Regenerarea si reparatiaRegenerarea si reparatia

Reprezinta scopulReprezinta scopul

Si ultima etapaSi ultima etapa

A procesului inflamatorA procesului inflamator

Cursul contineCursul contine

1.1. Celulele regenerarii, despre replicarea Celulele regenerarii, despre replicarea lor lor

2.2. Despre influenta factorilor de crestereDespre influenta factorilor de crestere3.3. Matricea extracelularaMatricea extracelulara4.4. Vindecarea plagilorVindecarea plagilor5.5. Tesutul de granulatie, celule implicateTesutul de granulatie, celule implicate6.6. Procesul de vindecare “per primam”Procesul de vindecare “per primam”7.7. DefecteDefecte

1.1. REGENERAREA REGENERAREA are loc in organe are loc in organe ce contin celule proliferativece contin celule proliferative Sau cu proliferare inductibilaSau cu proliferare inductibila

NUNU in creier, inima in creier, inima Compuse din celule terminal diferentiateCompuse din celule terminal diferentiate

In functie de potentialul replicativIn functie de potentialul replicativ

Celule in continua diviziune mitotica:Celule in continua diviziune mitotica: celule stemcelule stem ((epidermale, medulare, ale mucoaselor, ale tubilor epidermale, medulare, ale mucoaselor, ale tubilor

seminiferi etc.seminiferi etc.)) Celule mitotic facultative:Celule mitotic facultative: Celule inerteCelule inerte, oprite in , oprite in

faza G0-pot intra in mitoza => 2 celule fiice faza G0-pot intra in mitoza => 2 celule fiice (ficat, (ficat, rinichi, glande endocrine, cel endot, fibroblasti)rinichi, glande endocrine, cel endot, fibroblasti)

Celule postmitotice, nedivizibileCelule postmitotice, nedivizibile permanentepermanente, in , in distrugeri sunt inlocuite de alte celule ce nu le pot distrugeri sunt inlocuite de alte celule ce nu le pot prelua functia prelua functia (cord, creier, m.striat-are cel de rezerva, dar (cord, creier, m.striat-are cel de rezerva, dar nu de ajuns)nu de ajuns)

Cum se induce diviziunea celulelor Cum se induce diviziunea celulelor inerte?inerte?

Legarea GF de receptorul membranarLegarea GF de receptorul membranar Activarea receptorului (activitate tirozin-Activarea receptorului (activitate tirozin-

kinazica)kinazica) Activare metabolica si merageri secunzi-CaActivare metabolica si merageri secunzi-Ca Activarea factorilor nucleari de transcriereActivarea factorilor nucleari de transcriere Intrarea in ciclul celularIntrarea in ciclul celular

Cum se regleaza desfasurarea Cum se regleaza desfasurarea ciclului celularciclului celular

Are Are 4 faze:4 faze:

Trecerea dintr-o faza in alta a ciclului e comandata Trecerea dintr-o faza in alta a ciclului e comandata de: Ciciline A, Ede: Ciciline A, E

Kinaze ciclin-dependenteKinaze ciclin-dependente

G1 Pauza presinteza S Sinteza G2 Pauza postsinteza M Mitoza

Au inhibitori specifici ce blocheaza ciclul

Inhibitia diviziunii celulareInhibitia diviziunii celulare

Inhibitia de contactInhibitia de contact Pentru culturile celulare normalePentru culturile celulare normale E activata la o anumita densitate celularaE activata la o anumita densitate celulara Sau cand cultura atinge marginile vasuluiSau cand cultura atinge marginile vasului

TGF-B TGF-B (Transforming growth factor beta)(Transforming growth factor beta) Actionand pe proteinele de control ale ciclului Actionand pe proteinele de control ale ciclului

celularcelular

22 . GF . GF Polipeptide Polipeptide Produse de celule variateProduse de celule variate Terminologia e confuzaTerminologia e confuza EGF (epidermal growth factor) stimuleaza si EGF (epidermal growth factor) stimuleaza si

epiteliile mucoase, si fibroblastiiepiteliile mucoase, si fibroblastii PDGF (Platelets-derived growth factor), izolat din PDGF (Platelets-derived growth factor), izolat din

plachete, e produs si de alte celuleplachete, e produs si de alte celule Unii nu au GF in nume: TNF(tumor necrosis Unii nu au GF in nume: TNF(tumor necrosis

factor)factor) Multe IL au activitate GFMulte IL au activitate GF

Caracteristici comune ale GF Caracteristici comune ale GF implicati in reparatie si implicati in reparatie si regenerareregenerare

Actioneaza pe Actioneaza pe receptori receptori celulari celulari (ubicuitari, specifici) (ubicuitari, specifici) PDGF act. pe cel mezenchimalePDGF act. pe cel mezenchimale VEGF act. numai pe cel endoteliale, VEGF act. numai pe cel endoteliale, Unii GF au acelasi receptor: EGF si TNF-Unii GF au acelasi receptor: EGF si TNF-αα

Pleiotropismul Pleiotropismul :: nu stimuleaza numai diviziunea nu stimuleaza numai diviziunea celulara,celulara,

