APROBAT MANAGER Dr. Cristiana Ciortea

PROCEDURILE STANDARD ALE INVESTIGATORULUI

Obiective:

Dotarea investigatorului cu instrucţiuni pentru asigurarea înţelegerii şi acceptării obligaţiilor ce decurg din desfăşurarea studiului.

Asigurarea că studiul este planificat, stabilit, realizat, documentat şi raportat în conformitate cu Protocolul, PS înrudite, GCP al ICH şi reglementările în vigoare.

Asigurarea protecţiei corespunzătoare ale drepturilor, siguranţei şi a bunăstării subiecţilor.

Asigurarea că datele vor fi produse, culese şi documentate cu acurateţe, reliabilitate şi integritate.

Asigurarea că investigatorul cunoaşte procedurile de studiu, de verificare, de audit şi de inspecţie.

ÎNAINTEA INIŢIERII STUDIULUI

Investigatorul trebuie:

Să se intereseze de aspectul ştiinţific al studiului şi să se asigure că acesta răspunde nevoilor de sănătate publică din ţara pe a cărei populaţie se realizează acesta.

Să asigurare confidenţialitatea produsului, protocolului şi experimentului prin realizarea unui acord scris de confidenţialitate cu reprezentanţele sponsorilor.

Să aibă suficient timp liber pentru ca alte obligaţii să nu-l împiedice în pregătirea şi realizarea experimentului. Fiindcă experimentele clinice necesită investiţie de timp, investigatorul trebuie să se asigure că dispune de suficient timp pentru realizarea studiului care presupune şi informarea şi supravegherea echipei de cercetare.

Să revadă Broşura Investigatorului şi orice informaţie nouă asupra produsului investigat. Investigatorul trebuie să cunoască produsul, inclusiv toxicologia pre-clinică, farmacologia, farmacocinetica şi cele mai recente date clinice.

Să revadă şi să consulte în detaliu Directivele ICH GCP, PS ale investigatorilor şi protocolul cu Monitorul Clinic. Investigatorul trebuie să definească clar:

Factorii care pot afecta fezabilitatea şi acceptabilitatea experimentului. O rată de recrutare adecvată pentru experiment prin furnizarea de date

retrospective asupra numărului de pacienţi care ar fi satisfăcut criteriile de acceptare propuse în timpul unor intervale temporale anterioare.

Să se asigure că procedurile propuse în protocolul de studiu sunt aplicabile şi bine înţelese în centrul unde el activează. Investigatorul trebuie să se adreseze Monitorului Clinic pentru a clarifica orice posibile neînţelegeri.

Să se asigure că dispune de un număr suficient de medici, şi persoane consacrate pentru desfăşurarea studiului, precum şi pentru a acţiona în caz de urgenţă.

Să prezinte Monitorului Clinic/ Managerului de Produs o listă cu personalul implicat şi cu funcţiile acestora în experiment (Formularul pentru Personalul Autorizat – FPA)

Să prezinte CV-ul Sub-investigatorilor din Laboratoarele implicate.

Să se asigure că amplasamentul şi facilităţile existente sunt suficiente pentru realizarea eficientă a experimentului. Să asigure:

Confidenţialitatea şi siguranţa participanţilor la experiment. Echipamentele/ facilităţile adecvate pentru consolidarea, examinarea şi îngrijirea

subiecţilor. Condiţii adecvate pentru depozitarea produselor. Dotări pentru analizele de laborator. Acestea trebuie sa fie validate în

conformitate cu principiile de bună practică de laborator (BPL) Condiţii pentru păstrarea documentelor experimentului, asigurând

confidenţialitatea tuturor informaţiilor despre subiecţii experimentului.

Să discute în detaliu Formularul de Raport de Caz (CRF)/ Rapoartele de Evenimente Adverse Severe şi documentele primare cu Monitorul Clinic. Să definească clar:

Responsabilul pentru completarea CRF. Documentele/ datele primare şi accesul la acestea.

Să asigure arhivarea documentelor experimentului în conformitate cu GCP şi reglementările în vigoare. Este important să se verifice durata păstrării fişelor pacienţilor în arhiva Instituţiei. În caz că arhiva instituţiei nu asigură păstrarea documentelor pentru perioada de timp solicitată de SCJU-CJ/ sponsor, Investigatorul trebuie să se asigure că documentele/ fişele subiecţilor vor fi păstrate pe durata cerută de SCJU-CJ/sponsor şi de reglementările în vigoare.

Să finalizeze formularele de consimţământ informat şi materialele ce cuprind informaţia referitoare la subiectul experimentului (pliant publicitar); să stabilească procedurile de autorizare locală (de exemplu, conducătorul instituţiei) şi autorizarea de către Comitetul de Etică Independent (CEI).

Să definească clar modalitatea în care vor fi abordaţi şi informaţi subiecţii, cine îi va informa, şi ce material va fi folosit. Formularul pentru consimţământ informat şi toate informaţiile (scrise pe pliante în limbaj simplu sau pe suport video) trebuie elaborate în colectiv cu persoane reprezentative aparţinând populaţiei/ comunităţii implicate în studiu pentru a se asigura metodele cele mai adecvate.În cazul în care este nevoie de teste de preselecţie, care pot include colectarea de probe biologice, trebuie elaborate două formulare de consimţământ: unul pentru colectarea de probe biologice şi analiză, iar celălalt pentru participarea la studiu după obţinerea unor rezultate de laborator satisfăcătoare care respectă cerinţele de includere în studiu.

