04.06.2011

1

1

totalitatea proceselor biochimice, morfologice, fiziologice care au loc de la formarea zigotului până la moartea organismului,

care este controlată de programul genetic individual al zigotului şi realizat în anumite condiţii de mediu (factori materni, factori proprii interni, factori externi).

2

Fecundarea

Dezvoltarea embrionară

Creşterea

Metamorfoza

Regenerarea

Senescenţa, moartea

3 4

5

Programul genetic al zigotului

Factorii materni

Factori de mediu

6

04.06.2011

2

În dezvoltare există o contribuţie diferenţiată a informaţiei genetice din cromozomii materni şi paterni - dozaj genetic;

Prezenţa a ambelor genomuri este esenţială pentru dezvoltarea embrionilor viabili (amprentarea genomică, disomia uniparentală) ◦ Şansele de supravieţuire a zigotului - 1:80. ◦ 50% din embrioni mor până la implantare. ◦ 50-60% din embrioni sunt purtători de anomalii

cromozomiale şi sunt eliminaţi în primul trimestru de sarcină.

◦ Dintre nou-născuţii vii 0,5-0,7% sunt purtători de anomalii cromozomiale.

7 8

Factorii materni se manifestă prin:

Ereditatea citoplasmatică - ADN al organitelor;

ARNm sintetizat în perioada ovogenezei ce asigură segmentarea zigotului;

Repartizarea asimetrică a moleculelor în citoplasma ovulului - reprezintă determinismul citoplasmatic, important în dezvoltare pentru orientarea şi poziţionarea corectă a celulelor în timpul organogenezei;

Metaboliţii sintetizaţi de organismul matern ce trec în embrion.

9

Diverşi factori teratogeni: ◦ fizici ◦ chimici ◦ biologici

pot determina anomalii de dezvoltare bine definite: ◦ anomalii congenitale negenetice; ◦ fenocopii.

10

11

Anomalii rezultate prin acţiunea teratogenă a Talidomidei – preparat antidepresiv administrat femeilor însărcinate

12

04.06.2011

3

13

Proliferarea celulară

Diferenţierea celulară

Interacţiunile celulă-celulă, celulă-

matrice extracelulară

Migrarea celulară

Apoptoza

14

proliferare cu sau fără diferenţiere Prin cicluri repetate: ◦ replicare ADN

◦ mitoza

!!! baza înmulţirii celulare şi creşterii organismului

15 16

17

!!! formarea diferitor fenotipuri celulare

!!! celulele îndeplinesc o anumită funcţie

18

Realizată prin expresia diferenţiată a genelor

Duce la specializare celulară cu limitarea potenţiei prospective

Are loc prin proliferare şi diferenţiere

Ca regulă are caracter ireversibil

04.06.2011

4

Creşterea (înmulţirea celulelor sub acţiunea

factorilor de mediu)

Interacţiunile celulare (informare poziţională) şi

inducţia (o celulă instructează altă celulă sau

hotărăşte diferenţierea)

Migrarea celulelor (se înmulţesc într-un loc, se

diferenţiază şi funcţionează în alt loc)

Apoptoza

!!! formarea spaţială a organismului şi părţilor lui

19

interacţiuni între celule echivalente,

interacţiuni între celule neechivalente vecine,

interacţiuni între celule neechivalente situate la

distanţă, prin intermediul hormonilor, factorilor de

creştere, şi receptorilor respectivi.

20

molecule de adeziune -

fibronectina

molecule nonadezive -

tenascina

21

determină forma, dimensiunile şi proporţiile fiziologice organelor;

intervine în selecţia şi eliminarea unor clone celulare mutante;

determină regresia organelor provizorii apărute pe parcursul ontogenezei;

determină eliminarea celulelor senescente sau lezate din ţesuturi;

intervine în eliminarea celulelor transformate (canceroase).

22

Gene de segmentare

Genele homeotice

Proteinele Hox

Factorii de transcripţie

Factorii de creştere

Factorii de supravieţuire

Mutaţii letale

23

controlează formarea unui organ sau

segment într-o poziţie specifică

conţine o secvenţă conservativă de ADN

din 180 pb, numită Homeo-box.

codifică secvenţe de 60 aminoacizi -

homeodomene.

