Răspunsul tuberculozei la

chimioterapicele antituberculoase

Stud. Radu Daniela-Noela ¹, Stud. Răboj Lavinia ¹, Stud. Stuparu Gheorghe Cosmin ¹,

Dr. Stoica Lavinia Alexandra ²

¹ Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti, ² Institutul de Pneumologie „Marius Nasta”, Bucureşti

Rezumat: Tuberculoza este o boală infecțioasă multisistemică ce rămâne o problemă majoră de sănătate publică atât la nivelul

României, cât și la nivel global, în ciuda faptului că există scheme de tratament cu rate mari de succes. Acest studiu analizează

corelațiile existente între variabilele ce țin de pacienți și evoluția si răspunsul acestora la schemele de tratament cu

tuberculostatice, urmărind incidența reacțiilor adverse și abordarea acestora. Au fost analizate retrospectiv foile de observație a

60 de pacienți internați în Institutul de Pneumologie “Marius Nasta” București în perioada martie-august 2015, cu suspiciunea de

tuberculoză pulmonară sau extrapulmonară. Rezultatele obținute au fost în concordanță cu cele înregistrate în alte studii. Vârsta

medie a pacienților incluși a fost de 48 de ani, cu predominanța sexului masculin și a fumătorilor; simptomatologia a fost

reprezentată predominant de tuse și dispnee, iar diagnosticul confirmat, în principal, prin examenul bacteriologic al sputei sau

aspiratului bronșic. Majoritatea pacienților (76.67%) au urmat regimul de tratament I, 6.67%- regimul II, iar 13.33%- regim

individualizat, existând două cazuri fără administrarea niciunui tratament. Reacțiile adverse s-au manifestat în 45% din cazuri,

mai frecvent la pacienții de sex feminin sau cu vârste peste 60 de ani. Reacțiile adverse cele mai întâlnite au fost cele de tip

gastro-intestinal. Prezența comorbidităților, îndeosebi a etilismului cronic, hepatitei cronice virale B sau C și insuficienței renale

cronice, a predispus la apariția reacțiilor adverse. Evoluția pacienților sub tratament tuberculostatic strict supravegheat pe durata

internării a fost consemnată ca favorabilă sau lent favorabilă în proporție de 94,83%, ridicându-se premisele unei evoluții

asemănătoare și după externare. În concluzie, medicamentele antituberculoase au o rată mare de eficiență, dar și o toxicitate

relativă, influențată de vârsta, sexul și comorbiditățile asociate ale pacientului, reunite sub caracterul de factori de risc ce

predispun la reacții adverse.

Cuvinte cheie: tuberculoză, TSS, reacții adverse, PNCT

Abstract: Tuberculosis is a multisystemic infectious disease that persists as a major public health problem not only in Romania,

but also globally, despite the fact that there are treatment algorithms with great success rates. The study analyses the correlations

between the variables of the patients and their evolution and response to the tuberculostatic treatment, following the incidence of

adverse reactions and their management. The files of 60 patients admitted under the suspicion of pulmonary or extrapulmonary

tuberculosis to “Marius Nasta” Institute of Pulmonology during the period of March to August 2015 were studied retrospectively.

The obtained results were similar to those of other studies. The median age of the included patients was 48 years, with a majority

of males and smokers; the most frequent symptoms were cough and dyspnea and the diagnosis was mainly confirmed by the

bacteriologic exam of sputum or broncho-alveolar lavage. The majority of the patients (76.67%) followed the first regime of

treatment, 6,67%, the second regime and 13,33%, individualised regime, with two cases that did not follow any treatment.

Adverse effects appeared in 45% of the cases, mainly in female patients or patients older than sixty years. The most frequent

adverse reactions affected the gastro-intestinal system. The presence of comorbidities, particularly chronic alcohol abuse, chronic

virus B or C hepatitis and chronic renal failure predisposed to the emergence of adverse reactions. The evolution of the patients

under directly observed tuberculostatic treatment during hospitalization was noted as favorable or slow favorable in proportion of

94,83%, presuming a similar evolution also after discharge. In conclusion, not only the antituberculosis treatment has a great rate

of efficiency, but also relative toxicity, influenced by the age, sex and associated comorbidities of the patient, considered risk

factors for drugs-related side effects.

Key words: Tuberculosis, DOT, adverse reactions, PNCT

Introducere

Tuberculoza este o infecție bacteriană specifică, larg răspândită, determinată de agenți etiologici

aparținând „complexului Mycobacterium tuberculosis” ce include speciile M. tuberculosis, M. bovis și M.

africanum; poate afecta persoane de orice vârstă și orice parte a corpului, dar, în mod tipic, se localizează

la nivelul plămânilor[1]

. Transmiterea se face pe cale aeriană, sursa de infecție fiind reprezentată de o

persoană cu tuberculoză pulmonară; gradul de contagiozitate este însă determinat de densitatea bacililor

acid-alcool rezistenți în spută și de frecvența tusei[2]

. În circa 80% din cazuri, tuberculoza se localizează la

nivel pulmonar, dar poate lua și formă extrapulmonară, afectând cel mai frecvent pleura, ganglionii

limfatici, sistemul osteo-articular, căile genito-urinare sau sistemul gastro-intestinal. Este caracterizată,

din punct de vedere morfopatologic, de o pronunțată diversitate lezională, cu caracter infiltrativ, exsudativ

sau cu prezența necrozei de cazeificare. De asemenea, se particularizează prin relația existentă între

infecție și manifestarea propriu-zisă a bolii; astfel, dintre subiecții infectați, 80-90% nu vor manifesta

niciodată simptomatologia tipică tuberculozei, în ceea ce privește restul de 10-20% dintre persoanele

infectate dezvoltarea bolii făcându-se pe seama mecanismelor de imunitate compromise. Boala prezintă o

evoluție cronică și o fatalitate semnificativă în cazul în care este netratată sau tratată incorect[1]

.

