PENICILINE NATURALEDerivaţi de Penam1. Derivaţi de Penam naturali1.1. Benzilpenicilina1.1.1. Preparate retard de benzilpenicilină2. Fenoximetilpeniciline (peniciline cu administare orală)

PENICILINA GSurse. Benzilpenicilina sau penicilina G se obţine din Penicillium notatum. Proprietăţi fizico-chimice. Sărurile de potasiu şi sodiu sunt foarte solubile în apă, în ser fiziologic şi soluţii glucozate. La temperaturi sub 15°C, soluţiile rămân stabile mai multe zile. Sunt rapid inactivate de acizi, baze, alcooli, detergenţi, substanţe oxidante. Este incompatibilă cu numeroase medicamente acide şi bazice. Dintre antibiotice pot fi menţionate: aminoglicozidele, unele cefalosporine, vancomicina.Exprimarea posologiei. Actualmente dozele de penicilină G sunt exprimate gravimetric (grame). În numeroase ţări (şi la noi) se menţine încă dozarea în unităţi internaţionale (UI). Cu aproximaţie, 600 mg penicilină sodică sau potasică au echivalent 1 megaunitate (1 milion UI) penicilină G.Efecte adverse (v. beta lactamine, descriere generală).

Se va lua în consideraţie pentru efectele adverse aportul cationilor de sodiu şi potasiu. 1 g benzilpenicilină potasică conţine 2,7 mmoli potasiu, iar 1g benzilpenicilină sodică 2,8 mmoli sodiu.Căi de administrare. Farmacocinetică.

Cea mai utilizată cale de administrare este i.m. Este însă deosebit de dureroasă. Mult mai elegantă este administrarea în (micro)perfuzie i.v. Deşi la nou-născut şi la vârstnici, aciditatea gastrică este redusă sau absentă, se recurge rar la administrare orală. Benzilpenicilina poate fi injectată subconjunctival sau aplicată topic în sacul conjunctival. Nu se recomandă administrarea intratecală (iritarea meningelor) şi nici cutanată şi pe plăgi (sensibilizare).

Absorbţia pe cale orală este extrem de variabilă ca urmare a inactivării gastrice, a interferenţei cu alimentele şi a capacităţii reduse de transfer prin mucoasa digestivă. După administrarea i.m. a sărurilor solubile de benzilpenicilină, antibioticul apare rapid în sânge. 1 milion UI benzilpenicilină i.m. realizează concentraţii serice maxime de 12 µg/1ml, la 15-30 minute. T1/2 este de 30 minute, dar poate fi prelungit la nou-născut, vârstnic şi în insuficienţa renală.

Benzilpenicilina se leagă aproximativ 60% de proteinele plasmatice. Se distribuie larg în ţesuturile şi fluidele organismului, inclusiv în lichidul sinovial, peritoneu şi în colecţiile plerale şi pericardice. Pătrunde cu dificultate prin meninge (difuzie bună în meningele inflamate), în urechea internă şi în ochi, precum şi în ariile avasculare, colecţii purulente, detritusuri celulare. Benzilpenicilina traversează placenta şi ajunge în cantităţi mici în laptele matern. Trece prin membranele de hemodializă.

Benzilpenicilina se metabolizează limitat la derivaţi acizi de acid peniciloic. Se pot lua eventual în consideraţie produşii de transformare bacteriană. Benzilpenicilina se elimină pe cale renală, preponderent prin transport tubular activ, proces interferat de acizii organici. Unul dintre aceştia, probenecid, este folosit în clinică pentru potenţarea

efectelor penicilinei G, ca urmare a creşterii concentraţiilor plasmatice. Aceşti acizi inhibă de asemenea transportul penicilinei G din l.c.r. în sânge şi cresc neurotoxicitatea acesteia. Un efect similar îl au acizii organici produşi în exces în uremie, favorizînd apariţia convulsiilor după penicilina G. Eliminarea penicilinei G pe cale biliară este redusă la subiecţii cu funcţia renală normală.Spectru de acţiune

Este descris aşa numitul spectru de tip penicilinic (penicilina G):- acţiune pe coci Gram pozitiv şi Gram negativ;- acţiune pe bacili Gram pozitiv;

Penicilina G este deosebit de eficace pe Str. pyogenes (β hemolitic tip A) şi nu necesită antibiogramă. Str. viridans, Str.agalactiae şi Str. bovis sunt sensibili, dar sunt şi tulpini tolerante şi rezistente. Pneumococul este sensibil, rare tulpini sunt tolerante sau chiar înalt rezistente.