2

Se cere ca pliantul publicitar să nu facă referire la SCJU-CJ sau compus şi nici să nu facă vreo declaraţie referitoare la acestea.Consimţământul informat şi pliantele trebuie trebuie incluse în documentaţia prezentată Comitetului de Etică Independent (CEI) – autoritate naţională.

CEI (autoritate naţională) va determina autoritatea responsabilă şi lista membrilor (nume şi calificare) care va consta din:

Un număr rezonabil de membri care împreună au calificarea şi experienţa necesare pentru analiza şi evaluarea aspectelor de ordin ştiinţific, medical şi etic ale experimentului propus

Cel puţin 5 membri Cel puţin un membru cu interes major non-ştiinţific Cel puţin un membru independent faţă de amplasamentul experimentului.

CEI va invita non-membri care să asigure expertiză în domenii speciale pentru a oferi asistenţă.

Investigatorul va oferi informaţii despre orice aspect al experimentului dar nu va putea participa la deliberările CEI, la vot sau să-şi exprime opinia.

Doar membrii care participă la revizuirea sau discuţiile asupra protocolului şi care sunt independenţi faţă de investigator sau sponsor, au dreptul să voteze şi să-şi exprime părerea.

CEI va asigura revizuirea iniţială şi continuă a experimentului în conformitate cu procedurile scrise standard, vor păstra documentaţia activităţilor şi procesele verbale ale şedinţelor.

CEI va notifica prompt şi în scris toate deciziile legate de experiment, specificându-le cauzalitatea. Vezi Directivele ICH 3.2

Pregătirea documentelor care vor fi prezentate CEI

Documente necesare în mod uzual pentru Comitetul Etic Broşura Investigatorului şi informaţii actuale referitoare la

siguranţă. Protocolul experimentului (versiune finală şi amendamente). Formularele de consimţământ şi cele care cuprind informaţie

despre subiecţi. Procedurile de recrutare ale subiecţilor (de exemplu, pliantele

publicitare). Informaţii despre plata şi compensaţiile oferite subiecţilor. Curriculum vitae actualizat pentru fiecare investigator. Orice alt document cerut de CEI.

Vezi Directivele ICH 3.1.2

3

Să obţină documentul de autorizare de la Comitetul de Etică, care trebuie să identifice documentele analizate şi să declare că studiul este acceptabil şi poate fi iniţiat.

Să pregătească aplicaţia pentru obţinerea autorizaţiei din partea Autorităţii Sanitare în colaborare cu SCJU-CJ şi reprezentanţele sponsorilor.

Să pregătească aplicaţia pentru exportul/ importul produsului în colaborare cu SCJU-CJ şi reprezentanţele sponsorilor.

Dacă CEI şi ceilalţi aprobă experimentul, să semneze copia finală a protocolului şi să confirme în scris că el/ea a citit şi a înţeles şi va adera la protocol, la procedurile studiului şi la ICH GCP, va colabora cu monitorul şi este de acord cu politica de publicare a SCJU-CJ/ reprezentanţelor sponsorilor.

Să înainteze documentele solicitate Monitorilor Clinici, incluzând:

Un acord scris că această PS (pagina 1) va fi respectată. Protocol aprobat, semnat şi datat. Formular aprobat de consimţământ informat şi alte informaţii despre subiect,

pliant publicitar (în limba locală şi traducere engleză). CV-urile investigatorului şi co-investigatorului. (C.V.) Formularul cu Personalul Autorizat (FPA). Autorizaţia de import/ export a produsului. Certificatul laboratorului / parametrii normali ai laboratorului, datată şi semnată

de investigator. Acordul cu serviciile tehnice (AST), semnat şi datat. Acord semnat că produsul nu va fi utilizat înainte de Vizita de Monitorizare

pentru Iniţierea Experimentului şi de obţinerea autorizaţiei de la managerul SCJU-CJ.

Formular FDA 1572 (unde este cazul, de exemplu studiu aflat sub incidenţa Investigational New Drug – IND)

PE DURATA STUDIULUI

Experimentul poate fi iniţiat (selecţia şi/sau recrutarea de subiecţi) doar după ce Monitorul Clinic a efectuat o Vizită de Monitorizare pentru Iniţierea Experimentului iar managerul SCJU-CJ şi-a dat autorizaţia scrisă.

Dosarul Investigatorului, păstrarea şi arhivarea documentelor

La iniţierea studiului, Investigatorul trebuie să pregătească un dosar care să cuprindă documente referitoare la experiment. Pe durata studiului, Investigatorul are responsabilitatea să actualizeze Dosarul şi să adauge regulat documentele referitoare la experiment.

Investigatorul trebuie să păstreze Dosarul într-un dulap închis, într-o zonă sigură la care doar el şi personalul autorizat au acces. Dosarul Investigatorului şi documentele primare asociate trebuie păstrate pe durata convenită cu sponsorii. Codurile de identificare ale pacienţilor trebuie păstrate cel puţin 15 ani după încheierea experimentului.

4

Distrugerea documentelor înainte de durata convenită nu se face decât pe baza acordului scris al sponsorilor.

