Brînduşa Ţilea

PATOLOGIE INFECŢIOASĂ

Fundamente de licenţă în medicină

2009

© 2009, University Press, Târgu Mureş Referenţi: Prof. Dr. Klara Brânzaniuc

Conf. Dr. Silviu H. Morariu

CIP nr. 17657/ 26.10.2009

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României ŢILEA, BRÎNDUŞA Patologie infecţioasă: fundamente de licenţă în medicină / Brânduşa Ţilea. - Târgu-Mureş : University Press, 2009 Bibliogr. Index ISBN 978-973-169-111-4 616.1/.9(075.8)

Tehnoredactare: Costel Berţa Editura University Press – Târgu Mureş Director de editură: Prof. Univ. Dr. Alexandru Şchiopu Corespondenţă / comenzi: UMF Târgu Mureş, România Direcţia editurii: Târgu Mureş, Str. Gh. Marinescu, Nr. 38, cod 540130 Tel.: 0744-527700, 0265-215551 – 126 Fax: 0265-210407

Cuprins

Introducere.................................................................................................................................. 3 Abrevieri utilizate în text........................................................................................................... 5 Capitolul I Principii de terapie antibacteriană................................................................................................ 9 Capitolul II Tratamentul antibacterian............................................................................................................. 13 Capitolul III Boli cu poartă de intrare tractul respirator.................................................................................... 23 III.1. Scarlatina........................................................................................................................ 23 III.2. Erizipelul şi alte infecţii streptococice........................................................................... 29 III.3. Rujeola............................................................................................................................ 32 III.4. Rubeola........................................................................................................................... 36 III.5. Varicela.......................................................................................................................... 40 III.6. Herpesul Zoster.............................................................................................................. 43 III.7. Parotidita epidemică....................................................................................................... 46 III.8. Tusea convulsivă............................................................................................................ 49 III.9. Mononucleoza infecţioasă.............................................................................................. 52 III.10. Difteria.......................................................................................................................... 55 III.11. Gripa............................................................................................................................. 60 III.12. Viroze respiratorii......................................................................................................... 64 III.13. Sindromul acut respirator sever (SARS) ..................................................................... 67 III.14. Gripa aviară.................................................................................................................. 70 Capitolul IV Infecţii ale sistemului nervos central............................................................................................ 73 IV.1. Meningite acute.............................................................................................................. 73 IV.2. Meningita meningococică.............................................................................................. 83 IV.3. Meningita pneumococică............................................................................................... 87 IV.4. Meningita cu Haemophilus Influenzae.......................................................................... 89 IV.5. Meningita cu Listeria Monocitogenes............................................................................ 90 IV.6. Meningita stafilococică.................................................................................................. 91 IV.7. Meningita cu leptospire.................................................................................................. 92 IV.8. Meningita cu Borrelia Burgdorferi................................................................................. 92 IV.9. Meningita cu streptococus agalaectiae........................................................................... 93 IV.10. Meningita cu pseudomonas aeruginosa....................................................................... 94 IV.11. Meningita cu enterobacterii.......................................................................................... 94 IV.12. Meningite cu germeni anaerobi.................................................................................... 94 IV.13. Meningoencefalita tuberculoasă (TBC) ...................................................................... 94

2

IV.14. Meningitele virale........................................................................................................ 97 IV.15. Meningitele fungice..................................................................................................... 99 IV.16. Encefalite...................................................................................................................... 100 Capitolul V Boli cu poartă de intrare cutaneo-mucoasă.................................................................................. 103 V.1. Leptospiroza.................................................................................................................... 103 V.2. Rabia................................................................................................................................ 107 V.3. Borrelioza Lyme.............................................................................................................. 111 V.4. Antraxul (Cărbunele) ...................................................................................................... 120 V.5. Tetanosul......................................................................................................................... 125 Capitolul VI Boli infecţioase cu poartă de intrare digestivă............................................................................. 131 VI.1. Enteroviroze................................................................................................................... 131 VI.1.1. Poliomielita............................................................................................................ 131 VI.1.2. Infecţii cu virusuri Coxsackie................................................................................ 136 VI.1.3. Infecţii cu virusuri Echo......................................................................................... 139 VI.2. Salmoneloze................................................................................................................... 141 VI.3. Febra tifoidă................................................................................................................... 144 VI.4. Toxiinfecţii alimentare................................................................................................... 150 VI.5. Botulismul...................................................................................................................... 155 VI.6. Dizenteria bacteriană...................................................................................................... 159 VI.7. Holera............................................................................................................................. 164 Capitolul VII Hepatitele acute virale.................................................................................................................. 169 VII.1. Hepatita acută virală cu virus hepatitic A..................................................................... 169 VII.2. Hepatita acută virală cu virus hepatitic B..................................................................... 175 VII.3. Hepatita acută virală cu virus hepatitic C..................................................................... 187 VII.4. Hepatita acută virală cu virus hepatitic D..................................................................... 193 Capitolul VIII Sepsis............................................................................................................................................ 199 Capitolul IX Sindromul de imunodeficienţă dobândită - SIDA........................................................................ 215 Bibliografie.................................................................................................................................. 243

3

Introducere

Această carte abordează teme emergente, reemergente, dar şi capitole importante ale

patologiei infecţioase în care sunt relatate mecanisme patogenetice, aspecte actuale ale

tabloului clinic, dar şi cele mai noi metode de diagnostic şi terapie în infecţiile virale,

bacteriene şi fungice.

Publicaţia reprezintă un ghid de referinţă pentru studenţii facultăţii de medicină,

medicii rezidenţi din cadrul specialităţii de boli infecţioase, dar şi de alte specialităţi.

Autorul

5

Abrevieri utilizate în text

AcHAV Anticorpii virusului hepatitic A AcHCV Anticorpii virusului hepatitic C ACIP Advisori Committee on Immunisation Practice ADCC Antibody dependent cell citotoxicity ADN Acid dezoxiribonucleic AcHBc Anticorpii virusului hepatitic B AgHBe Antigenul e al virusului hepatitic B AMP Adenosine monofosfat ARFP Alternative-reading frame protein ARN Acid ribonucleic ARV Antiretrovirale ASAT Aspartat transaminza ASLO Antistrepto lizina O ATPA Anatoxina tetanică purificată şi absorbită AVC Accident vascular cerebral BCF Boală cronică de ficat BHE Bariera hematoencefalică BL Borrelioza Lyme CDC Center of Diseases Control CID Coagulare diseminată intravasculară CMV Citomegalovirus CoV Coronavirus CPK Creatinfosfokinaza CT Tomografie compiuterizată DHBV Duck Virusul hepatitic B DI-TE-PER Diftero tetano-pertusis EBV-IgM Anticorpi IgM ai virusului Epstein Barr EKG Electrocardiografia ECM Eritem cronic migrator EEG Electroencefalografia EKG Electrocardiografia ELISA Tehnica imunoenzimatică ELISA FC Factorul complement GNA Glomerulonefrita acută GNPS Glomerulonefrita poststreptococică GSHV Ground squirrel - tamias striatus HA Hemaglutinina HAART Highly Active Antiretroviral Therapy HAI Hemaglutinoinhibare HAV Virusul hepatitic A HBV Virusul hepatitic B HCV Virusul hepatitic C HIC Hipertensiune intracraniană HIV Virusul imunodeficienţei umane HTLV-3 Human T Limphotropic Virus – 3 IFI Imunofluorescenţă indirectă IgA Imunoglobulina A IgG Imunoglobulina G

6

IgG-VCA Imunoglobulina G faţă de Atg.capsidic IgM Imunoglobulina M HAI Hemaglutino inhibare IL-1 beta Interleukina-1 beta INNRT Inhibitori nonnucleozidici de reverstranscriptază INRT Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază IP Inhibitori de protează IRA Insuficienţă respiratorie acută LAV Limphadenopathy Associated Virus LCR Lichid cefalorahidian LDH Lactat dehidrogenaza LEMP Leucoencefalopatia multifocală progresivă LTR Long Terminal Repeat MSOF Multiple System and Organ Failure NA Neuraminidaza NBL Neuroborrelioza Lyme NEB Nivelul de eficienţă bactericidă NEI Nivelul de eficienţă inhibitorie OCST Ou cisteină telurit OMS Organizaţia mondială a sănătăţii ORF Open reading frame OspA Proteina de suprafaţă A PCR Polymerase chain reaction PESS Panencefalita subacută sclerozantă ARN Acid ribonucleic PMN Polimorfo nucleare RAA Reumatismului articular acut RAL Reacţia de aglutinare liză RFC Reacţia de fixare a complementului RIS Răspunsului inflamator sistemic RMN Rezonanţa magnetică nucleară RN Reacţia de neutralizare ROR Rubella- urlian -rujeolic RT-PCR Realtime-Polimerase chain reaction RXT Radiaografie de torace SAC Substanţa albă cerebrală SAMR Stafilococ aureu meticilino rezistent SAMS Stafilococ aureu meticilino sensibil sgHBV Snow goose Virusul hepatitei B SIDA Sindromul de imunodeficienţă dobândit SIRS Sindromul de răspuns inflamator sistemic SM Scleroză multiplă SN Sistem nervos SNC Sistemul nervos central SNP Sistem nervos periferic TBC Tuberculoză TDM Tenodensitometrie TNF alfa Tumor necrosis factor alfa VPO Vaccin poliomielitic cu virus viu atenuat VSH Viteza de sedimentare a hematiilor

7

VVZ Virusul varicelo zosterian WHV Woodchuck hepatitis virus WMHV Wooley monkey hepatitis virus

9

Capitolul I PRINCIPII DE TERAPIE ANTIBACTERIANĂ

Tratamentul bolilor infecţioase trebuie să îndeplinească mai multe deziderate:

• Să fie iniţiat cât mai devreme în evoluţia bolii, aceasta fiind o condiţie esenţială.

• Să fie complet, cumulând toate posibilităţile de atac. Se distind, astfel, patru tipuri de măsuri terapeutice: 1. Tratamentul etiologic; 2. Tratamentul patogenetic; 3. Tratamentul simptomatic; 4. Tratamentul igieno-dietetic.

• Să fie individualizat în funcţie de particularitatea cazului. • Să fie maleabil, adaptat evoluţiei. • Să aibă în vedere toleranţa, contraindicaţiile şi nu în ultimul rând, preţul de

cost. Tratamentul etiologic însumează măsurile destinate anihilării agentului patogen sau a

toxinelor elaborate de acesta. Se diferenţiază două posibilităţi: • Tratamentul etiotrop propriuzis prin utilizarea preparatelor antibacteriene,

antivirale, antimicotice. • Tratamentul imun, prin care unii agenţi sau toxinele lor sunt anihilaţi pe calea

apărării imune a organismului prin anticorpi specifici. Tratamentul patogenetic. Prin această formă se înţeleg toate măsurile necesare

combaterii unor efecte induse de agentul patogen sau corectării unor insuficienţe sau dezechilibre majore, cum ar fi: terapia antiinflamatoare, anticonvulsivantă, depletivă, reechilibrarea hidroelectrolitică, acido-bazică, cardiotonică, etc.

Tratamentul simptomatic. Acesta urmăreşte combaterea sindromului algic (prin utilizarea antialgicelor), a hiperpirexiei (prin utilizarea antitermicelor), atenuarea tusei (inhibitorii centrale), sedare (sedative), etc.

Tratamentul igieno-dietetic. Acest tip cuprinde: repausul la pat, regimul alimentar (hidro-lacto-zaharat, hiposodat, hipoglucidic, hipoproteic) adaptat de la caz la caz.

Decizia de a iniţia, continua şi sista chimioterapia antibacteriană trebuie efectuată cu

precauţie.

I. Alegerea terapiei antibacteriene empirice Agentul etiologic este adesea necunoscut în momentul iniţierii unui tratament. În acest

caz, tratamentul prezumtiv trebuie orientat spre agenţii etiologici cei mai frecvenţi întâlniţi, utilizând o schemă ce posedă cel mai îngust spectru ce poate acoperi microorganismele implicate. Tratamentul va trebui, ulterior, modificat în concordanţă cu evoluţia pacientului şi cu rezultatele de laborator.

• În momentul evaluării iniţiale – efectuarea unei coloraţii Gram din „materialul” patologic potenţial infectat, permite adesea un diagnostic prezumtiv, rapid şi poate fi esenţială pentru interpretarea rezultatelor ulterioare.

• Modele de sensibilitate locală – trebuie luate în considerare în selectarea empirică a terapiei, deoarece acestea pot varia în limite foarte largi între comunităţi.

• Hemoculturile, culturile – sunt necesare pentru un diagnostic precis şi pentru testarea sensibilităţii germenilor.

10

• Testarea sensibilităţii antibacteriene – permite o selecţie raţională a agenţilor antimicrobieni şi trebuie utilizată pe aproape toate culturile pozitive semnificative.

• Testarea diagnostică rapidă – cum ar fi utilizarea reacţiei de polimerizare în lanţ (PCR) şi detectarea antigenelor bacteriene, poate să furnizeze o confirmare precoce a prezenţiei unui agent infecţios.

II. Statusul gazdei Starea clinică a pacientului contribuie la luarea deciziei asupra rapidităţii cu care trebuie

instituit tratamentul, căii de administrare şi terapiei. Pacienţii necesită a fi evaluaţi prompt din punct de vedere al stabilităţii hemodinamice, evoluţiei procesului infecţios, rapid progresiv, care poate ameninţa viaţa, dar şi din punct de vedere al deficitelor imunologice.

• Momentul iniţierii terapiei antimicrobiene – în situaţia unui tablou clinic acut, terapia empirică este iniţiată imediat după prelevarea probelor biologice. Se impune urgent instituirea tratamentului antibacterian la pacienţii: splenectomizaţi, neutropenici şi în general la toţi pacienţii imunodeprimaţi.

• Calea de administrare – în infecţiile sistemice, de cele mai multe ori, se recurge la administrarea intravenoasă în bolus sau microperfuzii. Administrarea orală este recomandată pentru continuarea tratamentului parenteral sau când este tolerată în infecţii uşoare şi medii doar dacă este posibilă atingerea de concentraţii adecvate la locul infecţiei.

• Tipul tratamentului – tratamentul bactericid este de preferat faţă de cel bacteriostatic, mai ales în cazul infecţiilor severe la pacienţii imunodeprimaţi.

• Graviditatea şi perioada puerperală – deşi niciun agent antibacterian nu este cunoscut a fi complet sigur în timpul sarcinii, betalactaminele şi cefalosporinele sunt cele mai frecvent utilizate în această situaţie. Tetraciclinele, fluorochinolonele, aminoglicozidele, sulfamidele sunt total contraindicate.

III. Combinaţii antimicrobiene Utilizarea combinaţiilor antimicrobiene trebuie, pe cât se poate, evitată datorită toxicităţii,

antagonismului farmacologic şi selecţiei de tulpini rezistente. Utilizarea empirică a combinaţiilor antibacteriene, pentru a acoperi un spectru cât mai larg, este justificată doar la pacienţii cu infecţii severe în situaţia în care:

• Identificarea agentului patogen nu este clară • Agentul etiologic suspectat are o susceptibilitate antimicrobiană variabilă • Eşecul iniţierii unei terapii antibacteriene eficiente ar putea creşte morbiditatea sau

mortalitatea Combinaţiile antibacteriene sunt indicate pentru a crea, produce un efect sinergic (ex.:

sepsis, endocardite, peritonite, meningite, etc.). IV. Stabilirea terapiei antibacteriene În momentul iniţierii unui tratament antibacterian trebuie luate în considerare următoarele:

• Agentul etiologic a fost identificat? • Este adecvată concentraţia agentului la locul infecţiei? • S-au dezvoltat agenţi patogeni rezistenţi? • Dacă sindromul infercţios persistă, aceasta se datorează unui proces infecţios sau

este vorba despre o altă afecţiune?

11

V. Durata terapiei Depinde de natura infecţiei şi de severitatea tabloului clinic. Tratamentul antibiotic

necesită a fi continuat şi după ce pacientul a devenit afebril, acesta fiind monitorizat clinic, biologic. În general în infecţiile medii, durata terapiei este între 10 – 14 zile, iar în infecţiile severe, aceasta se poate prelungi la săptămâni, luni (endocardite, artrite, osteomielite, etc.).

13

Capitolul II TRATAMENTUL ANTIBACTERIAN

• Tratamentul antibacterian însumează toate măsurile destinate anihilării agentului

patogen inclusiv a toxinelor elaborate de agenţii infecţioşi • Acţiunea antibioticelor asupra germenilor sensibili poate fi:

• bactericidă - distrugerea bacteriană • bacteriostatice - stoparea procesului de multiplicare bacteriană

PRINCIPALELE CLASE DE ANTIBIOTICE

I. BETALACTAMINELE

– Penicilina (1941 – descoperită de Fleming) este cel mai frecvent utilizată în zilele noastre

– Sunt antibiotice bactericide, nu posedă un efect postantibiotic (cu excepţia carbapenemelor)

CLASIFICARE:

• Peniciline • Asocieri de betalactamine cu inhibitori de betalactamaze • Cefalosporine • Carbapeneme • Monobactami

PENICILINELE NATURALE

• spectrul de acţiune al Penicilinelor este legat de capacitatea de penetrare în celula bacteriei, inegală de la o specie la alta

• Penicilina activă in vitro pe: • coci gram pozitivi (streptococi, pneumococi, streptococi anaerobi); • coci gram negativi (meningococi, gonococi); • bacili gram pozitivi:

• aerobi (cărbunos, difteric); • anaerobi (clostridiile, Bacillus tetani)

• spirochetacee (treponema, leptospire, borrelia) • bacili gram negativi (pasteurella şi fuzobacterium).

Penicilina G:

• disponibilă sub două forme: sodică, potasică • doza: 50.000 U - 250.000 MU/kgc/zi • fracţionată în 2-3 prize, i.m., i.v. • eliminare renală • penetrabilitate inegală, excelentă în tractul respirator superior, inferior, nulă în oase,

articulaţii, ochi, salivă, limfă • neurotoxică în doze mari

Penicilinele orale:

• Penicilina V

14

• Doza: 3-6 MU/zi la adult; 0,05 MU/kg la copil • administrare p.o. în absenţa alimentelor

Penicilinele cu acţiune prelungită:

• Procain-penicilina • Benzantin-penicilina • Moldamin, Efitard – 1.200.000 MU la adulţi, 600.000 U la copii, utilizate pentru

profilaxia reumatismului articular acut (RAA) şi glomerulonefrita poststreptococică (GNPS)

Penicilinele cu spectru lărgit:

a. Aminopenicilinele • Spectrul de acţiune: tulpini nesecretorii de penicilinaze ale

enterobacteriaceelor uzuale (Salmonella, Schigella, E. coli, Klebsiella, H. influenzae, Bordetella pertussis şi parapertussis)

Ampicilina: • oral, parenteral • difuziune excelentă în ţesuturi • resorbţie bună şi rapidă, neinfluenţată de alimentaţie • doza:

• 50-200 mg/kg/zi la copii (oral, iv, im) • 250-500 mg-4x/zi la adulţi

Amoxicilina:

• Antibiotic utilizat frecvent în infecţii acute ale tractului respirator superior, inferior • 50-150 mg/kgc (oral, iv, im)

b. Carboxipenicilinele

Carbenicilina: • active: Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Morganella, Providencia, Serratia spp. • se utilizează numai parenteral. Ticarcilina:

• spectru asemănător, mai activă pe Pseudomonas • doza: 50mg - 200-mgkg/zi iv, în infecţii sistemice

Ticarcilina/ Ac. Clavulanic: Timentin-mult mai activ pe germeni gram negativi c. Ureidopenicilinele

Azlocilina • Activă pe coci gram pozitivi, enterobacteriacee, Acinetobacter, Serraţia

marscescens, Piocianic, Klebsiela, E.coli. • doza: 12-16g/zi la 6 ore, iv

Piperacilina Mezlocilina:

• Activă pe gram negativi, acţiune antipiocianic, proteus • 50-200 mg/kg/zi iv

Piperacilină / Tazobactam = Tazocilina (Tazocin)

• doza: • 50-100 mg/kgc/zi iv

15

• 200-350 mg/kg/zi

d. Amidino-penicilinele – active doar pe bacili gram negativi Pivmecilinam, Mecilinam • 0,6-1,6 g/ 3x/zi iv la adult • 10-15 mg/kg/zi iv la copil • Active pe: E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus • administrare: oral, parenteral: 200-600mg 3x/zi

e. Peniciline antistafilococice Izoxazolipeniciline – Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina Metilcilina Nafcilina În prezent rezistenţa stafilococului la aceste antibiotice se ridică până la 30%. Doza: 50-100mg/kgc/zi iv. im, po

Peniciline asociate cu inhibitori naturali de betalactamaze • Augmentin (Amoxicilină + acid clavulanic) • Timentin (Ticarcilină + Sulbactam) • Unasyn (Ampicilină + Sulbactam) • Tazocilină (Piperacilină + Tazobactam)

Augmentin:

• acţiune: H. Influenzae, Branhmanella (infecţii de căi respiratorii superioare, inferioare)

• doza: 30-50mg/kgc/zi 2-3 adm (po, iv) Timentinul:

• utilizat în infecţiile genitourinare, abdominale, pelviene cu activitate pe bacil gram negativ

• doza: 3,1gr la 6 ore iv Tazobactamul: • 12-22,5 g/zi la adult, iv /24h, la 8h interval • difuzează excelent în LCR, activ pe bacili gram negativi (piocianic, klebsiella) CEFALOSPORINE S-a propus şi se menţine clasificarea cefalosporinelor în generaţii (I, II, III, IV) în funcţie

de ordinea apariţiei lor, dar şi ţinându-se cont de farmacologia şi spectrul lor de acţiune.