Stafilococul aureu, iniţial sensibil, prezintă rezistenţă (majoritatea tulpinilor) ca şi Stafilococcus epidermidis.

Dintre cocii Gram negativ, Neisseriile sunt sensibile (meningococ), dar au apărut tulpini rezistente la gonococi.

Dintre bacilii Gram pozitiv, sunt sensibibli: Corynebacterium dyphteriae, Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, şi dintre anaerobi clostridiile.

Cei mai mulţi bacili Gram negativ sunt rezistenţi la penicilina G, dar sunt sensibili Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus (minor) (prezenţi la animale şi transmişi prin muşcătură).

Dintre anaerobi acţionează pe Fusobacterium nucleatus. Deşi unele specii de Bacteroides pot fi sensibile, B. fragilis şi B. melaninogenicus sunt rezistenţi. Pe lângă aceste specii, penicilina G acţionează pe actinomicete, pe leptospire (moderat), borrelii (B. recurens, B. burgdorfferi), treponeme (T. palidum, T. pertenue).

PreparatePenicilina G potasică. pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 1.000.000 UIPenicilina G sodică. pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 1.000.000 UI; 5.000.000 UIBenzilpenicilina-sare de sodiu, pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 1.000.000 UI

Penicilina G are ca şi dezavantaje durata scurtă de acţiune şi instabilitatea faţă de aciditatea gastrică. Aceste inconveniente au fost depăşite parţial prin realizarea preparatelor de penicilină G cu acţiune prelungită (retard) şi prin producerea penicilinelor similare penicilinei G active pe cale orală

Preparate retard de benzilpenicilină Procainpenicilina (Procainpenicillinum). Derivatul cristalin al penicilinei G cu

procaina formează cu apa o suspensie, care se se administrează strict i.m. De reţinut potenţialul alergen, amplificat prin prezenţa procainei. Conţine 240 mg procaină la 600.000 UI. Administrată i.m., realizează la 600.000 UI, concentraţii plasmatice maxime de 2 UI/ml, care ajung la 16 ore la 0,2 UI/ml. T1/2 este de peste 12 ore. Concentraţiile serice sunt relative mici, astfel că procainpenicilina se indică profilactic şi curative numai

pentru infecţii uşoare şi medii cu streptococci hemolitici, limitat în sifilis şi, în asociere cu probenecid, în uretrita gonococică necomplicată. Preparate de procainpenicilinăEfitard®

pulb pt. sol inj. 400.000 UI; 800.000 UIFortified Procaine Penicillinum

pulb pt. sol inj. 3.000.000 UI; 4.000.000 UIBi-Penicilin®

Benzilpenicilina 400.000 UI şi Procainpenicilina 600.000 UI

Benzatinpenicilina G (Benzathine benzylpenicillin). Aceasta este derivatul benzilpenicilinei G cu dibenziletilendiamina, insolubil în

apă, în care formează o suspensie vâscoasă. Se administrează numai i.m., în regiuni anatomice cu musculatură suficientă. Se impune prudenţă sau se evită la copii sub 3 ani. După suspendare în apă distilată se aspiră cu ac gros şi se injectează imediat pentru evitarea obstruării acului. Deosebită atenţie se impune pentru evitarea pătrunderii în sânge. Benzatinpenicilina G injectată i.m. 600.000 UI are Cmax 0,2 UI/ml, care se menţine peste 12 ore, iar la 14 zile, benzatinpenicilina G poate fi decelată ân sânge în concentraţii de 0,03 UI/ml, active asupra streptococilor beta hemolitici şi a treponemelor.