Există dovezi ale prezenței tuberculozei la om încă din perioada Egiptului antic, datând deci de cel puțin

3000 de ani. Interesul marcat al cercetătorilor secolului al XIX-lea privind această patologie a dus la

progrese importante în cunoașterea bolii; astfel, Laennec a realizat caracterizarea clinică a tuberculozei,

Villemin a demonstrat caracterul transmisibil, iar Robert Koch a identificat agentul etiologic, realizând

premisele diagnosticului bacteriologic al tuberculozei. În secolul al XX-lea accentul a fost pus pe

cercetarea modalităților terapeutice, ceea ce s-a concretizat în apariția vaccinului BCG și descoperirea

antituberculoaselor de primă linie: streptomicina, izoniazida, etambutolul, rifampicina și pirazinamida[2]

.

În ciuda faptului că există scheme de tratament eficiente (rata de succes raportată de Organizația

Mondială a Sănătății (OMS) în 2014 este de peste 85%[3]

), tuberculoza rămâne o problemă de sănătate

majoră la nivel global, estimându-se un numar de 9 milioane de cazuri noi și 1,5 milioane de decese în

2013[3]

. Conform statisticii OMS din anul 2013, România se află printre țările cu nivel de morbiditate

crescut, exprimat printr-o incidență de 87‰₀₀ și o prevalență de 123‰₀₀[3]. Mortalitatea este estimată la

5,4‰₀₀[3], în scădere, datorită implementării unui plan de sănătate publică, Programul Național de Control

al Tuberculozei, ce are ca obiectiv prevenția, diagnosticarea precoce și tratamentul complet al

tuberculozei.

Scopul acestui studiu este să analizeze gradul de complianță și de răspuns la schemele de tratament cu

tuberculostatice (regimurile I, II sau individualizat), în funcție de vârstă, sex, mediu de proveniență

(rural/urban), comorbidități asociate, pe un lot de 60 de pacienți cu tuberculoză pulmonară sau

extrapulmonară, cazuri confirmate bacteriologic și/sau histopatologic, care au beneficiat de internare și

tratament strict supravegheat, în general pe o perioadă de cel puțin 30 de zile, în cadrul Institutului de

Pneumologie „Marius Nasta”. De asemenea, se monitorizează incidența reacțiilor adverse ale

chimioterapicelor antituberculoase la nivel digestiv, cutanat, neurologic, hematologic, renal. Studiul se

rezumă strict la pacienții cu tuberculoză cu antibiogramă sensibilă la chimioterapicele de prima intenție,

fără a fi luate în calcul cazurile de tuberculoză multidrog rezistentă.

Materiale și metode

Pentru realizarea acestui studiu s-a folosit un lot de 60 de pacienți cu suspiciune de tuberculoză

pulmonară sau extrapulmonară. Dintre aceștia, 45 de cazuri au fost confirmate prin microscopie,

citologie, histopatologie sau test genetic, restul neputând fi confirmate astfel, decizia diagnostică fiind

luată pe baza semnelor, simptomelor clinice și a modificarilor radiologice, cu mențiunea că există un caz

infirmat.

Studiul este cantitativ retrospectiv, pacienții fiind selectați din arhiva Institutului de Pneumologie “Marius

Nasta” București, internați în perioada martie-august a anului curent.

În vederea îndeplinirii studiului s-a obținut consimțământul pacienților de a fi investigați și de a li se

utiliza datele personale. Pacienții au fost informați și instruiți în legătură cu procedurile la care au fost

supuși, incluzând beneficiile și riscurile acestora.

S-au luat în considerare vârsta, sexul, proveniența (mediu rural/urban) pacienților incluși în studiu,

precum și durata de spitalizare. Pacienții au fost grupați în funcție de comportamentele la risc

(fumător/fost fumător) și expunerea la noxe respiratorii.

S-a consemnat simptomatologia la internare, specifică pentru patologia sistemului respirator: tuse seacă

sau productivă, dispnee, inapetență, scădere ponderală, junghi toracic, astenie fizică, febră, transpirații,

fatigabilitate și hemoptizii.

Investigațiile paraclinice care au confirmat diagnosticul au fost examenul microscopic bacteriologic și

culturile pe mediu lichid ale sputei, aspiratului bronșic și lichidului pleural. Analizele de laborator,

probele funcționale respiratorii, radiografia pulmonară în incidență postero-anterioară și profil și

tomografia computerizată au fost și ele folosite pentru obiectivarea afectării pluriorganice. O parte dintre

pacienți au necesitat investigații invazive precum bronhoscopie și recoltare aspirat bronșic, puncție și

biopsie pleurală, recoltare lichid pleural pentru evaluare bacteriologică, citologică și biochimică, și

biopsie pulmonară.

S-a urmărit cu atenție tipul de regim de tratament tuberculostatic administrat, dozele prescrise în funcție

de comorbiditățile asociate, rezistența la anumite chimioterapice și medicamentele folosite în

individualizare. O mare importanță s-a acordat reacțiilor adverse (digestive, alergice, hepatice,

neurosenzoriale, psihiatrice, renale, hematologice) apărute în contextul administrării tratamentului sub

supraveghere, precum și necesității interferării cu schema de tratament.

Pentru evaluarea eficienței tratamentului, s-a efectuat diagnosticul microscopic al produselor patologice

(spută/aspirat bronșic) la o lună de la debutul tratamentului, notându-se absența bacililor acid-alcool

rezistenți. De asemenea, s-a urmărit starea pacienților în momentul externării și s-a notat modalitatea de

continuare a tratamentului strict supravegheat efectuat conform Programului Național de Control al

Tuberculozei.

Baza de date obținută în urma analizării atente a dosarelor de internare ale celor 60 de pacienți a fost

prelucrată cu ajutorul programului Microsoft Office Excel 2010.

Rezultate

Din totalul de 60 de pacienţi incluşi în studiu, 36 sunt bărbaţi (60%), iar 24 femei (40%), cu vârste

cuprinse între 20 şi 85 de ani, vârsta medie fiind de 48 de ani. Am analizat repartiţia pe grupe de vârstă şi

sex a subiecţilor studiaţi (Figura 1). În ceea ce priveşte mediul de provenienţă, 41 de pacienţi locuiesc în

mediul urban (68,3%) şi 19 în mediul rural (31,7%). Durata de spitalizare medie a fost de 37,4 zile, cu un

minim de 8 zile şi un maxim de 119 zile.