16

Administrare parenterală Administrare orală

Cefalotina: 2-10g/zi iv la adult Cefalexina: 2-4 g/zi po la adult

Cefaloridina Cefadroxil: 50-100 mg/kg la copil

Cefazolina: 2-6 g/zi iv la adult Cefatrizina: 2-3 g/zi po

Cefacetril Cefradina

Cefanona Cefadrexil 0,5-1g 2x/zi po

Tabel I - Cefalosporinele de generaţia I

• Spectru acţiune: • coci, bacili gram pozitivi inclusiv Stafilococul secretor de penicilinază • gram negativi: E. coli, Proteus, Klebsiella

• absorbţie digestivă bună, difuziune tisulară bună, toleranţă bună • ineficiente pe enterococi, listeria, SAMR Indicaţii: infecţii ORL, bronşite comunitare, infecţii urinare joase, infecţii cutanate,

antibioticoprofilaxie în chirurgie.

Administrare parenterală Administrare orală Cefamandola: 50-150 mg/kg iv Cefaclor: 20-40 mg/kg

Cefonicid Cefuroxim-axetil: 20-30 mg/kg

Cefuroxim axetil: 20-100 mg/kg iv la copil Cefprozil

Cefotiam

Cefoxitina: 80-160 mg/kg iv

Tabel II - Cefalosporinele de generaţia a II-a

• au o activitate antibacteriană mai puternică faţă de stafilococii patogeni, streptococi,

enterococi şi pe unii bacili gram negativi (Haemophilus), coci gram negativi (Neisseria spp.)

• penetrabilitate tisulară bună, exceptând SNC Indicaţii: infecţii ORL, pneumonii comunitare, infecţii ginecologice, cutanate şi de părţi

moi, infecţii urinare, antibioticoprofilaxie. Cefalosporinele de generaţia a III-a • spectru antibacterian larg, difuziune tisulară prin membrane, stabilitate la acţiunea

betalactamazelor • cefalosporinele de extremă stângă - active pe bacili gram negativi şi coci gram

pozitivi (Ceftriaxona) • cefalosporinele de centru cu activitate pe bacilul piocianic (Ceftazidima şi

Cefoperazona)

17

• cefalosporinele de extremă dreaptă - activitate deosebită pe bacilii gram-negativi anaerobi (Bacteroides fragilis)

• nu sunt active pe enterococ, Listeria, S.A.M.R. • penetrabilitate excelentă tisulară, LCR

Administrare parenterală Administrare orală Cefotaxime: 100-200 mg/kgc iv Cefixima: 8 mg/kg/zi la copil Ceftizoxime: 100-200 mg/kgc iv Cefpodoxima: 200-400 mg/zi la adult Ceftriaxonă: 50-100 mg/kgc iv Cefdinir: 300-600 mg/zi la adult Cefoperazonă: 50-100 mg/kgc iv Ceftibuten: 9 mg/kg/zi la copil Ceftazidima: 50-100 mg/kgc iv Cefsulodina: 50-100 mg/kgc iv Moxalactam: 50-100 mg/kgc iv Flemoxef: 50-100 mg/kgc iv

Tabel III - Cefalosporinele de generaţia a III-a

Cefalosporinele de generaţia a IV-a • activitate pe: Citrobacter, Enterobacter, Piocianic • indicaţii: infecţii severe intraabdominale, infecţii bacteriene la neutropenici • cuprind:

• Cefepim: 2-6 g/zi iv la adult • Cefpiramida • Cefpirom: 2-4 g/zi iv la adult CARBAPENEME

Sunt agenţi importanţi, utilizaţi în infecţiile sistemice severe, cu agenţi patogeni producători de beta lactamaze (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Seratia spp., Proteus V, Providencia spp., Morganella).

Spectru de acţiune: coci gram pozitivi, coci gram negativi, bacili gram negativi, bacili gram pozitivi, unii anaerobi, sunt antibiotice cu spectru ultra larg. Pot fi utilizate în monoterapie în infecţii sistemice severe.

Tienamicina + Cilastatin (Tienam) • inactivă pe SAMR, Pseudomonas aeruginosa • doza:

• 15-25 mg/kg/zi, iv. La 8-12 ore la copil • 2-4 g iv la adult; nu se recomandă în infecţiile sistemului nervos central

Meropenem - Meronem: • mai activ decât anteriorul pe piocianic, are o penetrare antibacteriană mai

rapidă şi mai intensă, preferat în infecţiile SNC • doza: 30-40mg/kg/zi iv la 8 ore

Ertapenem

• utilizat frecvent în infecţiile severe abdominale, peritonite, pancreatite, infecţii cutanate şi de părţi moi.

• doza: 1g/zi iv la adult în priză unică Alţi reprezentanţi ai seriei: Panipenem, Doripenem, Feropenem.

18

MONOBACTAMI Posedă un singur inel betalactamic. Aztreonam – spectru de activitate redus: germeni gram negativi, inactiv pe coci gram

pozitivi. Penetrează bine tisular şi LCR. Utilizat: în infecţii urinare, genitale, hepatobiliare, abdominale, osteoarticulare, sepsis, meningite.

MACROLIDELE • primul reprezentant al seriei, Eritromicina (1952) • toate macrolidele acţionează intracelular • Eritromicina - bacteriostatică în doze mici, bactericidă în doze mari • spectru de acţiune: coci şi bacili gram pozitivi aerobi şi anaerobi, coci gram negativi • bacili gram-negativi - Bordetella pertussis, H.influenzae, Legionella, Helicobacter • micobacterii atipice • spirochete • Chlamydia pneumoniae, ricketssii. • Toxoplasma gondii

De extracţie naturală De semisinteză

Cu 12 atomi C Metilmicina

Eritromicina Cu 14 atomi C

Oleandomicina

Trioleandomicina Roxitromicina Claritromicina

Cu 15 atomi C Azitromicina

Spiramicina Rokitamicina Cu 16 atomi C

Josamicina

Cu 17 atomi C Lancacidina Miokacina

Tabel IV – Clasificarea macrolidelor Eritromicina: 30-50mg/kgc/zi p.o. Spiramicina: 50mg/kgc/zi p.o. Claritromicina: 250-500mg 2x/zi p.o., iv (15mg/kgc/zi) Azitromicina: 250-500 mg/zi la adult po, iv; 10 mg/kg/zi la copil po, iv KETOLIDELE reprezintă o nouă clasă de antibiotice din familia macrolidelor. Telitromicina: activă pe streptococ, stafilococ, pneumococ, bacili gram negativi-

haemophilus, moraxella, bordetella, legionella. Sunt utilizate în pneumonii comunitare, sinuzite, angine, faringite.

SINERGISTINE Quinupristin+Dalfopristin=Sinercid.antibiotice active pe germeni gram pozitivi şi gram negativi aerobi şi anaerobi (SAMR, pneumococi, enterococi)

LINCOSAMIDELE • mai active pe Bacteriodes, penetrează în os şi articulaţii, plămâni, sinusuri, căi biliare. • Indicate: în tratamentul osteomielitelor şi osteoartritelor stafilococice şi în infecţiile cu

bacili gram negativi, anaerobi - pulmonare sau genito-abdominale-pelvine Lincomicina: • 30-40mg/kgc/zi, 2-3x/zi iv, im Clindamicina: • derivat de semisinteză a lincomicinei

19

• administrare orală (Dalacin), im, iv • doza:

• 15-40mg/kgc/zi la copii • 0,6-2,4g/zi la adulţi

• efecte adverse: colite secundare, ulceromembranoase cu Clostridium dificile GLICOPEPTIDELE • mecanism de acţiune: inhibă sinteza peretelui celular • antibiotice bactericide • spectru de acţiune: stafilococ aureu patogen şi epidermidis inclusiv tulpinile rezistente

la meticilină, streptococi de grup B, enterococi, pneumococi, germeni anaerobi gram pozitivi şi negativi, Listeria monocitogenes

• indicate în infecţiile severe cu S.A.M.R. Teicoplanina: 6 mg/kgc/zi prima zi g 3 mg/kgc/zi iv Vancomicina: 10-40 mg/kgc/zi iv (penetrabilitate în LCR) • efecte adverse: nefrotoxicitate AMINOGLICOZIDELE • bactericide, sunt utilizate în asociere cu alţi agenţi antibacterienei în infecţii severe

cauzate de germeni aerobi gram pozitivi şi negativi • administrare i.m., i.v. • reacţii adverse: ototoxicitate, nefrotoxicitate, blocadă neuromusculară • spectru: larg: bacili gram negativi, coci grampozitivi, micobacterii tipice, atipice

1944 Streptomicina: 15mg/kgc/zi im

Neomicina Kanamicina

1963 Gentamicina: 3-5 mg/kg iv, im /zi Tobramicina: 2mg/kgc/zi iv Sisomicina Dibekacina: 3 mg/kgc/zi iv, im

1972 Amikacina: 5 – 7 – 15 mg/kgc/zi iv, im 1975 Netilmicina: 4-7 mg/kgc/zi iv, im 1978 Isepamicina: 8-15 mg/kg/zi iv, im

5-Episisomicina Sagamicina

Tabel V - Aminoglicozide şi anul descoperirii

ANTIBIOTICELE POLIPEPTIDE • sunt antibiotice de extracţie naturală din bacterii din genul Bacillus, Polimixinele B şi

E, Bacitracina, Tirotricina • antibiotice bactericide - nu se absorb din intestin, prezintă acţiune locală - toxicitate

renală

20

Colimicina (Colistina, Polimixina E): • cea mai puţin toxică • administrare- orală, iv doza: 100.000 - 250.000 U/kg/zi recomandat în boala diareică

acută cu germeni sensibili (Shigella, Salmonella) • administrat parenteral este indicat în infecţii urinare, genitale, sistemice, meningite

(activă pe Acinetobacter, Piocianic, enterococ) CLORAMFENICOLII • antibiotice bacteriostatice, mod de administrare oral, parenteral (Cloramfenicolul,

Tiamfenicolul ) • spectru de acţiune: streptococi gr. A, B şi viridans, pneumococi, gonococi,

meningococi, Listeria, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Vibrio holere, ricketsioze • penetrare în LCR – utilizat în meningite, abcese cerebrale • doza: 25-50 mg/kgc/zi • efecte secundare: anemie hemolitică, aplastică, ireversibilă şi fatală SULFAMIDELE • preparate bacteriostatice • spectru de acţiune extins: Haemophilus, Shigella, Listeria, pneumococ, Pneumocistis • efectele secundare: anemie aplastică, neutropenie, reacţii alergice sindrom Stevens-

Johnson Cotrimoxazolul (BISEPTOL) • cuprinde Trimetoprim / Sulfametoxazol • administrare orală parenterală • doza: 4-6mg 2x/zi Pirimetamină + Sulfadoxină = Fansidar, folosit în tratamentul malariei,toxoplasmozei. FLUOROCHINOLONELE • 1962 - Acidul nalidixic • antibiotice bactericide • spectru de acţiune: coci gram pozitivi (Stafilococi, enterococi), Gram negativi

(Neisserii), enterobacteriacee, bacili gram negativi inclusiv Ps. aeruginosa, mycobacterii, mycoplasme, chlamydii

• administrare orală, parenterală • eliminare urinară, biliară • efecte secundare: sunt contraindicate la copii, hematologice, nervoase, hepatice

Norfloxacina: 800 mg/zi po Lomefloxacina: 400-800 mg/zi po

Pefloxacina: 800 mg/zi po Sparfloxacina

Ciprofloxacina: 800 mg/zi po; 400-600 mg/zi iv

Gatifloxacina: 400 mg/zi po

Ofloxacina: 400-800 mg/zi po Levofloxacina: 500-1000 mg/zi po, iv

Moxifloxacina: 400 mg/zi po, iv

Tabel VI - Florochinolone noi

21

BENZIMIDAZOLI - Metronidazolul • spectru de acţiune: anaerobi gram pozitivi şi negativi • efect bactericid, mod de administrare: oral, parenteral • indicaţii: parazitoze, tetanos, Helicobacter (ulcer), colita ulceroasă, chirurgia colonului • doza: 50mg/kgc/zi 3x/zi CICLINE

• sunt antiobiotice bacteriostatice, dar pot fi bactericide în anumite situaţii • active pe coci gram pozitivi, coci gram negativi, bacili gram pozitivi, bacili gram

negativi • contraindicate în sarcină, alăptare, copii, pacienţi cu insuficienţă renală

Tetraciclina: 25-30 mg/kg/zi po. Doxiciclina: 200 mg/zi po, iv. Minociclina: 200 mg/zi po, iv Tigecyclina(Tygacil)-activ pe SAMR OXAZOLIDINONE

• sunt antibiotice bacteriostatice • active pe: coci gram pozitivi aerobi, inclusiv SAMR, enterococ fecal, bacili gram

pozitivi; indicate în infecţii sistemice severe, pneumonii nozocomiale, infecţii de părţi moi, neuroinfecţii, etc.

Linezolid: 1,2 g/zi iv, po la 12 ore.

ANTIFUNGICE • fungicide, fungistatice • antifungice sistemice, locale

Clasa de antifungice Mecanism de acţiune 1. Poliene

• Amfotericina B • Amfotericina B liposomală • Nistatina

Fungistatice Fungicide la doze mari

2. Azoli • Ketoconazol • Miconazol • Fluconazol • Intraconazol • Voriconazol • Posaconazol

Blochează sinteza ergosterolului

3. Alilamine • Terbinafina

Fungicid

4. Flucitozina Inhibă sinteza acizilor nucleici 5. Griseofulvina Inhibă sinteza acizilor nucleici şi

mitozele 6. Echinocandine

• Anidulafungin • Caspofungin • Micafungin

Blochează sinteza 1,3 beta-glucan cu dezorganizare de perete celular fungic

Tabel VII – Antifuncgice - clasificare

22

Indicaţii: infecţii sistemice cu Cryptococcus, candidoze severe (Amfotericină B, Fluconazol), aspergiloza invazivă, fusarioză, infecţii invazive cu tulpini de Candida nonalbicans (Voriconazol, Caspofungin), stomatite (Nistatin). Efecte adverse: hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, fotosensibilizare, hipotensiune arterială, tulburări digestive. AGENŢI ANTIHERPETICI

• Aciclovir: 10-40 mg/kgc/zi po, iv, indicat în encefalita herpetică, herpesul neonatal, infecţii cu VVZ sau HSV, herpes genital

• Valaciclovir: 0,5 g 2x/zi po, indicat în herpes zoster, infecţii genitale cu HSV. • Famaciclovir: 0,5 g 3x/zi po, indicat pe suşele aciclovir rezistente. • Gancyclovir: 2x5mg/kgc/zi po sau intravitros – utilizat în terapia sau profilaxia

infecţiei cu CMV. Reacţii adverse: medulotoxicitate, hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, cefalee, convulsii

• Valganciclovir: 900x2mg/zi po utilizat în terapia sau profilaxia infecţiei cu CMV • Foscarnet: 2x90mg/kg/zi po utilizat în infecţia CMV şi cea cu herpes virusuri • Cidofovir: 5mg/kg iv utilizat în infecţia cu CMV la pacienţii HIV şi în papilomatoză

AGENŢI ANTIVIRALI

• Agenţii antigripali suprimă replicarea virală • Amantadina, Rimantadina: 100mgx2/zi po

o Efecte adverse: confuzie, agitaţie, tulburări de somn • Zanamivirul (Relanza): 10mg x2/zi, 5 zile. Se utilizează în decurs de 30 ore de la

debutul simtomelor gripale, activ pe virusul gripal A, B • Oseltamivir (Tamiflu): 75mg x2/zi po, 5 zile, inhibitor al neuraminidazei, activ pe

virusul gripal A, B

23

Capitolul III BOLI CU POARTĂ DE INTRARE TRACTUL RESPIRATOR

III.1. SCARLATINA

Definiţie Boală infecţioasă acută, caracterizată prin febră, angină, vărsături, enantem şi exantem

caracteristic urmată de imunitate specifică pe viaţă.

Etiologie Agentul etiologic: streptococul betahemolitic grup A, coc gram-prozitiv, aerob, aşezat

caracteristic în lanţuri. Conform clasificării lui Lancefield, face parte din grupul A cu hemoliză completă (beta).

Patogenitatea streptococilor este dată de o serie de constituenţi ai peretelui celular şi de numeroase enzime şi toxine secretate de aceştia.

Patogenie

Toxina eritrogenă eliberată de streptococul cantonat la poarta de intrare difuzează cu uşurinţă în organism şi determină alterările specifice cutanate şi mucoase; este antigenică şi duce la apariţia de anticorpi specifici ce induc imunitate antitoxică durabilă.

Epidemiologie

Sursa de infecţie este omul bolnav sau purtătorul sănătos de streptococ beta hemolitic grup A la nivel faringian . Pe lângă portajul faringian se poate semnala, prezenţa streptococului şi la nivelul tegumentului..

Calea de transmitere este aerogenă (prin picături de secreţie nazofaringiană - Pflűge), prin contact direct şi mai rar indirect (prin obiecte proaspăt contaminate de bolnav).

Poarta de intrare este faringiană. Receptivitatea începe după primele 6-12 luni de la naştere, cu un maximum în prima

copilărie. Contagiozitatea pacientului se întinde între o zi înaintea debutului şi 1-2 zile după

începerea tratamentului.

Tablou clinic Incubaţie: 3-5 zile. Invazie (debut, perioadă preeruptivă): 1-2 zile; debutează brusc cu febră 38-40°C,

frisoane, odinofagie, curbatură moderată şi cefalee, afectare digestivă (greţuri, vărsături, inapetenţă, dureri abdominale), iar la examenul obiectiv se depistează angina (roşie sau cu exudat purulent – fig. 4), adenopatii submandibulare, uneori hepatosplenomegalie.

Faza de stare: începe odată cu apariţia exantemului şi completarea enantemului (prin ciclul lingual).

Exantemul: apare într-un puseu, este caracteristic, micropapulos (dimensiuni cât un vârf sau gămălie de ac) aspru, rugos la atingere, nepruriginos (aspect clasic de „rac fiert”). Nu apare niciodată pe faţă (vezi fig. 3). Este prezent la nivelul trunchiului, gâtului, membrelor superioare, regiunile axilare, treimea superioară a coapselor. În absenţa unui tratament antibiotic, exantemul se remite şi lasă loc unei descuamări. Descuamarea este fină pe trunchi

24

(furfuracee) şi uneori pe faţă, dar poate forma lambouri compacte pe palme şi plante, în „deget de mănuşă” (vezi fig. 7).

Cu o valoare mare diagnostică amintim: o „masca” descrisă de Filatov, figura bolnavului fiind asemuită cu un facies

pălmuit: hiperemie intensă a obrajilor care vine în contrast cu paloarea perioronazală şi buzele carminate – fig. 1.

o semnul Grozovici-Pastia – constă din dungi hemoragice orizontale la nivelul plicilor de flexiune (cot, mână, genunchi, abdomen, regiunile axilare) – fig. 2. Acestea sunt considerate patognomonice, durează şi după retragerea exantemului.

