Răspunsul imun

Răspunsul imun

reţea complexă înalt interactivă ce ia decizii pe baza informaţiilor primite din:

•exteriorul organismului (agenţi patogeni sau substanţe inofensive)•ţesuturi normale şi patologice

•flora bacteriană normală

“Filozofia” răspunsului imun

•… keep life going

•Identifică şi neutralizează pericolul

•Dacă nu îl poţi elimina fă un compromis, încercă să trăieşti cu el

Răspunsul imun antiinfecţios

Dacă nu poate elimina patogenul îl izolează, îi delimitează aria de acţiune

•Granulomul TBC

•Hepatita cronică

“Filozofia” răspunsului imun

•… cel puţin încearcă, fă un compromis, altfel apare boala

•… tolerează self-ul şi non-self-ul non-infecţios

Compromisul se face în toate bolile inflamatorii cronice

Principiu încălcat în rejetul de grefă!

“Filozofia” răspunsului imun

•… păstrează integritatea tisulară

Apărarea integrităţii tisulare

•Keep away factors

•Wash away factors

•Supressive factors

mucus, tuse, mişcarea cililor

Keep away factors IgA secretor

Wash away factors

Limfocitele atacă epiteliul inflamat şi determină apoptoza acestuia ! cu excepţia stratului bazal

Limfocitele deschid joncţiunile strânse ale epiteliului şi inflamaţia din ţesuturi “se scurge” în lumen

Epiteliul se reface prin proliferarea celulelor din stratul bazal

“Filozofia” răspunsului imun

•… “keep life going” în armonie cu mediul extern şi intern chiar în prezenţa bolii

Răspunsul imun

•fiziologic şi patologic

•particularităţi regionale

Răspunsul imun

•moştenit (înnăscut) şi adaptativ (specific)

•celular şi umoral (mediatori solubili)

•RI moştenit (înnăscut) = receptori şi sisteme efectorii

•RI adaptativ = celula prezentatoare de antigen, limfocitele T şi B, anticorpii (imunoglobulinele)

!! Sistemul efector se suprapune cu cel al sistemului imun înnăscut

Agent patogen

RI înnăscut

Eliminare

RI adaptativActivare şi modulare

Sistemul imun înnăscut

Rol crucial în apărarea antiinfecţioasă şi antitumorală

Componente •Receptori = PRR (pattern-recognition receptors)

•Sisteme efectorii

•Bariere celulare (tegumente, mucoase)

•Substanţe solubile: peptide antimicrobiene, complementul, citokine

•Celule: PMN, macrofage, celulele NK, limfocitele intrapiteliale, mastocite

PRR

•PAMPS (pathogen-associated molecular pattern) = pattern-uri microbiene comune, bine conservate şi esenţiale pentru microbi

•Celule proprii organismului denaturate/necrotice/tumorale ce exprimă molecule anormale sau membranare fosfolipide degradate

Recunosc:

PRR - clasificare

•solubili

•transmembranari

•citoplasmatici

•Ficoline

PRR solubili

•Colectine

Opsoninizează patogenul sau celula apoptotică urmată de eliminare prin activarea complementului şi fagocitelor

•Pentraxine - proteina C reactivă, amiloidul seric P, PTX3 (proteine de fază acută)

•MBL (mannan-binding lectin)•Proteinele surfactantului alveolar

•Ficoline – componente ale peretelui celular al bacteriilor Gram pozitive

Ce recunosc PRR solubili

•MBL – carbohidraţi cu manoză şi fructoză terminală

•CRP – fosforilcolina şi fosfatidiletanolamina

•SP-A şi SP-D: variate structuri microbiene

•Receptorii de tip scavenger

PRR transmembranari

•Lectine tip C

Receptori pe suprafaţa fagocitelor ce favorizează creşterea captării antigenului

Receptorii de tip scavenger

•Mediază captarea lipidelor oxidate cu formarea celulelor spumoase

•Favorizează fagocitoza microbilor de către macrofage

Lectinele de tip C

•recunosc glucide

•exprimate pe DC imature şi îndeosebi pe DC mature

•în segmentul citoplasmatic conţin secvenţe activatorii (ITAMs) şi inhibitorii (ITIMs) ce activează căi de semnalizare şi expresia anumitor gene

•Receptorii de tip Toll

Transmembranari

TLR

recrutare/activare proteinkinaze

activarea factorilor de transcripţie nucleară

Sinteză citokine/chemokine proinflamatorii, molecule de adeziune, molecule co-

stimulatorii, citokine antivirale

recrutare proteine adaptoare

Activarea TLR este un proces supravegheat de numeroase sisteme contrareglatorii!!

•Activarea necontrolată a TLR este unul din mecanismele patogenice ale şocului septic, în poliartrita reumatoidă, în atacul acut de gută, etc.

