LUMINIŢA JERCA

CRISTINA DIMITRIU

OLTIŢA PUTINĂ-JERCA

REACŢII BIOCHIMICE ANTIOXIDANTE,

DE EXCREŢIE ŞI DETOXIFIERE,

CU IMPLICAREA FICATULUI

EDITURA PIM IAŞI, 2007

REFERENŢI ŞTIINŢIFICI: PROF.DR. VLAD ARTENIE – Universitatea „Al.I.Cuza” Iaşi PROF.DR. NASTASIA GHEORGHIŢĂ- U.M.F.”Gr.T.Popa” Iaşi PROF.DR. IOANA PĂDURARU - U.M.F.”Gr.T.Popa” Iaşi

Tehnoredactare computerizată: Doina Râşcanu

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

JERCA, LUMINIŢA Reacţii biochimice antioxidante, de excreţie şi detoxifiere, cu implicarea ficatului / Luminiţa Jerca, Cristina Dimitriu, Oltiţa Putină-Jerca. - Iaşi : PIM, 2007 Bibliogr. ISBN 978-973-716-702-6 I. Dimitriu, Cristina II. Putină-Jerca, Oltiţa 577.1

1

PREFAŢĂ

Partea cea mai dinamică a patologiei digestive este reliefată de

numeroase probleme majore legate de hepatologie, care a înregistrat în

ultimii 10-15 ani progrese remarcabile, printr-o explozie a cunoştinţelor

în domeniul biochimiei, biologiei celulare, geneticii, imunologiei,

virusologiei hepatice etc., cât şi a descifrării unor mecanisme patologice

ale unor boli grave.

S-au diversificat, de asemenea, numeroase tehnici noi de

investigare, cum ar fi: genetica biochimică şi moleculară, imagistică de

înaltă performanţă, cât şi introducerea unor noi mijloace terapeutice

cum ar fi medicaţia antivirală, terapia genetică etc.

Materialul de faţă a fost elaborat cu intenţia de a sintetiza, din

imensul material bibliografic consultat, o mică parte din problemele

referitoare la reacţiile biochimice de excreţie şi detoxifiere hepatică.

Concomitent a reliefat unele aspecte patologice, strâns legate de

problemele abordate.

Manualul este destinat şi se adresează unui număr mare de

potenţiali cititori, dar în special studenţilor facultăţii de medicină,

medicilor rezidenţi de laborator clinic, specialiştilor, cât şi biochimiştilor

din laboratoarele clinice, cadrelor didactice şi cercetătorilor cu

preocupări în acest domeniu. De aceea am considerat necesar să

2

expunem într-un volum separat, cele mai actuale tehnici de laborator

clinic, referitoare la unii markeri biochimici legaţi de explorarea hepatică.

De asemenea, am considerat necesar introducerea unui bogat

material ilustrativ, actualizat, preluat din literatura de specialitate din

ultimii 4-6 ani, cuprinzând tabele şi mecanisme biochimice,

schematizate.

Autorii îşi exprimă speranţa că lecturarea materialului se va

dovedi utilă şi plăcută, atât cunoscătorilor cât şi cititorilor neavizaţi,

cărora li se oferă o amplă perspectivă asupra unui domeniu fascinant şi

în perpetuu progres.

Nu avem pretenţia că lucrarea a redat toate cunoştinţele noi

referitoare la reacţiile biochimice de excreţie şi detoxifiere hepatică şi de

aceea suntem recunoscători specialiştilor şi studenţilor din domeniile

menţionate, pentru eventualele observaţii şi sugestii asupra concepţiei şi

conţinutului prezentei lucrări.

Autorii

Prof.univ.dr. Luminiţa Jerca

Asist.univ.dr. Cristina Dimitriu

Medic specialist neurologie Oltiţa Putină-Jerca

3

CUPRINS

ABREVIERI 9 INTRODUCERE 11 1. Funcţiile metabolice ale ficatului 13 2. Anatomia mare a ficatului 16 3. Ultrastructura hepatică 18 CAPITOLUL 1 FUNCŢIILE PROTECTIVE ALE FICATULUI PROTECŢIA ANTIOXIDANTĂ FAŢĂ DE STRESUL OXIDATIV, LA NIVEL CELULAR

25 I. Funcţia antioxidativă 28

I.1. Specii reactive ale oxigenului 28 I.2. Biomolecule ţintă ale leziunilor mediate de radicalii liberi 32 I.3. Modificări biochimice induse de speciile radicalice ale oxigenului (SRO)

34

I.3.1. Peroxidarea lipidică 34 I.3.2. Transportul ionic 35 I.3.3. Permeabilitatea vasculară 36 I.3.4. Ţesutul conjunctiv 36 I.3.5. Proliferarea celulelor 36 I.3.6. Alterări cromozomiale. Mutaţii genetice 37

I.4. Condiţii clinice care implică SRO 37 I.4.1. Implicări multiorganice 39 I.4.2. Implicări primare pe un singur organ 40

I.5. Mecanisme enzimatice şi neenzimatice de apărare antioxidantă la nivel hepatic

