete etc.).

B. Prepararea prin condensare. Este mai puţin utilizată în practica farmaceutică decât metoda anterioară şi presupune precipitarea unei substanţe solubile într-un anumit mediu urmată de suspendarea precipitatului format.

În prima metodă se porneşte de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza internă este adusă la un grad de dispersie avansat. În această metodă se porneşte de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezultă un grad de dispersie mai mic.

Această metodă este utilizată pentru obţinerea unor preparate retard (de exemplu: obţinerea suspensiilor injectabile de insulină) sau pentru rezolvarea unor incompatibilităţi farmaceutice, de exemplu: în prescripţiile în care luminalul natric este prescris alături de Papaverină hidroclorică în soluţie apoasă. Pentru rezolvarea incompatibilităţii, Papaverina hidroclorică se precipită cu o cantitatea mică de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, în suspensia respectivă dizolvându-se fără probleme fenobarbitaul sodic.

5.4.4. Caractere şi control. Conservare

A. Caractere şi control. F.R. X prevede controlul următorilor parametrii la suspensii:a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare, având

culoarea, mirosul şi gustul caracteristic componentelor;b) Mărimea particulelor: acest parametru se determină prin examinare microscopică a

unei mase din preparat care conţine 10 mg substanţă activă suspendată. Suspensia care se va examina se etalează pe o lamelă microscopică citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. În urma citirii se consideră corespunzătoare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic decât 50 µm iar 10% din particule pot să aibă un diametru de cel mult 180 µm.

c) Masa totală pe recipient: se determină prin cântărirea individuală a conţinutului din 10 recipiente. Faţă de masa declarată pe recipient se admit următoarele abateri procentuale:

Tabel 5.3.

Masa declarată pe recipient Abatere admisăPână la 25 g ± 5%25 g până la 50 g ± 3%

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta în timp dar după o agitare de 1-2 minute trebuie să se redisperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe durata administrării.

e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectivă;f) Dozarea. Se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă fiind admise

abaterile prevăzute în tabelul 5.4. dacă monografia nu prevede altfel. Tabel 5.4.

Conţinutul declarat de substanţă activă (%) Abatere admisăPână la 0,1% ± 7,5%0,1% până la 0,5% ± 5%0,5% şi mai mult de 0,5% ± 3%

B. Ambalare şi conservare. Suspensiile se ambalează în flacoane de capacitate mare bine închise cu menţiunea pe etichetă „A se agita înainte de întrebuinţare”. Pentru a împiedica înmulţirea microorganismelor este recomandată utilizarea unor conservanţi adecvaţi.

Exemple de suspensii neoficinale

1. Mixtura agitanda

PreparareMentholum gmma 0,50Alcoholum gta 5,00Zinci oxydum gta 15,00Glycerolum gta 15,00Talcum gta 15,00Aqua destillata q.s. ad gta 100,00

Mentolul se triturează cu câteva picături de alcool, după care se adaugă oxidul de zinc şi se triturează până la omogenizare. În continuare se adaugă talcul continuând de asemenea cu omogenizarea. După obţinerea unui amestec omogen de pulberi se adaugă treptat amestecul de solvenţi (glicerină + apă + alcool) până la cantitatea prevăzută după care se ambalează în recipiente de aproximativ 100 ml etichetându-se „uz extern” şi cu eticheta adiţională „A se agita înainte de întrebuinţare”.

Suspensii- preparate farmaceutice care contin substante solide insolubile dispersate in apa sau ulei.

Pregatirea locului de munca se face in felul urmator: mai intai se curata masa de lucru fapt care consta in stergerea acesteia cu alcool etilic, dupa care se aduce aparatura necesara prepararii suspensiilor.  Se aduce balanta si se verifica lasand-o sa oscileze liber dupa ce a fost asezata in echilibru. In caz ca nu sta in echilibru se vor regla piulitele de pe extremitatile bratelor. Se aduce cutia cu greutati, si restul aparaturii  : mojar, pistil,hartie cerata pentru cantarit, pahare berzelius, lingurita pentru cantarit, flacoane, etichete.

