Studii (trialuri ) clinice

Prof.dr. Doina Azoicăi

Definiţie : studii analitice de apreciere a eficacităţii clinice a unor: * proceduri diagnostice (teste de depistare şi de precizare a

diagnosticului) * intervenţii preventive/curative tratamente medicamentoase / chirurgicale tehnici de reeducare tehnici de îngrijire * intervenţii de tip educaţional (schimbarea comportamentului /

modului de viaţă) Scopul : evaluarea efectelor/consecinţelor unei intervenţii Obiectivul : urmărirea relaţiei dintre intervenţie şi rezultatele ei

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

* preferate în practica clinică pentru promovarea unei noi intervenţii sau unei noi scheme de aplicare/combinare a intervenţiilor

Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie să fie în mod obligator precedate de:

formularea unui concept fundamental

cercetări in vitro şi in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal)

cercetări de farmacologie umană prin :

studii de faza I : precizarea siguranţei şi toleranţei produsului (nr.mic de subiecţi) studii de faza II : precizează eficacitatea optimală a tratamentului studii de faza III : precizează eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate studii de faza IV :precizează (după comercializare) efectele pe termen lung

( indicaţii noi / efecte indezirabile

PRACTICA CLINICĂ :

1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI 2. ALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficientă/ cea mai puţin nocivă) Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE

(cohorte "istorice"- studiate anterior, grupuri asemănătoare, acelaşi grup înainte/după tratament, pe grupuri "auto- selectate", )

TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau FĂRĂ RANDOMIZARE ÎNTREBARE : sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ? care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo / tratate cu alte

medicamente care sunt consecinţele aplicării rezultatelor unor "trialuri false "?

TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE

RANDOMIZAREA : repartiţia subiecţilor/ sau grupurilor de persoane în doua sau mai multe grupuri comparabile cu ajutorul unei metode bazate pe întâmplare (aleator) care vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un produs placebo

AVANTAJE : cea mai bună metodă de control a influenţei factorilor de confuzie cunoscuţi / necunoscuţi prin "diluarea“ lor (repartiţia egală a variabilelor în diferite grupe = anularea efectului asupra criteriului de raţionare diferenţa dintre cele două grupe este consecinţa factorului terapeutic studiat)

PROTOCOL

1. FORMULAREA IPOTEZEI

2. ALEGEREA SUBIECŢILOR

metoda de selecţie

mărimea eşantionului

stabilirea eşantionului

3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE

grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor

grupuri de comparare după alternativa de tratament

4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI

administrarea non- aleatorie

administrare randomizată

5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI

6. ANALIZA REZULTATELOR

7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort; insatisfacţie

ETAPE DE STUDIU

FORMULAREA IPOTEZEI

a) dacă este "A" atunci este şi "B"

A= variabila independentă (TRATAMENTUL) / factorul cu care opera investigatorul

B= variabila dependentă (RĂSPUNSUL TERAPEUTIC) - măsurat şi analizat aduce informaţii asupra eficienţei/ineficienţei tratamentului

b) ipoteza trebuie să se refere la problema cercetată pentru ca studiul să fie valabil în limita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subiecţi investigaţi )

A IPOTEZA

POPULAŢIA STUDIATĂ

NEPARTICIPANŢI B PARTICIPANŢI

GRUP TRATAT C GRUP CONTROL

D

REZULTAT (efect benefic / fără efect)

CONCLUZII ( E )

ALEGEREA SUBIECŢILOR

Populaţia potenţială pentru a fi selecţionată în studiu

Populaţia(pacienţi)

la care se adresează studiul

Populaţia accesibilă studiului

Populaţia selecţionată în mod real pentru studiu

a) metoda de selecţie

- la întâmplare din populaţia“ţintă" (fapt care asigură extrapolarea rezultatelor la populaţia respectivă)

- voluntari din cohorte de pacienţi disponibili studiilor (ex.pacienţii spitalizaţi în clinicile universitare - fapt care asigură extrapolarea rezultatelor exclusiv la această populaţie)

* Criterii de includere după: - definiţia de caz - definiţia criteriilor de diagnostic ale bolii - criterii: vârstă, sexul, rasa ... (selecţia după aceste principii =

generalizarea rezultatelor numai la acest grup) * Criterii de excludere (realizează îndepărtarea cauzelor care pot

modifica calitatea datelor/ interpretarea lor) - patologie asociată - contraindicaţii pentru tratament - forme atipice; gravitate mai crescută/ mai redusă - posibilităţi reduse de supravieţuire până la sfârşitul studiului - imposibilitatea evaluării prin: prognostic rezervat într-un interval

scurt de timp; pacientul refuză participarea

b) mărimea eşantionului

- este calculată în funcţie de puterea testului statistic aplicat pentru analiza datelor (valoarea =95% şi =5%)

- cu cât mărimea eşantionului este mai mare cu atât puterea testelor statistice pentru evidenţierea diferenţei este mai mare (formula de calcul - vezi Cercetarea clinică - de la idee la publicare pg. 210- 216)

c) stabilirea eşantionului:

- probabilistic: tragere la sorţi (nr. aleatorii); periodică (1 din 2...); stratificare (după vârstă, sexe, ... ) şi tragere la sorţi

- non-probabilistic: includere consecutivă; includere voluntară

ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE Este totdeauna util ?

