STUDII PRIVIND OBTINEREA UNOR SISTEME HORMONALE TRANSDERMICE UTILIZAND LIPOZOMII CA VECTORI DE TRANSPORT

SI CEDARE CONTROLATA A PRINCIPIULUI ACTIV

- LIPHORM –

INFORMATII GENERALE

Autoritatea Contractantă: Centrul National de Management Programe

Contractor: Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila”

Director proiect: Conf dr. Cristina Parvu

Finanţare: Buget de Stat - Ministerul Educaţiei, Cercetării şi Tineretului, Programul PARTENERIATE IN DOMENIILE PRIORITARE

Categoria de proiect: PC

Valoarea proiectului (include şi alte surse atrase): 1610000 lei

Durata contractului:36 luni

PARTENERI

Partener Numele organizatiei Numele abreviat al organizatiei

Cod Tip organizatie

Coordinator Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila,

Bucuresti

UMF CO UNI

Partener 1 Universitatea de Stiinte Agronomice si Medicina

Veterinara Bucuresti

USAMV P1 UNI

Partener 2 Institutul National de Cercetare-Dezvoltare Chimico-

Farmaceutica

INCDCF-ICCF P2 INCD

Partener 3 SC. PharmaServ International SRL PHARMA SERV- P3 IMM

MEMBRII ECHIPEI

Coordonator Partener 1 Partener 2 Partener 3

Dinu Pirvu Cristina Ortan Alina Hlevca Cristina Luigi Silvestro

Uivarosi Valentina Cornea Petruta Haulescu Alexandra Isabela Tircomicu

Aldea Victoria Vamanu Adrian Istrate Elena Ariana Tudoroniu

Lupuliasa Dumitru Israel - Roming Florentina Albulescu Radu Strainu Adela

Hirjau Victoria Voaides Catalina Rasit Iuksel

Predescu Maria-Irina Varga Mioara Panteli Minerva

Popa Lacramioara Luta Gabriela Caraene Georgeta

Negres Simona Gherghina Evelina Bors Mariana

Ghica Mihaela Balan Daniela Nita Sultana

Chirita Cornel Pascu Raluca Iovu Daniela

Lazar Catalina Zimbreanu Mihaela Mariana Paraschiv Ileana Catalina

Hirjau Mircea Niculae Oana Badea Maria

Burcea Geroge Costache Elena

Balaci Teodora Stanciu Niculina

Udeanu Denisa Constantinescu Valeria

Dogaru (Morosan) Elena Dobrota Ecaterina

Prisada Razvan Comarniceanu Maria

Anuta Valentina

Ionita Corina

Zamfirescu Anca

Stanoi Ana Maria

Uta Ana Maria

Stan Cristina

Stanescu Ana Maria

Ciocan Ioana

REZUMAT

In ultimii ani, utilizarea sistemelor transdermice pentru cedarea sistemica a medicamentelor a cunoscut o larga raspandire datorita avantajelor pe care le prezinta fata de administrarea medicamentelor pe cale orala sau parenterala. Cercetarile au fost indreptate spre gasirea

unor modalitati de marire a capacitatii de penetrare a substantelor active prin piele. Una din aceste modalitati este utilizarea lipozomilor in

formularile farmaceutice.

Obiectivul proiectului este elaborarea unei tehnologii de obtinere a unui sistem hormonal transdermic pe baza de lipozomi.

Realizarea obiectivului propus presupune efectuarea de cercetari multidisciplinare: studii de preformulare pentru hormoni si

lipozomi, studiul parametrilor de influenta ai metodelor de preparare selectate, studii de formulare a lipozomilor si sistemelor transdermice cu lipozomi, studii privind tipul si modul de incorporare a unor promotori de penetratie in aceste sisteme, selectarea formulei optime de

conditionare, studii de stabilitate si farmacotoxicologice, teste avansate farmacologice non-clinice in vederea demonstrarii eficacitatii si

avantajelor noului sistem terapeutic cu hormoni.

In urma cercetarilor efectuate se preconizeaza elaborarea unor tehnologii de preparare a unui produs transdermic pentru

tratamentul disfunctiilor hormonale. Aceasta tehnologie va deschide pentru prima data in Romania seria cercetarilor de realizare a unor

produse cu administrare transdermica. Din punct de vedere teoretic, prin atingerea obiectivului proiectului, se va elabora o solutie originala privind transportul transdermic al unor principii active, care se va putea breveta.

