PREPARATE SOLIDE ORALE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂO substanţă activă poate fi formulată într-o formă farmaceutică din care să fie eliberată, absorbită, distribuită, metabolizată şi eliminată rapid din organism, producând fluctuaţii mari ale concentraţiilor sanguine şi tisulare şi necesitând administrări frecvente pentru a menţine o concentraţie eficace adecvată. Asemenea preparate sunt formele farmaceutice convenţionale.în alte formulări, eliberarea şi absorbţia substanţei medicamentoase sunt ajustate, pe cât posibil, aşa fel încât aceste procese să asigure menţinerea unui nivel sanguin terapeutic pe o perioadă prelungită de timp, .şi persistenţa acţiunii terapeutice. Aceste formulări reprezintă formele farmaceutice cu eliberare modificată.CLASIFICAREA FORMELOR FARMACEUTICE CU ELIBERARE MODIFICATĂConform Farmacopeii Europene, eliberarea modificată se referă la: eliberarea prelungită; eliberarea întârziată; eliberarea secvenţială.Forme farmaceutice solide orale cu eliberare prelungităCorespund acelor formulări din care substanţa medicamentoasă este eliberată iniţial, într-o proporţie suficientă pentru exercitarea efectului terapeutic, urmând ca menţinerea concentraţiei eficiente să se facă pe o perioadă prelungită' de timp, comparativ cu o singură doză a unui preparat convenţional.Substanţa medicamentoasă este eliberată cu o viteză lentă, care nu este întotdeauna egală cu viteza de eliminare.Forme farmaceutice solide orale cu eliberare întârziatăSunt acele forme din care eliberarea substanţei medicamentoase are loc după un timp bine definit de la administrare, numai după ce preparatul a traversat nemodificat stomacul şi a ajuns în intestin. în acest caz, eliberarea este mediată, de către un înveliş polimeric gastrorezistent sau enterosolubll.în acest grup sunt incluse comprimatele acoperite cu un înveliş gastrorezistent (enterosolubil) sau obţinute din granule şi particule acoperite cu un înveliş gastrorezistent, capsulele gelatinoase tari sau moi cu pereţi gastrorezistenţi sau capsule gelatinoase tari conţinând granule sau particule acoperite cu un înveliş gastrorezistent (comprimate şi capsule enterosolubiie).Forme farmaceutice solide orale cu eliberare secvenţialăConţin două sau trei doze echivalente de substanţă medicamentoasă, prima doză eliberată imediat reprezentând doza de atac, iar doza (dozele) eliberate ulterior, la intervale de timp definite reprezentând doza (dozele) de întreţinere. în această categorie sunt incluse comprimatele cu acţiune repetată.Un asemenea mod de eliberare se poate realiza asociind într-un comprimat o doză formulată pentru a fi gastrosolubilă, şi cealaltă formulată ' pentru a fi gastrorezistenlă, dar enterosolubilă.In literatură sunt descrise şi forme orale cu eliberare susţinută. Acestea eliberează lent substanţa medicamentoasă, într-o cantitate necesară pentru apariţia imediată a răspunsului farmacologic dorit şi menţinerea acestuia de-a lungul unei perioade de timp determinată, în care viteza de absorbţie este egală cu viteza de eliminare.Eliberarea substanţei medicamentoase se face după o cinetică de ordinul zero, şi, in consecinţă, se obţin nivele sanguine constante şi eficace pentru o perioadă de timp prelungită, în general de 10, 12 sau 24 ore.în această categorie sunt incluse sistemele osmotice orale.AVANTAJELE PERPARATELOR ORALE CU ELIBERARE MODIFICATĂIn comparaţie cu preparatele orale convenţionale, cele cu eliberare modificată au următoarele avantaje:reducerea fluctuaţiilor nivelelor sanguine medicamentoase;Prin controlul vitezei de eliberare a substanţei medicamentoase, se evită maximele şi minimele nivelelor plasmatice terapeutice întâlnite în cazul administrărilor repetate ale preparatelor orale convenţionale.