Enantemul este prezent chiar de la debut (prin angină), dar se completează în faza de stare prin modificări la nivelul limbii, descrise ca ciclu lingual. În prima zi a fazei de stare limba este acoperită integral de un depozit sabural, alb, aderent (limbă albă de „porţelan”) după 24h începe un proces lent de descuamare iniţial pe margini şi vârf (faza de „V” lingual) de unde progresează către baza limbii, iar în jurul zile a cincea întreaga suprafaţă apare curată, de un roşu intens, iar papilele gustative sunt proeminente – aspect ce a sugerat denumirea de „limbă zmeurie” – fig. 5 şi 6. Enantemul are o mare valoare diagnostică. Angina poate fi de un roşu intens „ca flacăra”, pultacee cu exudat distribuit sub formă de puncte, pseudomembranoasă – fig. 3, având aspect de pseudomembrane, ulcero-necrotică cu necroze extinse, situaţie întâlnită în cazul tulpinilor de streptococi toxici şi virulenţi.

În faza de stare persită febra în platou sau cu mici oscilaţii, starea generală se remite treptat, iar în 5-7 zile se instalează faza de convalescenţă. În această fază pacientul prezntă astenie, fatigabilitate, stare subfebrilă, desuamare furfuracee pe trunchi sau în lambouri la nivelul palmelor şi plantelor. Convalescenţa determină o scădere a capacităţii de apărare la infecţii în general pentru 7-14 zile.

Forme clinice

Forma clasică este rară, predomină formele atenuate (fruste şi abortive) şi uşoare uneori nesesizate de părinţii copilului. Adulţii fac mai frecvent forme clinice medii, bine manifestate.

Ale forme mai rare sunt: o scarlatina extrafaringiană cu poartă de intrare la nivelul altor mucoase sau al

unor plăgi cutanate infectate. o scarlatina severă, malignă, în cursul căreia se dezvoltă o stare toxemică intensă

cu complicaţii cardiocirculatorii renale, chiar şoc septic, necesitând tratamente intensive cu corticoterapie, susţinere cardiacă, reechilibrare hidroelectrolitică şi acidozabică, etc.

Diagnosticul

Se sprijină pe date epidemiologice, clinice şi de laborator. Epidemiologic, este sugestiv contactul cu orice formă de boală streptococică,

frecventarea de către copil a unei colectivităţi. Anamnestic, este important să ştim dacă există această boală în antecedentele

personale patologice. Clinic au semnificaţie următoarele aspecte:

o evoluţia ciclică o triada: febră, angină şi vărsături o în faza de stare: febra, exantemul şi enantemul caracteristic o în convalescenţă: limba lăcuită, descuamarea şi restul de semn Pastia

Laboratorul poate contribui la completarea diagnosticului prin:

25

o evidenţierea prin culturi de la poarta de intrare a steptococului betahemolitic de grup A

o evidenţierea sindromului biologic inflamator (leucocitoză cu neutrofilie şi eozinofilie, VSH accelerat, fibrinemie crescută) şi afectarea altor sisteme şi organe (sindrom urinar patologic)

Serodiagnosticul este mai puţin util, pe de o parte, pentru că elementele clinice sunt prioritare, iar cele bacteriologice şi de laborator completează diagnosticul în cele mai multe cazuri.

Titrul ASLO nu este modificat în boala acută, dar creşterea după boală exprimă evoluţia către sindrom poststreptococic sau către complicaţii tardive.

Pentru creşterea şanselor de diagnostic serologic retroactiv – în convalescenţa scarlatinei, a fost lansat testul Streptozym care evidenţiază prezenţa concomitentă a anticorpilor specifici pentru 5 determinanţi antigenici aparţinând enzimelor streptococice:

o antistreptolizinele O – ASLO o antihialuronidaza o antistreptodornaza o antistreptokinaza o anti-dezoxiribonucleaza B

În cazuri particulare mai pot fi folosite în scop diagnostic: o în faza de stare semnul de stingere (Shultz - Charlton), injectarea a 0,2ml de

ser de convalescent intradermic, într-o regiune de exantem, va fi urmată în 24h de o palidizare circualară bine circumscrisă locului de injecţie datorită anulării locale a toxinei eritrogene prin anticorpii specifici antitoxici administraţi.

o în convalescenţă, semnul Dick: injectarea într-o zonă de piele sănătoasă a 0,2ml de toxină Dick (toxină eritrogenă purificată); în absenşa imunităţii specifice, în 24-48h se va dezvolta în jurul locului de injecţie o zonă de exantem scarlatiniform, deci exprimă o stare de receptivitate, semn că pacientul nu a făcut scarlatină nici în prezent, nici altă dată.

Diagnosticul diferenţial

Intră frecvent în discuţie: o exantemele alergice (de obicei pruriginoase, corelate cu administrarea unui

medicament) o dermitele de contact după aplicarea locală a unor substanţe, pomezi o arsurile actinice o alte boli eruptive (rubeola, exanteme virale) o dermita exfoliativă stafilococică o sindromul şocului toxic stafilococic cu evoluţie extrem de gravă, chiar letală,

pe lângă eritemul difuz se produce rapid şoc, CID, febră, detresă respiratorie, IRA, IHA, comă

Complicaţiile

Se grupează după momentul apariţiei şi mecanismul patogenic în: o toxice care apar în plică fază de stare: nefrită în focare, miocardită şi afectare

vasculară cu colaps, microhemoragii, rar hepatită sau encefalită o septice: prin depăşirea porţii de intrare, streptococul afectează ţesuturile

învecinate (flegmon paramigdalian, al planşeului bucal, sinuzite, otite acute) migrează limfatic la distanţă (adenoflegmoane) şi chiar hematogen (meningite, septicemii, endocardite, abcese metastatice), se manifestă în perioada de convalescenţă.

26

o alergice la mai mult timp după boală (1-2 luni) prin diverse mecanisme imunologice:

cardita reumatismală reumatismul articular acut glomerunonefrita acută difuză poststreptococică vasculite – purpura Henoch-Shönlein eritemul nodos coreea acută Sydenham

Tratament

În orice formă de boală scarlatina în ţara noastră este o boală cu declarare şi spitalizare obligatorie. Tratamentul etiologic constă: Penicilina G în dozele uzuale 50.000 – 100.000 U/kg corp/zi, 10 zile pentru a asigura sterilizarea focarelor de infecţie. Se obişnuieşte înlocuirea cu Penicilina V în ultimele zile, şi cu Moldamim în ziua 7-a sau a 10-a, repetându-se 1/săptămână, încă 2-3 săptămâni.

Persoanele sensibilizate la Penicilină vor primi Eritromicină, 30-40mg/kgc/zi po sau cefalosporine de generaţie I, II (Cexil, Ceclor, Cefuroxim Axetil), în dozele recomandate, macrolide de generaţie nouă (Azitromicina, Claritromicina).

În funcţie de gravitate se vor adăuga şi alte măsuri terapeutice: o repaus la pat o dietă de cruţare în perioada de intoleraţă gastrică, aport lichidian, caloric,

electrolitic, alimente bogate în vitamine şi săruri minerale o terapie antiinflamatoare locală (calmante decongestionanate ale mucoasei

bucofaringiene, antitermice) Formele severe vor fi tratate intensiv cu doze ridicate de antibiotic, gamaglobuluine

standard şi terapie antiinflamatorie steroidiană, inclusiv asigurarea funcţiilor vitale şi a echilibrelor hidroelectrolitic, azotat, acidobazic.

Profilaxie

După scoaterea bolnavului din focar se face dezinfecţie termială şi se supraveghează contacţii pe toată perioada maximă a incubaţiei probabile. În colectivităţi se impune cercetarea stării de portaj. Purtătorii vor fi sterilizaţi cu Penicilină sau cu Eritromicină.

27

Fig. 1 - Facies streptococic Fig. 2 - Linii Pastia-Grozovici

Fig. 3 - Exantem scarlatinos - micropapulos

28

Fig. 4 - Angină streptococică pseudomembranoasă

Fig. 5 - Limba saburală Fig. 6 - Limba zmeurie

Fig. 7 - Descuamare în lambouri

29

III.2. Erizipelul şi alte infecţii streptococice

III.2.1. Infecţii cutanate şi ale părţilor moi

a. Erizipelul este o formă clinică de piodermită caracterizată prin tendinţa extensivă în suprafaţă, placardul fiind delimitat tranşat de pielea sănătoasă din jur, de multe ori printr-un burelet caracteristic. Agentul etiologic: streptococcus pyogenes, beta hemolitic grup A.

Durerea este întotdeauna prezentă în zona în care urmează să apară placardul precedată de frisoane, febră înaltă, stare generală infleunţată. Nu lasă imunitate.

În patogenia erizipilelului şi mai ales a formelor recidivante este acceptată o componentă de sensibilizare, explicând rapiditatea evoluţiei şi intensitatea fenomenelor generale (debut brusc, frison intens, hiperpirexie, stare toxică, greţuri, vărsături, prăbuşire tensională).

În timp recidivele adaugă progresiv tot mai multe tromboze microvasculare, ducând la tulburări trofice majore (edeme cronice, elefantiazis, tulburări trofice).

Erizipelul recidivant poate fi declanşat şi de alţi germeni (stafilococi, pneumococi, bacili gram-negativi).

Forme clinice: o erizipel pustulos, bulos o flegmonos o şerpiginos o erizipel hemoragic o erizipel necrotic, o formă mai rară, severă, care evoluează spre necroză. În

toate cazurile este determinat de asocieri bacteriene, streptococ piogen + bacili gram-negativi.

Localizare: cele mai frecvente localizări sunt membrele inferioare (fig. 10), superioare, faţă (aspect de „fluture” – fig. 11), scalp, plaga ombilicală a nou născuţilor.

Complicaţii: o locale: necroze, gangrene, abcese, flegmoane, flebite, suprainfecţii, edemul

cronic o generale: sepsis, limfangite, adenite, pleurezii, GNA, RAA

Diagnostic Diagnosticul pozitiv se bazeată pe debutul brusc cu frison şi febră înaltă urmată de

apariţia unui placard unic de dermită, cu „burelet” şi cu extensie rapidă în suprafaţă. Diagnostic diferenţial: eriteme actinice, solare, medicamentuase, herpes zoster,

stafilococia malignă a feţei, cărbunele cutanat, flegmoane, abcese, erizipeloidul Rozenbach. Tratament

o izolare şi repaus o tratament etiologic: Penicilina G: 50.000-100.000 U/kg corp/zi, Eritromicina:

30mg/kg corp/zi, Azitromicină, Claritromicina, Amoxicilină+Acid Clavulanic (Augumentin), Cefalosporine de generaţie III (la cei alergici la Penicilină, cu forme severe). Însă Penicilina constituie tratamentul de elecţie a erizipelului. Moldaminizarea pacinetului: 4-6 săptămâni la 7 zile interval cu Moldamin a 1.200.000 U administrat i.m..

o tratament patogenetic: antiinflamatoare nesteroidiene în formele uşoare, corticoterapie în cazurile severe, toxice

30

o tratament simptomatic: antitermic, antialgic, aplicaţii locale cu soluţii antiseptice (prisnietz cu Rivanol, acid boric, ceai de muşeţel), antiagregante (Aspenter), trofice vasculare (Detralex, Ginco forte).

b. Piodermitele streptococice pot îmbrăca diverse forme clinice:

o intertrigo – epidermite favorizate de umiditatea plicilor cutanate (submamare, perineale, retroauriculare, etc.) putând fi puncte de plecare pentru dermite extensive de tip erizipel. Etiologia poate fi multiplă: streptococică, enterobacterii piocianic, candida. Factorii favorizanţi multiplii: igiena deficitară, obezitatea, diabetul zaharat. Local se evidenţiază roşeaţă la nivelul pliului, depozite albicioase, mici vezicule.

o impetigo – este o formă deosebit de contagioasă a infecţiei prin contact direct sau indirect ce se manifectă prin leziuni buloase, zemuinde cu evoluţie scuamoasă, cu aspect caracteristic meliceric cu diverse localizări, mai ales pe zone descoperite. Leziunile sunt superficiale şi apar pe tegument în regiunea perioronazală. (fig. 8, 9)

o ectima – o formă severă ulceratică de piodermită pe teren cu deficit de apărare (boli cronice) sau de igienă personală defectuoasă. Tabloul este asemănător cu cel din impetigo, dar leziunile sunt mai profunde în epiderm.

o suprainfecţia plăgilor cutanate (arse, contuzii, tăiate, muşcate), cu streptococi, stafilococi.

o limfangita – este satelită unei porţi de intrare cu afectarea unui traseu limfatic.

Toate formele prezentate trebuie tratate cu Penicilină G, Eritromicină 30mg/kg corp pe o durată de 7-10 zile sau chiar mai mult în funcţie de evoluţia clinică sau de constantele biologice.

c. Fasceita necrozantă este forma cea mai gravă prin evoluţia rapid extensivă

(pe căi preformate – teci, fascii) în ore, prin evoluţie necrotizantă şi prin starea toxică deosebit de severă comparabilă cu cea din gangrena gazoasă.

Pacientul este în stare de sepsis sever cu tendinţa de a evolua rapid spre SDOM (Sindrom de Disfuncţie Organică Multiplă) şi moarte, tratamentul antibiotic fiind de multe ori depăşit de severitatea bolii.

Fasceita necrozantă tip 1. Apare la imunodeprimaţi, produsă de o asociere de germeni, din care cel puţin unul este anaerob (Bacteroides spp., Peptostreptococcus) asociat cu germeni facultativi anaerobi (streptococi non-A) şi enterobacterii (E. coli, Enterobacter, Proteus, Klebsiella).

Fasceita necrozantă tip 2. Apare la persoane imunocompetente. Este produsă de streptococi beta hemolitici tip A extrem de virulenţi sau în asociere cu stafilococcus aureus. (fig. 12)

31

Fig. 8 – Impetigo streptostafilococic Fig. 9 – Leziuni de impetigo

Fig. 10 – Erizipel bulos; membru inferior Fig. 11 – Erizipel bulos al feţei

Fig. 12 – Fasceită necrozantă a membrului inferior

32

III.3. Rujeola

Definiţie

Este o boală infecţioasă acută extrem de contagioasă, specific umană, produsă de virusul rujeolic, caracterizată printr-o evoluţie autolimitată cu febră, exantem şi enantem caracteristice, complicaţii frecvente severe şi imunitate durabilă după boală. Etiologie: mixovirus, ARN cu un singur tip antigenic. Epidemiologie

Boala este răspândită pe tot globul. Sursa de infecţie: exclusiv umană reprezentată de bolnavii acuţi cu diverse forme de

boală. Perioada de contagiozitate a acestora se întinde de la ultimele două zile de incubaţie până în convalescenţă.

Calea de transmitere: este aerogenă prin contact direct şi mai rar indirect, virusul putând fi transportat la distanţă prin obiecte, lenjerie, curenţi de aer. Rezistenţa în mediu a virusului este mică.

Receptivitatea este generală, cu excepţia nou-născuţilor care dobândesc anticorpi materni, tip de 4-6 luni.

Indicele de contagiozitate este foarte mare de cca. 100%. După introducerea pe scară largă a vaccinării, morbiditatea a scăzut semnificativ. Patogenie

Virusul pătrunde pe cale respiratorie, se multiplică la nivelul tractului respirator, de unde difuzează după o perioadă de viremie în tot organismul. Mucoasa respiratorie suferă o agresiune soldată cu denudări, infiltrate inflamatorii, scăderea secreţiei de mucus cu risc de suprainfecţie bacteriană secundară. Tablou clinic

Incubaţie cu durată aproape fixă: 10 zile. Invazie: 3-4 zile, debut brusc cu febră 38-39ºC, alterarea importantă a stării generale,

astenie, inapetenţă, cefalee, vărsături, diaree, catar ocular, nazal, respirator (conjunctivită seroasă, rinoree apoasă, faringo-laringo traheită, bronşită). La examenul obiectiv faciesul are un aspect caracteristic: „facies plâns” – fig. 15, iar la examinarea cavităţii orale se constată enantemul caracteristic:

semnul Koplick, puncte albe, mici, sidefii, pe mucoasa jugală, roşie în dreptul molarilor superiori, inferiori – fig. 13

hiperemia intensă a mucoasei bucale, mai ales palatală, cu prezenţa unui picheteu hemoragic – fig. 14

Perioada de stare începe odată cu apariţia exantemului caracteristic ce este constituit din maculopapule hiperemice, uşor reliefate, cu contur neregulat, catifelate la atingere, uşor pruriginoase; primele elemente apar la nivelul extremităţii cefalice, retroauricular, care se extind treptat cuprinzând trunchiul şi membrele inferioare (în zilele următoare). După generalizare intensitatea culorii scade în aceeaşi ordine. O caracteristică importantă a elementelor eruptive este confluarea acestora formând plaje întinse cu foarte puţine zone de tegument sănătos între ele – fig. 16. Post exantem: 6-7 zile tegumentul prezintă zone pigmentate. În faza de stare se menţine febra în platou, starea de curbatură, inapetenţa, catarul traheo-bronşic, iar în locul semnului Koplick rămân mici ulceraţii cu aspect opac (rest de Koplick).

33

Perioada de convalescenţă este caracterizată de scăderea febrei şi de aspectul cafeniu al elementelor eruptive, scăderea semnificativă a capacităţii de apărare care poate predispune la reactivarea unui focar stabilizat TBC. Se acceptă posibilitatea ca virusul să persiste în organism în stare latentă, predispunând la complicaţii PESS (panencefalita acută sclerozantă). Forme clinice

Persoanele vaccinate incomplet pot dezvolta boala tipică după un interval de 18-20 ani de la prima administrare, din cauza epuizării protecţiei induse. Pacienţii imunodeprimaţi pot dezvolta forme severe de boală cu complicaţii ameninţătoare de viaţă. Persoanele care au primit gamaglobulină umană, după un interval mai mare de 72h de la contactul infectant pot dezvolta o formă clinică atenuată „rujeola mitigată”. După aspectul exantemului se disting următoarele forme:

• rujeola cu erupţie reliefată (morbilli elevati) • rujeola cu erupţie miliară (morbilli veziculosi) • rujeola cu erupţie buloasă (pemfigoidă) • rujeola cu erupţie hemoragică (purpurică) • rujeola fără erupţie (sine morbilli) • rujeola modoficată (mitigată)

Complicaţii

Complicaţiile sunt frecvente, 20-50%, peste 90% din decese sunt datorate complicaţiilor care pot fi provocate de virusul rujeolic ca atare sau prin suprainfecţii bacteriene. Complicaţii la nivelul aparatului respirator:

crupul rujeolic (laringita acută obstruantă) bronşiolita capilară (catar sufocant) pneumonia interstiţială bronşite purulente de suprainfecţie bronhopneumonii bacteriene redeşteptarea unor leziuni tuberculoase vechi

Complicaţii nervoase:

encefalita cu incluzii (determinată de invazia primară a virusului la nivelul SNC cu evoluţie letală) – fig. 17

leucoencefalita posteruptivă (în faza de pigmentaţie, manifestată prin reapariţia febrei şi instalarea sindromului encefalitic) recunoaşte un mecanism alergic la virus sau la modificări induse de virus; leziunile sunt focale, predominente în substanţa albă, cu demielizări, microhemoragii, edem şi infiltrate inflamatorii, evoluţia este dependentă de promptitudinea şi calitatea tratamentului

mielita posteruptivă meningomielita poliradiculonevrita panencefalita sclerozantă subacută van Bogaert (PESS), apare rar la 1-10 ani după

boală prin invazia secundară a virusului în encefal şi determină leziuni progresive, ireversibile, invariabil letale; cei mai expuşi se pare a fi copii care au dezvoltat boala în primul an de viaţă

Alte complicaţii posibile:

miocardita acută

34

cheratita morbilioasă în timpul sarcinii virusul traversează placenta, frecvent moarte fetală, avort spontan,

malformaţii, naşteri premature. Se recomandă întreruperea cursului sarcinii în perioada de embriogeneză

Diagnostic

Diagnosticul se sprijină pe date epidemiologice, anamnestice, clinice şi paraclinice. Epidemiologice - dacă există contact cunoscut. Anamnestic - dacă persoana nu a fost vaccinată sau nu a dezvoltat boala. Clinic - după manifestările descrise: triplu catar, semnul Koplick, exantemul

caracteristic, febra, restul de enantem, pigmentaţia reziduală. Laborator - serologie prin determinarea în dinamică a anticorpilor hemaglutino

inhibanţi HAI şi seroneutralizanţi (NA); tehnica ELISA anticorpi antirujeolici IgM, IgG (markeri ai infecţiei acute, tardive). Diagnostic diferenţial

Exanteme alergice, alte boli eruptive virale (rubeola, megaeritemul infecţios, viroze eruptive), exantemul din lues, infecţii meningococice, salmoneloze, dermatoze, exanteme hemoragice diverse (vasculite infecţioase sau autoimune, eritem polimorf). Tratament

Nu există tratament etiologic. Singurele măsuri sunt cele patogenetice şi suportive, antiinflamatoare nesteroidiene, simptomatice (paracetamol, algocalmin pentru combaterea febrei, expectoarente, decongestionante nazale) vitamine.

