SarcoidozaBogdan Dragos GRIGORIU

PlanDefinitieEpidemiologieEtiologieHistologie si ImunopatologiePrezentare clinica Diagnostic pozitiv si diferentialAbordarea diagnosticaEvolutie Tratament

DefinitieSarcoidoza este o boala granulomatoasa multisistemica de cauza necunoscuta si care se caracterizeaza prin prezenta de granuloame epitelioide in diverse organe cu o preferinta pentru plaman

Nici una din caracteristicile clinice biologice sau radiologice nu sunt suficiente pentru a afirma cu certitudine diagnosticul

Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, prezenta leziunilor histologice sugestive precum si prin EXCLUDEREA altor etiologii posibile ale leziunilor granulomatoase

IstoricPrima descriere in literatura dateaza din 1877 cand Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni cutanate de tip papular vinetii, care au aparut pe durata a 2 ani1Initial puse pe seama unei guteIdentificata ca leziune separata in 18982Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann Hutchinson, Ill. Clin surg, 1877Hutchinson, Arch Surg, 1898Boeck, J Cutan genitourinary Dis, 1899Besnier, Ann Dermatol, 1899

EpidemiologieDistributie mondialaReprezinta 15-27% din penumopatiile interstitiale difuzePredomina la cei sub 40 de aniIncidenta globala6 cazuri/100.000 loc la caucazieni (prevalenta 10 c/100.000 loc ajustata la varsta) Incidenta ceva mai ridicata la femei (F/B = 1,3/1)Prevalenta mai mare la negri (x4 + evolutie mai severa), nordiciFrecventa mai mare a unor manifestari de organ in anumite populatiiExtratoracice la negri, Lupus pernio la portoricani, Eritemul nodos la europeeni, Cardiace si oculare la japonezi

Epidemiologie - 2Considerata ca fiind o boala netransmisibilaEste mai rara la negri africani decat Nord americaniAu fost descrise grupuri in care incidenta bolii dupa un contact cu o persoana bolnava este mai mare decat (40% fata de 2%) Insula Man;studii la personalul medicalPompieriStudii familiale (negri)Aceste ipoteze nu au fost confirmate prin studiile clinice sau pe animaleRara la marii fumatori

EtiologieCauza necunoscuta Argumente in favoarea unui agent etiologic Aglomerarea cazurilorProfilul inflamator a raspunsului imunImplicarea TCR in patogenieRecidiva dupa transplant pulmonarIpotezeVirala (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusiiMycobacterii (date serologice in special)Mycoplasma, Propiobacterium acnes, BorreliaPulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc)Pulberi organice (polen)

Etiologie - 2Nici una din aceste ipoteze nu este confirmataExpunerea la metale grele intra in alt cadru etiologic (berilium)Mecanism patogenic de tip Hit and Run posibil dar neconfirmatNu este indicata realizarea nici unei investigatii etiologice ci doar un interogatoriu politienesc privind posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau nu) care ar putea genera leziuni similare

Factorii geneticiApartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce priveste incidenta cat si forma clinica si gravitateaStudii serologice au aratat:o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul de boala; mai putin clar HLA-B13o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemiceStudii genomice:Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a boliiDR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungitaDRSJ evolutie defavorabila (japonezi)DRb (la pacientii DRw52) evolutie favorabila (jp)

Rolul ImunitatiiRaspunsul imun este deviat catre un raspuns CD4 Th1 ce determina formarea de granuloame.Exista un deficit in celule NKT cu proprietati imunoregulatoareExista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii cu sarcoidoza (in BAL)Expresie preferentiala a formei ab TCR fata de gd TCRExista un bias de utilizare a regiunii Vb 8

HistologieLeziunea elementara este granulomul sarcoidImages courtesy of C. Grigoriu

DAR !!!!

FiziopatologieDesi etiologia nu este cunoscuta avem astazi date privind secventa anomaliilor inflamatoriiEvolutia bolii trece prin trei faze:O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de celule din periferie (unde se observa o limfopenie)O faza granulomatoasaO faza de fibroza

Alveolita limfocitaraAlveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al interstitiului pulmonar deExista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar (demonstrata prin lavaj) profil Th1Limfocite CD4+ activateSecreta IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN g, MCP1Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN gRaportul CD4+/CD8+ inversat (>2,5): daca > 3,5 util pt dgMacrofage (secreta IL-1, IL-12) Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie)TGFb (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bunExista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra limfocitelor B

Faza granulomatoasaGranuloamele se formeaza ulterior sau in acelasi timp cu alveolitamacrofage transformate celule epitelioide si giganteUn inel de celule CD4+O zona externa de celule CD8+Au o distributie limfangitica

Granuloamele sunt sediul hidroxilarii in poz 1 a vit D => hipercalcemie, hipercalciurie

Faza fibroasaNu apare decat < 10% din cazuriSe caracterizeaza prin expresia de TGFb, GM-CSF, PDGF si IGF-1Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt activate si care produc componente ale matricei extracelulareFibroza este un element terminal si IREVERSIBIL

Prezentare clinicaPrezentarea clinica si circumstantele in care sunt descoperite cazurile sunt variate:Radiografie toracica sistematicaSemne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort) alterarea starii generaleLocalizari extratoraciceSindroame evocatoriiCeea ce frapeaza de obicei la debut este DISCRETIA semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor radiologice