Dosarul Investigatorului conţine:

Documente administrative şi de reglementare

Normele de reglementare locale.Aprobarea scrisă a CEI şi a altor autorităţi pentru toate documentele (protocolul, consimţământul/ consimţămintele informat(e) şi orice alte informaţii scrise inclusiv pliantele publicitare pentru recrutarea subiecţilor).Aprobarea scrisă a CEI şi a altor autorităţi pentru amendamente aduse protocolului.Corespondenţa cu Comitetul de Etică şi Autorităţile care cuprinde:

Prezentarea protocolului. Prezentarea amendamentelor, daca e cazul. Notificarea asupra modificărilor protocolului, dacă e cazul. Raportul intermediar/ rezumatele scrise ale experimentului, dacă e cazul. Autorizaţia de import. Corespondenţa referitoare la importul produsului. Pentru studiile efectuate sub incidenţa IND, o copie a Formularului 1572

completat şi semnat. C.V.-urile Investigatorului şi Co/Sub-investigatorilor. C.V.-urile noilor Investigatori şi Sub-investigatori, dacă e cazul. Formularul cu Personalul Autorizat (FPA). Acordul cu Serviciile Tehnice (AST) semnat şi datat de ambele părţi. Acordul de confidenţialitate semnat. Acord semnat că produsul nu va fi utilizat înainte de Vizita de

Monitorizare în vederea Iniţierii Experimentului şi de obţinerea autorizaţiei de la managerul SCJU-CJ.

Copie a certificatului de asigurare/ alte asigurări. Ghidul CEI. Procedurile Standard ale Investigatorului SCJU-CJ. Formularul de arhivare al studiului (copie). Copia Raportului intermediar/ rezumatelor scrise ale experimentului de

către Investigator pentru uzul CEI şi al autorităţilor, dacă e cazul. Copia raportului final/ rezumatelor scrise ale experimentului de către

Investigator pentru uzul CEI şi al autorităţilor, dacă e cazul

Corespondenţă şi Monitorizare

Corespondenţa cu SCJU-CJ/reprezentanţele sponsorilor (inclusiv convorbirile telefonice, E-mail, etc.).Note luate la şedinţele reprezentanţelor sponsorilor.Listă rezumativă a vizitelor la amplasament (copie).Raportul de Monitorizare în vederea Iniţierii Experimentului (copie).Notificarea de către Investigator a Sponsorului asupra evenimentelor adverse grave şi rapoartele respective.Documentaţie privind raportarea de către Sponsor către alţi investigatori asupra evenimentului advers serios.Corespondenţă referitoare la cerinţe importante.Raportul intermediar/ rezumatele Investigatorului asupra experimentului pentru reprezentanţele sponsorilor, dacă e cazul.

5

Raportul final/ rezumatul scris al experimentului de către Investigator pentru uzul reprezentanţelor sponsorilor, dacă e cazul.

Documentele Experimentului Documente generale

Broşura Investigatorului actualizată, dacă e cazul.Protocoalele şi amendamentele aprobate, semnate şi datate de către Investigator şi de către reprezentanţele sponsorilor, precum şi noile amendamente la protocol, dacă există.Consimţământul informat aprobat şi orice altă informaţie scrisă inclusiv toate traducerile şi pliantele publicitare pentru recrutarea subiecţilor.Procedura pentru consimţământul informat.Raportul Final asupra studiului clinic (dacă este disponibil în timpul Vizitei de Încheiere a Experimentului).

Raportarea de dateFormular de Raportare a Cazului în alb (CRF).Formular de Eveniment Advers Sever (SAE)/ Eveniment Advers (AE) în alb.Document primar în alb dacă nu există la amplasament.Procedura de completare a CRF.Procedura de raportare a Evenimentului Advers.Agendă în alb pentru etapa de selecţie şi recrutare.

ProdusulCertificatul produsului/ aviz de producţie al lotului.Certificatul de prelungire a datei expirării lotului, dacă e cazul.Notele de livrare (în original) şi avizul de recepţie (copie) (în cazul unei noi livrări).Lista/plicul de randomizare sau avizul de recepţie. Lista/plicul de randomizare sau certificatul de regăsire al listei/plicului de randomizare.Certificatul de regăsire a listei/ plicului de decodificare.Lista sarcinilor pentru subiect.Procedura de management a produsului.Autorizaţia de import/export.Documentul de justificare al produsului.Formularul de management al produsului.Formularul de returnare al produselor nefolosite sau certificatul de distrugere al produsului în cazul distrugerii la amplasament.Fişa de temperatură, când e cazul (mai ales pentru vaccinuri/ produse biologice)Alte documente legate de produsele folosite în experiment.

Probe de laboratorAutorizaţia laboratorului/parametri normali/actualizarea valorilor normale.Buletinul de expediţie al reactivului şi avizul de recepţie.Procedurile de management ale probelor: colectare, analize, depozitare, rezultate.Buletinul de probe a subiectului.Notă de expediţie, dacă e cazul.Fişa de temperatură, dacă e cazul (probe păstrate la temperaturi joase).Fişa probelor păstrate la laborator, când există, pentru a putea fi regăsite şi identificate în cazul că analizele trebuie repetate.

6

Alte documente legate de probele de laborator necesare studiului.