Moldamin® flac. inj. 600.000 UI; 1.200.000 UI; 2.400.000 UIRetarpen®, flac. inj. 600.000 UI; 1.200.000 UI; 2.400.000 UI

Peniciline cu administrare oralăFenoximetilpenicilina (Phenoxymethzlpenicillinum, Penicilina V). Structura

acestei peniciline este similară benzilpenicilinei, cu introducerea unui substituent mai voluminos în catena laterală, prin biosinteză dirijată. Fenoximetilpenicilina este relativ rezistentă la acidul clorhidic din secreţia gastrică. Biodisponibilitatea orală este de aproximativ 50%. Absorbţia orală este redusă de alimente. Administrată în doză orală de 800.000 UI, fenoximetilpenicilina are Cmax 3 µg/1 ml şi tmax 1 oră. T1/2 este de 45 minute. Se leagă de proteinele plasmatice 80%. Se elimină în cea mai mare parte pe cale renală.

Fenoximetilpenicilina se administrează pe cale orală ca sare potasică. Indicaţiile terapeutice sunt limitate la infecţii uşoare şi moderate cu germeni deosebit de sensibili şi uneori în administrare preventivă.

Feneticilina, se administrează de asemenea, pe cale orală, ca sare potasică. Concentraţiile serice sunt mai ridicate decât după fenoximetilpenicilină.Preparate de penicilină VPenicilina V sare de K, cpr. 400.000 UI; 1.000.000 UIOspen®

cpr. filmate 500.000 UI; 1.000.000 UI; 1.500.000 UI;gran.susp. 30g/ 60ml (400.000 UI/5 ml);sirop, 400.000 UI/5 ml- flac 60ml

Profilul terapeutic al penicilinelor naturale (inclusiv peniciline retard şi peniciline cu administrare orală).

Penicilina G se administrează profilactic şi terapeutic în infecţii cu germeni sensibili. Posologia depinde de natura infecţiei, de localizare şi de gravitatea acesteia.

Pentru prevenirea infecţiilor cu germeni sensibili şi în tratamentul infecţiilor uşoare şi moderate cu aceşti agenţi patogeni, pot fi uneori folosite cu discernământ, penicilinele retard şi cele cu administrare pe cale orală, ţinând seama de concentraţiile serice reduse ale acestor peniciline. Profilaxia cu penicilină

Penicilina poate eradica microorganismele sensibile şi totodată poate preveni infecţiile determinate de acestea, antibioticul administrându-se în aproape orice situaţie în care riscul invaziei bacteriene este prezent. Pe măsură ce s-au realizat studii clinice controlate a devenit clar că penicilina este deosebit de eficace în anumite situaţii, discutabilă sau chiar nefolositoare şi dăunătoare în altele.

Profilaxia infecţiilor streptococice Benzilpenicilina conferă protecţie la subiecţi expuşi la Str. pyogenes. Acest tip de

profilaxie este recomandat în focare de boală streptococică la populaţii în medii închise cum ar fi şcolile sau cazărmile. O singură injecţie i.m. cu 1,2 milioane U.I. de benzatinpenicilină G este eficace. Administrarea orală de 200 000 UI penicilină G sau penicilină V de două ori pe zi, poate fi o alternativă. Bolnavii cu arsuri extinse şi profunde prezintă un risc crescut de infecţii severe ale plăgilor cu Str. pyogenes. În acest caz se face profilaxia cu doze mici de benzilpenicilină timp de câteva zile, ceea ce scade incidenţa acestor complicaţii.

Profilaxia recurenţei reumatismului poliarticular acut Benzatinpenicilina G în doză de 1,2 milioane UI. la interval de o lună dă rezultate

excelente. Profilaxia poate fi continuată timp îndelungat, dar durata exactă n-a fost stabilită. Chiar s-a sugerat profilaxia continuă pe toată durata vieţii, deoarece episoade de reumatism poliarticular acut au fost observate şi în decadele a 5-a şi a 6-a a vieţii. Pare însă rezonabil ca durata profilaxiei să fie în jur de 1 an sau durate similare deoarece riscul recurenţei reumatismului poliarticular acut este redus la adultul tânăr. Şi administrarea orală de benzilpenicilină sau penicilină V la fiecare 12 ore produce o scădere importantă a incidenţei recurenţelor reumatismului poliarticular acut la subiecţii susceptibili. Complianţa pe această cale este necorespunzătoare mai ales la copii, astfel că se preferă injectarea intramusculară.