Spitalizarea este indicată în cazul complicaţiilor. Encefalita rujeolică răspunde la doze mari de cortizon (Hemisuccinat de hidrocortizon,

Dexametazon), la fel crupul rujeolic şi catarul sufocant. Suprainfecţiile bacteriene impun terapie antibiotică (Aminopeniciline, Betalactamine,

Aminoglicozoide, Cefalosporine gen. II, III). Profilaxie

În jurul vârstei de 12 luni se recomandă vaccinarea antirujeolică cu vaccin cu virus viu atenuat, intramuscular, cu un rapel în jurul vârstei de 7 ani.

Recent a intrat în programul naţional de vaccinări trivaccinul ROR (rubeolic, urlian, rujeolic).

35

Fig. 13 – Semnul Koplick – mucoasa jugală Fig. 14 – Picheteu hemoragic – mucoasa

palatină

Fig. 15 - Facies plâns (rujeola) Fig. 16 – Exantem maculos papulos din

rujeolă

Fig. 17 - Encefalita cu incluzii – rujeolă

36

III.4. Rubeola

Definţie

Boală infecţioasă specific umană produsă de virusul rubeolic caracterizată printr-o evoluţie autolimitantă cu adenopatii caracteristice laterocervicale, exantem generalizat, afectare moderată a stării generale, cu imunitate durabilă după vindecare.

Benignă în cele mai multe cazuri, poate deveni foarte gravă la gravide prin efecteul teratogen asupra fătului, ducând la malformaţii. Etiologie: virus ARN, din familia Togaviridae. Epidemiologie

Boala este universală, indicele de contagiozitate 40% - 80%. Apare sporadic sau în mici focare în colectivităţi.

Rezervorul de infecţie este exclusiv uman, reprezentat prin bolnavii acuţi sau inaparenţi clinic. Nu există purtători sănătoşi de virus. Durata contagiozităţii este limitată, începe cu 3-7 zile înaintea exantemului şi încetează după 5-7 zile de la debut. Nou-născuţii cu rubeolă congenitală sunt contagioşi toată viaţa.

Calea de transmitere este aerogenă, prin contact direct prin picăturile de secreţie nazo-faringiană, sau indirect prin obiecte proaspăt contaminate.

Poarta de intrare este mucoasa respiratorie şi cea conjunctivală. Receptivitaea este generală.

Patogenie

Virusul rubeolic pătrunde în organism pe cale nazofaringiană, urmează ataşarea şi invadarea epiteliului respirator, diseminarea la nivelul ganglionilor limfatici, fiind urmată de viremia primară. Multiplicarea virală în sistemul reticulohistiocitar este urmată de viremia secundară. Exantemul apare concomitent cu dispariţia virusului din sânge (situaţie mediată imunologic). Anticorpii specifici tip IgM sunt prezenţi la debutul exantemului şi dispar în aproximativ 3 luni, fiind înlocuiţi de anticorpii de tip IgG.

În rubeola congenitală viremia maternă produce diseminarea virusului în celulele ţesuturilor embrionare sau fetale care acţionează asupra mitozelor inhibând multiplicarea celulară, perturbând dezvoltarea organelor. Tablou clinic

Incubaţia este variabilă între 14 şi 21 zile. Debutul. Doar 25% din bolnavi recunosc existenţa unor mici semne premonitorii:

disconfort, subfebrilitate, odinofagie, artralgii. Faza de stare (3-5 zile) începe o dată cu apariţia exantemului caracteristic: apare într-

un singur val, este generalizat, cuprinde faţa, trunchiul şi membrele, este micromaculos, constituit din macule mărunte de dimensiunea unui bob de orez de culoare roz în număr variabil, are o durată variabilă de la 1 la 4 zile, fără pigmentaţie reziduală. (fig. 18, 19)

Starea generală este adesea puţin afectată, artralgiile sunt cele mai mari neplăcute, apar în 15-20% din cazuri, afectând adeseori articulaţiile mici urmate de impotenţă funcţională de durată, fiind mai frecvente la adolescent şi adulţi. Se explică prin depunerea periarticulară a unor complexe imune.

37

Examenul obiectiv relevă existenţa unor adenopatii sensibile în regiunea occipitală, retroauricular, larocervical, axilar, inghinal de dimensiuni mici, mobili, care pot să apară înaintea debutului şi să dispară la câteva săptămâni după boală, primul şi ultimul semn al rubeolei, adenopatiile (semnul lui Glantzmann). Enantemul bucal: mucoasă hiperemică, uşor congestionată. Convalescenţa: trece rapid, fără afectarea stării generale, artralgii persistente. Forme clinice

• forma comună, descrisă, se încadrează în forma clinică medie de boală • rubeola sine exanthemate (fără exantem)

Laborator

Sugestivă pentru diagnostic este hemoleucograma, cu leucopenie moderată, neutropenie. În vederea confirmării se urmăreşte dinamica anticorpilor hemaglutinoinhibanţi (HAI) sau seroneutralizanţi (SN), anticorpi IgM, IgG antirubeolici de fază acută, tardivă determinaţi prin tehnica ELISA. Complicaţii

Sunt posibile, dar rare: purpura tombocitopenică, anemia autoimună, encefalita posteruptivă, severă cu o rată a mortalităţii de 40%, hepatita, panencefalita rubeolică progresivă care evoluează asemănător cu PESS, spre demenţă. Rubeola la gravide

Ridică cele mai mari probleme, infecţia se transmite fătului transplacentar. Dacă infecţia survine în primul trimestru de sarcină va determina moartea fătului sau apariţia unor malformaţii:

• cardiace (canal arterial persistent, stenoză pulmonară, etc.), • oculare (microftalmie, cataractă, retinopatie, glaucom – fig. 21), • osoase (leziuni osoase), • cerebrale (retard mental, microcefalie, tulburări de comportament), • altele (surditate, hernie inghinală, purpură trombocitopenică, hepatosplenomegalie).

Dacă survine după încheierea organogenezei, dar înainte de formarea sistemului imunitar,

va avea loc o toleranţă imunologică ulterioară, virusul fiind interpretat drept SELF. Copilul va fi incapabil să dezvolte antricorpi protectori şi va fi contagios pe toată durata vieţii. – fig. 20. Diagnostic

Se stabileşte în baza datelor epidemiologice, anamnestice, clinice şi de laborator. Contactul în colectivitate, prezenţa sau nu a bolii în antecedente, adenopatiile,

exantemul, prezenţa anticorpilor antirubeolici de fază acută IgM determinaţi prin tehnica ELISA. Diagnostic diferenţial

exanteme alergice alte boli eruptive (rujeola, scarlatina) rozeola infantum megaleritemul infecţios exanteme produse de enterovirusuri pitiriazisul rozat Gilbert

38

Tratament

Nu există tratament etiologic. Forma comună necesită tratament simptomatic (antitermic, antialgic, antiinflamator

nesteroidian). Complicaţiile necesită internare, supraveghere, monitorizare, corticoterapie la nevoie. Copiii cu rubeolă congenitală necesită izolarea pe toată perioada eliminării virusului.

Profilaxie

Trivaccin ROR. Durata imunităţii induse postvaccinal este de aproximativ 15-20 ani. Se recomandă vaccinarea copiilor în jurul vârstei de 1 an. Înainte de procreere, tinerele vor fi testate, cele care nu prezintă titru protector vor fi revaccinate.

39

Fig. 18 – Exantem rubeolic maculos eritematos

Fig. 19 – Exantem rubeolic la adult

Fig. 20 – Rubeolă congenitală, rash

purpuric Fig 21 – Rubeolă congenitală - glaucom

40

III.5. Varicela

Definiţie

Boală infecţioasă, extrem de contagioasă, specific umană, produsă de virusul varicelo-zosterian (VVZ), caracterizată prin exantem caracteristic,maculo-papulo-veziculos, enantem şi prin imunitate durabilă după boală. Etiologie

Virusul varicelo-zosterian, ADN încadrat în familia herpes virus tip 3. Epidemiologie

Boala este răspândită pe tot globul, apare sporadic sau în mici focare epidemice. Rezervorul de virus: uman, reprezentate de bolnavii cu varicelă sau herpes zoster. Deşi

foştii bolnavi păstrează virusul în organism sub formă latentă intracelulară, ei redevin contagioşi numai dacă dezvoltă herpes zoster.

Contagiozitatea: se întinde de la ultimele 3-5 zile ale incubaţiei până la faza de cruste, în total de aproximativ 14 zile. Indicele de conatgiozitate este de cca. 95-100%.

Transmiterea: directă, prin picături de secreţii nazo-farinigiene, indirectă, prin obiecte proaspăt contaminate de pacient.

Receptivitatea: este generală cu excepţia primelor 4-6 luni după naştere, când sugarii beneficiază de anticorpi materni transmişi transplacentar.

Poarta de intrare este respiratorie. Imunitatea: durabilă, cu persistenţa virusului în celulele ganglionilor nervoşi ai

fibrelor senzitive spinale şi craniene pentru o perioadă indefinită. În condiţii de scădere a imunităţii celulare, virusul se poate reactiva prin apariţia placardului zosterian cu localizare dermatomerică.

Patogenie: virusul pătrunde pe cale nazofaringiană sau conjunctivală,se multiplică în tractul respirator şi diseminează sanguin(viremie), care duce la însămînţarea diferitelor organe şi ţesuturi,unde provoacă leziuni ,inclusiv la nivelul tegumentului. Tablou clinic

Incubaţia este variabilă 10-18-21 zile. Invazia durează 1-2 zile, dar de obicei lipseşte, boala debutând direct cu faza de stare

(10-15% prezintă odinofagie, curbatură, febră, cefalee). Faza de stare este marcată de apariţia exantemului caracteristic (fig. 22):

este constituit din elemente eruptive, macule, papule, vezicule - crustă, cu un halou hiperemic

apare în mai multe pusee, valuri eruptive, polimorf, fiind însoţite de ascensiune termică

este generalizat afectând tegumentele în totalitate faţă, scalp, palme, plante, mucoase

elementele sunt nedureroase, dar frecvent pruriginoase Starea generală poate fi nealterată sau poate apărea: febră, disconfort, inapetenţă,

curbatură, cefalee. Adolescenţii şi adulţii, în general, dezvoltă forme clinice mai severe. La persoanele cu deficit imun boala evoluează sever, letalitate ridicată (exantemul hemoragic, bulos, foarte bogat).

Enantemul este prezent la cca. 50% din pacienţi. Se remarcă prin existenţa elementelor eruptive la nivelul mucoaselor cavităţii bucale, conjunctivale sau genitale, care ulcerează

41

rapid transformându-se în leziuni aftoase cu contur ciclic, nedureroase – fig. 23. Au valoare în diagnosticul diferenţial al bolii. Nu există elemente de laborator caracteristice. Apare o leucopenie care poate devia către leucocitoză în cazul suprainfecţiilor bacteriene. Forme clinice

• Forme hemoragice prin sindrom de coagulare diseminată intravasculară sau prin vasculită infecţioasă.

• Forme buloase, apar la pacienţii imunodeprimaţi (boli cronice, hemopatii maligne, hipogamaglobulinemie, infecţie HIV-SIDA, etc.). – fig. 24

• Forme necrotice în condiţia deficitelor imunologice importante. Diagnostic

Au valoare datele anamnestice, epidemiologice (contact cu cazuri de varicelă sau herpes) şi clinice prin exantemul şi enantemul descris. Rareori este necesară confirmarea virusologică prin izolarea şi identificarea virusului pe culturi sau serologică prin titrarea în dinamică a anticorpilor RFC (reacţia de fixare a complementului), tehnica ELISA care evidenţiază anticorpii antiVVZ tip IgM, IgG sau IFI;PCR din LCR în formele grave (meningite,mielite ). Diagnostic diferenţial Se efectuează cu:

exanteme alergice buloase înţepături de insecte hepes simplex generalizat exanteme din enteroviroze dermatoze buloase impetigo streptococic sau stafilococic

Complicaţii

Cel mai des se produce infecţia bacteriană secundară a veziculelor, complicaţii respiratorii (crup, traheobronşite, pneumonie interstiţială, bronhopneumonii prin suprainfecţii) şi nervoase (encefalita posteruptivă severă, mielita, meningita acută care apare deobicei între a 4-a şi a 6-a zi de la debut).

Gravidele cu varicelă pot transmite virusul transplacentar cu efet teratogen (avort, varicelă congenitală, naştere prematură, letalitate neonatală mare). Evoluţia bolii este mai severă la femeia gravidă cu complicaţii respiratorii şi chiar cu deces. Tratament

Cazurile de boală necomplicată se izolează la domiciliu, cu asigurarea igienei riguroase a lenjeriei, combaterea pruritului, antitermice şi tratament suportiv vitaminic. La imunodeprimaţi se recomandă administrarea de gama globuline specifice şi tratament etiologic antiviral (Zovirax – 20-30mg/kgc/zi po sau iv, Valaciclovir,Famaciclovir Brivudină, Sorivudină). La pacienţii cu complicaţii neurologice se instituie tratament etiologic, corticoterapie pe durată scurtă, depletive, vitamine, imunoglobuline specifice. Profilaxie

Recent a fost introdus vaccinul cu virus viu atenuat administrat IM la vârsta de 18-24 luni, cu rezultate foarte bune. Imunitatea postvaccinală este bună (peste 98% dezvoltă anticorpi protectori). Durata imunităţii nu este încă dovedită.

42

Fig. 22 – Exantem varicelos - maculo papulo veziculos

Fig. 23 – Enantemul din varicelă Fig. 24 – Exantem varicelos bulos

hemoragic

43

III.6. Herpesul Zoster

Definiţie

Dermită acută infecţioasă determinată de reactivare unei infecţii vechi, persistente cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) caracterizată printr-o evoluţie autolimitantă, cu sindrom algic important şi exantem delimitat metameric, transformare ciclică, urmat de dureri reziduale şi cicatrice definitivă. În condiţii de imunodepresie exantemul se poate generaliza. Patogenie

Reactivarea infecţiei persistente este semn de întrerupere a echilibrului dintre gazdă şi virusul aflat în celulele nervoase ganglionare de pe rădăcinile posterioare senzitive ale nervilor spinali sau cerebrali. Echilibrul se poate rupe în cazul unei reexpuneri masive la virus (foarte rar), dar mai ales prin scăderea rezistenţei imune a gazdei din diverse cauze:

şocuri psihoemoţionale, depresii majore boli debilizante intercurente boli cronice debilizante sau consumptive de la neoplazii la SIDA

Cu cât imunodepresia este mai avansată, cu atât sporeşte riscul de evoluţie severă sau extinsă către generalizarea variceliformă (herpes zoster varicelosum). Epidemiologie Boala este contagioasă, virusul fiind prezent în lichidul vezicular, durata contagiozităţii este mult mai scurtă faţă de cea din varicelă. Tablou clinic

Debutul: sindrom algic, manifest (parestezii, senzaţie de arsură la nivelul nervului afectat sau proiectate pe tegumentul de distribuţie al acestuia). Acesta poate lipsii la copii şi tineri, precede exantemul cu 3-7 zile.

Exantemul: este circumscris în limitele dermatomului afectat, de obicei unilateral, se opreşte la linia mediană (fig. 25). Elementele eruptive parcurg acelaşi ciclu de transformare (maculă, papulă, veziculă, crustă, cicatrice), dar deosebit de cel varicelos prin următoarele:

apare un singur puseu eruptiv, maximum două, iar aspectul este monomorf chiar în cazul generalizării secundare, dermatomul primar afectat se recunoaşte

prin bogăţia mai mare a exantremului elementele afectează membrana bazală existând posibilitatea ca reparaţia finală să

fie fibroasă în lipsa suprainfecţiei bacteriene (cicatrice definitivă, pigmentată) nu este însoţit de creşterea febrei, aceasta sugerând o complicaţie

Forme clinice Au fost descrise:

• forme dureroase fără dermită, • forme nedureroase, • forme recidivante, recurente • herpes zoster varicelosus (diseminarea elementelor veziculoase). (fig. 26)

Cele mai frecvente localizări sunt: toracală (intercostală), nervul trigemen (oftalmică, maxilară, mandibulară), cervicală, brahială, occipitală, nerv sciatic, popliteu.

La persoanele cu imunitate deprimată poate evolua necrotic, cu elemente buloase confluente ce duc la denudări persistente şi greu de vindecat. Există forme paralitice prin afectarea unor fibre nervoase motorii. Sindromul Ramsey şi Hunt afectează nervul cranian

44

7bis intermediarul lui Wrisberg, cu hemiplegie facială, dar pot fi afectaţi şi unii nervi spinali cu paralizii ce mimează poliomielita. Recuperările motorii sunt dificile şi incomplete (fig. 27). Complicaţii

Sindromul algic postherpes pe o durată variabilă, uneori toată viaţa. Suprainfecţii cu piogeni care provoacă febră şi alte manifestări septice. Complicaţii oculare: keratită – fig. 28, ulceraţii corneene, uveită în localizările

trigeminale oftalmice. Complicaţii neurologice: meningite, encefalite, sindrom Guillaine-Barre şi sindromul

Ramsey-Hunt. Diagnostic pozitiv Se bazează de cele mai multe ori pe datele clinice. Virusul este prezent în leziunile cutanate.Un diagnostic rapid se poate realiza prin IFI sau PCR. Diagnosticul diferenţial

herpes simplex dermita de contact şi arsuri postcaustice locale eczema umedă dermatite streptococice, stafilococice

Tratament

Cazurile necomplicate se izolează la domiciliu. Tratamentul etiologic se efectuează cu Acyclovir (20-30 mg/kgc/zi po sau iv),

Valacyclovir, Brivudină, Sorivudină, 7-10 zile. Leziunile herpetice corneene beneficiază de Acyclovir local, iar uveita de

corticoterapie. Sindromul algic diminuează parţial sau total sub terapie antiinflamatoare steroidiană,

vitamine grup E, B, antialgice, Paracetamol, Algocalmin, Piafen, Perfalgan, Lyrica, etc. Durerile reziduale pot fi controlate cu carbamazepină, amitriptilină, antialgice diverse.

45

Fig. 25 – Herpes zoster toraco abdominal Fig. 26 – Herpes zoster varicelosus, formă

necrotică hemoragică

Fig. 27 – Sindromul Ramsey Hunt

Fig. 28 – Keratită herpetică

46

III.7. Parotidita epidemică

Definiţie

Boală infecţioasă, contagioasă, determinată de virusul urlian, caracterizată prin febră, cu afectarea inflamatorie, a glandelor salivare şi posibil şi a altor organe: pancreas, gonade, meninge, lăsând imunitate durabilă, toată viaţa. Etiologie

Virusul urlian, paramyxovirus ARN. Epidemiologie

Boala are o răspândire universală, survenind sporadic şi în epidemii. Receptivitatea este generală. Nou născuţii sunt protejaţi de anticorpii materni 4-6 luni

de viaţă. Indicele de contagiozitate este de 40-50%. Boala nu are un caracter sezonier cert, este mai frecventă iarna şi primăvara. Rezervorul de infecţie: strict uman, reprezentat de bolnavii acuţi, cu orice formă

clinică de boală (chiar şi inaparentă). Nu există purtător sănătos de virus. Durata contagiozităţii se întinde între ultimele 5 zile de incubaţie şi 8-10 zile în faza

de stare. Calea de transmitere: aerogenă, prin picături de salivă, contact direct, dar şi indirect

prin obiecte proaspăt contaminate de bolnav. Patogenie: poarta de intrare este mucoasa faringiană şi respiratorie,urmează viremia

cu localizarea virusului în: glande salivare, testicul, pancreas, ţesut nervos. Tablou clinic

Incubaţia este cuprinsă între 10 şi 21 zile, cu o medie de 14 zile. Invazia nu este manifestă decât în 25-30% din cazuri, când pot fi prezente: starea

sufebrilă, febră 38-39º cefalee, disfagie, stare de curbatură. Faza de stare debutează relativ brusc, cu febră 39ºC urmată de instalarea unei

tumefacţii discret sensibile la nivelul uneia sau bilateral dintre glandele parotide. În 25% din cazuri debutul poate fi extraparotidian, afectarea primară fiind localizată submandibular, meningean şi mai rar genital (orhita).

Parotidita se dezvoltă iniţial unilateral, dar în peste 50% din cazuri bilateral în decurs de 1-4 zile. Tumefacţia are toate caracterele clasice inflamatorii tumor, rubor, calor şi functio lesa.