Materialele şi echipamentele necesare studiuluiBuletin de expediţie (în original) pentru materiale/ echipamente şi aviz de primire (copie). Autorizaţie de retur a materialelor/ echipamentelor pentru studiu (copie).Buletin de expediţie al documentelor studiului (original) şi avizul de recepţie (copie) (CRF, toate fişele experimentului).Autorizaţia de retur a documentelor experimentului (copie).

Date şi documente privitoare la participanţii la studiuToate formularele de consimţământ informat semnate şi datate (pentru subiecţii înregistraţi şi pentru cei aflaţi în selecţie).Fişele de selecţie şi/sau înregistrare a subiecţilor.Lista de identificare a subiecţilor.Copiile tuturor Formularelor de raportare de Caz (CRF).Copia Formularului de Eveniment Advers Grav (SAE).Copia documentaţiei pentru corecturile aduse la CRF.Toate documentele primare ale subiecţilor, inclusiv rezultatele de laborator.Copiile tuturor autorizaţiilor de regăsire a CRF-urilor subiecţilor.

Selecţia şi recrutarea participanţilor la studiu

Este important ca Investigatorul să clarifice împreună cu personalul din subordine toate chestiunile referitoare la interpretarea criteriilor de includere/excludere.Investigatorul trebuie sa-şi aloce timp pentru recrutarea unor participanţi la studiu adecvaţi – timpul de consultare are şanse sensibile sa fie mai lung decât în situaţii normale.

Investigatorul trebuie să asigure o selecţie nepărtinitoare a unui număr adecvat de participanţi la studiu aşa cum sunt definiţi în Protocol

Investigatorul trebuie să permită subiecţilor care întrunesc criteriile de includere să decidă singuri dacă doresc sau nu să fie cuprinşi în studiu.

Investigatorul va crea documentele de identificare ale subiecţilor care au intrat în procesul de selecţie prin completarea unui caiet de lucru pentru selectarea/ recrutarea subiecţilor.

Obţinerea consimţământului informat de la toţi participanţii la studiu

Conceptul de obţinere a consimţământului informat este considerat principiul de bază al GCP. Consimţământul informat este procesul prin care subiectul confirmă în mod voluntar dorinţa de a participa la studiu. Doar subiecţii care au înţeles pe deplin toate aspectele implicate în participarea lor la studiu pot face judecăţi şi îşi pot da consimţământul de a participa.

Informaţii privind prevenirea şi transmisia bolilor trebuie oferite subiecţilor de-a lungul întregii durate a studiului.

Înainte ca subiectul să intre în experiment şi înainte ca vreo procedură legată de experiment să fie declanşată, este nevoie să se obţină consimţământul informat în scris

7

de la subiect sau de la reprezentantul său legal. În cazul unui test de selecţie care presupune colectarea probelor biologice înainte de recrutarea pentru studiu, este nevoie de două tipuri de formulare de consimţământ, unul pentru colectarea de probe biologice şi analiză, iar celălalt pentru participarea la studiu în cazul obţinerii unor rezultate de laborator care respectă criteriile de incluziune. Subiecţii care sunt găsiţi neeligibili la selecţia iniţială (din raţiuni medicale) vor trebui să primească consiliere, precum şi orice tratament şi continuare a consilierii necesare şi la îndemână.

Investigatorul poate delega procesul de obţinere al consimţământului unei persoane calificate adecvat; cu toate acestea, Investigatorul va trebui să se întâlnească cu subiectul după aceea pentru a se asigura că consimţământul a fost obţinut în mod corect. Informaţia verbală şi scrisă oferită subiectului trebuie formulată în termeni simpli şi în limba sa maternă. Trebuie evitaţi termenii medicali.

Investigatorul/ persoana desemnată trebuie să efectueze procedurile complete de obţinere a consimţământului informat cu fiecare dintre subiecţi:

Formularul de consimţământ informat trebuie datat şi semnat personal de către participantul la studiu şi/ sau de către reprezentantul legal al acestuia precum şi de Investigator/ persoana desemnată responsabilă cu aplicarea procedurilor de obţinere a consimţământului.

Dacă subiectul sau reprezentantul său legal nu ştiu citi, este necesară prezenţa unui martor imparţial care să fie prezent de-a lungul întregului proces de obţinere a consimţământului. După obţinerea aprobării orale din partea subiectului sau a reprezentantului său legal, martorul trebuie să semneze şi să dateze personal formularul de consimţământ informat şi să ateste că informaţia a fost corect explicată şi aparent înţeleasă, precum şi că consimţământul a fost dat în mod liber de către subiect şi/sau reprezentantul său legal. Subiectul şi/ sau reprezentantul său legal trebuie să semneze şi să dateze personal formularul dacă sunt capabili.

Subiectul studiului şi/sau reprezentantul său legal vor primi o copie a formularului semnat şi datat, precum şi orice altă informaţie scrisă.

Originalul formularului de consimţământ informat trebuie păstrat în dosarul Investigatorului împreună cu datele despre subiect.

Subiecţii studiului şi/sau reprezentanţii lor legali vor continua să fie informaţi pe durata studiului de apariţia unor noi rezultate sau informaţii referitoare la medicamentul investigat care ar putea avea vreo consecinţă asupra participării lor la studiu. Trebuie să primească formulare actualizate precum şi copii ale amendamentelor aduse informaţiei scrise. Exemplare actualizate ale originalului semnate şi datate trebuie păstrate în Dosarul Investigatorului.