Profilaxia sifilisuluiPersoana care a fost în contact (sexual) cu un bolnav cu sifilis urmează un

tratament similar cu cel din sifilisul primar. Testul serologic pentru sifilis se va efectua lunar cel puţin încă 4 luni.

Profilaxia după proceduri chirurgicale la pacienţii cu boli valvulare cardiace. Aproximativ 25% din endocarditele bacteriene subacute apar după extracţii

dentare. De menţionat că după o extracţie dentară se produce o bacteriemie tranzitorie până la 80 % dintre subiecţii expuşi. În acest fel este evidentă importanţa chemoprofilaxiei pacienţilor cu boli valvulare, congenitale sau dobândite, care sunt supuşi unor intervenţii dentare. Bacteriemia tranzitorie mai apare şi după alte intervenţii chirurgicale cum ar fi amigdalectomia, intervenţiile genitourinare, cele gastrointestinale, precum şi în cursul travaliului la pacienţi cu boli valvulare. Rămâne de stabilit dacă incidenţa endocarditei bacteriene în aceste situaţii este semnificativ modificată prin profilaxia cu penicilină G.

Indicaţii terapeutice ale penicilinei GInfecţii streptococice

Faringita streptococicăScarlatinaŞocul toxic streptococicFasciita necrotizantăPneumonia streptococică

Infecţii cu alţi streptocociEndocardita cu streptococi viridansEndocardita cu enterococi

Infecţii penumocicicePneumonia pneumococicăMeningita penumococică

Infecţii stafilocociceInfecţii cu meningocociInfecţii cu gonocociInfecţii cu anaerobiSifilisDifterieAntraxActinomicozaInfecţii fusospirilareListeriozăBoala LymeErizipeloidFebra muşcăturii de şobolanInfecţii cu Pasteurella multocida

Infecţii streptocociceAngina streptococică este cea mai comună boală produsă de Str. pyogenes (grupul

A al streptococilor betahemolitici). Rezultate favorabile se obţin prin administrarea i.m. de 600 000 U.I. procainpenicilină G o dată pe zi timp de 10 zile, sau printr-o singură administrare i.m. de benzatinpenicilină G 1,2 milioane U.I. Tratamentul parenteral se preferă dacă există probleme de complianţă. Tratamentul pe cale orală cu penicilină V 500 mg la 6 ore, se face timp de de 10 zile. Terapia cu penicilină a anginei streptococice reduce riscul apariţiei ulterioare a reumatismului poliarticular acut, dar se pare că nu este ameliorată incidenţa glomerulonefritei consecutive infecţiilor streptococice.

Şocul toxic streptococic şi fasciita necrozantăAcestea sunt infecţii cu risc vital sunt asociate cu producerea de toxine şi se tratează cu penicilina G asociată cu clindamicina, pentru a reduce biosinteza toxinelor.

Alte infecţii streptococice Pneumonia, artrita, meningita şi endocardita produse de S. pyogenes sunt

neobişnuite. Se tratează prin administrarea i.v. de penicilină G 12 – 20 milioane U.I., timp de 2 -. 4 săptămâni. În endocardită durata tratamentului este de 4 săptămâni.