24

04.06.2011

5

conţin trei regiuni α-spirale ◦ două α-spirale C-terminale - înalt conservate şi se

leagă cu secvenţe de ADN ale genelor ţintă;

există o relaţie dintre poziţia lineară a genelor în cromozomi cu morfogeneza regiunilor controlate în direcţie antero-posterioară;

sunt activate de semnale conservate la diferite specii;

la om sunt descrise 4 clase de familii de gene - Hox (HoxA, HoxB, HoxC, HodD), în total sunt descrise 38 gene Hox

25 26

27

Se deosebesc de genele homeotice la animale

Gene ce conţin MADS-box ◦ MCM1 de la Saccharomyces cerevisiae,

◦ AGAMOUS de la Arabidopsis thaliana,

◦ DEFICIENS de la Antirrhinum majus,

◦ SRF de la Homo sapiens.

Implicate în modelul ABC de dezvoltare a elementelor florale

28

29

Familia Exemple

Helix/turn/helix

(HTH) Hox11 (control în morfogeneză)

Homeoproteine Hox 24, pbx (control morfogeneză),

GHF1 – reglarea secreţiei hipofizare

Proteine Octamer

(Oct)

Oct-1, Oct-2 (ontogeneză limfocite),

Oct-3 (controlul dezvoltării timpurii)

Helix-loop-helix

(HLH)

MyoD, Myogenina, Myf5 (miogeneză) E

12, E 47 (reglarea amplificării genelor de Ig)

Proteine Myc (ciclul celular)

Leucine zipper (LZ) C/EBP (legare de secvenţa CAAT)

Expresia diferenţiată a genelor în diferite perioade ontogenetice

0

20

40

%

Necuno

scute Enzime

Prot. m

od

Recept

ori

FT

Matr. e

xtracel Can

ale

Semnal

Hormo

ni

Imunog

lobulin

e

Intrauterin

Pina la 1 an

1 an - pubertate

Pubertate - 50 ani

Peste 50 ani

04.06.2011

6

Amprentarea genomică

Disomia uniparentală

Mozaicuri celulare

Selecţia celulelor în embriogeneză

Inactivarea cromozomului X

Telomerii şi activitatea telomerazei

31

Amprentarea genomică - proces genetic implicat în reglarea dozajului genetic prin inactivarea selectivă a genelor de origine maternă sau paternă, prin:

metilarea ADN

heterocromatizarea ADN

efectul poziţiei – dependenţa activităţii genei de secvenţele reglatoare învecinate sau poziţia sa genom.

32

33

DU este fenomenul, când zigotul conţine doi

cromozomi omologi moşteniţi de la acelaşi părinte,

ca rezultat:

al nedisjuncţiilor cromozomilor în meioza maternă

sau paternă, urmată de eliminarea postzigotică a

cromozomului supranumerar de cealaltă origine;

translocaţia robertsoniană.

34

Disomiile uniparentale produc modificări fenotipice datorită existenţei fenomenului de amprentare genomică. Acest fenomen a putut fi depistat în următoarele disomii uniparentale:

7, 14 şi 15 de origine maternă,

11, 14 şi 15 de origine paternă.

35

Sindromul PRADER – WILLI - DU maternă a crs 15 retard mintal moderat,

obezitate

hipostatură.

Sindromul ANGELMAN - DU paternă a crs 15 retard mintal sever

ataxie.

36

04.06.2011

7

Organismul are tendinţa de a corecta dezechilibrul genetic, încercând să elimine cromosomul supranumerar în cazul trisomiilor sau să câştige un cromozom în plus în cazul monosomiilor.

37 38

Trisomie Trisomie

Disjuncţie normală

Disomie biparentală

Tetrasomie

Trisomie

Nondisjuncţie

Întârziere anafazică

Disomie uniparentală

METAFAZĂ

Matern

Patern

nedisjuncţie mitotică;

întârziere anafazică;

pulverizarea cromosomului supranumerar.

39

nondisjuncţie mitotică;

endoreplicare selectivă a cromosomului monosomic;

în cazul acrosomilor – clivare transversală a centromerului → iso q.