Sindroame evocatoriiSindromul LfgrenEritem nodos, artralgii sau artrita, adenopatii medistinale si anergie tuberculoasaValoare predictiva poztiva pt diagnostic >95%Sindromul HeerfordtParotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si uveita anterioara

Manifestari intra toracice90% din cazuriClasificata in functie de radiografia toracicaTipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+)Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere parechimatoasaPredomina la nivel hilar sau interbronsicDe obicei bilaterale si simetriceNiciodata compresiveTipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasaTipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatiiTipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul IRezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul IILeziunile predomina in regiunile superioare si posterioare Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul IIIIngrosari septaleDoar 20-30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functionalSindrom ventilator restrictiv, sindroamele obstructive sunt rare (element de gravitate)Diminuarea difuziei CO2Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor avansate (fibroza)Scaderea complianteiHTAP este exceptionala

Manifestari extratoraciceAdenopatii periferice20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negriIn special cervicale si susclaviculareEste locul de electie pentru biopsieSplenomegalia masiva este rara

Manifestari extratoraciceManifestari oculareApar in cam 15% din cazuri si sunt un semn de gravitateNoduli sarcoidozici pe conjunctivaUveita anterioara (mult mai rar posterioara mai grava)Chorio-retinita

Manifestari extratoraciceManifestari cutanate (25%)Apar in formele cronice (

Manifestari extratoraciceManifestari cutanate (25%), Apar in formele cronice ( Noduli mari (pina la 1-2 cm)Lupus pernio = leziuni rosii sau violacee a feteiNoduli ce apar pe cicatrici vechi

Manifestari extratoraciceManifestari salivaresdr Mikulicz: tumefactia glandelor salivare (parotide, sub-maxilare) si lacrimale (sdr sec)Manifestari cardiace (5%)Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTETulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulareManifestari renale (rare)Nefrocalcinoza datorata hipercalciurieiLeziuni granulomatoase interstitiale renaleManifestari articulareDureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoraciceManifestari digestiveAtingeri hepatice frecvente (50-80%) dar asimptomatice = loc de biopsie posibil daca nici un alt site nu este disponibilManifestari neurologice (

ComplicatiiPulmonare:PneumotoraxulAspergilomul pe leziuni de necrozaSuprainfectiiTuberculozaFibroza pulmonaraNecroza cu grefa aspergilaraAtingeri extratoracice graveSNCCardiaceUveita posterioara

BiologieEnzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa la nivelul granuloamelor)Corelata cu activitatea bolii () dar putin utila pt diagnosticGena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip)Anergie tuberculinicaLimfopenie periferica moderataHypergamaglobulinemie POLYCLONALAHipercalciurie, hipercalcemie raraSindrom inflamator in sdr LfgrenTestul Kveim-Siltzbach - abandonat

DiagnosticSe bazeaza pe trei elementeClinica, epidemiologie radiografie sugestivaLeziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASAAbsenta unei alte etiologii

Elemente ajutatoareAlveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5 (Spe=94%)ECA crescutaIDR negativa

Abordarea diagnosticaSe biopsiaza locul cel mai accesibilAdenopatii perifericeBiopsia glandelor salivare (+ in 20-30%)Biopsii bronsice, transbronsiceBiopsie mediastinala prin mediastinoscopieRereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu fibrozele pulmonare) Biopsie hepatica Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Lfgren) nu necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT

Diagnostic diferentialLimfoame, in special in adenopatiile unilateraleAlte maladii granulomatoase pulmonareTBC +++, micobacterioze atipiceCriptococoza, histoplasmoza, BlastomicozaAspegilozaMycoplasma, Pneumocistis cariniiPneumoniile de hipersensibilitatePneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu)Reactii alergice la droguriPneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Diagnostic diferentialLeziunile ganglionareTBC+++Bruceloza, toxoplasmoza, cancerCutanatNodulii reumatoiziFicatSchistosomiaza

EvolutieIn cele mai multe cazuri evolutia este benigna Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de citeva luni sau ani (50-75%)Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a depista la timp cazurile ce necesita tratamentEvolutie spre fibroza < 10%Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie unicaSupraveghere +++

Factori prognosticiDefavorabilDebut dupa 40 de aniEvolutie prelungita (>2 ani)Tip radiologic III si IVPrezenta unui sdr obstructivLocalizari extrapulmonare severeProgresie rapidaAntecedente familialeLocalizari multipleFavorabilliTip I asimptomaticEritem nodosMortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament

Indicatii indiscutabileAtingeri ale SNC si hipofizareAtingere cardiaca simptomatica (tulb de ritm/conducere)Atingere oculara ce nu raspunde la trat localHipercalcemie severaAtingere renala severaAnemie si trombopenie autoimuneAtingere pulmonara: simptomatica, CPT

Tratament

Discutabilecolestaza, atingere cutanata si lupus pernio, parotidiana, osoasa articularastadiu II sau III radiologic (initial)Fara tratamentstadiu I initial

Tratament

Tratamentul de referinta este corticoterapia orala0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace sau oftalmologice care nu raspund la trat. local )Durata prelungita (>an)Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutieO alternativa o constituie Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica) 200-400 mg/ziIn formele grave: tratament immunosupresor (metotrexat 10-25 mg/sapt, azatioprina 50-200 mg/zi, Ciclofosfamida 50-150 mg/Zi - + puls IV forme grave )

De citit ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis Am J Respir Crit Care Med, 1999; 160:736-755