Ci mediaza si alte proceseCi mediaza si alte procese Secretia si sinteza (Colagenului, Fibronectinei , Altor Secretia si sinteza (Colagenului, Fibronectinei , Altor

proteine), proteine), migrarea celularamigrarea celulara Sunt redundanti,Sunt redundanti, deficienta unui GF poate fi deficienta unui GF poate fi

acoperita de altul cu aceeasi functie( deficienta acoperita de altul cu aceeasi functie( deficienta receptorilor e mai grava)receptorilor e mai grava)

Ex: piticism acondroplazic-lipsa FGFR-3Ex: piticism acondroplazic-lipsa FGFR-3

Caracteristici comune ale GF Caracteristici comune ale GF implicati in reparatie si implicati in reparatie si regenerareregenerare

3.3. Refacerea matricei extracelulare Refacerea matricei extracelulare

Prin sinteza Prin sinteza ColagenuluiColagenului Prin sinteza Prin sinteza Proteinelor adeziveProteinelor adezive Prin sinteza Prin sinteza ProteoglicanilorProteoglicanilor

Colagenul Colagenul - e de 19 tipuri- e de 19 tipuri

Tip I – cel mai rezistentTip I – cel mai rezistent (structura de triplu helix) (structura de triplu helix) (tendoane, oase, t conj)(tendoane, oase, t conj)

Tip III e primul produs de fibroblaste,Tip III e primul produs de fibroblaste, sese gaseste in gaseste in organe pliabile (vase de sange, tesuturi fetale, in organe pliabile (vase de sange, tesuturi fetale, in reparatie) reparatie)

Tip IV– e nonfibrilarTip IV– e nonfibrilar (in membrane bazale, separand (in membrane bazale, separand compartimentele tisulare, in jurul unor celule-fibre compartimentele tisulare, in jurul unor celule-fibre m. netede)m. netede)

Cu timpul Tip I,II din structura dermului se Cu timpul Tip I,II din structura dermului se inlocuieste cu Tip III, IV=> o ingrosare adermului si inlocuieste cu Tip III, IV=> o ingrosare adermului si “riduri”“riduri”

Proteine adeziveProteine adezive

FibronectinaFibronectina – glicoproteina; Se leaga de – glicoproteina; Se leaga de alte molecule ECM si serveste ca “alte molecule ECM si serveste ca “schelaschela”si ”si ca “ca “lipicilipici” mentinand structura tisulara” mentinand structura tisulara

Laminina Laminina – in membranele bazale, e – in membranele bazale, e adezinaadezina in cel m. netede si striate in cel m. netede si striate

ProteoglicaniProteoglicani

Molecule incarcate Molecule incarcate (-)(-) Hidrofile-leaga apa pe lanturile lor laterleHidrofile-leaga apa pe lanturile lor laterle => Dau => Dau turgescentaturgescenta tesutului tesutului Lanturile laterale se intind spre spatiile Lanturile laterale se intind spre spatiile

intercelulareintercelulare ““LipiciLipici”in spatiul interstitial”in spatiul interstitial

4.4.Vindecara plagilorVindecara plagilor

5.5. Tesutul de granulatie Tesutul de granulatie

A fost observat de vechii chirurgi , umplea ranile ce A fost observat de vechii chirurgi , umplea ranile ce nu se inchideaunu se inchideau

Microscopic s-a descoperit ca apare in orice reparatieMicroscopic s-a descoperit ca apare in orice reparatie Ca si in inflamatia cronicaCa si in inflamatia cronica

E constituit din fibroblasti, matrice extracelulara E constituit din fibroblasti, matrice extracelulara abundenta, vase de neoformatie, niste macrofage abundenta, vase de neoformatie, niste macrofage risipite , si alte celule inflamatoriirisipite , si alte celule inflamatorii

AngioblasteleAngioblastele Sunt celule conjunctive Sunt celule conjunctive Alcatuiesc vasele de neoformatieAlcatuiesc vasele de neoformatie Angiogeneza e promovata de VEGF(vascular Angiogeneza e promovata de VEGF(vascular

endotelial growth factor) si BFGF (basic endotelial growth factor) si BFGF (basic fibroblast growth factor)fibroblast growth factor)

MiofibroblasteleMiofibroblastele sunt hibrizi intre sunt hibrizi intre fibroblaste ci f.m. netede fibroblaste ci f.m. netede

Pot produce colagen si matrice extracelularaPot produce colagen si matrice extracelulara Se pot si contractaSe pot si contracta Contracta ranile si previn dehiscentaContracta ranile si previn dehiscenta

Rolul Rolul macrofagelormacrofagelor Fagociteaza detritusuri celulare si ajuta PMN sa Fagociteaza detritusuri celulare si ajuta PMN sa

curete ranacurete rana Recruteaza alte celule , atrag fibroblaste si Recruteaza alte celule , atrag fibroblaste si

angioblaste in plagaangioblaste in plaga Secreta GF,IL Stimuleaza fibroblastele si Secreta GF,IL Stimuleaza fibroblastele si

angiobastele in productia de matrice extracelularaangiobastele in productia de matrice extracelulara Remodelarea cicatricealaRemodelarea cicatriceala

colagenaze, colagenaze, stromelizine, stromelizine, enzime litice, ce enzime litice, ce restrucureazarestrucureaza