În forma comună a bolii bolnavul prezintă asimetrie facială prin tumefacţia importantă a regiunii retromandibulare, de la ureche până spre jumătatea superioară a gâtului. Local există tumefiere, glanda parotidă se palpează, consistenţa este crescută, elastică şi se remite în medie în 7 zile. (fig. 29)

La examinarea cavităţii orale se constată o angină eritematoasă, iar în regiunea molarului 2 superior se vizualizează orificiul canalului Stenon care este burjonat, hiperemic. (fig. 30)

În afectarea bilaterală faciesul capătă aspectul de pară. Afectările inflamatorii pot surveni în toată perioada de stare fără nicio ordine.

Submaxilita urliană se traduce printr-o tumefiere relativ bine delimitată, paramedian, submandibular, formaţiune elastică, uneori sensibilă, uni sau bilaterală.

47

Fiecare nouă afectare inflamatorie este anunţată de un puseu hipertermic ce se remite în 24h după exprimarea noii determinări. Cazurile cu hipertermie pot deteriora starea copilului, apărând greţurile, vărsăturile, neliniştea, agitaţia, tulburări ale senzoriului.

Pancreatita urliană se manifestă clinic rar în 10-15% din cazuri, debutând cu dureri abdominale „în bară”, în etajul superior, vărsături şi intoleranţă digestivă. Afirmaţia conform căreia ar putea determina un diabet zaharat după mai mulţi ani este controversată.

Orhita urliană apare numai după pubertate. Rar primară, orhita apare secundar altor manifestări la aproape 25% dintre bolnavii de sex masculin. Se manifestă prin tumefierea hemiscrotului, tegumentul fiind infiltrat hiperemic şi cu sensibilitate importantă. Rar afectarea

poate fi bilaterală. Suferinţa este accentuată de ortostatism şi mers. Inflamaţia durează 10-14 zile în absenţa terapiei patogenetice, sindromul infecţios este prezent (fig. 31). Creşterea în volum a testiculului în spaţiul închis şi inextensibil (membrana albuginee neavând fibre elastice) antrenează ischemierea secundară a epiteliului seminifer germinativ, avid de oxigen datorită ratei foarte mari de multiplicare celulară.

Persistenţa condiţie de ischemie, în absenţa tratamentului antrenează necroza secundară a epiteliului şi azoospermie sechelară de acea parte.

Meningita urliană apare la 25-40% din cazuri, are toate caracterele clinice şi de laborator ale meningitelor seroase (LCR clar, proteinorahie uşor crescută, pleiocitoză limfocitară constând din sute până la mii de elemente celulare) evoluează spontan spre remisie timp de 14-21 zile, perioadă în care sindromul infecţios poate să persiste.

Alte localizări posibile, dar mai puţin întâlnite sunt: ooforita , tiroidita, miocardita, artrita. Complicaţii

Purpura trombocitopenică, complicaţii nervoase, encefalita, mielita şi meningomielita, poliradiculonevrita, nevrite diverse, complicaţii în sarcină (prin riscul teratogen asupra fătului cu malformaţii congenitale aproape 20% dintre copii infectaţi in utero în primul trimestru de sarcină). Diagnosticul pozitiv Se bazează pe date de tip:

- epidemiologice (contact cunoscut) - anamnestice (absenţa bolii sau a vaccinării) - clinic (este uşor în prezenţa mai multor afectări succesive şi dificil în cazul unei

singure determinări) - laborator (în cazurile necomplicate leucopenie cu neutropenie moderată cu

excepţia orhitei în care apare leucocitaoza cu neutrofilie). Confirmarea se efectuează prin izolarea şi identificare virusului (pe ou embrionat). Serologic prin urmărirea în dinamică a titrului anticorpilor HAI şi FC, anticorpi IgM, IgG, prin tehnica ELISA.

Diagnosticul diferenţial

Parotidita trebuie deosebită de: adenoflegmoane, adenite, trismusul antalgic, otita medie, luxaţia temporo-mandibulară, osteita, alte parotidite (din colagenoze, toxice, alergice, septice) tumori, litiază salivară.

Submaxilita se deosebeşte de adenoflegmonul submandibular, flegmonul planşeului bucal.

Orhita se deosebeşte de: orhiepididimita septică, hernia inghinală, varicocel, tumori testiculare, dermite acute.

48

Meningita de alte meningite cu lichid clar (leptospira, TBC, virale, bacteriene pretratate). Tratament

Nu există tratament etiologic. Izolarea bolnavului la domiciliu în cazuri necomplicate, repaus, alimentaţie adaptată

toleranţei digestive. Tratament simptomatic antiinflamatoare nesteroidiene, antipiretice. Pancreatita se tratează prin întreruperea temporară a alimentaţiei orale, antispastice,

corticoterapie, enzime pancreatice. Meningita: corticoterapie (Hidrocortizon hemisuccinat, Dexametazone), depleţie

(Manitol 20%), vitamine grup B. Orhita: comprese locale reci, corticoterapie, antipiretice, 5-7 zile.

Profilaxie

Trivaccinul ROR cu protecţie în medie 10-15 ani, după vârsta de 1 an.

Fig. 29 – Parotidită, submaxilită urliană

Fig. 30 – Orificiul canalului Stenon Fig. 31 – Orhită urliană

49

III.8. Tusea convulsivă

Definiţie

Boală acută, infecţioasă, extrem de contagioasă, specific umană, determinată de bacili din genul Bordetella pertussis şi parapertussis, caracterizată prin tuse în accese, afectarea stării generale, risc mare de complicaţii, cu imunitate durabilă. Etiologie

Bordetella pertussis şi parapertussis sunt cocobacili gram negativi. Bordetella pertussis este implicată în 95% din cazurile de boală. Cocobacili cresc greu pe medii speciale cu sânge, mediul de elecţie este mediul: Bordet-Gengou – fig. 32. Atât in vitro cât şi in vivo germenii parcurg un proces prin care se degradează biologic. Faza 1 corespunde germenilor cu calităţi biologice complete (patogenitate şi virulenţă, rezistenţă în mediu de cultură) după care trec succesiv în fazele 2, 3 şi 4, forme adaptative care îşi modifica virulenţa şi chiar infectivitatea.

Secretă o serie de toxine ce le oferă patogenitatea: - toxina clasică pertussis - hemaglutinina filamentoasă - citotoxina - toxina dermonecrotică - hemolizina

Epidemiologie

Rezervorul de infecţie este strict uman reprezentat prin bolnavii acuţi cu forme tipice, atipice de boală.

Contagiozitea începe din ultimele zile de incubaţie şi se extinde în primele două săptămâni ale perioadei de stare. Bolnavii transmit germenii direct prin picături de salivă şi indirect prin obiecte proaspat contaminate.

Receptivitatea este generală chiar şi la nou născuţi, aceştia nu moştenesc anticorpi protectori materni, nu traversează placenta şi nu se elimină prin laptele matern.

Poarta de intrare este respiratorie. Patogenie

Germenul se fixează şi se multiplică la nivelul mucoasei traheobronşice, nefiind invaziv. Inflamaţia locală determină iritarea continuă a terminaţiilor nervoase vagale ce servesc ca aferenţe reflexului de tuse. Prin repetarea tot mai frecventă se constituie la nivel cortical un focar de excitaţie dominantă la nivelul proiecţiei centrului tusei care va ajunge să atragă alte proiecţii corticale, chiar cu formarea unor reflexe condiţionate patologice.

Toxinele eliberate de Bordetela pertussis difuzează în organism determinând manifestări de boală generală, modificări ale hemoleucogramei. Tabloul clinic

Incubaţia: 1-3 săptămâni. Invazia durează cca. 2 săptămâni cu tuse simplă până când aceasta îmbracă aspectul

caracteristic. Pacientul este afebril fiind considerat ca o traheobronşită banală. Faza de stare începe când tusea devine caracteristică: aceasta este profundă, survine în

accese, 10-20 în formele medii, 30-50 în formele severe / 24h. Acestea se constituie din chinte repetate, fiecare chintă având un inspir profund (repriză), şuierător din cauza strâmtării caracteristice a glotei, urmat de o succesiune de sacade expiratorii de tuse care evacuează cam

50

tot aerul ce se poate disponibiliza; cu sau fără o apnee trecătoare se reia chinta cu o nouă repriză. Accesul se termină frecvent prin vărsături.

Tusea este chinuitoare, cianogenă, emetizantă, fără expectoraţie, rareori se elimină un mucus aderent şi translucid. Inspirul şuierător a atras denumirea de „tuse măgărească” prin asemănarea cu răgetul măgarului. Între accese starea generală este aparent bună. În formele severe de boală mai frecvent la copiii sub 1 an starea generală este afectată prin tulburări ale nutriţiei, vărsături, împiedecarea odihnei, apariţia complicaţiilor.

Convalescenţa nu are durată fixă, putând să se întindă pe o perioadă de două săptămâni, cel mai important aspect este scăderea capacităţii de apărare la infecţii cu risc de complicaţie, persistenţa reflexului condiţionat de tuse. Forme clinice:

• uşoare (cu maximum 10 accese /zi) • medii (între 20-30 accesce /zi) • severe (30-50/zi).

Complicaţii

- mecanice: hernieri ombilicale, inghinale, crurale, diafragmatice hemoragice: conjunctivale – fig. 33, palpebrale, epistaxis pulmonare: pneumotorax spontan, emfizem subpleural, mediastinal,

rupturi bronşice - nervoase:

encefalita prin mecanism mixt alergic, hipoxic, toxic, cu evoluţie severă, sechele importante

- toxice: apneea cu stop respirator

- infecţioase: pneumonia pertussis suprainfecţii bacteriene

Diagnosticul pozitiv Se susţine: pe:

- date epidemiologice (contact cunoscut) - date anamnestice (absenţa vaccinării la copii) - date clinice (accesele caracteristice în afebrilitate) - date de laborator (leucocitoză, uneori la valori leucemoide 40.000-60.000/mm3

cu limfocitoză, VSH normal sau puţin modificat, cultura pozitivă pe mediul BG), serologie prin IFI, frotiuri din spută.

Diagnostic diferenţial - inhalarea de corpi străini - traheobronşite virale - tusea spastică - spasmul glotic din hipocalcemie - criza de astm bronşic alergic sau intricat - astmul cardiac nocturn - infecţii cu virusul sinciţial respirator la sugari

51

Tratament Boala nu implică spitalizare obligatorie, dar se vor interna toate cazurile severe sau

complicate. Măsurile terapeutice sunt complexe: - igieno-dietetice: climatul de temperatură şi umiditatea calmează accesele de

tuse, alimentaţie rapid digerabilă uşoară, în cantităţi mici repetate, hidratare corespunzătoare

- simptomatice: sedative uşoare, antiemetice, antiinflamatorii - etiologic:

Eritromicina: 30mg/kg corp/zi, 10-14 zile Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilină+Acid Clavulanic în doze de 50-

100 mg/kg, 10-14 zile Azitromicina: 10mg/kg corp/zi, 5-7 zile

Complicaţiile infecţiose necesită asocieri de antibiotice cefalosporine de generaţie II

(Cefuroxim axetil, Ceftriaxon), III, plus aminoglicozide (Gentamicină, Amikacină), în formele severe corticoterapie, gama globuline antipertussis, oxigen, iar la nevoie protezare respiratorie. Profilaxie

Profilaxia specifică începe de la vârsta de 6 luni prin vaccinarea DTP prin 3 inoculări la interval de o lună cu două rapeluri după 6 luni şi după 18 luni de la aceasta. Vaccinarea nu protejează şi împotriva infecţiei cu Bordetella parapertussis.

Fig. 32 – Bordetella pertusis – colonii,

mediul Bordet-Gengou Fig. 33 – Hemoragii conjunctivale

52

III.9. Mononucleoza infecţioasă

Definiţie

Este o boală acută infecţioasă şi contagioasă produsă de virusul Ebstein-Barr şi caracterizată printr-o evoluţie benignă cu febră, angină şi adenopatii la care se pot asocia şi alte manifestări: hepatomegalie, icter, exantem maculo-papulos. Etiologie

Virusul Ebstein Barr, este un herpes virus ADN. În zonele tropicale virusul determină sarcomul Burkitt, ce afectează sistemul limfatic cervico-facial cu invazie osoasă. Acelaşi virus determină în zonele temperate mononucleoza infecţioasă. Persistenţa virusului în celulele mucoasei faringiene pare responsabilă de evoluţia către carcinom nazofaringian întâlnit în Extremul Orient. Ipoteză că ar favoriza şi alte evoluţii ulterioare către limfopatii maligne nu este elucidată. Epidemiologie

Rezervorul de infecţie este strict uman prin bolnavii cu formă de infecţie acută sau nu. Contagiozitatea acestora nu este bine cunoscută, în ceea ce priveşte durata, începe în

ultimele zile ale fazei de incubaţie şi se extinde şi în faza de stare (14-21 zile). Receptivitatea este generală. Bolnavul elimină virusul prin salivă, necesitând contact

foarte apropiat, prin sărut (boala „sărutului”). Cei mai afectaţi sunt copiii mari şi adolescenţii. Patogenie

Virusul se multiplică în celulele mucoasei faringiene. De aici, prin viremie invadează organismul, infectând secundar şi limfocitele de tip B. În aceste celule virusul nu se multiplică, dar afişează antigenele proprii submembranar, transformând celulele purtătoare în celule ţintă împotriva cărora se vor mobiliza limfocitele T. Atât limfocitele T cât şi B suferă procese de hiperplazie şi modificări morfologice responsabile pentru aspectul particular al leucogramei. Afectarea celulelor B va determina şi eliberarea pasivă. Policlonală de imunoglobuline nespecifice – care explică pozitivarea reacţiei serologice Paul Bunell – Hăngănuţiu – Davidson (cu anticorpi heterofili) utilă în diagnosticul de laborator al bolii.

Concomitent se vor forma şi anticorpi specifici împotriva antigenelor proprii virusului cu valoare diagnostică mare. Tablou clinic

Copiii mici dezvoltă infecţii inaparente, posibile şi la vârste mai avansate. Incubaţia: variabilă între minimum 3 - 30 de zile. Debutul insidios şi rapid progresiv îmbrăcând tabloul unei angine febrile. Starea

generală influenţată, curbatură, cefalee, astenie, inapetenţă. Treptat apar şi adenopatiile subangulomandibulare, laterocervicale, axilare. Ganglionii sunt măriţi fără edem sau periadenită, în general nedureroşi. Examenul faringelui vizualizează o angină de aspect eritematos, iar în aproximativ 30-40% din cazuri se poate constata o angină cu depozite purulente, confluente în false membrane ce acoperă amigdalele putând fi extinse şi pe luetă şi pilierii faringieni. (fig. 34). Se mai pot pune în evidenţă:

• splenomegalie, moale, nedureroasă, friabilă • hepatomegalie, moale, nedureroasă, sindrom de citoliză şi icter (hepatita

mononucleozică) • exantem maculo-papulos cu aspect rujeoliform sau urticarian ce apare mai ales în

cazurile tratate cu ampicilină

53

• enantem (pete hemoragice pe mucoasa palatală) • edeme palpebrale tranzitorii necaracteristice.

Evoluţia este variabilă în timp. După 10-14 zile de la debut febra scade, iar celelalte

semne se atenuează. Forme clinice Se acceptă faptul că cea mai mare frecvenţă o au cazurile de infecţie

• inaparentă • forme clinice necaracteristice, rămase fără diagnostic • forme medii (cea clasică descrisă) • forme severe

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv este sugerat de datele clinice (febră, angină, hipertrofii ganglionare, hepatosplenomegalie) şi se confirmă prin următoarele date de laborator:

a. tabloul morfologic sangvin caracteristic: limfocite şi monocite în proporţie de peste 50%, dintre care limfocite şi monocite „atipice” în proporţie de 20% care persistă cel puţin 10 zile – fig. 35.

b. anticorpii heterofili în ser faţă de hematiile unor animale (testul Paul Bunell), apare precoce şi persistă câteva săptămâni. Anticorpii heterofili există uneori în serul sangvin la persosane normale şi apar de asemenea în boala serului, survenită după administrarea de ser de cal. Pentru a deosebi aceşti anticorpi hterofili de cei din mononucleoza infecţioasă se practică testul Davidsohn. Pentru a fi semnificativ, titrul anticorpilor trebuie să fie de cel puţin 1/32 ori şi să crească ulterior.

c. anticorpii faţă de virusul EB apar în sângele tuturor bolnavilor cu MI şi servesc pentru diagnosticul specific al bolii. Anticorpi IgG faţă de antigenul capsidic (IgG-VCA) şi anticporpi IgM faţă de antigenul capsidic (EBV-IgM), indică o infecţie acută efectuate prin tehnica ELISA şi IFI.

Diagnostic diferenţial

În primul rând se face cu sindromul mononucleozic întâlnit în: infecţia CMV, hepatita acută virală, toxoplasmoza, limfocitoza infecţioasă, rubeola, limfoame, leucemii, angina difterică, leptospiroza, angina Plaut-Vincent, luesul. Prognostic

Este de obicei favorabil. Uneori convalescenţa este trenantă cu astenie prelungită. Complicaţii

1. Hematologice: anemii hemolitice (mecanism autoimun), purpură trombocitopenică, agranulocitoză.

2. Cardiace: miocardita (modificări EKG discrete şi trecătoare), pericardita. 3. Neurologice: meningita limfocitară, encefalita, mielita, sindromul cerebelos,

singromul Guillain-Barre, paralizii faciale, convulsii, mononevrite multiple, psihoze, demielinizare progresivă.

4. Ruptura splenică. 5. Hepatita mononucleozică.

54

Tratament Se recomandă repaus la pat şi izolare 10-14 zile, dieta este largă, menajându-se ficatul,

este necesară o igienă atentă a cavităţii bucale. Nu există tratament etiologic. Tratamentul este simptomatic, patogenic şi de combatere asupra infecţiilor bacteriene.

Se administrează antitermice şi antiinfalamtorii nesteroidiene. În cazurile severe (febră înaltă, adenopatii, hepatită), complicaţii nervoase,

hematologice, se recurge la tratament corticosteroidian. Pentru suprainfecţiile bacteriene (strepto-stafilococice) se recurge la: Penicilină,

Eritromicină, Lincomicină. Dat fiind friabilitatea splinei se recomandă precauţie în convalescenţă şi evitarea

eforturilor fizice. Profilaxie

Nu există nicio metodă de profilaxie. Se recomandă izolarea cazurilor şi cercetarea contacţilor. Boala face parte din lista bolilor de declarare obligatorie. Pentru viitor se prevede realizarea unui vaccin, cu o componentă antigenică a membranei virusului EB.

Fig. 34 – Angină pseudomembranoasă Fig. 35 – Frotiu periferic, limfocite şi

monocite „atipice”

55

III.10. Difteria

Definiţie

Este o boală infecţioasă, acută şi transmisibilă provocată de Corynebacterium diphteriae, care rămâne cantonat la poarta de intrare unde se multiplică şi provoacă fenomene locale, sub formă de edem şi false membrane, iar prin difuzarea în organism a unei exotoxine foarte puternice provoacă fenomene toxice la distanţă, în variate organe, care constituie gravitatea bolii. Etiologie

Corynebacterium diphteriae este un bacil gram pozitiv, lung, de 2-4 microni, cu capete îngroşate, ca o măciucă, unde se pun în evidenţă granulaţii metacromatice Babeş-Ernst. Dispoziţia bacililor este caracteristică, aşezându-se în formă de litere chinezeşti. Sunt imobili, nu au capsulă şi nu fac spori. Pentru cultura bacilului se utilizează următoarele medii de cultură: mediul Löeffler, mediul Gundel-Tietz, mediul Clauberg şi mai ales mediul de îmbogăţire OCST (Ou Cistină – Ser – Telurit). După caracterele de cultură şi biochimice se diferenţiază 3 tipuri de bacili difterici: gravis, intermedius, mitis. Toate aceste tipuri pot provoca epidemii, cele mai severe fiind atribuite tipului gravis.

Bacilii difeterici sunt rezistenţi în mediul extern, persistă timp îndelungat la uscăciune şi adăpost de lumină.

Exotoxina produsă de bacilii difterici este solubilă, filtrabilă şi difuzabilă. Toxina diferică acţionează asupra celulelor sensibile printr-o blocare ireversibilă a sintezei proteinelor.

Acestei toxine i se datoresc manifestările difteriei ca şi leziunile de degenerescenţă din miocard, rinichi, ficat şi sistem nervos. Local toxina produce edem, hemoragii şi necroză, pe cale generală toxina produce congestia tuturor organelor, leziuni de degenerescenţă şi hemoragii.