42

I.6. Rolul antioxidant al glutationului şi protecţia în stresul oxidativ 47 I.6.1. Distribuţie şi localizare 48 I.6.2. Rolul GSH-ului în organism 51

CAPITOLUL 2 FUNCŢIA EXCRETORIE A FICATULUI

57

I. Excreţia bilei 59 I.1. Aspecte histologice şi funcţionale ale sistemului biliar 59 I.2. Funcţiile şi compoziţia bilei 61 I.3. Proprietăţile bilei 63

I.3.1. Emulsionarea 63 I.3.2. Neutralizarea acizilor 63 I.3.3. Excreţia bilei 63

4

I.4. Perturbarea circuitului bilei – sindromul de colestează 66 II. Biosinteza, metabolismul şi circuitul enterohepatic al bilirubinei; Fiziopatologie biochimică

69

II.1. Formarea bilirubinei 69 II.2. Conjugarea bilirubinei 75 II.3. Eliminarea bilirubinei prin bilă 77 II.4. Transformările bilirubinei în tractul biliar şi gastrointestinal; urobilinogenii

80

II.5. Fiziopatologia biochimică a bilirubinei 83 II.5.1. Sindromul icteric 87

II.5.1.1. Ictere hemolitice 90 II.5.1.2. Ictere colestatice 90 II.5.1.3. Ictere hepatocelulare 91

II.5.2. Hiperbilirubimenia 93 II.5.2.1. Particularităţi ale metabolismului bilirubinei la nou născut. Hiperbilirubinemia neonatală

93

II.5.2.2. Icterul comun al nou născutului 95 II.5.3. Hiperbilirubinemii prin defecte genetice în metabolismul bilirubinei

97

II.5.3.1. Boala Gilbert 97 II.5.3.2. Sindromul Crigler-Najjar (tip I şi tip II) 98

II.5.4. Anomalii genetice evoluând cu creşterea bilirubinei conjugate (sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, sindromul stocării hepatice)

99 II.6. Metode de explorare a metabolismului bilirubinei 105

III. Biosinteza, metabolismul şi fiziopatologia biochimică a acizilor biliari

108

III.1. Structura şi rolul fiziologic al acizilor biliari 108 III.1.1. Rolul fiziologic al acizilor biliari 110

III.2. Sinteza acizilor biliari 111 III.3. Reglarea biosintezei de acizi biliari 114 III.4. Transportul acizilor biliari 116

III.4.1. Preluarea hepatocitară 116 III.5. Metabolizarea hepatică a acizilor biliari 118

III.5.1. Amidarea cu glicină sau taurină 118 III.5.2. Sulfatarea 119 III.5.3. Glucuronidarea 119 III.5.4. Conjugări diverse 120 III.5.5. Amploarea metabolizării bacteriene 120 III.5.6. Metabolismul acizilor biliari interferă cu cel al lipidelor 122

III.6. Circuitul enterohepatic al acizilor biliari 122 III.7. Acizii biliari în patologie 125

III.7.1. Deficitul acizilor biliari 126 III.7.2. Creşterea nivelului seric al acizilor biliari 129 III.7.3. Toxicitatea acizilor biliari 130

5

III.7.4. Implicare acizilor biliari în litiaza biliară 131 III.7.5. Implicare acizilor biliari în colestază 133

III.7.5.1. colestaza extrahepatică 133 III.7.5.2. colestaza intrahepatică 133

CAPITOLUL 3 FUNCŢIA DE DETOXIFIERE, PRIN NEUTRALIZAREA ŞI CATABOLIZAREA METABOLIŢILOR NOCIVI

137 I. Metabolismul amoniacului 139 II. Biosinteza ureei (ureogeneza) şi reglare 142

II.1. Formarea citrulinei 142 II.2. Transformarea citrulinei în arginină 144 II.3. Transformarea argininei în uree 145 II.4. Ciclul urogenetic şi ciclul Krebs 147 II.5. Ciclul ureei la nivelul sintezei carbamil-P 148 II.6. Anomalii genetice în ciclul ureei 149 II.7. Reacţii alternative pentru eliminarea azotului în exces 150

III. Biosinteza şi eliminarea acidului uric (2,6,8-trioxipurina) 151 III.1. Sursa exogenă 154 III.2. Excreţia renală 156 III.3. Efectele dietei alimentare 157 III.4. Efectele efortului fizic 157 III.5. Alte efecte 157 III.6. Simptomele tulburărilor metabolice ale acidului uric 157 III.6.1. Accesele gutei acute 159 III.6.2. Formarea tophusului gutos 159 III.6.3. Implicaţii renale 159 III.6.4. Simptomele hiperuricemiei la copii 160 III.6.5. Hiperuricemia asimptomatică 160 III.7. Simptomele hipouricemiei 161 III.8. Excreţia de acid uric 161 III.9. Balanţa acidului uric 161 III.10. Afecţiuni hematologice 162 III.11. Afecţiuni neoplazice nehematologice 162 III.12. Afecţiuni renale 162 III.13. Intoxicaţia cu plumb 162 III.14. Postul 163 III.15. Acidocetoza diabeticilor 163 III.16. Alccolism 163 III.17. Hiperuricemia medicamentoasă 163 III.18. Hiperlipoproteinemia familială 164 III.19. Stări hiperuricemice. Medicamente uricozurice 164 III.20. Frecvenţa hiper- şi hipouricemiei 164