Figura 1

În ceea ce priveşte expunerea la particule inhalatorii, 34 de pacienţi sunt fumători sau foşti fumători

(56,67%), 26 nefumători (43,33%), iar 17 pacienţi au fost expuşi la noxe profesionale (28,33%). S-a

constatat că 11 pacienţi au dublă expunere, atât la fumul de ţigară cât şi la noxele ocupaţionale, dar şi

faptul că există 20 de pacienţi ce neagă contactul cu noxe şi particule inhalatorii.

Referitor la simptomatologia la internare se constată că cele mai frecvente simptome sunt tusea seacă sau

productivă (apărută la 40 de pacienţi) şi dispneea la eforturi mari/moderate/mici (la 36 de pacienţi),

asocierea celor două acuze fiind întâlnită la 26 de pacienţi. Scăderea ponderală (23 de cazuri), junghiul

toracic (22 de cazuri) şi astenia fizică (21 de cazuri) sunt următoarele simptome de prezentare la internare

urmate, ca frecvenţă, de simptome precum inapetenţă (15 cazuri), febră (14 cazuri), transpiraţii (12

cazuri), fatigabilitate (11 cazuri) şi hemoptizii (7 cazuri). Simptomele şi rata lor procentuală de

manifestare în cadrul lotului de pacienţi sunt prezentate în Figura 2.

6

2

7

12

7

14

4

8

0

2

4

6

8

10

12

14

Nu

mă

r p

ac

ien

ți

15-24 ani 25-44 ani 45-64 ani >=65 ani

Vârsta

Repartiția pe grupe de vârstă și sex a subiecților studiați

Femei

Bărbați

Figura 2

Diagnosticul final pentru cei 60 de pacienţi la care s-a ridicat suspiciunea de tuberculoză pulmonară sau

extrapulmonară a fost stabilit după cum urmează:

41 de pacienţi (68,33%)- tuberculoză pulmonară;

9 pacienţi (15%)- tuberculoză pulmonară asociată cu afectare extrapulmonară;

9 pacienţi (15%)- tuberculoză extrapulmonară exclusiv.

A existat un caz care, datorită unui examen bacteriologic pozitiv (frotiu din spută negativ, dar culturi din

spută pozitive), a fost considerat iniţial tuberculoză pulmonară, pentru ca, ulterior, în lipsa leziunilor

pulmonare sugestive pentru această patologie, diagnosticul să fie infirmat. Cei 9 pacienţi cu patologie atât

pulmonară, cât şi extrapulmonară au asociat tuberculoză pleurală (5 cazuri), tuberculoză laringiană (un

caz), tuberculoză peritoneală (un caz), tuberculoză genito-urinară (un caz) şi tuberculoză anorectală (un

caz). În cazul celor 9 pacienţi diagnosticaţi per primam cu tuberculoză extrapulmonară, structurile

afectate au fost fie pleura (7 cazuri), fie ganglionii limfatici (2 cazuri).

Formele de tuberculoză pulmonară întâlnite au fost variate, diagnosticul imagistic ajutând la stabilirea

stadiului morfopatologic (infiltrativ-nodulară, infiltrativ-ulcerată, cazeos-circumscrisă, cazeos-ulcerată,

fibro-cazeoasă, cazeos-cavitară, cavitară, miliară) şi a regiunii pulmonare afectate. Două dintre cele mai

frecvente forme întâlnite sunt ilustrate în Figura 3.

Simptomatologia la internare

66.67%

60.00%

35%

25%

23.33%

20%

18.33% 11.67%

36.67% 38.33%

tuse

dispnee

scadere ponderală

junghi toracic

astenie fizică

inapetență

febră

transpirații

fatigabilitate

hemoptizii

Figura 3

Având în vedere că nu toate cazurile au putut fi confirmate prin diagnosticul bacteriologic al sputei, o

parte dintre pacienţi au necesitat investigaţii invazive precum bronhoscopie şi recoltare aspirat bronşic (30

de pacienţi), puncţie şi biopsie pleurală (10 pacienţi), recoltare lichid pleural (13 pacienţi), pentru

evaluare bacteriologică, citologică şi biochimică, sau biopsie pulmonară (3 pacienţi).

Diagnosticul a fost confirmat prin investigaţii paraclinice variate:

pentru 25 de pacienţi, prin examen microscopic bacteriologic al sputei sau aspiratului bronşic;

pentru 4 pacienţi, prin culturi pe mediu lichid ale produselor patologice (în absenţa bacililor acid-

alcool rezistenţi la examenul microscopic);

în 14 cazuri, suspiciunea a fost confirmată prin diagnosticul histopatologic al probelor obţinute în

urma biopsiei: fragmente pulmonare, pleurale, ganglionare, din corzile vocale (tuberculoză

laringiană) sau din formaţiuni tumorale, fie gastrică (tuberculoză peritoneală), fie de la nivelul

canalului anal (tuberculoză anorectală);

pentru 3 pacienţi, diagnosticul s-a stabilit prin izolarea genetică a Mycobacterium Tuberculosis

din produsele patologice (prin teste genetice GeneXpert, LPA).

Chiar dacă au fost utilizate multiple posibilităţi de diagnosticare, în 16 cazuri nu s-a putut realiza izolarea

germenului patogen, iar decizia diagnostică şi terapeutică a fost luată pe baza semnelor şi simptomelor

clinice şi a modificărilor radiologice.