8

PROCEDURILE PENTRU CONSIMŢĂMÂNTUL INFORMAT

Oferiţi informaţie referitoare la studiu subiectului/pacientului, asigurându-vă că el/ea înţelege că experimentul are şi o componentă de cercetare.

Explicaţi scopul studiului, tratamentul şi probabilitatea ca fiecare sarcină să fie repartizată aleatoriu.

Explicaţi în termeni simpli procedurile care trebuie urmate, inclusiv cele invazive. Explicaţi responsabilităţile subiectului / pacientului, Expuneţi o listă de riscuri şi inconveniente care îl privesc pe subiect/ pacient. Expuneţi o listă de potenţiale beneficii, precizând dacă nu există un beneficiu de

ordin clinic pentru subiect. Expuneţi tratamentul alternativ aflat la dispoziţia subiectului. Expuneţi tratamentul oferit în caz de leziune cauzată în timpul experimentului. Discutaţi, dacă e cazul, plata distribuită anticipat subiectului. Discutaţi cheltuielile care ar putea apărea în timpul experimentului. Aduceţi la cunoştinţa pacientului că participarea este voluntară şi că poate să

refuze să participe sau se poate retrage oricând pe durata studiului fără a plăti penalizări sau a pierde din beneficiile la care este îndrituit.

Aduceţi la cunoştinţa pacientului că Monitorul, Auditorul, CEI şi Autoritatea de Reglementare vor avea acces direct la documentele sale medicale pentru verificarea procedurilor şi/sau a datelor clinice fără a viola confidenţialitatea subiectului, doar în măsura în care le-o permit legile şi regulamentele în vigoare şi că, semnând un formular de consimţământ informat, subiectul sau reprezentantul său legal autorizează acest acces.

Asiguraţi-l pe subiect/ pacient că documentele sale de identificare vor fi strict confidenţiale şi, în măsura permisă de legile şi regulamentele în vigoare, nu vor fi făcute publice; dacă rezultatele studiului vor fi făcute publice, identitatea subiectului va rămâne confidenţială.

Asiguraţi-vă că subiectul sau reprezentantul său legal vor fi informaţi din timp asupra oricărei informaţii noi care ar putea avea vreun impact asupra deciziei subiectului de a continua participarea la studiu.

Furnizaţi numele persoanei/ persoanelor de contact pentru informaţii suplimentare referitoare la studiu, la drepturile subiecţilor şi pentru cazurile de leziune pe durata studiului.

Explicaţi subiectului/ pacientului posibilele circumstanţe şi/sau motive pentru care ar putea renunţa la participarea la studiu.

Furnizaţi durata probabilă a participării subiectului la studiu. Furnizaţi numărul aproximativ al subiecţilor implicaţi în experiment.

(Directivele ICH GCP 4.8.10)

Respectarea protocolului

Odată studiul iniţiat, Investigatorul trebuie să adere la Protocol şi să se asigure că este urmat cu stricteţe. Abateri de la procedura/ procedurile protocolului nu vor fi făcute fără acordul reprezentanţelor sponsorilor cu excepţia cazului în care sunt necesare pentru evitarea unui pericol iminent care ar afecta subiectul. De fiecare dată când Investigatorul simte că sunt necesare schimbări, ele vor fi sugerate şi discutate cu Monitorul Clinic/ Coordonatorul Clinic. Dacă schimbările sunt aprobate de către Managerul de Produs, Coordonatorul Clinic şi Sponsor, atunci se va elabora un

9

Amendament la protocol, semnat de către Investigator şi Sponsor şi anexat la protocolul iniţial.

Amendamentul trebuie descris după următorul format:

FORMATUL AMENDAMENTULUI LA PROTOCOL

Numărul şi data protocolului. Titlul protocolului. Data aprobării amendamentului. Numărul amendamentului la protocol. Textul care trebuie amendat, cu menţiunea paginii, paragrafului şi a rândului din

protocol. Noul text al amendamentului. Semnăturile Investigatorului şi ale Managerului de Produs şi/ sau Sponsorului.

Amendamentele care ar putea afecta siguranţa unui subiect/pacient sau efectuarea studiului trebuie prezentate în scris Comitetului de Etică. Schimbările nu pot fi implementate fără aprobarea de către CEI a amendamentului. Cu toate acestea, implementarea poate avea loc înainte pentru a evita punerea în pericol a siguranţei subiectului/ pacientului. In această situaţie, Investigatorul trebuie să notifice imediat Comitetul de Etică asupra motivelor schimbării şi să aducă la cunoştinţă spre aprobare SCJU-CJ/Sponsorului amendamentele propuse la protocol şi CEI spre autorizare. O copie a autorizaţiei trebuie păstrată la dosar, iar una dată Sponsorului.

In cazul unor modificări minore care nu afectează siguranţa sau sarcinile de participare ale subiectului/ pacientului la experiment sau care au impact doar asupra activităţilor administrative, modificarea poate fi considerată ca o simplă notificare care nu are nevoie de aprobare formală.

Furnizarea de îngrijiri medicale pentru participanţii la studiu

Un medic de profesie care este investigator sau sub-investigator va fi responsabil pentru toate deciziile medicale legate de studiul clinic:

Investigatorul trebuie să se asigure de furnizarea unor servicii medicale adecvate în cazul unor evenimente adverse, incluzând valorile de laborator clinic semnificative.