-reducerea incidenţei şi severităţii efectelor adverse;Deoarece maximele nivelelor plasmatice ale substanţei medicamentoase se situează mai rar în afara domeniului terapeutic, respectiv în domeniul toxic, frecvenţa apariţiei efectelor toxice şi severitatea lor sunt mai mici.-reducerea frecvenţei de administrare;Acesta- preparate conţin mai mult de o singură doză de substanţă medicamentoasă şi, astfel, ele se administrează mai rar decât preparatele convenţionale.-creşterea confortului pacientului şi îmbunătăţirea cooperării sale la regimul de administrare;Frecvenţa mai redusă a administrării în scopul obţinerii efectului dorit diminuează riscul ca pacientul să neglijeze respectarea schemei de tratament prescrise şi, în plus, elimină necesitatea administrării nocturne.-reducerea costurilor de îngrijire a sănătăţii;Deşi costul iniţial al preparatelor este mai mare, costul total al tratamentului este mai redus, datorită unui management mai bun al bolii, realizat cu aceste produse (creşte beneficiul terapeutic, sunt limitate efectele secundare, se reduce timpul pe care personalul sanitar îl consumă cu eliberarea şi administrarea medicamentelor, iar bonavii înşişi dispun mai bine de timpul zilnic de lucru).DEZAVANTAJELE PERPARATELOR ORALE CU ELIBERARE MODIFICATĂ-formularea, fabricaţia, şi echipamentul tehnic implicate în realizarea preparatelor cu eliberare modificată sunt mai complexe şi mai costisitoare;Materiile prime auxiliare trebuie să fie foarte bine definite fizico - chimic unele tehnologii de fabricaţie necesită utilaje mai sofisticate, iar controlul analitic interfazic şi final este mai laborios.-lipsa de flexibilitate in ajustarea dozei şi / sau a regimului de administrare;Preparatele nu se pot diviza în doze mai mici, aceasta antrenând distrugerea „construcţiei" însăşi a acestora, penclitându-se modul de eliberare predeterminat prin formulare şi fabricaţie.-riscul crescut al unei eliberări bruşte şi totale a substanţei medicamentoase, datorită unor greşeli de tehnologie a preparatelor;Unele greşeli de fabricaţie pot să conducă la un efect de „dumping", cu posibilitatea apariţiei supradozării.-absorbţie variabilă;Particularităţile fiziologice ale pacientului pot să producă dereglări în absorbţia preparatelor de-a lungul trecerii lor prin tractul gastrointestinal (de exemplu, vârstnicii au tranzitul intestinal mai lent).CARACTERISTICILE SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE FOLOSITE PENTRU PREPARATE CU ELIBERARE PRELUNGITĂSubstanţele medicamentoase „candidate" pentru preparate cu acţiune prelungită trebuie să aibă următoarele caracteristici:

- să nu aibă viteză prea lentă sau prea rapidă de absorbţie şi de excreţie, fiind potrivite deci, substanţele medicamentoase care au timpul de înjumătăţire cuprins între 4-6 ore.Substanţele care au o viteză lentă de absorbţie şi excreţie (cu T 1/2 > 12 ore) au în mod inerent o acţiune de durată, nefiind necesară formularea lor în preparate cu acţiune prelungită, iar cele cu nu T Vi < 1 oră necesită cantităţi mari pentru asemenea formulări, care determină creşterea peste limitele acceptabile ale unităţilor dozate.- să fie uniform absorbite din tractul gastrointestinalSubstanţele medicamentoase care au o absorbţie redusă sau care se absorb cu o viteză variabilă şi imprevizibilă nu sunt potrivite pentru aceste produse.- să Fie administrate in doze relativ mici.Dozele prea mari de substanţă medicamentoasă conduc la comprimate sau capsule de dimensiuni mari, dificil de înghiţit de pacient.- să posede o bună margine de siguranţă adică, să aibă un indice terapeutic mare (diferenţa dintre doza utilă şi doza maximă).Substanţele medicamentoase foarte active (care au un indice terapeutic mic) sau care se administrează în doze foarte mici sunt inadecvate, datorită limitelor tehnologice privind controlul precis al vitezei de eliberare şi a riscului unei eliberări bruşte şi complete a substanţei medicamentoase datorat unor defecte ale produsului.