Infecţii produse de Str. Viridans

Acest streptococ cauzează cea mai mare parte a endocarditelor infecţioase. Aceste bacterii sunt betahemolitice neclasificabile cu rezistenţă la penicilină G în creştere (CMI mai mare de 0,1 µg/ml). La pacienţii cu endocardită bacteriană este esenţială determinarea sensibilităţii microbiene la penicilină G, deoarece unele tulpini de streptocococi hemolitice pot fi relativ rezistente, iar enterococii, de obicei rezistenţi la penicilină G, sunt hemolitici. În endocardita cu Str. viridans sensibil la penicilină se administrează i.v. penicilină G 12 – 20 milioane UI/zi, timp de 2 săptămâni, asociată cu streptomicină i.m. 0,5 mg la 12 ore, sau cu gentamicină 1 mg/kg la fiecare 8 ore.De asemenea se poate opta pentru procainpenicilină G i.m. 1,2 milioane U.I. de 4 ori pe zi timp de 2 săptămâni, în asociere cu aceleaşi doze de aminoglicozide. Unii medici preferă un tratament limitat la penicilină G, timp de 4 săptămâni.

Endocardita enterococică. Aceasta este una dintre puţinele boli care se tratează optim printr-o asociere de 2 antibiotice. Tratamentul recomandat este cu penicilină G 20 milioane U.I./ zi sau cu ampicilină 12 g/zi administrate i.v. Dacă enterococii sunt sensibili la aminozide se asociază doze mici de gentamicină. Durata tratamentului continuu este de 6 săptămâni, dar pe grupe selecţionate de pacienţi, la care boala avut o evoluţie mai scurtă de 3 luni, perioada de tratament poate fi scurtată la 4 săptămâni. Infecţii pneumococice

Benzilpenicilina rămâne medicamentul de alegere al pneumoniilor cu tulpini sensibile de Str. pneumoniae. Din păcate numeroase tulpini de pneumococi au devenit rezistente la penicilină G şi chiar la alte betalactamine. În pneumonia pneumococică penicilina G se administrează i.v. în perfuzie, 20-24 milioane UI/zi. Dacă există certitudinea sensibilităţii penumococului la penicilină, doza poate fi redusă. Deşi sunt menţionate vindecări ale pneumoniei pneumococice după administrarea orală a 500 mg penicilină V la 6 ore, acest tratament nu se recomandă rutinier, deoarece este posibilă rezistenţa bacteriană. Tratamentul cu penicilină G în pneumonia pneumococică durează 7 – 10 zile, inclusiv 3 – 10 zile după ce temperatura pacientului a revenit la normal.

Meningita pneumococicăÎnainte de apariţia rezistenţei la penicilină G, administrarea acestui antibiotic a

redus mortalitatea în această boală de la 100% la 25%. Dozele utilizate au fost de 20 – 24 milioane UI/ zi, în perfuzie i.v. continuă, eventual doze divizate în bolus la 2 – 3 ore. Durata obişnuită a terapiei este de 14 zile. Dacă nu există date asupra sensibilităţii penumococului la penicilină, se administrează o combinaţie de vancomicină şi o cefalosporină de generaţia a III-a. Evoluţia este ameliorată dacă se administrează concomitent cu antibioticele, dexametazonă.

Infecţii stafilocociceCea mai mare parte a acestor infecţii este produsă de germeni care sintetizează

penicilinază. Se recurge în acest caz la penicilinele antistafilococice, rezistente la hidroliza enzimatică. Apariţia rezistenţei şi la aceste betalactamine (antistafilococice) caracterizează aşa numiţii stafilococi rezistenţi la meticilină (MRSA). Aceştia sunt insensibili practic la toate betalactaminele. Se recurge la vancomicină, linezolidă, daptomicină, quinupristina/dalfopristina.

Infecţii meningococicePenicilina G rămâne antibioticul de alegere în aceste meningite. Penicilina G se

administrează i.v. în doze similare celor din meningita pneumococică. Deşi au fost izolate

tulpini rezistente la penicilină, acestea sunt rare. Clinic această rezistenţă poate fi suspicionată la pacienţii cu răspuns lent la tratament. De subliniat că penicilina G nu produce eradicarea meningococilor, pacienţii rămân purtători, iar administrarea de penicilină G ca măsură profilactică este ineficace. Infecţii gonococice