NU :

- prognostic previzibil (ex. meningita bacteriană)

- prognostic dificil de stabilit (ex. scleroza multiplă)

- eficacitatea estimată a medicamentului (antibiotice versus antitumorale)

- efect psihologic de observaţie (HAWTHORNE)

- ameliorare previzibilă (boli virale)

a) grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor:

- comparare cu o cohortă istorică: Cohorta istorică Cohorta actuală

Tratament A Tratament B

factori de confuzie: condiţii diferite de diagnostic; status general diferit al

populaţiei; acces diferit la serviciile medicale

- comparare cu grupuri geografic diferite Localitatea X Localitatea Y

Tratament A Tratament B

factori de confuzie ……….

b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament:

- compararea grupurilor înainte/după tratament

factori de confuzie în boli cu istorie naturală particulară (angor; sleroza

multiplă; lupus; cancere..)

- compararea grup tratat /grup ne-tratat

- grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratament actual

- grup tratat cu tratament perimat/ tratament nou

metoda limitată de aspectele etice

- comparare grup cu tratament activ versus placebo

efectul placebo: poate fi întâlnit la grupul control ca un efect similar cu cel provocat de tratamentul activ

(ex. evaluarea eficacităţii medicaţiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au primit: medicaţia activă (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A şi B = reducerea numărului de calorii ingerate )

ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI : a) administrarea non- aleatorie

- ex. studiu retrospectiv în cancerul pulmonar grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II: chirugie ; grup III: chirurgie+ radioterapie

b) administrare randomizată

- tabel cu numere aleatorii ex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4

pacienţii vor primi în ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD

- randomizare pregătită anterior (utilizarea de plicuri închise)

- randomizare independentă de investigator: centralizată

- randomizare dupa criteriul cunoasterii tratamentului

* deschisă = cunoaşterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat

* simplu orb = pacientul nu ştie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat

*dublu orb = nici pacientul şi nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat

* triplu orb = pacientul, medicul şi statisticianul nu cunosc tratamentul

Pacienţi

Eşantion de pacienţi

Participanţi Non-participanţi

Randomizare

T C

Pacienţi

Eşantion de pacienţi

Participanţi Non-participanţi Stratificare 18-35 ani 36-55 ani >55 ani Randomizare Randomizare T C T C T C

MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI

complianţa la tratament

co-intervenţia altor factori

pierderea din observaţie

schimbarea criteriilor de diagnostic

experienţa investigatorului în aprecierea: gravităţii bolii; criterii

de vindecare; ameliorarea stării pacienţilor; importanţa simptomelor

retragerea pacientului din studiu

pacientul s-a schimbat în alt grup de studiu

generarea diverselor tipuri de erori

ANALIZA REZULTATELOR

- compararea variabilelor dihotomice (proporţia evenimentelor în 2 grupe ) = testul

- compararea variabilelor continui = testul t

- diferenţe între perioada de supraveghere (sau alte diferenţe) = metoda analizei de

regresie Cox

- estimarea rezultatelor înregistrate ca o consecinţă a randomizării

- estimarea rezultatelor înregistrate în urma schimbărilor produse pe parcursul

studiului prin migrarea pacienţilor trataţi în diferite grupuri

- controlul diverselor bies-uri: de selecţie; complianţă...

Pacienţi

Bolnavi studiaţi

Participanţi Non-paticipanţi

Randomizare

Grup tratat Grup control

Complianţi Ne-complianţi Pierduţi Complianţi Ne-complianţi Pierduţi

Validitatea externă a studiilor randomizate terapeutice determinată de diferenţele dintre populaţia ţintă, grupele de participanţi şi grupele de

pacienţi ieşiţi din urmărire

RANDOMIZARE COMPARAŢI

REZULTAT CRITERIU DE APRECIERE

PREZENT ABSENT

INTERVENŢIE D A a b a + b

S T U D I A T Ă N U c d c + d

DIRECŢIA STUDIULUI

SUBIECŢI

S T U D I A Ţ I

LOT EXPERIMENTAL

LOT

MARTOR REZULTAT

CRITERIU DE APRECIERE

REZULTAT CRITERIU DE

APRECIERE

SUPRAVIEŢUIRE 1 AN

PREZENTĂ A B S E N T Ă

T R A T A M E N T D A a b a + b

A N T I C O A G U L A N T N U c d c + d

DIRECŢIA STUDIULUI

SUBIECŢI

P R E Z E N T Â N D

U N

A C C I D E N T

V A S C U L A R

C E R E B R A L

( A V C )

TRATAMENT

ANTICOAGULANT

FĂRĂ TRATAMENT

A N T I C O A G U L A N T

NUMĂR CAZURI

C U

S U P R A V I E Ţ U I R E

P E S T E 1 A N

Concepţie generală în

studiul clinic randomizat

Studiu clinic randomizat

Exemplu: Accident vascular

cerebral şi tratament

anticoagulant

PROTOCOL

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

ETAPE DE STUDIU

1. FORMULAREA IPOTEZEI

2. ALEGEREA SUBIECŢILOR

metoda de selecţie

mărimea eşantionului

stabilirea eşantionului

3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE

grupuri de comparare după caracteristicile bolnavilor

grupuri de comparare după alternativa de tratament

4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI

administrarea non- aleatorie

administrare randomizată

5. MODIFICĂRI SURVENITE ÎN TIMPUL STUDIULUI

6. ANALIZA REZULTATELOR

7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boală; invaliditate; disconfort; insatisfacţie