Pacienţii incluşi în studiu au urmat unul din cele trei regimuri de tratament:

46 de pacienţi (76,67%) au urmat regimul de tratament I (Izoniazidă 5-10 mg/kg corp,

Rifampicină 10 mg/kg corp, Pirazinamidă 20-30 mg/kg corp, Etambutol 15-25 mg/kg corp),

dintre care 12 pacienţi (26,09%) au primit doze ajustate în funcţie de greutatea corporală sau

comorbidităţi;

4 pacienţi (6,67%) au urmat regimul de tratament II (Izoniazidă 5-10 mg/kg corp, Rifampicină

10 mg/kg corp, Pirazinamidă 20-30 mg/kg corp, Etambutol 15-25 mg/kg corp), fiind cazuri de

tuberculoză recidivată;

8 pacienţi (13,33%) au urmat un regim de tratament individualizat, medicamentele adăugate fiind,

în ordinea frecvenţei utilizării, următoarele: Streptomicină (16,67%), Chinolone (8,33%),

Protionamidă (3,33%) şi Cicloserină (1,67%).

De menţionat că au existat 2 pacienţi care nu au primit tratament tuberculostatic la momentul internării:

un caz de tuberculoză a fost infirmat, iar pentru al doilea pacient a fost recomandată iniţierea

tratamentului specific într-un alt serviciu de pneumoftiziologie.

Distribuţia pacienţilor în funcţie de regimurile de tratament urmate este reprezentată în Figura 4.

Figura 4

Cele mai utilizate medicamente antituberculoase folosite în schemele de tratament au fost, în proporţii

egale, Izoniazida şi Rifampicina, în 55 de cazuri (91,67%), urmate de Etambutol, utilizat în 54 de cazuri

(90%), şi Pirazinamidă, administrată la 53 de pacienţi (88,33%). Distribuţia pacienţilor în funcţie de

tuberculostaticele utilizate este reprezentată în Figura 5.

Figura 5

Reacţii adverse ale tratamentului tuberculostatic au fost prezente la 27 dintre cei 60 de pacienţi (45%).

Vârsta medie a pacienţilor care au prezentat reacţii adverse a fost de 50 de ani, uşor mai mare faţă de

vârstă medie generală de 48 de ani. S-a constatat faptul că 55% dintre pacienţii cu vârste peste 60 de ani

au manifestat reacţii adverse, faţă de numai 40% dintre pacienţii cu vârste mai mici de 60 de ani.

Incidenţa pe sexe a relevat o predispoziţie a sexului feminin de a dezvolta reacţii adverse (62,50%), pe

când la sexul masculin incidenţa a fost de 33,33%. În acelaşi context s-a observat faptul că 66,66% din

pacienţii ce au manifestat reacţii adverse de tip hepatic sunt femei, iar 33,33% sunt bărbaţi.

S-a observat o corelaţie importantă şi între prezenţa comorbidităților şi apariţia efectelor adverse. Astfel,

din cei 35 de pacienţi cu antecedente personale patologice, 19 au prezentat reacţii adverse la tratamentul

cu tuberculostatice (54,28%), în comparaţie cu numai 8 pacienţi din cei 23 fără comorbidităţi (34,78%).

S-a constatat faptul că în grupul celor 27 de pacienţi care au manifestat reacţii adverse există 4 cazuri de

etilism cronic, 2 cazuri de hepatită cronică cu virusuri hepatitice (B sau C), dintre care unul asociat cu

dependenţă de alcool, un pacient cu insuficiență renală cronică stadiul III şi un pacient ce prezintă atât

hepatită cronică cu virus hepatitic C, cât şi insuficienţă renală cronică.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost cele gastro-intestinale (întâlnite la 20 de pacienţi). S-au

înregistrat 8 cazuri de diaree, pentru unul singur fiind confirmată infecţia cu Clostridium difficile (prin

examen coproparazitologic). Reacţiile adverse hepatice au fost consemnate în 9 cazuri, manifestându-se

prin creşterea simptomatică sau asimptomatică a transaminazelor. Alte reacţii adverse gastro-intestinale

au fost, în ordinea frecvenţei: greaţă, vărsături sau disfagie.

Au fost depistaţi 7 pacienţi cu hiperuricemie (pentru care s-a administrat alopurinol) ca reacţie adversă la

administrarea Pirazinamidei. Reacţii adverse alergice au fost depistate la 4 pacienţi şi au constat în erupţii

eritematoase şi prurit. Tot în număr de 4 cazuri s-au întâlnit şi reacţiile neurosenzoriale, dintre care 2

cazuri au prezentat sindrom vertiginos, însoţit sau nu de cefalee.

Alte reacţii adverse în urma administrării tratamentului antituberculos au fost: psihiatrice (3 cazuri) din

care reţinem depresia şi anxietatea, 2 cazuri de purpură trombocitopenică şi un singur caz de insuficiență

renală acută. Reacţiile adverse şi rata procentuală de apariţie sunt prezentate în Figura 6.

Figura 6

Reacții adverse

20.93%

18.60%

16.28%

18.60%

9.30%

9.30%6.98% Reacții adverse hepatice

Diaree

Greață

Manifestări hematologice

Reacții adverse neurosenzoriale

Reacții adverse alergice

Reacții adverse psihiatrice

Reacţiile adverse apărute pe durata spitalizării în cazul a 14 pacienţi au determinat interferarea cu schema

de tratament. Astfel:

11 pacienţi au întrerupt întregul tratament pentru perioade variind de la o zi până la 25 de zile,

acesta fiind ulterior reluat, fără apariţia altor reacţii adverse;

2 pacienţi au întrerupt un singur medicament (Izoniazida sau Pirazinamida), în urma apariţiei

reacţiilor adverse de tip alergic, hiperuricemie sau sindrom maniacal, tratamentul fiind reluat

după circa 3 zile, fără apariţia altor reacţii adverse;

s-a înregistrat un singur caz de întrerupere definitivă a unui medicament (Izoniazida), datorită

apariţiei rezistenţei la acest tuberculostatic, obiectivată prin rezultatul antibiogramei.

Pentru evaluarea eficienţei tratamentului, s-a efectuat diagnosticul microscopic al produselor patologice

(spută/aspirat bronşic) la o lună de la debutul tratamentului. Din cei 25 de pacienţi consemnaţi iniţial cu

examen microscopic pozitiv al probelor recoltate, în cazul a 12 pacienţi (48%) reexaminarea microscopică

la o lună a notat absenţa bacililor acid-alcool rezistenţi.

