SEC curs 1

Sisteme cu Eliberare

Controlata

Introducere

• Definitie: Sistemele cu eliberare controlata sunt sistemele ce elibereaza

medicamentele cu o viteza predeterminata, local sau sistematic pe o anumita durata

de timp. Cu ajutorul lor se asigura eliberarea unei concetratii constante a

medicamentelor pe o perioada lunga de timp, marind astfel eficienta medicamentului.

Se pot utiliza medicamente cu o toxicitate mai ridicata, putin solubile sau relativ

instabile.

• Exemple:

• Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata:

- eliberare intarziata: eliberarea substantei active incepe dupa un anumit interval de la

administrare

- eliberare sustinuta: eliberarea substantei active are loc cu o viteza constanta

- eliberare tintita: eliberarea substantei active se realizeaza numai la locul bolnav

plasturi transdermici

implanturi craniene

implanturi oculare

Tablete si capsule

2

Comparatie intre sistemele cu eliberare clasice si cele cu eliberare controlata

Sistem cu eliberare clasica Sistem cu eliberare controlata

Sistemele cu eliberare clasica sunt acele sisteme ce

asigura actiunea medicamentelor pe un interval

scurt de timp. In cazul sistemelor traditionale

concentratia de medicament in sange creste la

fiecare administrare scazand apoi pana la

urmatoarea administrare. Astfel este indicat ca,

concentratia de medicament din sange sa ramana

intre valoarea maxima, care reprezinta nivelul toxic

si valoarea minima, sub aceasta medicamentul nu

mai are efect terapeutic.

Scopul sistemelor cu eliberare

controlata este de a obtine un profil

de eliberare cu o concentratie in

sange a medicamentului ce are un

efect terapeutic ridicat pe o

perioada lunga de timp.

3

Compozitia unui sistem cu eliberare controlata

Un sistem cu eliberare controlata este alcatuit din:

- Substanta activa

- un rezervor in care se afla substanta activa; acesta este fabricat dintr-un material

care permite eliberarea controlata a substantei active in organism

- Excipienti

- Stabilizatori

STRAT ENTERIC - Stabil impotriva acizilor - Reduce efectul lichidelor si al hranei

ACID CITRIC - Mareste permeabilitatea SUBSTRAT

- Impiedica eliberarrea simultana a excipientilor

Medicament

ACYL CARNITINE Penetreaza stratul de mucus si mareste absorbtia

STABILIZATORI Maresc stabilitatea medicamentului

EXCIPIENTI

4

Sistem cu eliberare controlata IDEAL

• inert din punct de vedere chimic (materialul nu trebuie sa interactioneze

cu tesuturile in care sunt implantate)

• biocompatibil (nu trebuie sa determine o reactie de raspuns toxica a

tesutului uman)

• proprietati mecanice multiple (pe termen lung materialul trebuie sa-si

pastreze valorile initiale ale proprietatilor mecanice adica rezistenta

lor la oboseala sa fie cat mai mare)

• confortabil pentru pacient

• capabil sa stocheze cantitati mari de medicament

• sigur in cazul elibebarii accidentale (dose dumping)

• usor de administrat si extras

• usor de fabricat si sterilizat (sa poata fi adus in forma dorita a

implantului)

• pur (orice impuritate va duce la lezarea tesutului)

• netoxic (sa nu cauzeze degradari ale proteinelor din organism)

• necancerigen (sa nu produca tumori maligne care produc cancer)

Sistem cu eliberare controlata: microparticule purtatoare de substanta

activa ce sunt transportate electric la

plamani

5

Polimeri utilizati pentru realizarea sistemelor cu eliberare controlata

[ CO R OCNH R’ NH ]

O O

Poliuretani

[ Si O ]

R

R’

Polisiloxani

[ CH2 C ]

CH3

C O

OCH3 Polimetilmetacrilat

[ CH2 CH ]

OH

Alcool polivinilic

[ CH2 CH2 ]

Polietilena

[ CCH2 ]

O

Polilactide

[ CCHO ]

O

CH3

Poliglicolide

[ OC R C ]