Toxina difterică este distrusă prin căldură şi formolizare, cu păstrarea calităţii imunizante, rezultând anatoxina difterică.

Toxina difterică este o polipeptidă cu o greutate moleculară de 62000 daltoni. Prin clivaj enzimatic toxina se desface în două componente: fragmentul A (24000 daltoni), care deţine rolul activ în toxicitatea moleculei de toxină şi fragmentul B (38000 daltoni), care permite intrarea fragmentului A în celulele sensibile (cuprinde o hialuronidază, un factor primar necrotic, şi un factor hemolitic).

Există tulpini extrem de toxigene, tulpini slab toxigene, şi tulpini netoxigene. Epidemiologie

Rezervorul de infecţie este strict uman, prin bolnavii de difterie, dar mai ales prin purtătorii sănătoşi de bacili difterici la nivel faringian.

Transmiterea este directă, aerogenă prin picături de secreţie salivară, indirectă, prin obiecte proaspăt contaminate de bolnav.

Durata perioadei de contagiozitate este dictată de starea de purtător. Poarta de intrare este de obicei faringiană, dar este posibil şi prin alte mucoaase sau

plăgi contaminate. Receptivitatea este generală, dar mult mai restrânsă prin vaccinare.

Aprecierea receptivităţii sau imunităţii faţă de difterie se face prein testul Schick.

56

Patogenie: în difterie bacilii difterici se multiplică numai la poarta de intrare neavând putere invazivă ,numai exotoxina difterică difuzează în organism determinând fenomene toxice care alcătuiesc tabloul difteriei. Tablou clinic

Incubaţia: 2-6 zile. Angina difterică

Localizarea faringiană reprezintă tabloul clinic cel mai frecvent al infecţiei difterice. Debut: treptat, insidios, în contrast cu debutul „furtunos” al celorlalte angine

bacteriene. Sindromul infecţios este moderat crescând gradat însoţit de: oboseală, greaţă, vărsături, anorexie, odinofagie. Obiectiv, se constată o roşeaţă de nuanţă închisă cu formarea unui exudat opalin, care se transformă rapid în false membrane, de culoare albă sidefie, gălbuie, foarte consistente, încât nu se dezagregă dacă sunt agitate în apă.

Perioada de stare Falsele membrane se extind rapid putând cuprinde tot faringele, sunt greu de detaşat,

iar după detaşare se produc sângerări locale, refăcându-se apoi repede. Falsele membrane se însoţesc de un edem faringian intens, care se poate extinde spre regiunea submaxilară şi cervicală. Ganglionii limbatici regionali se măresc considerabil; în difteriile hipertoxice împreună cu periadenita se realizează aspectul de „gât proconsular”. (fig. 36)

În funcţie de intensitatea procesului difteric, apar simptome şi semne generale de toxemie: febră 39°, greţuri, vărsături, astenie intensă, paloare, ochi încercănaţi, buze livide, tahicardie, hipotensiune arterială. Forme clinice

1. Forme atipice, apar mai ales la vaccinaţi, care păstrază un grad de rezistenţă specifică. 2. Difteria larvată şi adenoidita difterică. 3. Angina difterică malignă prezintă o simptomatologie locală şi generală intensă.

Debutul este brusc, cu alterarea stării generale. În faringe edemul este considerabil, falsele membrane se extind rapid în tot istmul faringian, inclusiv lueta (aspect de limbă de clopot) şi sunt de aspect brun din cauza hemoragiilor locale, care însoţesc difteria malignă. Bolnavul prezintă halenă fetidă. Edemul periganglionar cervical este intens, ajungând până la torace, gâtul pare că se continuă cu faţa. Apar hemoragii multiple, cutanate şi mucoase, insuficienţa cardiocirculatorie este maximă, hepatomegalie, oligurie. Decesul se produce rapid, uneori cu tot tratamentul administrat precoce.

Difteria extrafaringiană Este vorba de forme clinice cu poartă de intrare extrafaringiană, unde se dezvoltă local o

leziune primară caracteristică, cu false membrane şi necroză locală. Astfel au fost descrise: • difteria laringiană, crupul difteric apare mai ales la copii, tabloul clinic este de

laringită obstructivă, la care se adaugă şi simptomatologia de toxemie – fig. 37 • difteria nazală, cu rinoree seroasă, apoi hematopurulentă, fetidă şi dezvoltarea de false

membrane în vestibul şi periorificial. • difteria cutanată cu diverse porţi de intrare (obilicală, auriculară, plăgi). • difteria mucoasă (genitală, conjunctivală) cu tablou clinic identic difteriei faringiene. Toate aceste forme sunt dificil de recunoscut, au acelaşi potenţial evolutiv către

complicaţii imediate şi tardive dacă nu sunt tratate precoce.

57

Complicaţii Complicaţiile difteriei se datorec fie toxinei, fie suprainfecţiilor bacteriene. Complicaţiile

toxice survin cel mai frecvent după angina difterică şi după crupul difteric. 1. Complicaţiile toxice cardiovasculare – sunt cele mai grave.

a. Miocardita difterică este de două feluri: • Miocardita precoce – apare în primele 10 zile de boală, se manifestă

cu: puls rapid, tulburări de ritm, insuficienţă circulatorie, moarte fulgerătoare. Acest tablou de şoc este determinat de leziunile toxice produse în toate organele, cuprinzând şi suprarenalele şi endoteliul vascular.

• Miocardita tardivă – apare în a doua şi a treia săptămână de boală când leziunile locale s-au vindecat. Se manifestă prin: paloare accentuată, hipotensiune arterială, colaps, puls slab filiform, semne de suferinţă cardiacă: zgomote asurzite, ritm neregulat şi tahicard, insuficienţă circulatorie gravă. Bolnavul este dispneic, prezintă dureri epigastrice, vărsături. Decesul poate surveni brusc. Pe traseul EKG apar modificări, negativarea undei T, interval P-R mărit, bloc complet A-V.

2. Complicaţii toxice nervoase – acestea sunt frecvente şi afectează nervii carniei şi periferici realizând paralizii sau nevrite periferice. Aceste complicaţii apar într-o anumită ordine cronologică.

a. Paralizia vălului palatin – este cea mai frecventă complicaţie nervoasă a difteriei, apare între a 14-21 zi de la debutul bolii. Se manifestă prin: voce nazonată, regurgitarea lichidelor pe nas, obiectiv, vălul palatin este imobil şi flasc.

b. Paraliziile oculare (oculo motorul comun şi extern, muşchi ciliari – slăbirea sau pierdera reflexelor de acomodare la distanţă) apar între a 4-5 –a săptămână.

c. Paralizii ale musculaturii faringiene, laringiene, respiratorii, faciale. d. Nevritele periferice ale extremităţilor membrelor apar între a 7-10–a

săptămână, fiind cele mai tardive 3. Alte complicaţii toxice – leziuni renale mai frecvent la nivelul tubilor renali, glanda

suprarenală, leziuni degenerative de tip hemoragic.

Evoluţia complicaţiilor nervoase este favorabilă, obţinându-se retrocedarea completă, pericolul îl prezintă paraliziile muşchilor respiratori şi faringieni. Diagnosticul

Diagnosticul pozitiv se bazează pe datele epidemiologice (focar sau contact cunoscut), clinice (existenţa falselor membrane nedetaşabile, extensibile, gâtul proconsular, coloratura toxică, existenţa unor complicaţii precoce) şi de laborator. Datele clinice nu sunt suficiente pentru precizarea etiologiei şi având în vedere formele atipice, la orice suspiciune clincă de difterie se recurge la tehnici de laborator. Se vor recolta 3 tampoane de exudat faringian de la nivelul falselor membrane.

Primul va servi efectuării de frotiuri colorate gram şi albastru de metilen, pentru punerea în evidenţă a corpusculilor metacromatici.

Cu al doilea tampon se efectuează culturi pe medii selective (Löefler-Clauberg, Gundel Tietz) ce se incubează la termostat 24h.

Al treilea tampon se scufundă 24h într-un mediu de îmbogăţire (OCST), de pe care se vor face culturi pe medii selective.

58

Diagnosticul diferenţial

Pentru angina difterică se face cu celelalte angine: angina streptococică, angina din mononucleoza infecţioasă, Plaut-Vincent, angina necrotică Henoch, anginele micotice, bolile hematologice şi cele din bolile hematologice.

Pentru crupul difteric se face cu: laringitele obstructive virale, epiglotita acută, crupul spasmodic, edemul glotic alergic, abcesul retrofaringian.

Pentru difteria conjunctivală se face cu adenoviroza conjunctivală. Prognostic

Înaintea seroterapiei, difteria avea mortalitate de 30-50%. Astăzi prognosticul este rezervat, proporţia de decese fiind de 5-10%. Prognosticul depinde de forma clinică, de tipul de bacil difteric, de localizare şi de precocitatea aplicării terapiei. Tratament

În caz de difterie, spitalizarea este obligatorie. Seroterapia trebuie aplicată precoce, este esenţială în terapia difteriei şi constă în:

• ser antidifteric în doză proporţională cu gravitatea şi masa corporală. Pentru formele uşoare se administrează 10000-20000 unităţi, pentru cele grave 50000-100000 unităţi. Fiind ser heterolog, se vor lua măsuri de prevenire a unui eventual şoc la proteina străină (efectuarea desensibilizării, administrarea de antihistaminice, corticoterapie). Serul blochează toxina încă liberă în circulaţie şi pe cea viitoare, dar nu acţionează asupra celei deja fixată în ţesuturi, acesta asugură o protecţie pasivă pentru o durată de 14-16 zile.

• anatoxina difterică se administrează după 7 zile de la aplicarea serului. Se începe cu 0,1 ml, 0,4 ml în alt loc decât locul unde s-a administrat serul.

• tratamentul antimicrobian se administrează pentru sterilizarea organsimului de bacili difterici. Antibioticul cel mai adecvat este Eritromicina 30-40 mg/kgc, 7-10 zile, Penicilina G 100.000 U/kgc/zi, lincosamide, Clindamicina, Lincomicina 10-20mg/kgc.

• tratamentul patogenetic în formele hipertoxice se utilizează corticoterapia. • măsuri igieno-dietetice sunt esenţiale, repausul la pat, obligatoriu 30 zile, dietă

adaptată în funcţie de toleranţa digestivă. • tratament suportiv cu vitamine din grupul B şi C.

Profilaxie

Protecţia populaţiei este realizată prin vaccinare. Anatoxina difterică este cuprinsă în trivaccinul DTP, vaccinarea începând de la vârsta de 6 luni prin 3 inoculări intramusculare la interval de o lună. Primul rapel se va face la vârsta de 18 luni, iar al doilea în primul an de şcoală cu DT.

59

Fig. 36 – Angina difterică

Fig. 37 – Difterie laringiană, crup difteric, gât proconsular

60

III.11. Gripa

Definiţie

Boală infecţioasă acută determinată de virusul gripal, caracterizată clinic prin manifestări respiratorii şi generale severe, iar epidemiologic printr-o mare contagiozitate. Etiologie

Virusul gripal (Myxovirus influenzae), este un virus ARN care face parte din familia Orthomixoviridae. Virusul gripal se cultivă pe oul embrionat şi pe culturi celulare.

Se cunosc trei tipuri de virus gripal antigenic distincte: A, B, C. Tipul A de virus prezintă următoarele subtipuri: A0, A1, A2 – sunt cele mai patogene,

responsabile de cele mai extinse epidemii. Tipul B de virus gripal, este mai slab patogen. Tipul C de virus gripal este cel mai puţin patogen.

Epidemiologie

Gripa evoluează sporadic, epidemic şi pandemic pe întregul glob. Epidemiile şi pandemiile sunt provocate de tipul A de virus gripal. Variaţiile antigenice ale virusului sunt frecvente şi de două feluri:

• variaţii antigenice majore (antigenic shift) • variaţii antigenice minore (antigenic drift) În structura virusurilor gripale se află două proteine cu mare putere antigenică:

hemaglutinina şi neuraminidaza, a căror aşezare este variabilă de la o epidemie la alta. Orice modificare survenită în structura internă sau externă face ca virusul gripal să apară ca nou necunoscut de anticorpii umani astfel se crează condiţiile unei noi epidemii.

Hemaglutinina (HA) reprezintă elementul de ataşare a virusului la receptorii de pe membrana celulară a gazdei, iniţiind astfel infecţia, sau de receptorii specifici din membrana eritrocitelor, producând hemaglutinare. Se cunosc 16 subtipuri de HA. Aceasta conţine antigene comune de subtip şi specifice de tulpină. Este glicoproteina cea mai frecvent implicată în variaţile antigenice.

Neuroaminidaza (NA) reprezintă al doilea antigen major specific de tulpină. Se cunosc 9 subtipuri de NA la virusurile umane. Aceasta intervine şi în eliberarea virionilor maturi din celula infectată. Astfel NA previne agregarea virionilor la suprafaţa celulei gazdă prin îndepărtarea resturilor de acid sialic, eliminând astfel receptorii de suprafaţă ai HA. (Fig. 38, 39)

Anticorpii anti-NA diminuă numărul de virioni patogeni eliberaţi din celula infectată. Nomenclatura unui virus gripal cuprinde: tipul proteinei interne (A, B, C), gazda de origine, originea geografică, număr de ordine al tulpinii izolate, anul primei izolări, tipul HA şi NA.

Exemplu: virus gripal A/California/10/78/H1N2 Sursa de infecţie este strict umană, reprezentată de bolnavi, infecţii inaparente şi

purtători de virus. Nu există purtători cronici. Transmiterea este aerogenă, direct prin picături de secreţie nazo-faringiană şi indirect

prin obiecte proaspăt contaminate de bolnav. Contagiozitatea este ridicată, indicele de contagiozitate fiind de aproximativ 100%.

Durata contagiozităţii unui caz de gripă este de 3-5 zile. Receptivitatea este universală, toate grupele de vârstă putând fi afectate.

61

Patogenie Infecţia cu virusul gripal afectează mucoasa căilor respiratorii prin multiplicarea

virusului în celulelele epiteliale. Neuraminidaza virală scade vâscozitatea stratului mucos, lăsând descoperiţi receptorii de la suprafaţa celulelor, pentru pătrunderea virusului. Se realizează leziuni distructive locale, infiltraţie locală cu celule mononucleare şi edem.

Virusul gripal îşi exercită acţiunea predominant asupra mucoasei respiratorii, având şi o acţiune toxică generală asupra întregului organism. Tablou clinic

Incubaţia este scurtă de 24-72h. Debutul este în general brusc, uneori brutal cu frisoane, febră înaltă (39°-40°C),

mialgii intense, cefalee, astenie marcată. În formele severe, debutul este cu hipotermie, colaps, deces la persoanele cu boli cronice şi imunodeprimate.

Perioada de stare domină simptomatologia toxică generală, catarul respirator este mai discret, sindromul infecţios se menţine şi poate dura 3-5 zile. Curba termică prezintă deseori un aspect difazic, denumit „V”-gripal. Faciesul bolnavului este vultuos, cu conjunctive injectate, prezentând fotofobie. Cefaleea este intensă, dominând în regiunea frontală şi supraorbitală. Mialgiile sunt puternice, generalizate, comparate uneori de bolnavi cu senzaţia de “zdrobire musculară”, este prezentă astenia şi adinamia. Se pot asocia, de la început sau pe parcurs semne de afectare respiratorie: tuse iritativă, arsuri retrosternale, junghi toracic, dispnee, spute sangvinolente.

Frecvent bolnavii cu gripă prezintă bradicardie, scăderea tensiunii arteriale, constatându-se uneori modificări EKG – alterarea undei T.

Din punct de vedere a aparatului digestiv se remarcă: greţuri, vărsături, anorexie. Obiectiv limba este acoperită de depozite albicioase aderente, realizând aspectul de “limbă de porţelan”. Forme clinice

După intensitatea simptomelor există forme atipice uşoare, forme comune şi forme severe hipertoxice. Acestea din urmă apar la persoanele cu risc crescut: sugari, copii, vârstnici, bolnavi cronici pulmonari, cardiovasculari, diabetici şi alte persoane imunodeprimate. Complicaţii

1. Complicaţii respiratorii Laringita gripală cu catar sufocant produce obstruarea căilor respiratorii cu secreţii

dificil de eliminat. Bronşiolita capilară reprezintă o complicaţie extrem de gravă cu letalitate ridicată la

sugari, copii şi vârstnici. Pneumonia gripală este clinic severă, apare în primele ore de la debutul bolii şi se

manifestă prin: dispnee intensă, tuse cu expectoraţie mucosangvinolentă, cianoză. Radiologic se constată aspect de infiltrate intestiţiale, nodulare diseminate dar şi focare multiple de aspect vătos, edematos.

Pneumonia prin suprainfecţie bacteriană. Agenţii cei mai frecvent incriminaţi sunt: Pneumococul, Streptococul, Stafilococul, Haemophilus influenzae.

2. Complicaţii cardiovasculare Miocardita acută gripală poate avea grade variate în funcţie de terenul pe care s-a

grefat. Este evidenţiată prin modificări EKG (unda T şi segmentul ST)

62

3. Complicaţii neurologice Meningita, encefalita, mielita, paralizii de nervi cranieni, poliradiculonevrita. Unele

din aceste complicaţii apar precoce, cum ar fi encefalita, meningita, altele tardiv, mielita, poliradiculonevrita având probabil un mecanism alergic.

Sindromul Reye (encefalopatie cu degenerescenţă grasă hepatică) poate să apară uneori în convalescenţa gripei la pacienţii trataţi cu acid acetilsalicilic (Aspirina). Din acest motiv este contraindicată administrarea acestui preparat la persoanele cu gripa şi alte viroze respiratorii. Diagnostic

Diagnosticul se bazează pe datele clinice în proporţie de 90% fiind uşor de stabilit în condiţii de epidemii. Diagnosticul de certitudine se asigură numai prin determinări paraclinice (virusologice şi serologice). Virusul se poate izola din lichidul de spălătură nazofaringiană prin inoculări pe oul embrionat sau pe culturi de ţesuturi.

Prin tehnica imunoflorescenţei, virusul gripal poate fi evidenţiat în câteva ore. Examenele serologice:

• titrarea anticorpilor fixatori de complement (RFC) • testul de neutralizare (RN) • testul de hemaglutinoinhibare (HAI) sau testul HIRST • testul PCR pentru determinarea ARN-ului viral.

O creştere de 4 ori a titrului anticorpilor, în dinamică este semnificativă pentru diagnostic. Diagnosticul diferenţial

Se efectuează cu alte viroze respiratorii sau alte boli acute febrile. Tratament

Până în urmă cu câţiva ani nu a existat o terapie etiologică. Actual au fost lansate mai multe antivirale din grupa inhibitorilor specifici de neuraminidază cum ar fi: Zanamivir (Relenza) şi Oseltamivir (Tamiflu), active asupra virusului gripal tip A şi B, cu mare eficacitate administrate chiar imediat după un contact cu un bolnav cunoscut cu gripă.

În absenţa terapiei etiologice se recomandă: • izolare şi repaus la domiciliu, internarea se efectuează doar în formele grave

complicate • dietă hidro-lacto-zaharată sau în funcţie de toleranţa individuală • tratament simptomatic, antiinflamatoare nestroidiene, antipiretice, antialgice,

antitusive • terapie suportivă, vitaminică. Formele severe se spitalizează beneficiind de terapie antibacteriană pentru combaterea

sau tratarea suprainfecţiilor bacteriene, antiinflamatoare parenterale, chiar şi corticoterapie la nevoie, oxigen, susţinere cardiocirculatorie. Profilaxie

Vaccinarea antigripală este singura metodă de profilaxie efectivă, prevenirea gripei este dificilă la nivel mondial. Există două tipuri de vaccinuri antigripale:

1. vaccin cu virus viu atenuat care conţine un singur virus şi se administrează local prin inhalare cu imunizare la nivelul mucoasei respiratorii. Are eficienţă relativă, doar asupra tipului cuprins în preparat. Nu se administrează gravidelor.

2. vaccin cu virus omorât. Se recomandă persoanelor cu risc crescut (extremele de vârstă, pacienţi imunodeprimaţi prin boli cronice, neoplazii, infecţie HIV). În componenţa

63

acestuia sunt incluse mai multe virusuri, imunitatea se produce prin anticorpi circulanţi şi are o durată mai mare. Se administrează intramuscular sau subcutanat şi se poate administra şi la gravide. Chimioprofilaxia este costisitoare, rar utilizată şi constă din administrarea de:

Amantadină, Rimantadină, Oseltamivir.