În ceea ce priveşte evoluţia sub tratament, aceasta a fost stabilită ca fiind favorabilă în cazul a 28 de

pacienţi (48,27%), lent favorabilă pentru 27 de pacienţi (46,55%) şi nefavorabilă pentru 3 pacienţi

(5,17%) (reamintim faptul că 2 pacienţi incluşi în studiu nu au primit tratament tuberculostatic). Evoluţia

sub tratament s-a corelat şi cu prezenţa sau absenţa comorbidităților. Astfel, 52,17% din pacienţii fără

antecedente personale patologice au avut o evoluţie favorabilă, pe când 45,71% din cei cu comorbidităţi

au avut o evoluţie favorabilă.

Referitor la modalitatea de continuare a tratamentului strict supravegheat, efectuat conform Programului

Naţional de Control al Tuberculozei, majoritatea pacienţilor au fost externaţi cu recomandare de

continuare a tratamentului antituberculos prin dispensarul teritorial (86,66%), notându-se 2 cazuri de

externare cu recomandare de continuare a tratamentului în regim de sanatoriu.

Discuții

Institutul de Pneumologie “Marius Nasta” este centru terțiar de tratament, având o bogată experiență în

managementul pacientului bolnav de tuberculoză (posibilități multiple de diagnosticare) cât și un număr

foarte mare de pacienți, dintr-un spațiu geografic întins. Acest fapt a conferit heterogenitate lotului de

pacienți studiat în ceea ce privește toate variabile pe care ne-am propus să le urmărim.

Vârsta a reprezentat un criteriu de analiză a incidenței reacțiilor adverse. Astfel, vârsta medie mai mare a

pacienților ce au manifestat reacții adverse, cât și frecvența crescută la grupul de vârstă de peste 60 de ani

sunt în conformitate cu Baghaei et al. care demonstrează că vârsta peste 60 de ani poate fi considerată

factor de risc în apariția reacțiilor adverse[4]

. Acest fapt se datorează unei rate a metabolismului bazal mai

redusă la vârstnici, pe seama unei activități enzimatice diminuate, a unui clearance hepatic încetinit și a

disponibilității reduse a cofactorilor endogeni[5]

.

De asemenea, incidența crescută a reacțiilor adverse la sexul feminin față de cel masculin sugerează un

fapt confirmat și de Yee D et al., și anume, predispoziția crescută a sexului feminin de a manifesta reacții

adverse[6]

. În plus, am constatat că sexul masculin este factor protector împotriva hepatotoxicității[7]

(fapt

evidențiat și de Lee AM et al.), posibil datorită faptului că activitatea androgenică crește activitatea

enzimelor microzomale hepatice, medicamentele fiind metabolizate mai eficient[5]

.

S-a observat că pacienții cu comorbidități sunt mai predispuși la apariția de reacții adverse decât pacienții

fără antecedente personale patologice, fapt constatat și de Kim SY et al., într-un studiu despre efectele

adverse ale tuberculostaticelor la vârstnici[8]

. În cadrul lotului de pacienți ce au prezentat reacții adverse

au fost notate cazuri de etilism cronic, hepatită cronică cu virusuri hepatitice B sau C și insuficiență

renală, observații sugestive în contextul în care aceste patologii au fost citate ca factori de risc pentru

apariția de reacții adverse[9-13]

.

Din cei 11 pacienți cunoscuți cu etilism cronic incluși în studiu, evoluția a fost favorabilă pentru 45,45%

din ei, lent favorabilă în aceeași măsură și nefavorabilă în cazul unui pacient (9,09%) (acesta din urmă

având asociată și tuberculoză anorectală). Pentru 7 pacienți nu s-au raportat reacții adverse (63,63%), iar

în cazul celorlalți 4 pacienți s-au consemnat manifestări adverse de tip gastro-intestinal, neurosenzorial,

cutanat sau hiperuricemie. Nu s-a observat creșterea transaminazelor în cazul niciunuia dintre acești

pacienți, iar tratamentul a fost întrerupt și reluat la scurt timp doar în cazul unui singur pacient (acesta

manifestând prurit intens, cefalee și vertij).

În cazul celor 3 pacienți cu hepatită cronică, evoluția a fost lent favorabilă; unul dintre ei nu a asociat

reacții adverse, însă ceilalți doi au manifestat efecte adverse. Astfel, un caz a asociat creșterea

transaminazelor și diaree, ce a determinat întreruperea și reluarea tratamentului după 4 zile, iar celălalt

pacient a asociat diaree, sindrom vertiginos, hiperuricemie și purpură trombocitopenică (ca reacție

adversă la rifampicină), fiind necesară oprirea în două rânduri a tratamentului și individualizarea sa

(întreruperea administrării de rifampicină și introducerea streptomicinei).

Două din cele 3 cazuri de insuficiență renală cronică au avut o evoluție favorabilă, fără apariția reacțiilor

adverse. Pe de altă parte, în cel de-al treilea caz s-a impus oprirea inițială a tratamentului pentru 25 de zile

din cauza decompensării insuficienței renale și apariției sindromului diareic (confirmându-se prin

examenul coproparazitologic infecția cu Clostridium difficile și administrându-se tratament antibiotic

specific cu Metronidazol asociat cu Vancomicină). Ulterior, tratamentul a fost sistat și reluat de două ori

din cauza simptomatologiei determinate de hemoragia digestivă superioară (hematemeză în jet, melenă)

pe seama unei afectări de tip ulceros a porțiunii eso-gastro-duodenale, tratată prin hemostază endoscopică.

