TESTAREA TOXICITATII PESTICIDELOR

• Conform US EPA se cer urmatoarele teste:– Grupa A: toxicitate acuta– Grupa B: toxicitate subcronica– Grupa C: toxicitate cronica– Grupa D: genotoxicitate– Grupa E: neurotoxicitate– Grupa F: studii speciale de toxicitate– Grupa G: teste compus-specifice

DIETILTOLUAMIDA (N,N-diethyl-m-toluamide)

• “insect repellent” folosibil pe piele sau imbracamintea purtata (AUTAN, OFF)

• Respinge insectele de tipul tantarilor si capuselor reducand frecventa muscaturilor acestora si riscul de transmitere a unor boli grave (malarie, West Nile Virus, boala Lyme etc)

• Folosit in scop militar din 1946 si in scop civil din 1957• Mecanism de actiune: activeaza neuronii olfactivi ai insectelor

ducand la o senzatie de discomfort + !!! Blocarea acetil colinesterazei

• Timpul de actiune este dependent de concentratie: 100% ofera protectie de 12 ore, iar 20-34% 3-6 ore

• CDC recomanda concentratii de 30-50% pentru prevenirea bolilor transmise de tantari

Toxicinetica

• Patrundere in organism:– Respirator– Transcutanat: 16% se absoarbe daca se aplica pe brate in doza

de 4 ug/cm2 (7-56% conform altor studii). Cinetica de absorbtie neliniara la absorbtia prin piele.

– Per os• Distributie:

– Dupa admin iv la animale de experienta concentratii crescute s-au regasit in: ficat, rinichi, glande lacrimale, mucoasa nazala, tiroida, “brown fat”, concentratiile in fat au fost mai mici decat in mama

• Metabolizare– Hidroxilare pe nucleul aromatic si oxidarea catenei laterale

• Eliminare– Eliminat urinar sub forma de metaboliti (dupa aplicare pe

tegumente picul concentratiei urinare se atinge dupa cateva ore)

Toxicitate acuta

• DL50 soboaln oral: 2-3 g/kg corp• DL50 sobolan dermal: 5 g/kg• DL50 sobolan inhalat: >4100 mg/mc/4 h • DL50 iepure oral: 1,58 g/kg• DL50 iepure dermal: 3,18 g/kg corp

Intoxicatia acuta la animalele de experienta• Simptomatologia intoxicatiei acute:

– Lacrimare, prezenta sangelui in lichidul lacrimal, depresie, slabiciune, convulsii, asfixiere, moarte

– Oprirea respiratiei precede in general stopul miocardic• Intoxicatia subacuta:

– Scaderea greutatii corporale, hipocalcemie, cresterea colesterolului si a trigliceridelor plasmatice

Intoxicatia acuta la om• La copii s-au inregistrat: dezorientare, dificultati in mers, tulburari de vorbire,

rigiditate, plansete, “athetosis”• O fetita de 5 ani expusa dermic DEET zilnic timp de 3 luni: cefalee, tulburari

de vorbire, “athetosis”, convulsii: deces dupa 24 de ore. La autopsie s-a observat edem generalizat al creierului cu congestie intensa a meningelui

• La femei tinere s-au observat cazuri de encefalopatie toxica• Concentratiile plasmatice letale: 168 – 240 mg/l

Toxicitate cronica• Sobolani 1 g/kg corp timp de 200 de zile nu a dus la observarea de efecte

adverse• Sobolan 10000 ppm in alimentatie: cresterea greutatii relative a: ficatului,

splinei si rinichilor + scaderea greutatii corporale

Afectarea procesului de reproducere• Sobolani 100 si 1000 mg/kg corp inainte de sarcina si pe toata

perioada sarcinii:– Cresterea resorbtei pre si post implantare

Iritare locala• Efect iritativ local s-a observat atat la om (foarte rar) cat si animale de experienta

• La iepuri leziunile s-au vindecat complet cu o slaba tendinta de aparitie a cicatricilor

Efect mutagenic: NU

Toxicitate comportamentala: DA (sobolan doze foarte mari)

Precautii in utilizare

• Persoane cu afectiuni cronice ale tegumentelor; acnee, psoriazis, predispozitie atopica

• Nu se aplica pe zone ale pielii ce sunt in contact timp indelungat cu alte zone ale pielii

• Mare atentie la utilizarea produsului in cazul copiilor

PICARIDINA (hidroxietil isobutil piperidin carboxilate)

• Eficienta similara? Cu a DEET• Nu dizolva materiale plastice• Fara efect iritant• Aplicabil pe tegumente sau imbracaminte• Toxicitate cronica + carcinogeneza sobolani

– Aplicat oral: 1 g/kg 14 saptamani: scaderea consumului de alimente, scaderea hematocritului, cresterea neutrofilelor segmentate, reducerea leucocitelor, cresterea colesterolului seric, scaderea TG, marirea ficatului, cresterea greut. relat a rinichilor, nefropatie cronica doza dependenta