Inhibitori tisulari ai Inhibitori tisulari ai metaloprotenelor metaloprotenelor =TIMPs le =TIMPs le contracareazacontracareaza

6.6. Vindecarea Vindecarea

Per primam intentionemPer primam intentionem Rani curateRani curate Plagi operatoriiPlagi operatorii Dureaza un timp mai Dureaza un timp mai

scurt, caci marginile scurt, caci marginile plagii sunt apropiateplagii sunt apropiate

Fara o reactie Fara o reactie inflamatorie atat de inflamatorie atat de proeminentaproeminenta

Per secundam Per secundam intentionemintentionem

Pentru leziunile Pentru leziunile Cu lipsa de substantaCu lipsa de substanta InfectateInfectate Corpi strainiCorpi straini Contine un tesut de Contine un tesut de

granulatie copiosgranulatie copios

Vindecarea per primam-stadiiVindecarea per primam-stadii

HematomHematom Inflamatie si tesut de granulatie incipientInflamatie si tesut de granulatie incipient Tesut de granulatie completTesut de granulatie complet AlbireAlbire Formarea cicatriceiFormarea cicatricei Remodelarea cicatricealaRemodelarea cicatriceala

Hematomul Hematomul Ziua 1 Rana e plina cu sange Ziua 1 Rana e plina cu sange coagulat si detritusuri. Influx de neutrofile coagulat si detritusuri. Influx de neutrofile . Ziua 2 Influx de macrofage care . Ziua 2 Influx de macrofage care asiguraindepartarea materialuluiasiguraindepartarea materialului strainstrain

Inflamatia si tesutul incipient de granulatie, Inflamatia si tesutul incipient de granulatie, Ziua 2-3 Macrofagele atrag fibroblaste si Ziua 2-3 Macrofagele atrag fibroblaste si angioblaste, incep formarea angioblaste, incep formarea colagenului TipIIIcolagenului TipIII

Celulele epiteliale formeaza un pod ce sigileaza Celulele epiteliale formeaza un pod ce sigileaza defectuldefectul

Tesut de granulatie complet Tesut de granulatie complet Ziua 4-6 Ziua 4-6 Neovascularizatia e maxima, Neovascularizatia e maxima,

aria e umflata si rosie. aria e umflata si rosie. Fibroblastii sintetizeaze rapid molecule ECM.Fibroblastii sintetizeaze rapid molecule ECM.

Albirea Albirea Saptamana II Depozite de colagen Saptamana II Depozite de colagen comprima si inlocuiesc vasele de sange si comprima si inlocuiesc vasele de sange si reduc fluxul sanguin prin plagareduc fluxul sanguin prin plaga

Cicatrizarea : Cicatrizarea : Macrofagele se imputineazaMacrofagele se imputineaza In urmatoarele saptamani tesutul de granulatie In urmatoarele saptamani tesutul de granulatie

e nlocuit treptat de cel fibrose nlocuit treptat de cel fibros Colagenul Tip IIIColagenul Tip III e inlocuit de e inlocuit de Tip ITip I si si

cicatricea capata rezistenta la tensiunecicatricea capata rezistenta la tensiune Dupa 3 luni tesutul va avea 80% din rezistenta Dupa 3 luni tesutul va avea 80% din rezistenta

originalaoriginala

Remodelarea :Remodelarea :Dureaza luni; tesutul capata mai Dureaza luni; tesutul capata mai multa rezistentamulta rezistenta

7.7. Vindecarea per secundam Vindecarea per secundam

Contractia raniiContractia ranii = reducerea in dimensiuni a ranii in = reducerea in dimensiuni a ranii in vindecarea per secundam vindecarea per secundam . Datorita . Datorita miofibroblastelormiofibroblastelor

Intarzierea vindecariiIntarzierea vindecarii = INFECTIA, corpi straini, = INFECTIA, corpi straini, Deficiente nutritionale, exces de corticosteroiziDeficiente nutritionale, exces de corticosteroizi

DehiscentaDehiscenta <= Factori mecanici, necroza marginilor <= Factori mecanici, necroza marginilor suturatesuturate

KeloidulKeloidul = cicatrici hiperplastice , cu depozite = cicatrici hiperplastice , cu depozite nregulate intradermice de colagennregulate intradermice de colagen

Contracturi Contracturi = Cicatrici (frecvent post = Cicatrici (frecvent post arsura) ,neregulate, ce limiteaza miscarile arsura) ,neregulate, ce limiteaza miscarile articularearticulare

Daca , datorita Daca , datorita granularii excesivegranularii excesive plaga nu se plaga nu se inchide sau nu se epitelizeaza, tesutul de inchide sau nu se epitelizeaza, tesutul de granulatie se poate indeparta prin cauterizare.granulatie se poate indeparta prin cauterizare.