Fig. 38 – Structura virusului gripal Fig. 39 – Structura virusul gripal

(microscopie electronică)

64

III.12. Viroze respiratorii

Infecţiile acute respiratorii ocupă primul loc în cadrul morbidităţii prin boli acute

constituind în regiunile temperate 50-80% din totalul îmbolnăvirilor prin boli acute. Epidemiologie

Infecţiile acute respiratorii reprezintă 40-60% din bolile copilului. Incidenţa acestora este ridicată în colectivităţile de copii datorită unei receptivităţi mai mari a acestora.

Simptomatologia virezoler respiratorii se complică şi se intrică frecvent cu simptomatologia creată de suprainfecţiile bacteriene. Virozele respiratorii sunt răspândite pe tot globul. După unii autori incidenţa acestora este de 6-7 viroze / an la copil şi 2-3 viroze / an la adult. Etiologie

Este extrem de diversă şi variază de la o zonă geografică la alta, de la un sezon la altul. Sunt incriminaţi peste 200 de agenţi etiologici în virozele acute, prezentaţi în tabelul de mai jos:

Boala Agenţi principali Alţi agenţi Crup Virusuri

paragripale Virusul gripal A şi B Adenovirusuri Virusul respirator sincţial

Bronşiolită Virusul respirator sinciţial

Virusul paragripal 3 Virusul gripal A şi B Adenovirusuri Mycoplasma pneumoniae

Pneumonie Virusul respirator sinciţial

Idem

Bronşită - Virusul respirator sincţial Virusuri paragripale 1-3 Virusul gripal A şi B Adenovirusuri Mycoplasma pneumoniae

Tabel VIII - Boli ale aparatului respirator la sugar şi copil

Agent viral Virusul gripal A (H3N2, H1N1)

Virus gripal B Adenovirusuri

Virus respirator sinciţial Coronavirus

Virus paragripal 3

Tabel IX - Etiologia virozelor respiratorii la adult

65

Patogenie Penetrarea virusurilor în celulele mucoasei tractului respirator se face după virusul în

cauză şi după segmentul pe care îl afectează – de la mucoasa nazală până la bronchiole şi alveole. În funcţie de acest tropism virozele respiratorii se clasifică în două categorii:

• viroze ale căilor respiratorii superioare • viroze ale căilor respiratorii inferioare.

În cursul infecţiei virale celulele mucoasei respiratorii sunt distruse – prin multiplicarea virală – rezultând porţi de intrare propice pentru bacterii. Din acest motiv virozele respiratorii prezintă o fază iniţială (virală) şi o fază secundară (de suprainfecţie bacteriană). Tablou clinic

Este variat alcătuit dintr-o serie de sindroame: 1. Conjunctivita virală este determinată de unele serotipuri de adenovirusuri şi de virusul

pseudopestei aviare (New Castle) 2. Keratita şi Keratoconjunctivita virală este determinată de: adenovirusuri şi virusul

herpetic 3. Rinita acută se manifestă cu rinoree, tuse, indispoziţie, este provocată de: rinovirusuri,

virusuri Echo, virusuri paragripale, adenovirusuri, virusul sinciţial respirator 4. Faringita acută este determinată de: adenovirusuri, virusurile gripale şi paragripale,

enterovirusuri. Faringita acută constă în inflamaţia nazofaringelui şi a amigdalelor, trebuie diferenţiată de angina streptococică

5. Herpangina este provocată de: virusul Coxsackie subgrupul A, iar clinic se constată eritem faringian, presărat cu vezicule care pot ulcera transformându-se în afte.

6. Laringita acută obstructivă – crupul viral este determinată de virusuri paragripale, virusul gripal A şi B, virusul sinciţial respirator, adenovirusuri, virusul Coxsackie A9

7. Laringotraheita acută. Sunt incriminate virusurile paragripale şi gripale; reprezintă inflamaţia acută a laringelui şi traheei însoţită de dureri retrosternale

8. Bronşita acută determinată de virusurile gripale, paragripale, adenovirusuri 9. Bronşiolita acută – catarul sufocant, este determinată de virusul sinciţial respirator,

virusurile gripale şi paragripale şi adenovirusuri 10. Pneumonia interstiţială virală – sunt incriminate adenovirusuri, virusurile gripale şi

paragripale, virusul sinciţial respirator 11. Pleurodinia şi mialgia epidemică determinată de Coxsackie subgrup B – se

caracterizează prin mialgii puternice, uneori toracice 12. Boala febrilă de tip gripal determinată de virusurile gripale, adenovirusuri şi

enterovirusuri. Se manifestă cu febră, cefalee, mialgii, astenie, curbatură, catar respirator discret

13. Boala febrilă cu exantem (rubeoliform, rujeoliform) este realizată de virusuri din grupul Echo, adenovirusuri, virusuri Coxsackie

Diagnostic

Diagnosticul etiologic al virozelor nu este posibil numai prin examen clinic. Diagnosticul clinic poate fi uşor în situaţii şi date epidemiologice.

Diagnosticul etiologic se efectuează prin examene virusologice, teste serologice, PCR. Tehnica cu anticorpi fluorescenţi. Se mai pot utiliza metodele de diagnostic citologic,

histopatologic, radiologic. Aceste determinări nu se efectuează de rutină în general. Dintre testele serologice anticorpii IgM, IgA (ELISA) reprezintă un indiciu de infecţie

recentă în timp ce IgG marker de infecţie tardivă. În lipsa diagnosticului etiologic, curantul va stabili diagnosticul de sindrom clinic: rinită, laringită, bronşită, pneumonie, etc.

66

Tratament

Se bazează pe medicaţie patogenetică (antiinflamatoare nesteroidiene), simptomatică (antipiretice, antialgice), susţinere şi de creştere a rezistenţei generale (vitamine). În cazurile cu grad ridicat de serveritate (hiperpirexie, dispnee) se recomandă spitalizarea pentru supraveghere, monitorizare, terapie antibacteriană pentru a evita suprainfecţiile sau pentru o compicaţie pulmonară deja constituită. Profilaxie

Profilaxia primară se restrânge de cele mai multe ori la măsuri nespecifice de izolare, suportivă – bogată în vitamine, evitarea expunerii la intemperii. La pacienţii imunodeprimaţi se recomandă imunoterapie nespecifică cu diverse preparate: Bronhovaxon şi imunostimulatoare – Izoprinozina, etc. .

67

III.13. Sindromul acut respirator sever (SARS)

SARS – boală respiratoprie virală emergentă cu morbiditate şi mortalitate ridicată,

produsă de un coronavirus caracterizat clinic prin: febră, frisoane, mialgii, tuse uscată, dispnee şi deteriorarea severă a funcţiei respiratorii. Etiologie

Coronavirusurile (CoV) sunt virusuri ARN care produc boli umane şi animale. SARS- CoV – identificat în anul 2003 este un virus din familia Cornoaviridae, alcătuit dintr-o nucleocapsidă , o membrană externă glicoproteică şi un înveliş extern cu spiculi (coroana), având rol în ataşarea şi fuzionarea virusului cu membrana celulei gazdă. (Fig. 40, 41).

Se pare că virusul are origine animală. SARS- CoV supravieţuieşte mai multe zile pe suprafeţe uscate – în produse

patologice, la temperaturi scăzute, rezistă până la 21 de zile. Este sensibil la căldură şi la dezinfectante uzuale. Patogenie

Receptorul celular este enzima 2 de conversie a angiotensinogenului , iar ţinta majoră este plămânul, dar virusul a fost izolat şi de la alte nivele (fecale, sânge, urină, LCR).

În SARS se produce o creştere progresivă a încărcăturii virale până spre ziua a 10-a de boală, cu scădere ulterioară concomitent cu apariţia anticorpilor, dar în această perioadă pacienţii pot prezenta o deteriorare respiratorie, cea ce sugerează un mecanism imunopatologic al leziunilor pulmonare. Epidemiologie

Primul caz a fost înregistrat în noiembrie 2002 în China, în provincia Guandong. În următoarele luni boala a fost raportată la peste 8000 de persoane din 29 de ţări de pe 5 continente, fiind considerată prima pandemie a secolului XXI.

Sursa de infecţie este reprezentată de omul cu infecţie simptomatică, persoane cu infecţie, asimptomatice.

Transmiterea SARS-CoV se face prin contact direct sau indirect al mucoaselor (orală, nazală sau oculară) cu picături salivare provenite de la bolnav sau indirect prin obiecte proaspăt contaminate de acesta. Manifestări clinice

Incubaţia: 3-7 zile. Debutul este nespecific şi nu poate fi diferenţiat de manifestările altor boli virale. Iniţial – în faza de replicare, bolnavul prezintă: febră, frisoane, mialgii, indispoziţie,

anorexie. Radiografia pulmonară în această perioadă evidenţiază infiltrate pulmonare inferioare şi periferice.

După o perioadă de ameliorare – în faza de leziuni imunopatologice reapare febra şi apare tusea neproductivă, hipopnea, hipoxemia. Modificările stetacustice pulmonare sunt minime, doar o treime din bolnavi prezintă modificări stetacustice. Se poate asocia şi diarea. Modificările pulmonare pot progresa spre multifocalizare şi bilateralizare.

Evoluţie – variabilă: 20-25% din bolnavi evoluează spre insuficienţă respiratorie acută, care impune internarea în secţiile de terapie intrensivă şi se însoţeşte o mortalitate ridicată, peste 50%. Mortalitatea generală este de 10%.

68

Forme clinice După severitate forme: asimptomatice, uşoare, moderate şi severe. Diagnostic Se stabileşte în baza datelor:

1. epidemiologice – contact în ultimele 10 zile anterior debutului cu cazuri confirmate sau suspecte de SARS, călătorii în zone endemice;

2. clinice – febră, frisoane, mialgii, cefalee, dispnee, insuficienţă respiratorie acută severă;

3. biologice nespecifice – leucopenie cu limfopenie, trombocitopenie, creşteri LDH, CPK, ASAT;

4. modificări radiologice – în funcţie de durata faţă de debutul clinic se pot evideţia pneumonie uni sau bilaterală de tip periferic interstiţial, abcedări sau revărsat pleural;

5. diagnosticul etiologic se bazează pe: • examene serologice ELISA, imunoflorescenţă indirectă, reacţia de neutralizare,

care evidenţiază anticorpii specifici; • PCR – detecţia ARN-ului viral; • izolarea virusului în culturi celulare dintr-un prelevat patologic de la bolnav.

Prognostic

Au fost asociaţi cu prognostic şi evoluţie severă: vârsta peste 50 de ani, bolile cronice asociate, leucopenia. Tratament

Igienodietetic, simptomatic, patogenetic şi de susţinere. Tratamentul etiologic: nu există o medicaţie eficientă, s-au încercat mai multe

substanţe, Ribavirina, Lopinavir/Ritonavir, Interferonul, Imunoglobulinele umane dar cu rezultate contradictorii.

Antibioticele utilizate cel mai frecvent pentru combaterea suprainfecţilor sunt: macrolidele (Claritromicină, Azitromicină), ciclinele (Tetraciclina, Doxiciclina), florochinolonele (Ciprofloxacina, Levofloxacina). Tratamentul patogenetic vizează atenuarea procesului inflamator (puls terapie cu corticoizi în doze mari) şi susţinerea funcţilor vitale, oxigenoterapie, ventilaţie asistată. Profilaxie

Nu există măsuri de profilaxie specifică, dar măsurile energice de prevenţie la nivel spitalicesc, comunitar şi internaţional pot controla extinderea în rândul populaţiei.

69

Fig. 40 – Structura coronavirusului (microscopie electronică) Fig. 41 – Structura coronavirusului

70

III.14. Gripa aviară

Gripa aviară la om diferă de cea produsă de virusurile umane cunoscute.

Etiopatogenie

Virusurile gripale aviare sunt similare structural cu virusul gripei umane tip A, caracteristic hialuronidaza aparţine tipurilor H5, H7, H9, iar neuraminidaza (NA) aparţine tipurilor N1 – N9. (Fig. 42) Virulenţa crescută a virusului A (H5N1) este legată de prezenţa unei HA(hemaglutinine) înalt clivabile, capacităţii de replicare crescute, rezistenţei in vitro la inhibiţia alfa-TNF şi INF, generării mai ample de către citochine şi macrofage. Epidemiologie

În anul 1997, CDC a înregistrat primul caz de gripă aviară la om, în Hong Kong. Până în noiembrie 2005, OMS a recunoscut oficial 130 de cazuri de gripă A (H5N1) la om raportate din Vietnam, Thailanda, Cambodgia, Indonezia şi China. (Fig. 43)

Sursa de infecţie: păsările domestice (găini, raţe, curcani) şi probabil însă în mai mică măsură şi omul infectat.

Transmiterea se face prin inhalarea de picături contaminate direct sau indirect. Transmiterea de la animale la om: contact direct cu păsările infectate, în special cu raţe cu infecţii asimptomatice.

Nu există un risc semnificativ asociat cu consumul sau prepararea produselor de pasăre.

Transmiterea interumană este sugerată de existenţa unor focare familiale. Contagiozitatea – scăzută, nu s-au semnalat cazuri de contagiune interumană la mai

mult de o persoană. Receptivitatea – generală. Tipul H5N1 suferă rapid mutaţii comparativ cu celelalte tipuri şi poate achioziţiona

material genetic de la alte tulpini virale. Grupe de risc: pesoane ce lucrează în zootehnie, crescători de păsări, veterinari.

Manifestări clinice

Incubaţia: 2-5 zile. Debut: febră, fenomene de tip gripal (indispoziţie, cefalee, mialgii, disfagie, dispnee,

tahipnee). Bolnavii mai pot prezenta diaree, vărsături, dureri abdominale, toracice, epistaxis, gingivoragii. Modificările radiologice pulmonare apar la 72h – 7 zile de la debutul febrei şi constau în infiltrate difuze intestiţiale, condesnări segmentale sau lobulare.

Convalescenţa durează 3 săptămâni şi este însoţită de tuse, dispnee, indispoziţie, astenie. Complicaţii

Sindrom de detresă respiratorie acută, insuficienţă multiorganică, hemoragii pulmonare, pneumotorax, sindrom Reye, suprainfecţii bacteriene, encefalită, miozită. Diagnosticul este susţinut de datele epidemiologice, clinice, biologice şi de diagnosticul etiologic. Tratament

Etiologic, clasa inhibitorilor de neuraminidază, Oseltamivir, Zanamivir, active pe virusul gripal aviar. Inhibitorii M2 Amantadina şi Rimantadina nu sunt eficace.

71

Prevenţie

Carantinarea fermelor afectate şi sacrificarea păsărilor infectate şi a celor potenţial expuse, călătoriile în zonele afectate de gripă aviare nu sunt interzise, dar călătorii sunt sfătuiţi să evite vizitele în fermele de profil şi în pieţele de păsări, ca şi consumul de carne şi ouă insuficient preparate termic.

Se interzice importul de carne de pasăre din ţările care au semnalat cazuri de gripă aviară.

În unităţile de îngrijire a bolnavilor de gripă aviară se aplică măsurile standard de protecţie. Măsurile se aplică minimum 7 zile de afebrilitate în cazul pacienţilor adulţi şi minimum 21 zile pentru copii sub 12 ani.

Deşi vaccinarea antigripală nu protejează contra variantei aviare, ea trebuie aplicată sistematic populaţiei din zonele afectate de gripă aviară şi personalului de îngrijire a bolnavilor.

Fig. 42 – Structura virusului AH5N1

Fig. 43 – Incidenţa globală a pandemiei, (2003 – 2009)

73

Capitolul IV INFECŢII ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

IV.1. Meningite acute Meningitele constituie cele mai frecvente şi importante infecţii ale sistemului nervos

central (SNC), sunt boli grave cu mortalitate ridicată, necesitând diagnostic şi tratament de mare urgenţă.

Etiologia

Teoretic, orice agent poate însămânţa leptomeningele, producând meningita. Însă meningitele sunt boli rare care apar atunci când agenţii infecţioşi cu calităţi patogenice specifice întâlnesc organisme susceptibile, datorită unor factori favorizanţi: imunologici, legaţi de vârstă sau de condiţii externe. Agenţii infecţioşi ce pot determina meningite figurează în tabelul 1. Cele mai frecvente meningite sunt virale fiind produse de enterovirusuri (80%), iar dintre cele bacteriene sunt produse de pneumococ, meningococ, haemophylus influenzae (70% - Fig. 44). Alte etiologii intră în discuţie mult mai rar (Tabel 2), în funcţie de anumiţi factori favorizanţi (Tabel 3).

74

Virusuri ADN-virusuri: Herpes virusuri Herpes simplex tip 1, 2

Varicelo-zosterian Epstein-Barr Cytomegalovirus

ARN-virusuri Enterovirusuri Polio, ECHO, Coxackie şi neclasificate Togavirusuri: virusul rubeolic Myxovirusuri: urlian, rujeolic, gripale şi paragripale Arenavirusuri: virusul Armstrong Rhabdovirusuri: virusul rabic Retrovirusuri: HIV

Bacterii Coci gram pozitivi Streptococcus pneumoniae Stafilococcus aureus

Coci gram negativi Neisseria meningitidis

Bacili gram pozitivi Lysteria monocytogenes, B. anthracis

Bacili gram negativi Haemophilus influenz., enterobacterii, pseudomonaceae

Mycobacterii Mycobacetrium tuberculosis

Spirochetales Borrelia, Treponema, Leptospire

Fungi Cryptococus neoformans, Candida

Protozoare Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum

Chamydia Chl. psittaci Mycoplasma M. pneumoniae Rickettsia Diverse specii Metazoare Cysticercus

cellulosae, Angyostrongillus cantonensi

Tabel X - Agenţi infecţioşi implicaţi în etiologia meningitelor

75

Nou-născut şi < 2 luni Bacili gram negativi aerobi (60%) Sterptococi grup B Lysteria monocytogenes

Copii 2 luni – 15 ani Haemophylus influenzae (35-70%) Neisseria meningitidis (30-40%) Streptococcus pneumoniae (10-20%)

Adulţi Streptococcus pneumoniae (30-50%) Neisseria meningitidis (10-30%) Staphylococcus aureus (5-15%)

Vârstnici Streptococcus pneumoniae (48%) Lysteria monocytogenes Bacili gram negativi

Tabel XI - Etiologia meningitelor în funcţie de vârstă

Defecte anatomice Congenitale (spina bifida, meningomielocel, fistule congenitale)

Staphylococcus aureus, epidermidis Bacili gram negativi

Câştigate (posttraumatice, postchirurgicale)

Streptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Neisseria meningitidis

Comunicări cu tegumentul (shunturi)

Staphylococcus aureus, epidermidis

Infecţii ORL (otite, sinuzite, mastoidite)

Streptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Staphylococcus aureus Anaerobi

Infecţii genitale ale mamei

Streptococcus grup B Listeria monocytogenes Herpes simplex 2

Infecţii localizate de vecinătate (abcese epidurale, subdurale)

Staphylococcus aureus, epidermidis Bacili gram negativi Anaerobi

Tabel XII - Etiologia meningitelor după factorii favorizanţi

76

Deficite imunologice umorale (mielom multiplu, leucemii)

Steptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Neisseria meningitidis

Deficite imunologice celulare (limfoame, SIDA, corticoterapie)

Listeria monocytogenes Mycobacterium tuberculosis (sau atipice) Cryptococcus neoformans

Deficit de complement (C5-C9) Neisseria meningitidis Asplenii Streptococcus pneumoniae Etilism cronic, ciroză Streptococcus pneumoniae Neutropenii Bacili gram negativi, stafilococi

patogeni, pneumococi

Tabel XIII - Etiologia meningitelor în funcţie de statusul imun Epidemiologie Meningitele sunt boli sporadice, putând evolua în mici epidemii (colectivităţi). Meningita meningococică evoluează endemic în Africa sahariană. Sursa de infecţie este de obicei omul: purtător sau bolnav. Calea de transmitere este aerogenă (meningococ), digestivă (enterovirusuri), mucocutanată (leptospiroza, herpes simplex). Receptivitatea ţine de vârstă, sistem imunitar, factori favorizanţi. Imunitatea este slabă sau absentă, dat fiind absenţa anticorpilor în spaţiul subarahnoidian, unele meningite evoluează recurent cum ar fi cea pneumococică datorită persistenţei factorilor favorizanţi (fistule). Patogenie

A. Patogenia meningitelor bacteriene Un germen pătrunde în spaţiul subarahnoidian după ce străbate mai multe bariere:

1. bariera „anatomică”: mucoase şi mecanisme de apărare locală, poarta de intrare

2. bariera „imunologică”: apărarea nespecifică (fagocitoză, complement) şi imunitatea specifică: umorală şi celulară

3. bariera „hematoencefalică” (BHE): care este parţial alterată prin eliberarea de citokine (IL-1 beta, TNF alfa), lipopolizaharide sau alte componente ale peretelui bacterian. Pentru a depăşi aceste bariere, bacteriile trebuie să posede trăsături de virulenţă proprii, cele mai importante fiind: prezenţa capsulei (cu rol antifagocitar), fimbriile (realizează aderenţa), etc. Odată ajunşi în spaţiul subarahnoidian, germenii supravieţuiesc datorită condiţiilor locale favorabile: nivel scăzut de complement şi imunoglobuline, leucocite ineficiente datorită obsonizării scăzute.