200 mg/kg 2 ani: fara efecte– Aplicat pe tegumente: efecte sistemice + acantoza, hipertrofie glandulara doza

dependente– NOEL 80 mg/kg/zi– Fara efect carcinogen

• Toxicitate asupra procesului de reproducere: studiu pana la generatia F2: lipsa efecte negative, NOEL 200 mg/kg

• Neurotoxicitate: 1 doza de 2 g/kg corp (tegumente): lipsa efecte• Genotoxicitate: S. typhimurium, CHOC, PRHC, in vivo MNT, etc: fara efecte

negative

Toxicinetica

• Metabolizare prin hidroxilare pe heterociclul piperidinic sau catena laterala, in etapa a II-a (putin importanta) conjugare cu acid glucuronic, linoleic si oleic

• Dupa aplicare pe piele (15 mg/voluntar) aprox 2-7% se absoarbe si se recupereaza in urina sub forma de metaboliti. Concentratiile plasmatice sunt nesemnificative.

• Cinetica de eliminare dupa model tricompartimentat

Piretrine

Piretrina I Piretrina II

• Compusi naturali extrasi din specii de crizantema• Pesticide de prima alegere (utilizabile in tratamentul

paduchilor 0,3%)• Mecanism de actiune: intarzierea inchiderii canalelor de

sodiu, modularea transmisiei colinergice (receptori N), • Poate sa apara rezistenta in cadrul insectelor• Metaboliti (mamifere): oxidare la alcooli, aldehide, acizi

carboxilici, epoxizi• Ingestia a 5-50 mg nu duce la efecte toxice (om)• Efect alergizant la unele persoane• Valori DL50 < ca in cazul piretroizilor de sinteza

(toxicitate parenterala >>> toxicitate orala)• Absorbtie buna prin piele, scazuta prin inhalatie• Efect hepatotoxic si neurotoxic in experiemente pe

animale (toxicitate acuta)

Cipermetrin

• Insecticid folosit in agricultura si in scopuri casnice (RAID)• Face parte din clasa piretroidelor• Toxicitate selectiva asupra insectelor???: neurotoxic (modifica

activitatea canalelor de sodiu)• Eficacitate crescuta fata de insecte chiar si la concentratii mici

(interfera cu canalele de sodiu ducand la paralizie si moarte)• Timp de remanenta in mediu mic, in locuinte este de ordinul

saptamanilor• I piretroid care a dat intoxicatie letala la om

Toxicitate acuta

• LD50 sobolan oral: 4,1 g/kg; 7,2 g/kg• LD50 sobolan piele: 1,6 g/kg• LD50 sobolan inhalat: 2,5 mg/l/4 h• LD50 soarece oral: 0,14 mg/kg• LD50 galinacee oral: 7 g/kg• LD50 iepure oral: 3 g/kg• LD50 iepure dermal: >2,5 g/kg• Efecte: deschidere exagerata a falcilor, tulburari

de mers, sialoree, incoordinare, tremor, spasme, convulsii tonice, apnee si moarte

Toxicitate cronica

• Sobolani: 300 mg/kg 2 ani: fara efecte• Sobolani: izomer cis 1500 ppm in alimente 5 saptamani:

deces, demielinizarea nervului sciatic. • Caine: 15 mg/kg/zi 52 saptamani: stimulare SNC cu

tremuraturi, dezotientare, lipsa de coordonare, hipersenisbilitate la zgomot, voma, diaree. NOEL 1 mg/kg/zi

Genotoxicitate

• MNtest: pozitiv, anomalii ale spermatozoizilor non doza dependente

• Negenotoxic in alte teste

Imunotoxicitate:

In unele teste compusul a sazut raspunsul imun

Toxicitate asupra procesului reproductiv

• Sobolan 8 mg/kg: diferente nesemnificative statistic fata de control

Teste speciale

• Piretroidele de tip II (cipermetrin, deltametrin si fenvalerat) blocheaza calcineurina izolata din creierul de bovine (IC 50 10-9 – 10-11)

Calcineurina

• Protein fosfataza PPP3CA• Activeaza Nuclear Factor of Activated Tcell (NFAT) prin

defosforilare• NFAT migreaza in nucleu si initiaza sinteza interleukinei

2• Interleukina 2 stimuleaza diferen’ierea si cresterea

celulelor T• Inhibitori ai calcineurinei: ciclosporina, tacrolimus,

pimecrolimus

Transflutrin

• INTENS FOLOSIT; PUTINE DATE IN LITERATURA• Toxicitate acuta: lipsa• Carcinogen ?• Genotoxicitate: + pe celulele epiteliale din mucoasa

nazala umana (fragmentare AND)• Inhibitor al acetil colinesterazei• Toxicitate comportamentala ?• Toxicitate reproductiva ?• Disruptor endocrin ?

Alte piretroide: Ciflutrin, resmetrin, etc