Substanţele medicamentoase care se pot include în preparatele cu acţiune prelungită sunt cele destinate tratamentului bolilor cronice: hipotensive, antiartimice, antispatico, sedative, antitusive, antihistaminice.Substanţele medicamentoase care se folosesc în stările acute reclamă o mai mare ajustare a posologiei ori, aşa cum am menţionat, preparatele cu acţiune prelungită nu permit flexibilizarea dozajului.

PROCEDEE DL: OBŢINERE Şl TIPURI DE PREPARATEPrelungirea acţiunii unei substanţe medicamentoase se poate realiza prin mijloace fiziologice, chimice şi galenice.Dacă mijloacele fiziologice şi chimice sunt mai dificil de abordat (presupunând intervenţia asupra farrnacocineticii substanţei medicamentoase sau asupra structurii sale chimice), mijloacele galenice sunt mai accesibile şi frecvent utilizate.O acţiune prelungită se realizează prin micşorarea vitezei cu care substanţa activă este eliberată din forma farmaceutică şi / sau prin încetinire timpului de tranzit de-a lungul tractului gastrointestinal.Procedeele tehnologice folosite în acest scop sunt bazate pe"modificarea dizolvării substanţei active prin controiui accesului fiuideioi biologice către substanţa medicamentoasă (folosirea unor învelişuri barieră),controlând vitezele de difuziune ale substanţei medicamentoase din preparat, de obicei prin includerea acesteia în sisteme matriceale,reacţia chimică sau interacţia dintre substanţa medicamentoasă sau bariera sa farmaceutică şi fluidele biologice de la locul de administrare (formare de complecşi greu-solubili sau complecşi cu răşini schimbătoare de ioni). .I. Forme farmaceutice cu înveliş sau membrană (sisteme-rezervor) 1. Pelete, granule şi microsfere acoperiteIn aceste sisteme, substanţa medicamentoasă este distribuită pe pelete (minigranuie), sau granule din zahăr şi amidon sau pe microsfere din celuloză microcristalină.O parte din aceste particule pot rămâne ca atare (neacoperite), eliberând imediat substanţa medicamentoasă; celelalte se acoperă cu învelişuri de grosimi variate care să determine viteze diferite de cedare a substanţei medicamentoase.In general, se combină 3 - 9 fracţiuni din particulele astfel obţinute, încât pe unitatea dozată (comprimat sau capsulă) să existe col mult 100 de particule.Prin combinarea diverselor fracţiuni se urmăreşte obţinerea caracteristicilor dorite de cedare a substanţei medicamentoase.Materialul de acoperire poate fi colorat diferit, pentru a se face distincţie între diversele fracţiuni de particule şi pentru a deosebi un produs de altui.Granulele pot fi introduse în capsule gelatinoase tari sau se pot transforma în comprimate.Ca materiale de acoperire se folosesc produse lipidice (ceară, ceară de Carnauba, alcool cetilic, monoslearat de gliceril) sau polimeri celulozici (etilceluloza, actoftalat de celuloză).Natura materialului şi variaţia grosimii învelişului de acoperire influenţează viteza cu care lichidele biologice penetrează învelişul, pentru a dizolva substanţa medicamentoasă.Capsulele gelatinoase tari care conţin particule cu eliberare modificată au diverse denumiri comerciale: Spansules, Sequels, Duro-Cap, Prolong-Cap, Granu-Cap, Prolong-sule.Pentru comprimate, denumirile comerciale sunt: Space-Tab (Sandoz), Dura-Tab, Mendule (UpJohn).