IV. Biosinteza, activarea şi reglarea corpilor cetonici 165 IV.1. Biosinteza corpilor cetonici 165 IV.2. Activarea corpilor cetonici 167

6

IV.3. Reglarea cetogenezei 170 IV.4. Aspecte clinice 172

CAPITOLUL 4 FUNCŢIA DE DETOXIFIERE A FICATULUI; XENOBIOCHIMIA

177

I. Introducere 179 II. Originea xenobioticelor şi modul de intrare în corp 180 III. Rolul ficatului în metabolismul xenobioticelor şi/sau medicamentelor

181

III.1. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice 184 III.1.1. Capacitatea de legare a albuminei 184 III.1.2. Competiţia între medicamente pentru situsurile de legare 184

III.2. Reacţii ale metabolismului medicamentelor şi/sau xenobioticelor

187

III.2.1. Faza I 187 IV. Descrierea sistemului citocrom P450 189

IV.1. Privire generală 190 IV.2. Nomenclatură şi reacţii obişnuite 190 IV.3. Izoformele cyt.P450 192 IV.4. Inhibitorii cyt.P450 198 IV.5. Sistemele cyt.P450 de transport electronic 198

IV.5.1. NADPH - cyt.P450 -reductaza 199 IV.5.2. NADPH-andrenodoxin-reductaza 202

IV.6. Funcţiile biochimice ale cyt.P450 204 V. Reacţiile fazei I care nu implică sistemul citocrom P450 213 VI. Faza a II-a: Mecanisme generale ale conjugării 216

VI.1. Glucurono-conjugarea 219 VI.2. Sulfo-conjugarea 221 VI.3. Conjugarea cu aminoacizi 222

VI.3.1. Conjugarea cu glicocol 223 VI.3.2. Conjugarea cu glutamină 223 VI.3.3. Conjugarea mercapturică 224 VI.3.4. Conjugarea cu metionină (metilarea) 224

VI.4. Acetilarea 225 VI.5. Formarea tiocianatului 226 VI.6. Glucozidele 227 VI.7. Conjugarea cu GSH-ul 227

VII. Consecinţele biotransformărilor 230 VII.1. Excreţia biliară 230 VII.2. Răspunsurile organismului la xenobiotice includ efecte farmacologice, toxice, imunologice şi carcinogene

231

CAPITOLUL 5 IMPLICAREA FICATULUI ÎN MECANISMUL BIOCHIMIC DE DETOXIFIERE AL ALCOOLULUI ETILIC

239 I. Introducere 241 II. Metabolismul şi efectele toxice ale alcoolului şi acetaldehidei 244

7

II.1. Nivelul alcoolului în organism 244 II.2. Calea etanolului în organism 246 II.3. Distrubuţia alcoolului 246 II.4. Metabolismul alcoolului 247 II.5. Efectele toxice ale acetaldehidei 248 II.6. Efectele toxice ale alcoolului 251

II.6.1. Rolul mitocondriilor hepatocitare 253 II.6.2. Modificări în potenţialul redox intracelular 253 II.6.3. Alterarea metabolismului metioninei 254 II.6.4. Retenţia de proteine şi apă 254

III. Ficatul gras 254 IV. Hepatitele alcoolice 257 V. Ciroza alcoolică 258 VI. Markeri biochimici ai consumului de alcool 259

VI.1. Markeri ai consumului recent de alcool 259 VI.2. Markeri enzimatici şi neenzimatici ai consumului cronic de alcool

260

VI.2.1. γ-glutamil-transpaptidaza 260 VI.2.2. Transaminazele 261 VI.2.3. Fosfataza alcalină 263 VI.2.4. Glutamat-dehidrogenaza 265 VI.2.5. Acidul D-glucaric 265

VI.3. Testul respirator cu aminopirină marcată 265 VI.4. Proteinele plasmatice 266 VI.5. Transferina dezalizată 266 VI.6. Lipidele plasmatice 266 VI.7. Acidul uric, lactatul, trigliceridele, glucoza, Mg2+ 266

VII. Efectele alcoolului asupra sistemului nervos 267 VII.1. Mecanismele toxicităţii alcoolului 267 VII.2. Leziuni anatomice 268 VII.3. Intoxicaţia acută alcoolică 269

VII.3.1. Sindromul de abstinenţă 270 VII.3.2. Deficienţe nutriţionale secundare consumului cronic de alcool

271

VII.3.3. Alte afecţiuni ale SNC cu mecanism incert 273 VII.3.4. Sindromul alcool-fetal 275 VII.3.5. Complicaţii neurologice secundare afectării hepatice 275