Pacientul care asociază hepatită cronică cu virus hepatitic C și insuficiență renală a avut o evoluție

favorabilă, fără apariția reacțiilor adverse. Tratamentul strict supravegheat reprezintă un element esențial

al succesului terapeutic. Obiective precum îmbunătățirea aderenței la tratament și prevenirea

chimiorezistenței s-au realizat prin utilizarea comprimatelor ce conțin doze fixe de antituberculoase și,

mai ales, prin terapia sub directă observare (DOT - directly observed therapy). DOT reprezintă

modalitatea de elecție pentru administrarea tratamentului antituberculos și presupune supravegherea

momentului ingestiei medicamentelor de către personal medical sau oricare altă persoană preferată de

pacient, dar responsabilizată față de medicul curant[14]

.

Tratamentul pacienților s-a realizat conform ghidurilor de tratament din Programul Național de Control al

Tuberculozei, în 3 regimuri: regim I, regim II și regim individualizat, dintre care cel mai utilizat a fost

regimul I în proporție de 76,67%. Tratamentul a fost inițiat pe durata spitalizării și continuat ulterior prin

dispensar teritorial sau în regim de sanatoriu.

Tratamentul s-a realizat cu chimioterapice majore, precum Izoniazida (HIN) și Rifampicina (RMP), și

chimioterapice de asociere: Pirazinamida (PZM), Etambutolul (EMB) și Streptomicina (SM), iar pentru

regimul individualizat s-au adăugat medicamente din clasa chinolonelor, Cicloserina sau Protionamida.

Reacțiile adverse în urma tratamentului antituberculos au fost prezente la 45,00% din pacienți, dintre

acestea cele mai frecvente fiind reacțiile gastro-intestinale (33,33% din subiecți): diaree, creșterea

transaminazelor, greață, vărsături, disfagie. Acest rezultat se află în concordanță cu alte studii care citează

manifestările gastro-intestinale ca fiind cele mai frecvente efecte adverse ale tuberculostaticelor[15,16]

. De

subliniat incidența crescută a diareei, întâlnindu-se în 9 cazuri, fapt ce a dus la o evoluție mai frecvent lent

favorabilă, cu creșterea duratei de spitalizare (în medie, cu 12 zile mai mult). De asemenea, în 6 din cele 9

cazuri a fost necesară întreruperea temporară a tratamentului pentru o durată medie de 9 zile, iar pentru 7

pacienți s-a administrat tratament antibiotic specific cu Metronidazol asociat cu Vancomicină (6 cazuri) și

Furazolidon (1 caz). În ceea ce privește cauzele apariției diareei, dintre cele 9 cazuri de diaree, un singur

caz a fost diagnosticat ca fiind infecție cu Clostridium difficile, cu mențiunea că nu au existat posibilități

de analiză a coproculturii la toți pacienții. Deși infecția cu Clostridium difficile (cea mai comună cauză a

diareei intraspitalicești) este de cele mai multe ori precedată de tratamentul antibiotic cu fluorochinolone,

cefalosporine, peniciline cu spectru larg și clindamicină, și mai puțin de antibioticele folosite în

tratamentul tuberculozei[17]

, studiul lui Lee YM et al. identifică o incidență de 2,83/1000 adulți tratați cu

antituberculoase, demonstrând totodată că nu există o diferență semnificativă în ceea ce privește durata

până la vindecare a sindromului infecțios diareic între pacienții cărora li s-a întrerupt tratamentul și cei

care l-au continuat[18]

. De remarcat că vârsta medie a pacienților cu diaree a fost de 54 ani (cu 6 ani mai

mare decât vârsta medie generală) și că 7 din 9 cazuri au prezentat comorbidități, fapt ce sugerează

susceptibilitatea crescută de a dezvolta reacții adverse gastro-intestinale a pacienților mai în vârstă și cu

comorbidități.

Izoniazida, notată de către Castro et al. ca fiind cauza principală de hepatotoxicitate[19]

, este și în studiul

nostru responsabilă pentru afectare hepatică. Astfel, în cazul a doi pacienți la care s-a înregistrat o creștere

a transaminazelor de peste 5 ori valoarea normală, s-a impus întreruperea tratamentului pentru perioade

variabile de timp și reluarea sa ulterioară. Un alt efect advers al tratamentului cu Izoniazidă, nevrita

periferică, manifestată prin parestezii ale extremităților, apare pe fondul hipovitaminozei B6, fiind

utilizată profilaxia cu piridoxină la pacienții cu risc crescut[20, 21]

. În studiul nostru, un singur pacient a

prezentat nevrită periferică, același pacient dezvoltând, pe lângă creșterea asimptomatică a

transaminazelor, manifestări eritemato-pruriginoase la nivelul membrelor superioare, precum și reacții

psihiatrice.

Rifampicina dă reacții adverse precum purpura trombocitopenică, anemia hemolitică și insuficiența renală

acută prin mecanism de hipersensibilizare, având ca rezultat inițial necroza tubulară acută sau nefrita

interstițială. Pe parcursul spitalizării pacienților aflați în studiu, doar purpura trombocitopenică și

insuficiența renală acută au fost întâlnite ca posibile manifestări adverse la tratamentul cu rifampicină.

Pirazinamida prezintă ca reacții adverse caracteristice erupții cutanate, hiperuricemie și reacții gastro-

intestinale. În studiul nostru, hiperuricemia a fost cel mai frecvent întâlnit efect advers, dar și una dintre

cele mai frecvente reacții adverse apărute în general. Există și alte studii ce confirmă rata mare de apariție

a hiperuricemiei ca efect advers la administrarea de pirazinamidă cum este cel derulat de Solangi et al. [22]

. Pentru combaterea hiperuricemiei s-a administrat tratament uricozuric (alopurinol).