40

Trisomiile ce sunt corectate prin pierderea unuia din cei trei cromosomi, într-o treime din cazuri, rezultâ o disomie uniparentă

Monosomiile sunt corectate prin duplicarea cromosomului monosomic, rezultând întotdeauna disomii uniparentale.

41

În cazul în care corecţia se produce doar în anumite celule, rezultă mozaicuri cromosomice.

corecţia unei trisomii prin pierderea cromosomului suplimentar, conduce la un mozaic 47/46,

corecţia unei monosomii prin duplicarea cromosomului fără omolog conduce la un mozaic 46/45

42

Mozaicurile cromosomice

04.06.2011

8

mozaicuri generalizate, prezente în toate ţesuturile organismului;

mozaicuri limitate la anumite ţesuturi embrionare;

mozaicuri limitate la placentă.

43 44

45

disfuncţie metabolică placentară ce afectează dezvoltarea embrionară;

întârziere în dezvoltare şi avorturi;

mortalitate perinatală.

46

47

Factorii genetici normali + condiţii favorabile de mediu → dezvoltare normală.

Factorii genetici normali + condiţii defavorabile de mediu → dereglarea dezvoltării.

Factori genetici anormali (mutaţii) +/- condiţii defavorabile → dezvoltare anormală.

48

04.06.2011

9

49

Primordiu embrional anormal

Primordiu embrional

normal

Primordiu embrional

normal

Malformaţie

Deformaţie

Disrupţie

Anomalia congenitală

Factori mecanici

Factori disruptivi

Malformaţii

Disrupţii

Deformaţii

Dishistogeneza

50

!!! AC reprezintă orice deviere de structură şi

funcţie a organismului, evidentă sau aparentă,

evidenţiabilă la naştere sau nu, şi include mai

multe categorii de perturbări ale dezvoltării

defect morfologic a unui organ, a unei părţi de organ sau a unei regiuni mai extinse, rezultat în urma unui proces intrinsec (!?mutaţii) de dezvoltare anormală (sunt afectate primordiile embrionare → organul nu s-a dezvoltat niciodată normal). Malformaţiile se produc precoce – embriopatii.

Exemple:

agenezii (agenezie renală);

dezvoltări incomplete (non-fuziune – dispicătură labială; non-diviziune – sindactilie); dezvoltări excesive sau anarhice (polidactilia).

51

Ex: picior strâmb congenital, plagiogefalie, artrogripoze neuro-musculare.

Factorii ce pot produce deformaţii se clasifică în trei grupe: mecanici, malformativi şi funcţionali.

I - factori mecanici: ◦ uter şi pereţi abdominali nedestensibili; ◦ oligohidroamnios; ◦ uter malformat (uter mic, sau bicorn); ◦ sarcini multiple.

II - factori malformativi: ◦ anomalii ale SNC; ◦ anomalii ale aparatului urinar.

III - factori sau cauze funcţionale: ◦ hipotonie congenitală.

52

Displazie – o organizare anormală a celulelor în ţesuturi şi consecinţele sale morfologice = dishistiogenezii.

De ex: ţesutul cartilaginos în condrodisplazie.

53

Disrupţia – un defect morfologic al uneia sau mai multor părţi ale corpului care rezultă printr-un proces extrinsec sau prin intreruperea unui proces normal de dezvoltare.

Disrupţia survine după embriogeneză – fetopatii. Cauze: factori teratogeni. Exemple: bridele amniotice pot produce bloc de

vascularizare sau întreruperea creşterii tisulare – amputaţii, dispicături.

54

Anomali minore

– unice

– multiple

140 din 1000 de nn

5 din 1000 de nn

Anomalii majore

– unice

– multiple

30 din 1000 de nn

7 din 1000 de nn

Deformări majore

– unice

– multiple

14 din 1000 de nn

6 din 1000 de nn

04.06.2011

10

Idiopatice (factori necunoscuţi) – 60%

Multifactoriale – 20%

Monogenice – 7,5%

Cromozomice – 6%

Factori materni – 3%

Infecţii congenitale – 2%

Medicamente, alcool, radiaţie, droguri – 1,5%

55