Investigatorul va informa medicul de familie al subiectului despre participarea acestuia/ acesteia la studiu dacă subiectul are un medic de familie şi este de acord ca acesta/ aceasta să fie informat/ă.

(ICH 4.3)Proceduri de randomizare şi deschiderea codului

Investigatorul trebuie să urmeze procedurile de randomizare, dacă acestea există. În cazul unui experiment randomizat, controlat, de tip „dublu-orb”, codul este de obicei pregătit sub forma unor plicuri numerotate, fiecare conţinând identificarea respectivului tratament pentru a da posibilitatea Investigatorului să deschidă codul în caz de nevoie, fără a identifica tratamentul aplicat celorlalţi pacienţi (a se vedea PS CT06 – Deschiderea codului).

10

Să se asigure că codul este deschis în conformitate cu Protocolul şi în speţă din raţiuni medicale.

Decodificarea prematură trebuie raportată Monitorului Clinic imediat şi trebuie înregistrată în dosar. Motivul pentru deschiderea prematură a codului medicamentului investigat trebuie prezentat, cum ar fi, de exemplu, apariţia unui eveniment advers grav.

La sfârşitul experimentului, Investigatorul trebuie să returneze toate codurile neatinse Monitorului Clinic pentru a dovedi că studiul de tip „orb” a fost menţinut.

Rapoartele de siguranţă

Subiecţii trebuie instruiţi să raporteze Investigatorului orice eveniment advers. Investigatorii trebuie să evalueze evenimentele adverse (AE) la fiecare vizită. AE este considerat serios (SAE) când este fatal, pune în pericol viaţa, cauzează incapacitate permanentă, cauzează sau prelungeşte spitalizarea sau cauzează anomalii genetice. (vezi glosarul).

Termeni pentru evaluarea cauzalităţii

Nu are legăturăEvenimentul este în mode evident legată de alţi factori cum ar fi starea clinică a pacientului, o intervenţie terapeutică sau o terapie concomitentă.

ImprobabilăEvenimentul a fost cel mai probabil produsă de alţi factori cum ar fi starea clinică a pacientului, o intervenţie terapeutică sau o terapie concomitentă şi nu urmează un model cunoscut de răspuns la produsul investigat.

PosibilăEvenimentul

urmează o secvenţă temporală rezonabilă din momentul administrării produsului, şi/sau urmează un model cunoscut de răspuns la produsul investigat, dar ar fi putut fi produs de alţi factori precum starea cinică a pacientului, o

intervenţie terapeutică sau o terapie concomitentă.

ProbabilăEvenimentul

urmează o secvenţă temporală rezonabilă din momentul administrării produsului, şi/sau urmează un model cunoscut de răspuns la produsul investigat, şi nu ar fi putut fi produsă de alţi factori precum starea cinică a pacientului, o

intervenţie terapeutică sau o terapie concomitentă.

Cel mai probabilăEvenimentul

urmează o secvenţă temporală rezonabilă din momentul administrării produsului, şi/sau urmează un model cunoscut de răspuns la produsul investigat, şi nu ar fi putut fi produsă de alţi factori precum starea cinică a pacientului, o

intervenţie terapeutică sau o terapie concomitentă, şi fie ca are loc imediat după administrarea produsului investigat sau are rol în

stoparea produsului sau există o reacţie pozitivă la locul aplicării.

11

Reexaminarea Evenimentului AdversInvestigatorul trebuie să se asigure de siguranţa subiectului. Când un subiect este afectat de un AE, trebuie luate următoarele măsuri:

ocurenţa AE trebuie monitorizată cu atenţie. Investigatorul trebuie să furnizeze îngrijiri de cea mai bună calitate şi să

urmărească evenimentul advers al subiectului până acesta dispare. Un eveniment advers care e posibil să fie legat de produs şi persistă la sfârşitul studiului sau un Eveniment Advers Serios (SAE) care are loc la terminarea studiului şi e probabil legat de produs trebuie urmărit de Investigator până este eliminat.

O investigaţie completă trebuie efectuată pentru determinarea cauzalităţii. Evenimentul advers trebuie înregistrat în detaliu în timpul experimentului,

indiferent dacă există o posibilă legătură cauzală cu medicamentul investigat.

Procedura de raportare a Evenimentului AdversToate evenimentele adverse care au loc în timpul studiului trebuie raportate cu precizie în secţiunea adecvată a CRF.

Raportarea Evenimentului Advers Serios

Toate evenimentele adverse grave (SAE) trebuie raportate de către Investigator imediat (în 24 de ore) Monitorului Clinic Coordonatorului , precum şi, când este cazul, sponsorilor, chiar dacă evenimentul advers nu este considerat a fi în legătură cu tratamentul.

Investigatorul trebuie de asemenea să respecte reglementările în vigoare locale referitoare la SAE prin raportare către autorităţile sanitare, autorităţile de reglementare şi către CEI specificate în protocol.

Identitatea subiecţilor va fi protejată când se vor transmite informaţiile. (ICH 4.11)

Se va face o notificare transmiţându-se prin fax un Raport de Urgenţă privind un Eveniment Advers Serios (formular special pentru studiu) şi/sau prin telefon.