în alte cazuri, diferitele fracţiuni de granule se pot comprima separat, în înveliş (granulele cu eliberare imediată) sau în nucleu (granulele cu eliberare lentă), obţinându-se comprimate cu nucleu care cedează lent substanţa activă, sau comprimate cu mai multe straturi. Asemenea comprimate se obţin prin drajefiere sau dublă (multiplă) comprimare.De asemenea, unele produse sunt prezentate şi sub formă de capsule care conţirrmai multe mini-comprimate, cu caracteristici diferite de cedare.Preparatele de acest tip au fost brevetate sub diverse denumiri (Time-Span / Roche, Exten-tab / Robins).2. MicrocapsuleUn alt procedeu de' obţinere a unei eliberări modificate este microîncapsularea.Microîncapsularea este procedeul prin care substanţe medicamentoase solide, lichide sau gaze pot fi încapsulate în particule de dimensiuni microscopice, prin formarea unui perete subţire de material de acoperire în jurul substanţei respective.Prin modificarea raportului dintre perete şi nucleu şi a metodei de încapsulare se pot obţine viteze diferite de eliberare a substanţei medicametoase.Ca materiale formatoare ale peretelui microcapsulelor, se pot folosi gelatina, alcoolul polivinilic, etilceluloza sau polivinilpiroliona.Microcapsulele se introduc în capsule gelatinoase tari, urmărindu-se, ca şi în cazul anterior, realizarea unor caracteristici de cedare dorite.Avantajul microîncapsulării rezidă în faptul că doza administrată este subdivizată în unităţi mici (microparticule)

care, după administrare, se împrăştie pe o suprafaţă mare a tubului digestiv, îmbunătăţind absorbţia.Pe acest principiu s-a obţinut produsul Micro-K Exten-Caps (Robins) cu clorura de potasiu.Eliberarea substanţei medicamentoase din forme farmaceutice tip rezervor descrise mai sus se face în mod discontinuu.. 3. Comprimate sau capsule acoperite cu film polimeric insolubil, permeabilîn acest caz, preparatele menţionate se acoperă cu un film polimeric insolubil în apă, indiferent de pH, dar permeabil la apă.Spre deosebire de exmplele anterioare, eliberarea prelungită din aceste preparate se face continuu, permeabilitatea membranei fiind factorul care controlează viteza de eliberare.II. Forme farmaceutice de tip matriţă (sisteme monolitice)Aceste preparate conţin substanţa medicamentoasă dispersată într-un excipient (sistem) polimeric, care rezistă la dezagregare şi reglează eliberarea substanţei medicamentoase.Substanţa medicamentoasă şi polimerul formator de matriţă se amestecă şi se granulează. Granulele rezultate (destinate să furnizeze o eliberare prelungită) se amestecă cu granule de substanţă medicamentoasă preparate fără excipient matriceal (destinate să elibereze imediat substanţa medicamentoasa) şi amestecul respectiv se comprima sau se introduc în capsule gelatinoase tari.Procedeele de obţinere a comprimatelor tip matriţă cu dimensiuni obişnuite sunt similare ceior folosite pentru comprimatele convenţionale. Dacă unităţile matriceale sunt de mici dimesiuni (50 - 100 pm), pentru obţinerea lor se folosesc tehnici de extrudere - sferonizare, congelare prin spray sau uscare prin spray, urmând ca acestea să fie introduse în capsule gelatinoase tari.Sistemele matriceale se clasifica, în funcţie de natura polimerului formator de matriţă, în:matriţe hidrofile;matriţe hidrofobe (lipidice) şimatriţe inerte.Principalele mecanisme de eliberare a substanţei medicamentoase din aceste sisteme sunt difuziunea / bioeroziunea (matriţe hidrofile), sau difuziunea (matriţe hidrofobe şi inerte), procesul de eliberare fiind continuu.. 