Data fiind noutatea temei propuse si a solutiilor originale care vor rezulta privind mecanismele transportului transdermic, prin

combinarea actiunii promotorilor de penetratie, a hormonilor si lipozomilor, proiectul constituie un punc de plecare pentru viitoare colaborari

in proiecte europene.

OOBBIIEECCTTIIVVUULL PPRROOIIEECCTTUULLUUII: metoda de preparare a unui sistem hormonal transdermic pe bază de lipozomi

metoda de condiţionare sub formă de gel (hidrogel)– noutate absolută

GGRRAADD DDEE NNOOUUTTAATTEE ::

realizarea unui sistem transdermic destinat terapiei de substituţie hormonală - deschide pentru prima dată în România seria

cercetărilor de realizare a unor produse cu administrare transdermică conceperea şi dezvoltarea de noi medicamente cu maximă eficienţă şi efecte secundare minimale

OORRIIGGIINNAALLIITTAATTEE::

formula/formulelele de preparare

forma de condiţionare

natura hormonului ales pentru studii forma cu aplicare topică pentru transportul transdermic al hormonilor steroidieni

ETAPE:

ETAPA I: ACTUALIZAREA SI SISTEMATIZAREA INFORMATIILOR DIN LITERATUTA DE SPECIALITATE. TATONARI PRELIMINARE

1. Studii de literatura privind lipozomii (metodele de preparare si caracterizare a lipozomilor) ce pot fi utilizati ca sisteme moderne de transport si cedare controlata a substantelor active

2. Studii de piata despre folosirea lipozomilor in sisteme terapeutice transdermice pentru terapia hormonala

3. Experimentari preliminare de preparare a lipozomilor (vezicule elastice) si de entrapare a unor hormoni in lipozomi. Studii analitice

preliminare

OBIECTIVE: - Alegerea metodelor de preparare si caracterizare a lipozomilor.

- Selectarea hormonilor de studiu

REZULTATE:

• Model conceptual – administrare topica, trecere transdermica a hormonilor steroidieni prin intermediul veziculelor elastice de tip transferozomi

• Metode de caracterizare fizico-chimica a transferozomilor experimentali

• Model experimental – preparare transferozomi cu hormoni steroidieni

• 3 hormoni steroidieni selectati pentru elaborarea modelului experimental

• 9 formulari noi cu hormoni steroidieni

INDICATORI DE REZULTATE/PRECURSORI:

• Studii privind modalitatile de realizare pentru un sistem transdermic

• Studii privind metodele de preparare a lipozomilor ultradeformabili.

• Studii privind terapia de substituţie hormonală (TSH).

• Studiu de piaţă privind sistemele farmaceutice indicate în TSH

• 1 metoda de preparare a transferozomilor cu hormoni steroidieni • 1 metoda de separare

• 1 metoda de determinare a eficientei de entrapare

• 1 metoda de dozare

• Prototip: 9 formulari noi cu 3 hormoni steroidieni caracterizate din punct de vedere fizico-chimic, pentru care s-a initiat studiul

preclinic in vitro

ETAPA II: STUDII EXPERIMENTALE DE PREPARARE A LIPOZOMILOR CU HORMONI STEROIDIENI. STUDII ANALITICE PENTRU

HORMONII STEROIDIENI SI LIPOZOMI

1. Studii de preparare a unor lipozomi cu hormoni prin mai multe metode

2. Studii experimentale de analiza fizico-chimica a hormonilor steroidieni

OBIECTIVE: - Metode de preparare a lipozomilor cu hormoni steroidieni

- Metode fizico-chimice de caracterizare a lipozomilor si hormonilor steroidieni

REZULTATE:

• 8 formulari noi pentru transferozomi

• 4 formulari noi pentru etozomi • Model experimental de obtinere a transferozomilor cu DRS

• Model experimental de obtinere a etozomilor cu DRS

• Metode fizico-chimice de caracterizare a lipozomilor experimentali si a hormonului steroidian selectat

• Protocol de testare in vitro

• Model experimental cinetic

INDICATORI DE REZULTATE:

• Prototip: 12 formulari noi caracterizate din punct de vedere fizico-chimic

• 2 metode de preparare a lipozomilor ultra-deformabili cu drospirenone (DRS)

• 1 metoda de separare a lipozomilor ultradeformabili experimentali

• 2 metode de dozare a DRS

• 2 metode de dozare a DRS incorporate in transferozomi/etozomi • 1 metoda de determinare a dimensiunii si distributiei populatiilor lipozomale experimentale

• 1 metoda de testare cinetica in vitro utilizand modelul difuzional

• 2 modele matematice de predictie a cedarii controlate a DRS din lipozomii ultradeformabili experimentali

ETAPA III: SSTTUUDDIIII DDEE SSTTAABBIILLIITTAATTEE ŞŞII SSTTUUDDIIII FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCEE AALLEE LLIIPPOOZZOOMMIILLOORR CCUU HHOORRMMOONNII SSTTEERROOIIDDIIEENNII.. TTEESSTTEE

PPRREELLIIMMIINNAARREE IINN VVIITTRROO PPEE LLIIPPOOZZOOMMIIII EEXXPPEERRIIMMEENNTTAALLII..