Orice informaţie relevantă referitoare la SAE care apare după ce formularul de raport a fost trimis (rezultat, descriere precisă a antecedentelor medicale, rezultatele investigaţiei, copia fişei de spitalizare, etc.) trebuie înaintate Monitorului Clinic şi sponsorului. Pentru raportarea deceselor, Investigatorul trebuie să furnizeze Sponsorului/ CEI informaţia suplimentară solicitată cum ar fi raportul de autopsie şi rapoarte medicale finale.

Completarea-validarea Formularului de Raportare de Caz

Investigatorul trebuie să asigure corectitudinea, lizibilitatea şi completitudinea datelor din formularele de raportare de caz (CRF) şi din toate celelalte formulare/ fişe de raportare. Toate CRF-urile şi formularele solicitate vor fi validate de către Monitorul Clinic în timpul vizitelor de monitorizare.

Completare

Doar personalul autorizat (aflat în formularul de semnături autorizate – FSA) are dreptul de a introduce date în CRF şi alte formulare solicitate.Se foloseşte pixul.

12

Toate noile menţiuni se fac cu literă mare.Toate elementele trebuie completate prin notarea unui număr sau text în spaţiul disponibil.Când un subiect este recrutat pentru studiu, numărul iniţial şi cel alocat sunt înscrise în CRF în dreptul numelui subiectului pe Lista Codurilor de Identificare ale Subiecţilor. Numele său nu va fi niciodată înscris în CRF pentru a păstra confidenţialitatea.Pe cât este posibil, rezultatele evaluării trebuie mai întâi înscrise în dosarul subiectului, iar apoi transcrise în CRF. Acest lucru va permite ca datele să fie verificate în timpul procesului de verificare a datelor primare.CRF trebuie completat pe toată durata participării la studiu a subiecţilor.Datele raportate în CRF provenite din documentele primare trebuie să corespundă cu acestea iar neconcordanţele trebuie explicate.

Corecturile la Formularul de Raport de Caz

Doar personalul autorizat poate face corecturi.Nu permiteţi Monitorului Clinic/ Sponsorului să facă corecturi în CRF.Corecturile nu trebuie să acopere înscrisul iniţial:

nu ştergeţi nu scrieţi peste nu folosiţi fluid corector

Pentru a face o corectură: trageţi o singură linie peste înscrisul vizat scrieţi varianta corectă în dreptul/deasupra/sub înscrisul greşit dataţi corectura adăugaţi iniţialele dvs. la corectură explicaţi corectura (dacă e necesar)

Exemplu

PAZ CLPAT 9/11/98Sex

2 9/11/98Male:1 Female 2

Data vaccinării 2/10/95 2/10/98

Locul injecţiei: Stânga Dreapta

Date lipsă M.D. 9/11/98

Date/ documente primare

Directivele ICH pentru Bună Practică Clinică precum şi alte reglementări în vigoare referitoare la studiile clinice necesită acces direct la datele/ documentele primare pentru activităţi de monitorizare, audit, analize CEI şi inspecţii de reglementare.

13

1

Documentele primare sunt toate actele originale sau copiile legalizate care conţin date privitoare la activităţile experimentului clinic (date primare), necesare pentru „reconstrucţia şi evaluarea” studiului.

Documente Primare (listă incompletă)

Consimţământul informat. Dosarul medical al subiectului:

– antecedente medicale şi de medicaţie– eveniment advers grav– listări ale măsurătorilor– indicii şi rezultate de laborator– datele vizitelor subiecţilor

Lista de identificare a subiecţilor. Foi de observaţie clinice şi administrative. Documente de manipulare a produselor, justificări. Note de laborator. Agenda studiului. Memorandumuri.

Datele primare

Acestea vor conţine cel puţin următoarele date originale:

Date de identificare ale subiectului: numele de familie, numele de botez, data naşterii, sexul şi numărul de identificare din cadrul studiului.

Numărul de identificare/ numărul de referinţă din Protocol. Numele produsului testat. Data primei selecţii şi/sau recrutării în cadrul studiului. Data administrării şi dozării produsului. Data vizitei de evaluare şi numele persoanei responsabile de evaluare. Eveniment advers grav şi medicaţia aferentă. Datele probelor de laborator.

Notă Înainte de iniţierea studiului, documentul primar şi datele primare vor fi definite clar împreună cu Monitorul Clinic. Dacă nu există la centru nici un document primar, trebuie creat unul. Dacă datele despre subiect sunt înscrise direct în CRF, atunci CRF devine documentul

primar. În acest caz, aceasta trebuie menţionat în Protocol pentru a se evita problemele care s-ar putea ivi la verificarea datelor din timpul auditurilor sau la inspecţiile din partea autorităţilor de reglementare.

Unde există un jurnal al subiectului, acesta este rugat să raporteze eventuale evenimente adverse, examenele medicale şi medicaţia de pe durata studiului, iar apoi este validat de către Investigator şi păstrat la dosarul subiectului.

Pentru respectarea Bunei Practici Clinice

Investigatorul trebuie să garanteze că monitorul/ monitorii, auditorii şi autorităţile de reglementare vor avea acces direct la datele/ documentele primare pentru verificarea procedurilor de lucru şi/sau ale datelor studiului.