O O

Polianhidride

Polimeri nebiodegradabili

Polimeri biodegradabili

Polihidroxietil metacrilat

Poli N-vinil pirolidona

Acid poliacrilic Poliacrilamida

Poli(etilen-co-vinil acetat) Polietilenglicol Acid polimetacrilic

6

Avantajele si dezavantajele utilizarii

sistemelor cu eliberare controlata

Avantaje Dezavantaje

• reducerea frecventei de administrare a

medicamentului

• reducerea fluctuatiei concentratiei de

medicament in sange

• reducerea discomfortului pacientului

• reducerea cantitatii de medicament

utilizata in comparatie cu sistemele cu

eliberare clasica

• reducerea posibilitatii da acumulare a

medicamentului in cazul unui tratament

cronic

• reducerea toxicitatii medicamentului

• stabilizarea conditiilor medicale

• imbunatatirea disponibilitatii unor

medicamente datorita controlului spatial

• lipsa de biocompatibilitate intre

organism si materialul utilizat

• obtinerea de produsi secundari

in urma degradarii materilului in

organism

• interventii chirurgicale pentru a

implanta sau extrage sistemele

• costuri mai ridicate pentru a

obtine aceste sisteme

• producerea efectului de dose

dumping

7

Factorii ce duc la degradarea polimerilor in organism

• Factori chimici: reactivitatea polimerilor fata de

apa sau alte fluide

• Masa moleculara a polimerilor: cu cat masa

molara este mai mare cu atata acesta se

degradeaza mai greu

• Conditiile de prelucrare ale polimerului: daca

polimerul a fost prelucrat astfel incat grosimea

acestuia sa fie cat mai mica atunci polimerul se

va eroda mult mai usor

• Procesul de sterilizare a implantului: conditiile

de sterilizarea avansata a polimerului duc la o

capacitate de degradare a acestuia mult mai

mare

• Modalitatea de stocare a polimerului: in conditii

aseptice A) Microsfere de PLLA-PLGA ce contin Etanidazol; B) microsfere de PLLA-PLGA dupa 24 h de eliberarea a substantei active

A) Microparticule de PLGA; B)

Microparticule de PLGA dupa

133 zile in apa

8

A

B

Cum arata un implant polimeric biodegradabil (poliortoester) introdus

in sobolan dupa 9 (A) si 16 (B) saptamani de la insertie

• Locul unde s-a realizat implantarea: daca

implantul se introduce intr-o zona a corpului

cu concentratie mare de fluide atunci el se va

eroda mult mai repede

• Compusii absorbiti si adsorbiti pe polimer:

implantul polimeric in organism este

inconjurat de numeroase celule din care

unele se pot absorbi pe polimer astfel incat

micsoreaza capacitatea de degradare a

acestuia

• Factori fizici: solubilitate, densitate, forma,

dimensiune varierea coeficientului de difuzie

Factorii ce duc la degradarea polimerilor in organism

9

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.

Difuzia

1. Mecanismul difuzional: substanta activa trece prin peretele de polimer in

organism. In acest caz materialul polimeric se comporta ca o membrana.

Difuzie la nivel macroscopic

Difuzie la nivel molecular

Sistemele a caror eliberare are loc prin difuzie se impart in :

- Sisteme de tip rezervor

- Sisteme de tip monoliti

polimer

polimer

medicament

medicament

10


Difuzia

Stimuli externi

pH

Tarie ionica

Specie chimica

Enzime

Magnetic

Termic

Electric

Iradiatii cu ultrasunete

Difuzia medicamentului din matrice polimera rigida a) rezervor;

b) plasture transdermal

Sisteme de tip rezervor

Difuzia medicamentului din matrice polimera cu proprietati de gonflare

Avantaje: - Viteza de eliberare variaza in functie de polimerul utilizat Dezavantaje: - Extractia sistemului de la locul implantat - Medicamentele cu mase moleculare mari nu pot difuza la nivel molecular - Cost ridicat - Aparitia toxicitatii (dose dumping)

11


Difuzia

Sisteme de tip monolit

Difuzia medicamentului din matrice polimera

rigida

Stimuli externi

pH

Tarie ionica

Specie chimica

Enzime

Magnetic

Termic

Electric

Iradiatii cu ultrasunete

Difuzia medicamentului din matrie polimera cu proprietati de gonflare

Avantaje:

- Mai usor de sintetizat decat sistemele cu rezervor

- Pot elibera compusi cu mase moleculare mari

Dezavantaje:

- Extractia materialului polimeric de la locul implantat este

necesara

12

Progestaser IUD (38 mg)

Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie


Difuzia

Platforma

Rezervor cu BaSO4

si ulei siliconic

Membrana polimerica ce controleaza viteza de eliberare

65µg/zi progesteron timp de 1 an

Tubul principal este obtinut

din copolimer EVA

(poli(etilen- co -acetat de vinil)) ce

contine o suspensie de cristale de

progesteron in silicon

13



Difuzia

Norplant Subdermal Implant

Implanturile Norplant® sunt 6 tije din cauciuc siliconic

(dimensiuni 2.4mmx34mm) ce se introduc sub piele in

partea superioara a bratului.