Odată cu creşterea progresivă a rezistenţei gonococilor la penicilină G, aceasta şi-a pierdut locul de medicament de elecţie în aceste infecţii. Eventual într-o nişă epidemiologică particulară, cu germeni sensibili se poate utiliza penicilina G. Cea mai obişnuită formă de infecţie este uretrita gonococică necomplicată care se tratează cu o singură doză de 250 mg ceftriaxonă i.m.Artrita gonococică, infecţiile gonococice diseminate cu leziuni cutanate şi bacteriemia cu gonococi se tratează de asemenea, cu ceftriaxonă i.m. sau i.v., 1 g/zi, timp de 7 – 10 zile. Oftalmia nou-născuţilor se tratează cu ceftriaxonă i.m. sau i.v. 25 – 50 mg/kg/zi timp de 7 – 10 zile.Tratamentul sifilisului

Penicilina G este deosebit de eficace în tratamentul sifilisului primar, secundar şi latent. La pacienţii cu o durată a bolii mai scurtă de 1 an se administrează procainpenicilină G i.m., 2,4 milioane UI. pe zi + probenecid 1 g/zi pe cale orală, timp de 10 zile. O alternativă este benzatinpenicilina G, i.m. 2,4 milioane UI., 1 sau 3 asemenea doze săptămânale. Pacienţii cu infecţii HIV sunt trataţi cu 3 asemenea doze. Regimul de tratament al pacienţilor cu sifilis latent, neurosifilis sau sifilis cardiovascular este variat. În ultimele două condiţii prognosticul este potenţial letal, iar tratamentul intensiv cu penicilină G, 20 milioane U.I./zi, timp de 10 zile poate opri, dar nu vindeca boala. Tratamentul femeii gravide cu sifilis se face de asemenea cu penicilină G. La pacientele alergice la penicilină se face desensibilizarea acută pentru evitarea anafilaxiei. Cei mai mulţi pacienţi cu sifilis secundar (70 – 90%) şi o proporţie variabilă a celor cu alte forme de sifilis dezvoltă reacţia Jarish–Herzheimer. Aceasta se manifestă după prima administrare a penicilinei cu febră, frison, cefalee, mialgii, artralgii şi exagerarea leziunilor sifilitice cutanate care devin edematoase, mai voluminoase şi cu modificări de culoare. Manifestările persistă câteva ore iar erupţia cutanată cedează de obicei în 48 de ore. Nu reapare la administrările ulterioare de penicilină. Manifestările patologice se produc prin eliberarea antigenelor spirochetice şi reacţia consecutivă a organismului. Aspirina ameliorează simptomatologia. De obicei tratamentul cu penicilină nu se întrerupe. Copiii cu sifilis congenital diagnosticaţi la naştere sau în perioada postnatală vor fi trataţi cu penicilină G, 50.000 U.I./kg/zi, divizat în două doze, sau cu procainpenicilină G 50. 000 U.I./kg într-o singură doză. Durata tratamentului este de cel puţin 10 zile. Actinomicoza

Penicilina G este tratamentul de alegere în toate formele de actinomicoză. Se administrează i.v., 12 – 20 milioane U.I. /zi, timp de 6 săptămâni. Unii terapeuţi recomandă continuarea terapiei cu penicilină V, p.o. 500 mg de 4 ori pe zi. Vindecarea se obţine frecvent numai după excizia ţesutului necrozat sau drenajul chirurgical, asociate. Difterie

În difterie singurul tratament eficace este cu antitoxină specifică. Nu există date asupra modificării incidenţei complicaţiilor şi a evoluţiei difteriei prin tratament cu penicilină G. Totuşi penicilina G elimină starea de purtător. Se administrează parenteral 2

– 3 milioane U.I./zi în doze divizate, timp de 10 – 12 zile. Eradicarea bacililor difterici din faringe şi alte localizări se realizează practic la toţi pacienţii. Rezultate comparabile se obţin printr-o singură doză zilnică de procainpenicilină pe o durată similară. Antrax

Se indică 12 – 20 milioane U.I./zi. De menţionat că în infecţiile umane cu Bacillus anthracis au fost izolate tulpini rezistente la penicilină.