14

Investigatorul trebuie să garanteze că subiectul studiului va fi informat atât verbal cât şi scris – în formularul de consimţământ – că monitorul/ monitorii, auditorul/ auditorii, CEI, precum şi autorităţile de reglementare vor avea acces direct la actele originale, fără a le viola confidenţialitatea, pentru verificarea procedurilor experimentului şi/sau a datelor. Prin semnarea formularului de consimţământ informat, participantul la studiu sau reprezentantul său legal autorizează accesul la actele sale medicale.

Investigatorul trebuie să păstreze lista de identificare a pacienţilor pentru cel puţin 15 ani de la încheierea sau suspendarea studiului (sau pe o perioadă mai lungă dacă reglementările locale o solicită). Investigatorul va păstra toate dosarele pacienţilor şi documentele primare pe durata maximă de timp permisă de spital, instituţie sau cabinet medical privat dar nu pentru mai puţin de 15 ani, pentru a respecta reglementările internaţionale (sau pe perioade mai lungi în funcţie de reglementările locale). Investigatorul va păstra documentele într-un loc sigur şi va lua măsuri pentru a preveni distrugerea accidentală sau prematură a documentelor primare.

Investigatorul trebuie să informeze SCJU-CJ şi Sponsorul asupra oricărei schimbări a locului de arhivare. SCJU-CJ şi/sau Sponsorul vor informa Investigatorul când aceste documente nu mai trebuie păstrate.

Depozitarea produselor şi evidenţa acestora

Investigatorul va desemna o persoană adecvată (farmacist/ asistent) ca responsabil pentru depozitarea produsului investigat şi evidenţa acestuia la locaţia studiului. Investigatorul se va asigura că produsul investigat este adecvat recepţionat, depozitat şi manipulat.

Investigatorul/ persoana desemnată va:

depozita produsul în condiţiile care au fost stipulate în scris de către Sponsor şi în conformitate cu protocolul şi reglementările în vigoare.

păstra documentele referitoare la livrarea, inventarierea şi returnarea produsului. menţine la zi responsabilităţile înscrise într-o „Fişă a răspunderii pentru produs”. asigura că produsul este folosit doar în conformitate cu protocolul aprobat. ţine evidenţa utilizării produsului de către fiecare subiect şi, dacă e cazul, va

verifica la intervale regulate că fiecare subiect urmează instrucţiunile (le respectă). returna toate produsele nefolosite la Sponsor la sfârşitul studiului.

Încheierea prematură sau suspendarea studiului

În cazul încheierii premature/ suspendării experimentului din orice motiv, Investigatorul va informa: Autorităţile de reglementare dacă e cazul. Participantul la studiu, asigurându-i tratamentul adecvat şi reexaminarea.

Dacă Investigatorul încheie sau suspendă un studiu fără acordul prealabil al Sponsorului, atunci Instituţia va trebui:

15

să informeze prompt şi să furnizeze sponsorului şi CEI o descriere scrisă amănunţită a încheierii sau suspendării.

Dacă Sponsorul încheie/ suspendă un studiu, atunci Instituţia va trebui: să informeze prompt şi să furnizeze CEI o descriere scrisă amănunţită a încheierii sau

suspendării.

Dacă CEI încheie/ suspendă un studiu, atunci Instituţia va trebui: să notifice prompt şi să furnizeze sponsorului o descriere scrisă amănunţită a

încheierii sau suspendării.(ICH 4.12)

Rapoarte asupra desfăşurării studiului şi rapoarte finale

Investigatorul trebuie să prezinte rezumate scrise anuale privind desfăşurarea studiului către CEI sau mai frecvent dacă este solicitat.

Investigatorul trebuie să furnizeze prompt rapoarte scrise către Monitorul Clinic/ Sponsor şi CEI asupra oricăror modificări care afectează în mod semnificativ desfăşurarea studiului şi/sau cresc factorii de risc pentru subiecţi.

Investigatorul trebuie să prezinte CEI, autorităţilor de reglementare şi SCUOF un rezumat al rezultatelor şi toate rapoartele solicitate la sfârşitul studiului.

BibliografieICH guideline for Good Clinical Practice [Directivele ICH de Bună Practică Medicală], recomandată spre adoptare în Etapa 4 a Procesului ICH în 1 mai 1996 de către Comitetul Director al ICH.

WHO guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for trial son pharmaceutical product.[Directivele Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii pentru Bună Practică Medicală în domeniul studiilor asupra produselor farmaceutice], World Health Organization, Geneva, 1995 (WHO Technical Report Series, No. 850: 97-137)

A practical guide to FDA GCP for investigators. [ Ghid practic pentru Bună Practică medicală a FDA pentru investigatori]. Neher and Hutchinson, eds. Brokwood Medical Publications Ltd, Surrey, UK, 1993.

The Trial investigator’s GCP handbook: a practical guide to ICH requirements [Manualul de Bună Practică Medicală al investigatorului de studiu clinic: ghid practic pentru respectarea directivelor ICH]. Hutchinson, ed. Brokwood Medical Publications Ltd, Surrey, UK, 1997.

The clinical study site team: roles and responsibilities [Echipa de studiu clinic: roluri şi responsabilităţi]. The Barnette International Self-Instructional Studz-Site Curriculum, Barnett-Parexel, Philadelphia, USA, 1993.

16