1. Matriţe hidrofileSe obţin prin granularea substanţei active cu derivaţi celulozici hidrofili şi nedigerabili (carboximetilceluloză sodică, hidroxipropilmetilceluloză, metilceluioză), polivinilpiroiidonă, carbopol, etc.Eliberarea substanţei medicamentoase din aceste sisteme se bazează pe o serie de procese succesive, care se desfăşoară astfel:după înghiţire, comprimatul este umectat de fluidul gstric şi polimerul începe să se hidraîeze, formând la suprafaţa comprimatului un strat de gel. Cantitatea de substanţă medicamenloasă aflată la suprafaţă este expusă fluidului gastric şi este eliberată.apa pătrunde apoi în interiorul comprimatului, grosimea stratului de gel se măreşte şi substanţa medicamentoasă dizolvată difuzează lent prin bariera gelificată, în mediul exterior.deoarece stratul exterior devinde complet hidratat, se erodează nucleul comprimatului. Dacă substanţa medicamentoasă este greu solubilă, eliberarea are loc doar ca urmarea erodării stratului de gel.Exemple de produse: Tenuate Dospan (dietilpropionhidroclorid), Dimetan Exten-tabs, Disophrol Chrono-tabs (dexbromfeniramin maleat + pseudoefrin sulfat).2. Matriţe hidrofobe (lipidice)Ca suport matriceal, se folosesc mono-, di- şi triglicende, acizi graşi, ceruri şi giiceride mixte de sinteză.Substanţa activă şi excipienţii se granulează cu ajutorul unor solvenţi organici sau substanţa activă se poate suspenda în masa topită a excipienţilor graşi, amestecul topit fiind supus răcirii şi solidificăm prin pulverizare / congelare.Substanţa medicamentoasă este eliberată printr-un proces de difuziune lentă şi prin distrugerea progresivă sau eroziunea granulelor interne.în prezent, realizarea de matriţe hidrofobe a pierdut din interes, deoarece digestia enzimatică a învelişului lipidic este greu de controlat, din cauza variabilelor fiziologice individuale, fapt ce poate afecta eliberarea regulată a substanţei active.Exemple de produse: Lon-tabs (Ciba), Enduretes (Geigy), Time-spans (Roche). 3. Matriţe inerteSubstanţa medicamentoasă este granulată cu un material inert termoplastic, (precum polietilena, cetatul sau clorura de polivinil, polimetacrilat de metil sau etilceluloza, anorganice insolubile, precum di- şi trifosfatul de calciu, granulele fiind ulterior comprimate.Doza iniţială este asigurată de dizolvarea substanţei medicamentoase de la suprafaţa comprimatului, apoi apa pătrunde prin canaliculele rămase după dizolvarea substanţei medicamentoase în interiorul matriţei, unde continuă dizolvarea substanţei medicamentoase. Cedarea se face lent, prin difuziune, fiind controlată de structura poroasă a matriţei. Matriţa îşi păstrează forma în timpul eliberării substanţei medicamentoase şi pasajului prin tractul gastrointestinal (este neerodabilă şi insolubilă), fiind eliminată sub forma unui „schelet" în scaun.Exemple de produse: Trimespan (Roche), -Gradumet (Abbot), Lontb (Ciba), Retard (Sandoz).Noi sisteme matricealePentru a mări controlul eliberării sau pentru a prelungi timpul de tranzit gastrointestinal, s-au abordat noi posibilităţi de realizare a unor preparate.Sisteme laminareSunt comprimate formate din straturi de CMC sodic, în care se dispersează substanţa activă. Peste straturile obţinute prin comprimare (comprimate multilamelare) se aplică un înveliş polimeric gastrosolubil.Sisteme flotanteSunt forme farmaceutice constituite din hidrocoloizi care, datorită densităţii mici (< 1) sua creerii in situ de microrezervoare de aer sau de alte gaze, flotează în conţinutul stomacal, prelungindu-şi timpul de rezidenţă în stomac şi eliberând substanţa medicamentoasă prin eroziune lentă.Se mai denumesc şi sisteme de eliberare a substanţei medicamentoase echilibrate hidrodinamic (HBDDS).Exemplu: Valrelease (Roche), conţinând diazepam.Sisteme bioadeziveSunt forme farmaceutice pentru administrare orală obţinute prin comprimarea unor formulări pe bază de macromolecule capabile să formeze hidrogeluri, precum carbopol, CMC sodic şi alginaţi, care aderă de mucusul

protector ce acoperă organele aflate în contact cu mediul inetrn.