Receptorii de tip Toll•TLR 1 şi 6 (TLR 2) recunosc lipopeptide (germeni Gram pozitivi şi virus herpes simplex)

•TLR3 recunoaşte ADN şi ARN dublu catenar

•TLR4 recunoaşte LPS (prin cuplare cu CD14)

•TLR5 recunoaşte flagelina

•TLR 7 şi 8 recunosc ARN şi ADN monocatenar

•TLR9 recunoaşte motivul CpG (ADN baterian)

Receptorii de tip Toll

Localizarea reflectă natura ligandului!!

•TLR antibacterieni (2, 4, 5) sunt localizaţi în membrana celulei

•TLR antivirali (3, 7, 8 şi 9) sunt localizaţi în compartimentele intracitoplasmatice endozomale/lizozomale

•NOD-1, NOD-2 şi NALP 3

Intracelulari

Recunosc virusuri şi bacterii cu localizare intracelulară, acizi nucleici virali, etc.

•RIG-1 şi MDA5

NOD 1 şi NOD 2

•NOD 1 exprimat în majoritatea ţesuturilor

•NOD 2 exprimat în monocite, granulocite, celule epiteliale

•Expresia NOD este stimulată prin liganzii TLR şi prin citokine

Activarea NOD

•Induce sinteza de citokine proinflamatorii din celule dendritice şi macrofage

•Induce sinteza de IL-8 din celulele epiteliale cu aflux de PMN

•Induce sinteza de peptide antimicrobiene

RIG şi MDA-5

•Expresia lor este stimulată prin interferon

•Induc sinteza de interferon-

•Rol major în protecţia antivirală a majorităţii celulelor

Sisteme efectorii •Complementul

•Peptidele antimicrobiene

•Fagocitele

•Celulele NK

•Citokine, chemokine

•Limfocitele intraepiteliale

•Barierele epiteliale

Complementul

•30 proteine serice sintetizate în ficat şi monocite

Funcţii principale

•opsonizare

•recrutare fagocite

•bacterioliză

Complementul - activare Calea clasică

•iniţiată de IgG sau IgM

Calea lectinică

•iniţiată de MBL

Calea alternă

•iniţiată de microbi: streptococ, pneumococ, meningococ, H. influenzae, salmonella, E. Colli

Complementul - activare Calea finală comună

•C3b se leagă ca opsonină de suprafaţa bacteriilor şi favorizează fagocitoza

•C3b clivează C5 în C5a şi C5b; C5b formează împreună cu C6,C7,C8,C9 complexul de atac membranolitic

Complementul – funcţia de opsonizare

•C3b se leagă de CR1 de pe fagocite

•iC3b se leagă de CR3 de pe fagocite

Complementul – funcţia proinflamatorie

•C3a stimulează eliberarea medulară de granulocite

•C5a este puternic chemoatractant pentru monocite, PMN, eozinofile

•C5a stimulează expresia CR şi capacitatea microbicidă a fagocitelor

•C3a, C4a şi C5a degranulează bazofilele şi mastocitele

•C5a determină agregarea PMN

Complementul – funcţia microbicidă

•Are loc prin complexul de atac membranolitic C5b-C9

•Lizează membrana bacteriilor Gram negative, unele învelişuri virale şi unele celule infectate viral

Peptidele antimicrobiene

•defensinele: α, 1-4,

•Lizozim

•Cathelidicina (LL-37)

Defensinele

-defensinele sunt exprimate de celulele epiteliale din mucoasa digestivă şi respiratorie şi keratinocite

•expresie constitutivă sau indusă prin TLR 2 sau 4, IL-1 şi TNF-

-defensinele sunt conţinute în granulele azurofile ale PMN, în celulele NK şi LTC

Defensinele

•Efect antimicrobian prin ruperea membranei microbiene

•Funcţii imunomodulatorii

Mecanisme de evaziune antimicrobiană faţă de defensine

•Capsula polizaharidică a microbilor limitează accesul defensinelor la membrană

•Stafilokinaza neutralizează -defensinele din PMN

Funcţiile imunomodulatorii ale defensinelor

•HBD-2 activează DC imature via TLR-4 cu maturarea lor

•Chemoatracţie şi degranulare mastocite

•Chemoatracţie DC imature, LT cu memorie, PMN

Lizozimul

•Lezează peptidoglicanul din peretele bacterian

•Eliberat din granulele fagocitelor după stimulare prin TLR

Cathelidicina (LL-37)

•Spectru larg antimicrobian, inclusiv lentivirusuri

•Eliberată din PMN şi celule epiteliale

•Chemotactică pentru neutrofile, monocite, limfocite T

•Proprietăţi angiogenetice

Citokine

•Rol important în răspunsul imun nespecific acut antimicrobian

IL-1, TNF-, IL-6

•Rol major în şocul septic

IFN- şi IFN-

•Rol antiviral

IFN-

•Stimulează macrofagele

Citokine IL-15 şi IL-2

•Stimulează proliferarea şi activitatea celulelor NK

IL-10 şi TGF-•Controlul inflamaţiei

IL-12

•Sinteză de IFN- din celule NK şi limfocitele T