            Exemple de suspensii

Suspensie cu cloramfenicol

     Cloramfenicol palmitat               5g

     Glicerina bidistilata                    1g

     Tween 80                                0.16g

     Carboximetil celuloza             0.60g

     Alcool etilic 90*                        1ml

     Esenta de portocale                0.025g

     Nipagin                                    0.10g

     Zahar                                           27g

     Apa                                     la  100ml

Prepararea se realizeaza prin dispersarea antibioticului in vehiculul constituit din celelalte componente.

Suspensia se omogenizeaza apoi 15-30 minute. Se administreaza o lingurita de suspensie la 6 ore. Se agita flaconul inainte de intrebuintare. Se pastreaza la loc uscat ferit de lumina.

Suspensie cu sulfametin

      Sulfametoxidiozina                       5g

      Glicerol                                         5g

      Tincture de portocale                    5g   

      Sirop de carboximetilceluloza     85g

      Apa                                       la 100ml

Se pulverizeaza fin la mojar sulfametinul , se tritureaza cu glicerina si dupa omogenizare se adauga pe rand siropul de CMC sodica, tinctura de portocale, apa distilata si se agita. O lingurita de suspensie 5% contine 500mg sulfametin.

Suspensii antiacide

      Bismut subnitric              5g

      Calciu carbonic             2.5g

      Extract de beladona    0.10g

      Apa de menta               100g

Se prepara o pulbere compusa din azotat basic de bismuth si carbonat de calciu si se trece prin sita 7. Pulberea se tritureaza apoi la mojar cu 5ml apa de menta si se aduce cantitativ in sticla de expeditie. Extractul de Beladona se tritureaza cu 2ml de apa de menta si solutia rezultata se trece cantitativ in sticla de expeditie peste suspensie.      Se completeaza la greutate cu restul de apa. Se prescrie ca antiacid si calmant in gastrite si ulcere gastrice.

      Anestezina                      1g

      Apa de menta                50g

      Apa distilata            la 100g

Anestezina pulverizata la mojar se tritureaza cu 5g mucilag de guma arabica 33%, se adauga apoi treptat apa de menta si apa distilata. Se trece cantitativ in sticla de expeditie.

Suspensie cu acidacetilsalicilic

      Acid acetilsalicilic                6g

      Hidroxietilceluloza               1g

      Nipagin                             0.12g

      Nipasol                              0.02g

Pentru suspendarea aspirinei se recomanda tragacanta, metilceluloza, hidroximetilceluloza. Este indicat sa se prepare o pulbere care sa se amestece cu apa la administrare. In momentul intrebuintarii se adauga 56ml apa distilata peste pulberea compusa pentru a obtine 100ml.

Suspensie cu procainpenicilina

      Citrat de sodiu               20g

      Gluconat de sodiu          25g

      Sorbitol                          40g

      Zaharina sodica             0.5g

      Ulei de menta            0.02ml

      Caolin                               5g

      Tragacanta                     0.2g

      Nipagin                      0.625g

      Nipasol                       0.125g

      Aromatizant, colorant,

      apa                           la 100ml

Conservata la o temperatura scazuta suspensia se mentine stabila si poate fi folosita timp de 1 an.

Suspensii pentru uz extern

      Oxid de zinc              250g

      Talc                            250g

      Glicerina                    125g

      Apa distilata               375g

Pulberea compusa din oxid de zinc si talc trecuta prin sita se tritureaza cu amestecul de apa si glicerina adaugat treptat pana la omogenizare. Proportia de substanta dispersata depasind 20% nu mai este necesar adaosul agentilor de stabilizare. Este indicat ca sicativ si calmant in diferite afectiuni ale pielii.

Suspensii cu sulf

      Sulf             2g

      Glicerina     5g

      Alcool         5g

      Apa     la 100g

Sulful se tritureaza in mojar cu alcoolul apoi se adauga glicerina si apa. Pentru a evita flotarea sulfului se recomanda umectarea cu alcool sau amestec de apa, glicerina, alcool. Umectarea sulfului se mai face cu trietanol amina si Tween 80. Se utilizeaza in dermatologie, in acnee ca antiseboreic.  

      Camfor                 3g

      Sulf                  12.5g  

      Alcool 90*           4g

      Apa de Ca    la 100g

Se tritureaza cu amestecul constituit din camfor si alcool de 90* dispersat in 25ml mucilag de metilceluloza. Se adauga treptat apa de Ca. Se utilizeaza in dermatologie.