III. Comprimate sau capsule conţinând substanţa activă sub formă de complecşi greu solubiliAnumite substanţe medicamentoase pot forma cu unii agenţi chimici (acid tanic, acid poligalacturonic, acid pectic) complecşi ce se dizolvă lent în fluidele biologice, dependent de pH-ul mediului.Un exemplu în acest sens este reprezentat de sărurirle acidului tanic, care sunt folosite într-o serie de produse comerciale, cunoscute sub denumirea Rynatan (Walace).O altă posibilitate o reprezintă reţinerea substanţei medicamentoase pe ,răşini schimbătoare de ioni, cu care formează complecşi.Ulterior, substanţa medicamentoasă este eluată (deplasată) treptat de pe răşină de către sucurile digestive, eliberarea fiind dependentă de pH sau de concentraţia electroliţilor dint tractul gastrointestinal.Metoda este aplicabilă doar în cazul substanţelor medicamentoase ionizabile şi care se administrează în doze mici (din cauza puterii de fixare limitate a răşinii).Metoda aredezavantajul că dieta poate influenţa conţinutul electrolitic al tractului, deteminând variaţii ale cedăm.Exemple de produse: lonamin capsule (Fenteramin), Bifetamin Capsule (amfetamina, clorfeniramină).PRECAUŢII Şl RECOMANDĂRI PRIVIND PREPARATELE ORALE CU ACŢIUNE PRELUNGITĂProcedeul tehnologic folosit pentru obţinerea preparatelor nu trebuie să diminueze sau să anuleze efectul urmărit.Preparatele obţinute pe principul învelirii cu substanţe grase sau al fixării în matriţe hidrofobe nu se administrează cu băuturi calde ce pot distruge sistemul de cedare lentă a substanţei medicamentoase. ,Dacă excipienţii folosiţi pentru prelungirea eliberării sunt solubili în solvenţii organici, preparatele nu trebuie să fie asociate cu ingerarea de băuturi alcoolice.Nu se recomandă fracţionarea comprimatelor matriceale, deoarece aceasta modifică geometria şi caracteristicile de cedare determinate pentru forma iniţială. Nu se recomandă fracţionarea conţinutului capsulelor operculate care conţin particule acoperite sau unităţi matriceale sub formă de granule, deoarece se modifică echilibrul de repartiţie al particulelor constituente, implicit eliberarea substanţei medicamentoase.Exemple de ST orale:OROS — indometacin (FNDOS - Meck Sarp Dohme): boala reumatică Metoproloî — OROS. anti hipertensiv Oioprenol — OROS: anti hipertensiv OROS — acetazolamidă: glaucom Un alt exemplu este reprezentat de produsul Acutrira (CD3A Consumer) ce conţine fennpropanolamină, o substanţă ce reglează apetitul.Produsul asigură o cedare continuă şi controlată a dozei de mtrţinere pe o perioadă de epste 16 ore.POMPA OSMOTICĂ BICOMPARTEMENTATĂ PUSH-PULLSistemele cu două compartimente (OROS Push-Pull Osmotic System) au forma unor comprimate. Sunt alcătuite din două copmpartimente separate de o membrană polimerica flexibilă, înconjurate de o membrană semipermeabilă. Un compartiment conţine substanţa medicamentoasă, în soluţie sau suspensie iar celălalt este format dintr-un polimer şi un excipient activ osmotic (clorura de sodiu, manita).Când- tableta este umectată, atrage prin membrană câteva picături de apă în fiecare oră, dizolvând simultan conţinutul celor două compartimente şi expandând (lărgind) compartimentul polimeric. Lmbibarea compartimentului polimeric fiind mai mare, se exercită o presiune asupra membranei mediane care se deformează şi impinge soluţia sau suspensia substanţei medicamentoase printr-un orificiu de ieşire. Astfel, substanţa medicamentoasă este cedată cu o viteză controlată printr-unul sau mai multe orificii practicate în sistem cu ajutorul laserului.