În ciuda frecvenței crescute a reacțiilor adverse (45%) și a unui număr relativ mare de cazuri de

întrerupere parțială sau a întregului tratament (23,33% din pacienți), evoluția pacienților a fost favorabilă

sau lent favorabilă în proporție de 94,83%, înregistrându-se doar 3 cazuri de evoluție nefavorabilă. S-a

observat că vârsta tânără, sexul masculin și lipsa comorbidităților sunt factori pozitivi pentru o evoluție

favorabilă. În ceea ce privește comportamentele la risc, este cunoscut că etilismul cronic favorizează

reacțiile adverse hepatice și neurologice. De asemenea, acest comportament atrage după sine un status

nutrițional sărac, afectare hepatică de diverse grade, precum și tulburări psihice asociate, care interferă cu

respectarea tratamentului, ducând la o evoluție nefavorabilă[1]

. Cu toate acestea, consumatorii cronici de

alcool din studiu au avut o evoluție similară populației generale, iar fumatul a constituit un factor de

prognostic neglijabil, fumătorii având o evoluție favorabilă în proporție de 44,12% față de 50% la

nefumători. Un alt aspect important cu privire la evoluția pacienților bolnavi de tuberculoză aflați sub

tratament îl constituie regimul igieno-dietetic. Bolnavul ce suferă de tuberculoză activă, contagioasă,

trebuie să evite locurile aglomerate, precum mijloacele de transport public, casa în care locuiește să fie

bine aerisită și, dacă e posibil, să doarmă singur în cameră. Dacă tușește, să respecte măsurile igienice,

lucru de alftel valabil pentru toată lumea. Statusul nutrițional se dovedește a fi de mare importanță atât în

ceea ce privește prevenția tuberculozei cât și pentru evoluția bolnavului de tuberculoză. Imunodeficiența

secundară malnutriției crește susceptibilitatea gazdei la infecție. De asemenea, s-a demonstrat că pacienții

bolnavi de tuberculoză malnutriți au o evoluție spre vindecare mai lentă și rate de mortalitate mai mari

decât pacienții hrăniți corespunzător. Astfel, administrarea de suplimente nutritive pot reprezenta o

opțiune pentru o recuperare mai rapidă, iar creșterea statusului nutrițional al populației poate constitui o

măsură eficientă de control a tuberculozei[23]

.

Limitările acestui studiu au fost următoarele:

● lot relativ mic de pacienți, fapt ce poate duce la o supraraportare a reacțiilor adverse la

tratamentul tuberculostatic, potrivit meta-analizei lui Xia YY et al., care a constatat o variație a

incidenței reacțiilor adverse de la 5,5% la 57,8%, în funcție de dimensiunea și proveniența

grupului studiat și definirea reacțiilor adverse, cu o incidență scăzută la studii cu loturi mai

numeroase[24]

;

● studiul este retrospectiv, ceea ce înseamnă că pot lipsi anumite date din foile de observație

precum analize de laborator sau evoluția zilnică completă a pacientului pe durata internării,

documentele fiind analizate la o perioadă de timp după externarea subiecților;

● au existat două cazuri ce nu au primit tratament, un caz infirmat și un caz externat cu

recomandare de inițiere a tratamentului strict supravegheat;

● imposibilitatea de a evalua cu precizie cantitatea de alcool consumată de unii dintre pacienții care

au recunoscut consumul cronic/ocazional de alcool (în consecință, decizia de a-i încadra în lotul

cazurilor de etilism cronic a fost la latitudinea autorilor).

Concluzii

Prin intermediul acestui studiu cantitativ retrospectiv ne-am propus să analizăm corelațiile existente între

variabilele ce țin de pacienți (vârstă, sex, comorbidități asociate) și evoluția și răspunsul acestora la

schemele de tratament cu tuberculostatice, urmărind incidența reacțiilor adverse și modalitățile de

tratament și combatere a acestora.

Rezultatele obținute sunt în concordanță cu cele înregistrate în multiplele studii derulate în cercetarea

tuberculozei. Astfel, într-un lot de 60 de pacienți cu tuberculoză pulmonară și extrapulmonară, cu

predominanța sexului masculin, reacțiile adverse s-au manifestat la 45% din ei. Ele au fost mai frecvente

în rândul pacienților cu vârste mai mari de 60 de ani sau în rândul persoanelor de sex feminin, ceea ce

susține ideea conform căreia vârsta și sexul feminin ar putea fi considerați factori de risc în apariția

reacțiilor adverse la tuberculostatice. Cele mai întâlnite reacții adverse au fost cele de tip hepatic, și

acestea cu predispoziție către sexul feminin, ceea ce constituie o dovada pentru rolul protectiv al sexului

masculin împotriva hepatotoxicității. Prezența comorbidităților, îndeosebi a etilismului cronic, hepatitei

cronice cu virusuri hepatitice B sau C și insuficienței renale cronice, a predispus la manifestarea reacțiilor

adverse.

S-a constatat faptul că evoluția pacienților sub tratament tuberculostatic strict supravegheat pe durata

internării a fost consemnată ca favorabilă sau lent favorabilă în proporție de 94,83%, ridicându-se

premisele unei evoluții asemănătoare și după externare, încheiată prin vindecarea pacienților. Considerăm

astfel că măsurile luate în conformitate cu Programul Național de Control al Tuberculozei tind să aibă o

eficiență crescută, introducerea acestui program conferind planului de eradicare națională a tuberculozei

un caracter realist, cu posibilitatea realizării sale într-o periodă nu foarte îndelungată.

În concluzie, medicamentele antituberculoase administrate în regimuri de tratament au o rată mare de

eficiență, dar și o toxicitate relativă, influențată de vârsta, sexul și comorbiditățile asociate ale pacientului,

reunite sub caracterul de factori de risc ce predispun la reacții adverse. Tratamentul specific acestei

patologii prezintă astfel posibilități de creștere a eficienței prin îmbunătățirea toleranței și scăderea

frecvenței reacțiilor adverse.

Această lucrare este efectuată în cadrul Programului Operațional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane

(POSDRU), finanțat din Fondul Social European și Guvernul României prin contractul nr.

POSDRU/156/1.2/G/141745.

Bibliografie:

1. Didilescu C, Nicolaescu O. Tuberculoza pulmonară. În Ghiduri de practică medicală, sub red.

Gherasim L., Editura Infomedica, 1999, volumul I, 149-82.