1. Prepararea unor serii de lipozomi in scopul efectuarii studiilor de stabilitate si a celor farmacocinetice

2. Studii de stabilitate

3. Testari in vitro ale lipozomilor cu hormoni

OBIECTIVE:

- Selectarea metodei optime de preparare a lipozomilor cu hormoni pe baza studiilor de stabilitate si a celor farmacocinetice.

REZULTATE:

• 5 formulari experimentale caracterizate din punct de vedere cinetic

• 9 formulari experimentale caracterizate din punctul de vedere al stabilitatii

• Model experimental cinetic in vitro

• Protocol de preparare a lipozomilor cu hormoni pe baza studiilor de stabilitate si a celor cinetice.

INDICATORI DE REZULTATE:

• 2 metode de preparare pentru veziculele elastice experimentale – precizare parametri tehnologici

• Prototip: 2 formulări caracterizate si selectate pentru care s-au initiat primele studii de conditionare

ETAPA IV: TESTE PRELIMINARE IN VIVO PE LIPOZOMII EXPERIMENTALI

OBIECTIVE:

- elaborarea protocolului experimental de testare in vivo.

REZULTATE: 5 formulari experimentale caracterizate cinetic

9 formulari experimentale caracterizate din punctul de vedere al stabilitatii

Model experimental – conditionare ca gel a sistemelor veziculare experimentale

Model functional: gel de carbopol 940, caracterizat cinetic si reologic propus pentru conditionarea veziculelor experimentale

INDICATORI DE REZULTATE:

Model experimental cinetic in vitro

Protocol de preparare a lipozomilor cu hormoni pe baza studiilor de stabilitate si a celor cinetice.

Model experimental cinetic de cedare a DRS din transferozomii selectati conditionati sub forma de gel

Protocol de testare in vivo

DISEMINARE REZULTATE

Cercetări privind valorificarea uleiului

volatil de “Anethum graveolens”

Studii asupra prepararii si caracterizarii

unor lipozomi cu fluorochinolona Q85

Studii privind prepararea şi caracterizarea unor vezicule elastice de tip transferozomi

Studii asupra cedării drospirenonei din

vezicule elastice de tip transferozomi

Prepararea şi caracterizarea unor vezicule

ultradeformabile cu drospirenone

Studies Concerning the Entrapment of

Anethum Graveolens Essential Oil in

Liposomes

Studii privind influenta parametrilor de

formulare asupra caracteristicilor unor lipozomi cu fluorochinolona

Kinetical characterization of liposomes

with Anethi aetheroleum

The effect of formulation parameters on

the characteristics of some

transferosomes with steroid hormones

In Vitro Studies Concerning The Use Of

Elastic Vesicles For Drospirenone

Transdermal Delivery

Preparation And In Vitro Studies Of Elastic Vesicles With Drospirenone

Studies Concerning The Preparation And Characterization Of Some Carrier Drug

Delivery Systems From The Second

Generation

Studii asupra cineticii de cedare/dizolvare a substantei active din vezicule elastice

Studii privind influenta parametrilor de

formulare asupra caracteristicilor unor lipozomi cu fluorochinolona

Prepararea si caracterizarea unor vezicule

ultradeformabile cu hormone

Studii de caracterizare a unor dispersii

lipozomale cu fluorochinolonă

Ortan Alina - P1

Ticovan Cristina

(Coord.- Conf.Dr. Dinu-Pîrvu

Cristina)

Noaghea Cristina (Coord.- Conf.Dr. Dinu-Pîrvu

Cristina)

Munteanu Alina Georgiana

(Coord.- Conf.Dr. Dinu-Pîrvu

Cristina)

Cristina Noaghea, Alina

Munteanu

(Coord.- Conf.Dr. Dinu-Pîrvu

Cristina)