Fiecare tija contine 36 mg levonogestrel.

Implantarea dureaza 7-10 min. Sistemul elibereaza 85

μg/zi initial, apoi cate 30 μg/zi timp de 7 ani.

Generatia a II-a a dispozitivelor Norplant contin

substanta activa (75 mg fiecare tija) sub forma solida

dispersata intr-un elastomer siliconic. Sunt necesare

doar 2 astfel de tije (2.5mm x 43 mm).

14


Difuzia


Micro-K

Micro-K sunt capsule ce contin 600 sau 750 mg cluroura de potasiu.

Mici cristale de clorura de potasiu acoperite cu etilceluloza.

Aceste capsule sunt introduse intr-o membrana de gelatina.

Fluidele trec de membrana si sulubilizeaza treptat clorura de potasiu

Din microcapsule. Solutia de clorura de potasiu obtinuta difuzeaza

lent

prin membrana.

Asigura eliberarea cationilor de K+ si a ionilor de Cl- pe o perioada de

8-10 ore.

Se evita astfel localizarea unei cantitati excesive de KCl in mucoasa

tractului gastrointestinal 15


Difuzia

Theo-24

Theo-24 este utilizat la tratarea problemelor respiratorii cauzate de

diferite boli pulmonare (astm, bronsita cronica, emfizem)

Theo-24 este primul medicament comercial ce elibereaza substanta

activa constant timp de 24h.

Theo-24 sunt perle de zahar si amidon peste care este aplicat un strat

subtire de teofilina. Acestea sunt ulterior acoperite cu un strat de

etilceluloza de diferite dimensiuni. Perlele sunt incapsulate intr-o

membrana de gelatina. Pe masura ce stratul insolubil de etilceluloza

este erodat teofilina solubila este eliberata.

Amidonul gonfleaza si ajuta la indepartarea medicamentului.

Zaharul solubilizat ajuta la transportarea medicamentului prin stratul

polimeric.

16


Difuzia

Ocusert (Pilocarpina)

Copolimer EVA

Rezervor policarina

(5mg)

Inel circular

Copolimer EVA

Ocuset este utilizat la tratarea glaucomului.

Acest sistem este format dintr-un rezervor cu

pilocarpina inconjurat de doua membrane de

copolimer EVA. Acest sistem este tinut de un

inel circular. Cele 5 mg de pilocarpine sunt

eliberate intr-o saptamana (20 μl/h)

13.4 mm

5.7

mm

17


Osmoza

Osmoza: a) in masa; b) la suprafata

2. Mecanismul osmotic: in acest caz substanta activa trece prin peretele polimeric al

rezervorului in organism iar apa trece in sens invers din organism in rezervor pentru a

echilibra concentratiile

Avantaje:

- Reformularea pentru alte medicamente nu este necesara

- Eliberarea medicamentului nu depinde de mediul de eliberare

Dezavantaje:

- Sistemele pot fi foarte scumpe

- Calitatea sistemului de control este mai scumpa

18

Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .

Osmoza

Factori ce influenteaza eliberarea medicamentelor prin osmoza:

• Proprietati fizico-chimice ale medicamentului:

• Solubilitate

• Solid sau lichid

• Viscozitate

• Proprietati reologice

• Proprietati ale agentului de osmoza

• Diferenta de presiune osmotica generata de agent (aceasta determina fluxul

de apa si implicit eliberarea substantei active)

• Tipuri de membrane si caracteristicile acestora

• Dimensiunea orificiului prin care se face eliberarea

• Rezistenta la umiditate

• Permeabilitatea la apa

• Caracteristcile polimerului utilizat:

• Grad de gonflare 19


Osmoza

Tipuri de sisteme cu eliberare prin osmoza

H2O

Medicament

Medicament

Membrana permeabila

rigida

controleaza viteza de eliberare

Solutie de medicament saturata se elibereaza

doar prin orificiu creat in membrana

Sistem clasic

20


Osmoza

Membrana semipermeabila

Medicament Compartiment polimeric

Orificiu realizat cu laser

Compartiment polimeric expandat

21


Osmoza

Sistem cu rezervor

H2O

Medicament

Membrana permeabila, rigida

controleaza viteza de eliberare

Strat de sare (motor osmotic)