2. Bumbăcea D, Diţiu L, Toma C, Tudose C şi col. Tuberculoza – Curs pentru studenţi, Tipografia

Everest, 2005

3. ***OMS, Geneva. Global Tuberculosis Report 2014

4. Baghaei P, Tabarsi P, Chitsaz E, Saleh M, Marjani M, Shemirani S, Pooramiri MV, Kazempour M,

Farnia P, Fahimi F, Mansouri D, Masjedi M. Incidence, clinical and epidemiological risk factors, and

outcome of drug-induced hepatitis due to antituberculous agents in new tuberculosis cases. Am J Ther.

2010; 17:17–22

5. Resende LSO, dos Santos-Neto ET. Risk factors associated with adverse reactions to antituberculosis

drugs. Jornal Brasileiro de Pneumologia. 2015; 41(1):77-89.

6. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of serious side effects

from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit

Care Med. 2003; 167(11):1472–1477

7. Lee AM, Mennone JZ, Jones RC, Paul WS. Risk factors for hepatotoxicity associated with rifampin

and pyrazinamide for the treatment of latent tuberculosis infection: experience from three public health

tuberculosis clinics. Int J Tuberc Lung Dis. 2002; 6(11):995–1000.

8. Kim SY, Lee S-M, Yim J-J, et al. Treatment Response and Adverse Reactions in Older Tuberculosis

Patients with Immunocompromising Comorbidities. Yonsei Medical Journal. 2013; 54(5):1227-1233.

doi:10.3349/ymj.2013.54.5.1227.

9. Pande JN, Singh SP, Khilnani GC, Khilnani S, Tandon RK. Risk factors for hepatotoxicity from

antituberculosis drugs: a case-control study. Thorax. 1996; 51(2):132-136.

10. Wong WM, Wu PC, Yuen MF, Cheng CC, Yew WW, Wong PC, Tam CM, Leung CC, Lai CL.

Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection.

Hepatology. 2000 Jan; 31(1):201-6. PubMed PMID: 10613746.

11. Ungo JR, Jones D, Ashkin D, Hollender ES, Bernstein D, Albanese AP, Pitchenik

AE. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus

and the human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Jun; 157(6

Pt 1):1871-6. PubMed PMID: 9620920.

12. Quantrill SJ, Woodhead MA, Bell CE, Hardy CC, Hutchison AJ, Gokal R.

Side-effects of antituberculosis drug treatment in patients with chronic renal

failure. Eur Respir J. 2002 Aug; 20(2):440-3. PubMed PMID: 12212979.

13. Baghaei P, Marjani M, Tabarsi P, Moniri A, Rashidfarrokhi F, Ahmadi F, Nassiri

AA, Masjedi MR, Velayati AA, Cattamanchi A. Impact of chronic renal failure on

anti-tuberculosis treatment outcomes. Int J Tuberc Lung Dis. 2014

Mar; 18(3):352-6. doi: 10.5588/ijtld.13.0726. PubMed PMID: 24670575.

14. Nicolaescu O. Tuberculoza – curs pentru studenți. 2014

15. Vieira DE, Gomes M. Adverse effects of tuberculosis treatment: experience at

an outpatient clinic of a teaching hospital in the city of São Paulo, Brazil. J

Bras Pneumol. 2008 Dec; 34(12):1049-55. English, Portuguese. PubMed PMID:

19180340.

16. Aliasghar Farazi, Masoomeh Sofian, Mansoureh Jabbariasl, and Sara Keshavarz, “Adverse Reactions

to Antituberculosis Drugs in Iranian Tuberculosis Patients,” Tuberculosis Research and Treatment, vol.

2014, Article ID 412893, 6 pages, 2014.

doi:10.1155/2014/412893

17. Obuch-Woszczatyński P, Dubiel G, Harmanus C, et al. Emergence ofClostridium difficile infection in

tuberculosis patients due to a highly rifampicin-resistant PCR ribotype 046 clone in Poland. European

Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2013; 32(8):1027-1030. doi: 10.1007/s10096-

013-1845-5.

18. Lee YM, Huh KC, Yoon SM, Jang BI, Shin JE, Koo HS, Jung Y, Kim SH, Moon HS,

Lee SW; Daejeon-Chungchung Intestinal Research Group. Incidence and Clinical

Outcomes of Clostridium difficile Infection after Treatment with Tuberculosis

Medication. Gut Liver. 2015 Aug 11. doi: 10.5009/gnl14435.

19. Castro AT, Mendes M, Freitas S, Roxo PC. Incidence and risk factors of major

toxicity associated to first-line antituberculosis drugs for latent and active

tuberculosis during a period of 10 years. Rev Port Pneumol (2006). 2015

May-Jun; 21(3):144-50.

20. Snider DE Jr. Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. Tubercle.

1980 Dec; 61(4):191-6. Review. PubMed PMID: 6269259.

21. Tuberculosis Chemotherapy Centre. The prevention and treatment of isoniazid toxicity in the therapy

of pulmonary tuberculosis: 2. An assessment of the prophylactic effect of pyridoxine in low dosage.

Bulletin of the World Health Organization. 1963; 29(4):457-481.

22. Solangi GA, Zuberi BF, Shaikh S, Shaikh WM. Pyrazinamide induced hyperuricemia

in patients taking anti-tuberculous therapy. J Coll Physicians Surg Pak. 2004

Mar; 14(3):136-8. PubMed PMID: 15228843. Xia YY, Hu DY, Liu FY, et al. Design of the Anti-

tuberculosis Drugs induced Adverse Reactions in China National Tuberculosis Prevention and Control

Scheme Study (ADACS). BMC Public Health. 2010; 10:267. doi: 10.1186/1471-2458-10-267.

23. Gupta KB, Gupta R, Atreja A, Verma M, Vishvkarma S. Tuberculosis and nutrition. Lung India :

Official Organ of Indian Chest Society. 2009; 26(1):9-16. doi:10.4103/0970-2113.45198.

24. Xia YY, Hu DY, Liu FY, et al. Design of the Anti-tuberculosis Drugs induced Adverse Reactions in

China National Tuberculosis Prevention and Control Scheme Study (ADACS). BMC Public Health.

2010; 10:267. doi: 10.1186/1471-2458-10-267.