Alina Orţan, Gh. Câmpeanu,

Cristina Dinu – Pîrvu, Lidia

Popescu

Cristina Hlevca, Cristina Dinu

Pirvu, Elena Patrut, Alexandra Haulescu , Lucia

Pintilie

Alina Ortan, Cristina Dinu

Pirvu

Cristina Dinu - Pirvu, Cristina

Hlevca Alina Ortan, Elena

Patrut, Luigi Silvestro

Pirvu-Dinu Cristina Elena,

Alina Ortan, Cristina Hlevca

Cristina Dinu – Pîrvu, Alina Ortan, Cristina Hlevca, Luigi

Silvestro, Elena Pătruţ,

Mihaela Ghica, Răzvan

Prisada

Cristina Dinu - Pirvu, Cristina Hlevca, Alina Ortan, Elena

Patrut, Luigi Silvestro

Razvan Prisada, Cristina Dinu Pirvu, Mihaela Ghica, Cristina

Hlevca2, Alina Ortan3, Elena

Patrut2

Cristina Hlevca, Cristina Dinu

Pirvu, Elena Patrut, Alexandra Haulescu, Lucia

Pintilie

Cristina Dinu Pirvu, Cristina

Hlevca, Mihaela Ghica, Alina

Ortan, Elena Pătrut, Alexandra Haulescu, Mircea

Hirjeu

Cristina Dinu Pirvu, Cristina

Hlevca, Elena Pătrut, Mihaela

Ghica, Irina Predescu, Alexandra Haulescu, Lucia

Pintilie

Teza de doctorat – lucrare cu tema partial din obiectivul contractului

Lucrare de licenta in Farmacie, Bucuresti, sept. 2008 – lucrare

partial din tema proiectului – lucrare premiata

Lucrare de licenta in Farmacie, Bucuresti, sept. 2009 - lucrare integral realizata din tema proiectului

Lucrare de licenta in Farmacie, Bucuresti, sept. 2009 - lucrare

integral realizata din tema proiectului

Lucrare prezentata la Sesiunea de Comunicari studentesti,

Bucuresti, sept. 2008

Romanian Biotechnological Letters, vol 14, nr 3, ISSN 1224 – 5984,

2009- lucrare partial realizata din proiect

Volumul de lucrari al Conferintei Nationale de Inginerie Biomedicala

INGIMED IX, pag. 64-69, Ed. Aisteda, ISBN 2008: 978-973-8408-27-2

Poster prezentat la 2nd International Symposium on New Research in

Biotechnology; 19 – 20th November 2009, Bucharest, Romania –

lucrare poster, rezumat publicat in - lucrare partial realizata din proiect

Poster prezentat la 2nd International Symposium on New Research in

Biotechnology; 19 – 20th November 2009, Bucharest, Romania -

lucrare integral realizata din proiect

Poster prezentat la The 5th International Congress of

Nanotechnology & Clean Tech Congress, 2008 oct. 27-30, San

Francisco,California, USA - lucrare integral realizata din proiect

Poster prezentat la16rd Roumanian International Conference on Chemistry and Chemical Engineering RICCCE16, 9-12 septembrie

2009 – lucrare integral realizata din proiect

Poster prezentat la Simpozionul International Prioritatile Chimiei pentru o Dezvoltare Durabila – PRIOCHEM, editia a-V-a, Sinaia, 29-

30 octombrie 2009, ISBN 978-973-0-06996-9-lucrare integral

realizata din proiect

Poster prezentat la Simpozionul International PrioritatileChimiei pentru o Dezvoltare Durabila – PRIOCHEM, editia a-V-a, Sinaia, 29-

30 octombrie 2009, ISBN 978-973-0-06996-9 – lucrare integral

realizata din tema proiectului

Lucrare comunicata la Conferinta Nationala de Inginerie Biomedicala

INGIMED IX- Sectiunea II: Biotehnologie & Manag.,13 noiembrie, 2008, Bucuresti- lucrare partial realizata din tema proiectului

Lucrare comunicata la Simpozionul National de Farmacie - “Farmacia

astazi, intre promovare si cercetare”, editia a II-a, 24-26

septembrie, Timisoara, 2008 – lucrare partial realizata din tema proiectului

Lucrare comunicata la Simpozionul National de Farmacie - “Farmacia

astazi, intre promovare si cercetare”, editia a II-a, 24-26

septembrie, Timisoara, 2008 – lucrare partial realizata din tema proiectului

CONTACT

Pentru orice detalii legate de acest proiect va rugam sa ne contactati prin e-mail:

Conf. Dr Cristina Parvu

ecristinaparvu@yahoo.com