Membrana impermeabila flexibila

Solutie de medicament

eliberata prin orificiu

22


Osmoza

Camera cu apa Camera cu sare Camera cu medicament

Membrana permeabila semirigida Diafragma elastica

Orificiu de eliberare

Elementele unui sistem cu eliberare prin osmoza

Prin osmoza apa din organism

este lent trasa prin membrana

semipermeabila in camera cu

agent osmotic. Apa absorbita aici

mareste cantitatea

de agent osmotic si deplaseaza

lent si continuu pistonul eliberand

astfel medicamentul prin orificiu.

Cu ajutorul acestui sistem se pot administra nu numai

medicamente ci si proteine sau peptide, deoarece mecanismul

de eliberare al medicamentului este independent de tipul

acestuia.

23


Osmoza

Exemple

Duros®

Este o pompa osmotica implantabila. Acest sistmen are forma unei tijesi este

confectionat din titan. Sistemul DUROS este ca o seringa in miniatura si se

poate utiliza ca un sistem cu eliberare atat sustinuta cat si tintita. Acest sistem

este implantat sub piele, in partea superioara a bratului. Procedura este simpla

si rapida si se realizeaza sub o usoara anestezie locala. Pentru a elibera

medicamentul intr-un anumit loc (tesut, organ) in fata orificiului se ataseaza

un cateter.

Sistemele DUROS pot elibera pana la 1000 mg medicament intr-un an.

Agent osmotic

Membrana semipermeabila

Piston Rezervor cu medicament Orificiu

Medicament

Cateter

Dimensiuni: 44mm Lx3.8mm D

Se pot administra medicamente foarte

concentrate, viscoase sau insolubile in

apa. Acest sistem s-a utilizat pentru

prima data in anul 2000 in vederea

tratarii cancerului de prostata

24


Eroziune

3. Mecanismul erozional: in acest caz peretele polimeric al rezervorului este distrus in

anumite locuri prin contactul cu apa sau cu alte fluide din corpul uman astfel incat prin aceste

locuri substanta activa iese din rezervor in organism

Avantaje:

- Indepartarea polimerului de la locul implantarii nu mai este necesara

Dezavantaje:

- Poate aparea toxicitatea datorita degradarii polimerului

mer mer mer mer mer mer mer mer mer



Degradarea poate avea loc

in masa polimerului datorit

hidrolizei, caz in care

degradarea matricei are loc

uniform. Hidroliza

degradeaza polimerul in

mai multi compusi

biocompatibili mici.

25

Eroziune in masa


Eroziune

Mecanismul de eroziune poate avea loc in masa sau la suprafata

- Cand polimerul intra in contact cu apa are loc

hidroliza

- Hidroliza degradeaza lantul polimeric in compusi

biocompatibili mici

- Acesti compusi mici difuzeaza din matrice prin

golurile cauzate de gonflare

- Pierderea compusilor mici accelereaza formarea

de goluri datorate elibererii medicamentului

In acest caz polimerii utilizati sunt polilactide, acid poliglicolic, polimeri care gonfleaza

26


Eroziune

In cazul polimerilor precum polianhidride si poliortoesteri degradarea polimerului are loc de

la suprafata, viteza de eliberare in acest caz fiind proportionala cu aria suprafetei sistemului.

Eroziune la suprafata

- Cand polimerul intra in contact cu apa are loc

hidroliza

- Hidroliza degradeaza lantul polimeric in

compusi biocompatibili mici

- Acesti compusi mici difuzeaza de la interfata

polimerului

- In urma degradarii polimerului de lla

suprafata moleculele de medicament raman

libere in organism

- Acesti polimeri nu gonfleaza 27


Eroziune

Exemple

Elan- tehnologia MXDAS

(Matrix Drug Adsorption System)

Format dintr-o matrice hidrofila, compusa dintr-un amestec

de polimeri, ce controleaza viteza de eliberare a

Medicamentului printr-un proces de difuzie si eroziune in

tractul gastrointestinal.

Afeditab se foloseste in tratarea sclerozei multiple fiind un

inhibitor al influxului de ioni de calciu

O doza de 30 sau 60 mg afeditab se administreaza o data pe

zi si are efect pe un interval de 24 h

Afeditab CR (Nifedipin)

28

SEC curs 1

Documents

Transcript of SEC curs 1