4. apariţia inflamaţiei la nivelul spaţiului subarahnoidian 5. apariţia leziunilor la nivelul celulelor nervoase (Fig. 45)

Căile de însămânţare ale leptomeningelor pot fi: • Calea hematogenă: arterială, venoasă • Calea limfatică: limfaticele care înconjoară filetele olfactive ce străbat lamina

cribrosa a osului etmoid sau legate de cavităţi învecinate. • Calea directă: iatrogenă (post puncţii lombare, intervenţii neurochirurgicale),

posttraumatică, abces cerebral (fistulizat în spaţiul subarahnoidian), osteomielita de vecinătate.

77

B. Patogenia meningitelor virale Virusurile ajung în spaţiul subarahnoidian după depăşirea aceloraşi bariere, căile de

însămânţare pot fi: • Calea hematogenă (viremia) • Calea nervoasă: nervi olfactivi (herpes simplex), nervi periferici (virus rabic,

poliomielitic)

Tablou clinic Meningita ca infecţie a leptomeningelor, comportă asocierea următoarelor sindroame:

• sindromul infecţios • sindromul meningean • sindromul de hipertensiune intracraniană • sindrom encefalitic

Sindromul infecţios se manifestă prin febră, frisoane, mialgii,curbatură. Febra este înaltă şi se însoţeşte de bradicardie relativă, poate avea o evoluţie difazică.

Sindromul meningean are la bază simptome a căror intensitate sunt legate în parte de gradul de HIC: cefalee (continuă, violentă, însoţită de rahialgii), vărsături în jet, fotofobie; şi semne fizice: hiperestezie cutanată, tulburări vasomotorii, semne de iritaţie meningeală.

Semnele de iritaţie meningeană specifice bolii se datoresc inflamaţiei meningelor care învelesc rădăcinile nervilor spinali. În meningită rahialgiile sunt atât de intense încât bolnavul adoptă poziţii antalgice, poziţia în „cocoş de puşcă”, cu capul în extensie şi genunchii flectaţi (decubit lateral), iar în şezut „poziţia trepiedului”, se menţine pe pat cu mâinile în spatele trunchiului.

Semnele de contractură musculară sunt: • redoarea de ceafă încercând examinatorul să efectueze flexia pasivă a capului

pe trunchi, se constată limitarea sau imposibilitatea acesteia. • semnul Kerning se efectuează cu bolnavul în poziţie culcată (Fig. 47)

o Kerning 1 pozitiv: încercarea de ridicare a trunchiului în poziţie şezândă, produce flexia genunchilor

o Kerning 2 pozitiv: încercarea de ridicare a membrelor la verticala planului patului produce flexia gambelor pe coapse

• semnul Brudzinski se efectuează cu bolnavul în poziţie culcată (Fig. 46) o Bruzinski 1: cu membrele inferioare în extensie, flexia pasivă forţată a

capului antrenează flexia gambelor pe coapse o Brudzinski 2: cu membrele inferioare în extensie, tripla flexie a unui

membru inferior produce răspuns similar la membrul contralateral Sindromul de hipertensiune intracraniană Presiunea intracraniană este rezultatul unui echilibru constant care se stabileşte între

volumul sângelui cerebral, volumul masei nervoase şi volumul LCR. Creşterea în volum a uneia din componentele amintite duce la apariţia sindromului HIC ale cărei consecinţe fiziopatologice sunt ischemia cerebrală şi hernierea substanbţei cerebrale. Clinic sindromul HIC se manifestă prin:

• cefalee, exacerbată în ortostatism sau la mişcările capului • vărsături în jet • somnolenţă • bradicardie, tulburări ale stării de conştienţă, convulsii.

Sindromul HIC în meningite are la bază: • creşterea în volum a LCR prin componenta inflamatorie

78

• edemul cerebral cu patogenie multiplă: citotoxică, vasogenică, interstiţială • tulburarea homeostaziei vasculare: vasodilataţie arterială, stază • obstrucţia circulaţiei LCR: cazul cloazonărilor

Sindromul de HIC însoţeşte în grade diferite orice meningită şi se poate obiectiva în formele avansate, la examenul fundului de ochi prin apariţia edemului şi stazei papilare. Prezenţa acestuia din urmă contraindică puncţia rahidiană datorită riscului de angajare a substanţei cerebrale.

Sindromul encefalitic Se exprimă prin tulburări ale stării de conştienţă, comă, convulsii, manifestări psihice

(halucinaţii, agitaţie, ţipăt encefalitic), sindroame piramidale, extrapiramidale, deficite motorii senzitive, tulburări de reflexe.

Forme clinice

A. Meningitele nou născutului şi sugarului Meningita la nou născut are manifestări puţin caracteristice şi complicaţii grave.

Debutul este insidios, sindromul infecţios puţin accentuat, semnele meningiene lipsesc, fiind înlocuite cu: hipotonie generalizată, hiperestezie accentuată, agitaţie, refuzul alăptării, plânset continuu, tulburări vasomotorii, bombarea fontanelei în afara perioadelor de plâns. Sindromul encefalitic este accentuat: tulburări de conştienţă, cu plafonarea privirii, ţipăt encefalitic, convulsii, comă. Alteori tabloul clinic poate fi înşelător cu manifestări digestive predominante: vărsături, diaree sau tulburări respiratorii (cianoză, apnee).

B. Meningitele la vârstnici Au de asemenea particularităţi de manifestare, prin scăderea capacităţii de reacţie

inflamatoare, sindromul meningean poate lipsi. Tulburările de senzoriu pot să apară cu mai mare frecvenţă fără o participare encefalitică reală, coma se instalează rapid, iar complicaţiile neurologice sunt frecvente.

C. Meningitele la imunodeprimaţi ridică aceleaşi probleme ca mai sus, elementul comun fiind lipsa de apărare faţă de infecţii.

După intensitatea sindromului inflamator au fost descrise: • forme supraacute – de obicei bacteriene, cu sindrom infecţios şi toxic intens,

cu letalitate foarte mare prin componenta encefalitică şi prin leziunile de la nivelul unor organe vitale (exemplu: meningococemia cu purpură fulminans, sindrom Waterhouse-Friedericksen)

• forme acute, clasice – cu debut brutal în plină stare de sănătate aparentă, sindrom infecţios şi meningean

• forme atenuate – cel mai des de etiologie virală, sindromul infecţios este modest iar semnele de iritaţie meningeană lipsesc sau sunt discrete. Diagnosticul este susţinut de puncţia lombară

• forme fruste – pot trece nediagnosticate, evolţia fiind spontan şi rapid remisivă, de obicei sunt de etiologie virală.

Diagnostic

Diagnosticul meningitelor reprezintă o mare urgenţă clinică, condiţionată de începerea cât mai rapidă a terapiei etiologice. Diagnosticul pozitiv are două obiective majore:

• diagnosticul bolii (recunoaşterea meningitei propriu-zise) • diagnosticul etiologic (identificarea agentului cauzal).

Diagnosticul meningitei ca atare se stabileşte pe baza datelor clinice (prezenţa sindromului infecţios, de HIC, semnelor meningiene, de afectare cerebrală) şi paraclinice de confirmare a meningitei prin examinarea LCR obţinut prin puncţia rahidiană:

79

a. examinarea începe chiar din momentul puncţiei prin aprecierea aspectului LCR şi a presiunii de eliminare. Eliminarea în jet exprimă o stare de hipertensiune a LCR, întărind suspiciunea de meningită. Aspectul normo sau hipotensiv nu infirmă diagnosticul de meningită

b. examinarea LCR în laborator constă în: • aprecierea calitativă a proteinorahiei prin reacţia Pandy (de obicei

negativă), orice creştere a proteinorahiei se exprimă prin turbiditatea reactivului la contactul cu picătura de LCR;

• numărarea celulelor existente în LCR (pleiocitoza). Orice creştere peste numărul (5/mm3) indică o inflamaţie. Numărul acestor celule poate avea valoare orientativă în diagnostic:

o între 10 – 1500 elemente – etiologie virală, fungică, leptospirotică, etc.

o între 200 – 400 elemente – etiologie specifică (TBC) sau cu protozoare

o de ordinul miilor sau zecilor de mii – etiologie bacteriană • identificarea elementelor prin examinarea frotiurilor efectuate din

sedimentul obţinut prin centrifugarea LCR din care se efectuează coloraţii uzuale (gram, albastru metil), coloraţii speciale (Ziehl Nielsen, tuş China), coloraţii citologice (Giemsa), coloraţii flourescente (acridin oranj, implică microscop special). Predominanţa mononuclearelor caracterizează meningitele virale şi leptospirale, în timp ce predominanţa polinuclearelor neutrofile este specifică meningitelor bacteriene

• culturi efectuate la patul bolnavului sau în laborator în condiţii sterile pe geloză-sânge, Chocolat, Mueller-Hinton, Loewenstein, Sabouraud

• examinarea imunologică are ca scop detectarea antigenelor bacteriene în LCR: contraimunelectroforeza (CIE), latexaglutinarea, tehnica imunoenzimatică ELISA, tehnici imunofluorescente, detectarea secvenţelor de ADN specifice în LCR prin metode de amplificare genică (PCR)

• examenul virusologic: se efectuează în laboratoare de virusologie, având ca scop izolarea şi identificarea virusului din LCR

• examenul biochimic al LCR: proteinorahia, glicorahia, clorurorahia, lactacidorahia

Alte examene paraclinice în meningite: RX pulmonar, examen ORL, examen CT, RMN, traseu EEG. O menţiune specială ar fi hemocultura care este obligatorie la bolnavii cu meningită bacteriană sau fungică.

80

Examen biochimic Tipul de

meningită Aspectul

LCR Examenul citologic

Examen bacteriologic Proteine Glucoză Cloruri

LCR normal Clar < 3 – 5

elem/mm3 Steril < 45mg% ½ glicemie

Aprox. 700mg%

Meningite bacteriene Tulbure

Mii, zeci de mii>80%

PMN

Germeni pe frotiu

Culturi pozitive

Mult crescută

+++

Mult scăzută

Normale sau

scăzute

Meningita TBC

Clar, xantocrom,

văl fin

200-600 elem/mm3

mononucleare limfocite mici şi mijlocii

Col. Z-N pozitiv

Lowenstein+

Mult crescută

++++

Mult scăzută Scăzută

Meningita virală

Clar, opalescent

800 – 2-3000 elem/mm3

mononucleare polimorfe

Negativ Moderat crescută

++ N N sau

crescute

Meningita fungică Clar

Sute elem/mm3

Majoritatea limfocite

Fungi pe col. Giemsa şi tuş China culturi

pozitive Sabouraund

Crescută +++

Uşor scăzută N

Tabel XIV - Particularităţi ale LCR în principalele tipuri de meningite

Diagnostic diferenţial Înainte de efectuarea puncţiei lombare diferenţierea se va face de procese expansive intracraniene (abcese, tumori), care pot avea evoluţie febrilă, dar care în general evoluează trenant cu semne neurologice de focar şi HIC.

După efectuarea puncţiei lombare diagnosticul diferenţial se efectuează cu: • meningismul – sindrom meningean prezent moderat sau intens, LCR se elimină cu

presiune ridicată, fără să prezinte modificări inflamatorii. Poate apare în unele boli infecţioase acute, mai ales la copii (viroze, angine, sinuzite, otite, insolaţie, etc.)

• reacţia meningeană – reacţiei inflamatorie uşoară cu modificări incipiente ale LCR (10-100 limf/mm3). Poate apărea în numeroase afecţiuni infecţioase acute.

• hemoragii cerabrale, subarahnoidiană • insolaţia • tromboflebita cerebrală • alte cauze de edem cerebral (iatrogen, toxic) • sindromul post puncţional

Complicaţii

Complicaţiile cele mai frecvente apar în meningitele bacteriene şi fungice, se corelează cu vârsta, virulenţa germenului, deficitele imune, boli asociate, precocitatea şi corectitudinea tratamentului.

Complicaţii precoce: • şoc toxico-septic • convulsii

81

• vasculite cerebrale • cloazonarea exudatului purulent (Fig. 49) • hidrocefalia (Fig. 48) • abcese cerebrale • leziuni de nervi cranieni (III, VI, VII, VIII)

Complicaţii tardive: • tulburări de memorie, concentrare • retard mental • deficit motor • surditate,cecitate • hidrocefalie • epilepsie

Tratament Realizarea unui tratament corect într-o meningită acută impune următoarele aspecte:

• un diagnostic cât mai precoce de boală şi etiologic • posibilitatea verificării in vitro a sensibilităţii germenului • administrarea de antibiotice care penetrează bariera hematoencefalică • posibilitatea monitorizării nivelului de antibiotice în LCR în vederea unui titru eficient

antibacterian la acest nivel • monitorizarea eficienţei terapeutice • la terapia etiologică se asociază cea patogenetică de combatere sau corecţie a

inflamaţiei, edemului cerebral sau a altor manifestări de dezechilibru (şoc infecţios, CID) dar şi cea simptomatică.

Fig. 44 – Prevalenţa agenţilor etiologici în Europa

Fig. 45 – Barierele străbătute de agenţii etiologici până la nivelul nevraxului

Fig. 46 – Semnul Brudzinski Fig. 47 – Semnul Kerning

82

Fig. 48 - Hidrocefalia Fig. 49 – Empiem subdural

83

IV.2. Meningita meningococică

sau meningita cerebrospinală-epidemică

Meningita meningococică reprezintă o manifestare clinică importantă a infecţiei cu Neisseria meningitidis, care se poate prezenta sub formă de meningococemie fulminantă (purpura fulminans), rinofaringite şi purtător sănătos de meningococ.

Etiologie

Meningococul (Naisseria meningitidis), este un diplococ gram negativ,aerob de 0,6 - 1µ cu aşezare caracteristică (în „boabe de cafea” care se privesc prin partea concavă), de mărimi diferite şi cu localizare extracelulară, dar frecvent şi intracelulară, face parte din genul Naisseria familia Naisseriaceae (Fig. 50). Meningococul este un germen pretenţios, el se dezvoltă numai pe medii cu sânge (agar şocolat, agar ser). Mediul utilizat universal este Muller Hinton. Meningococul este extrem de fragil în mediul exterior, fiind distrus rapid la frig, căldură, uscăciune. Temperatura optimă de dezvoltare este 36-37°C. Pentru a se obţine cultura este necesar ca de la punctul de recoltare până la termostat, lichidul cefalorahidian (LCR, etc.) să fie transportat la 37°.

Clasificare

După structura antigenică au fost identificate 12 serogrupuri: A, B, C, E, H, I, K, L, X, Y, Z şi W-135. Identificarea se face cu antiseruri specifice. Cel mai frecvent boala meningococică este determinată de serotipurile A, B, C şi Y. În Africa şi Europa tipul epidemic este reprezentat de meningococii din grupul A, în timp ce grupurile B şi C produc epidemii în alte părţi şi adesea cazuri sporadice; meningococii din celelalte grupuri sunt mai puţin virulenţi şi prezintă o importanţă mai redusă.

Meningococii conţin endotoxine puternice (lipopolizaharide), cu rol patogenic în purpura meningococică şi alte manifestări clinice.

Epidemiologie

Infecţia meningococică este răspândită pe tot globul. Infecţiile apar sporadic în tot timpul anului, dar cu o incidenţă mai mare iarna şi primăvara.

Sursa de infecţie este reprezentată numai de om: purtătorii de meningococi şi bolnavii cu rinofaringite meningococice sau cu alte forme de boală.

Transmiterea se face prin contact direct prin picături Flugge infectate sau indirect prin obiecte recent contaminate.

Contagiozitatea este ridicată, însă virulenţa, în general slabă şi variabilă, ceea ce explică numărul redus al îmbolnăvirilor comparativ cu mulţimea celor infectaţi.

Receptivitatea la infecţii este generală, maximă la copii şi scade cu vârsta. Imunitatea. Pe baza studiilor se ştie că se produce o imunitate antimeningococică de

grup exprimată prin activitatea bactericidă a serului şi prezenţa de aglutinine şi anticorpi fixatori de complement. Imunitatea se obţine şi prin vaccinuri cu antigene polizaharidice de grup.

Patogenie

Poarta de intrare a menincococilor este nazofaringele şi mucoasa respiratorie. Rezultă de obicei o infecţie inaparentă sau o rinofaringită meningococică. Prin depăşirea apărării organismului poate rezulta o bacteriemie, urmată eventual de diseminarea meningococilor, sub formă de metastaze în diferite organe şi ţesuturi: tegument, meninge, articulaţii, endocard,

84

plămân. Activitaea bactericidă a serului faţă de meningococi aparţine fracţiunii IgM şi deficitul în această fracţiune favorizează verosimil diseminarea. Astfel se produce septicemia meningococică; leziunile care apar sunt predominant vasculare, cu leziunea peretelui vascular, necroză şi tromboză, rezultând peteşii întinse, zone hemoragice. Forma cea mai gravă este meningococemia fulminantă cu sindrom Watherhouse – Friderichsen, în care apar hemoragii în glandele suprarenale iar moartea survine în 24h. În majoritatea cazurilor de sindrom Watherhouse Friderichsen s-au constatat microtrombusuri în număr mare, în special în rinichi, ficat, plămâni, plexurile coroide.

Coagularea intravasculară diseminată (CID) este astăzi considerată ca u factor patogenic important în producerea decesului rapid în meningococemie. Sindromul poate fi detectat prin evidenţierea următoarelor: trombocitopenie (20.000-30.000/mm3), timpul de protrombină crescut (peste 15 secunde). Se realizează o coagulopatie de consum cu deficienţe importante ale factorilor de coagulare (V, VII, VIII şi X). Apar microtrombusuri intravascular cu dificultăţi importante în microcirculaţie şi o diateză hemoragică generalizată.

Responsabilă de producerea sindromului WF este endotoxina meningococului. Faţă de antigenul meningococic pot să apară fenomene de sensibilizare sub formă de febră, artrite şi exanteme cu aspect de vasculită.

Complementul constituie o componentă importantă a rezistenţei faţă de îmbolnăvirea meningococică. O scădere a funcţiei complementului se întâlneşte în formele de infecţie invazivă. Există deficienţe genetice de complement, C3, C5, C7, C8 care favorizează meningitele recidivante cu meningococ. Un alt factor favorizant patogenic este sexul, afecţiunea fiind mai frecventă la sexul masculin.

Tablou clinic

Manifestările clinice ale infecţiei meningococice sunt variate. Boala se poate manifesta sub următoarele forme: faringită, sepsis sau meningită.

Rinofaringita meningococică este manifestarea cea mai frecventă a infecţiei meningococice, examenul bacteriologic precizează etiologia prin izolarea meningococului. Au o importanţă epidemiologică considerabilă.

Sepsisul meningococic (meningococemia). De obicei se prezintă în forma acută cu varianta cea mai gravă, fulgerătoare, putând exista şi forme cronice.

Meningococemia acută. Debutul este brusc cu febră, frisoane, mialgii, artralgii, bolnavul devine apatic, halucinează sau devine comatos. Pe tegument apare o erupţie peteşială sau purpurică sub formă de pete roşii închise, hemoragice, răspândite neuniform (Fig. 51). În cazuri severe, cu tromboze vasculare se realizează aspectul de purpură necrotică sau gangrenă a tegumentului. Meningococii pot fi izolaţi prin cultura din elementele eruptive. Bolnavul prezintă artralgii sau chiar artrite supurative, herpes labial, splenomegalie.

În 20-30% din cazuri tabloul clinic este de meningoencefalită. Meningococemia fulgerătoare. Debutul este brutal, cu stare de şoc bacterian, purpură

masivă sub formă de hemoragii întinse. Bolnavul poate fi febril sau hipotermic, în stare de şoc, cu paloare, cianoză, tahicardie, hipotensiune, obnubilare, agitaţie, comă. CID-ul este prezent de cele mai multe ori, manifestat prin zone largi, hemoragice, cutanate şi gastrointestinale. Decesul poate surveni rapid în câteva ore. (Fig. 52)

Meningococemia cronică. Formă rară de meningococemie manifestată prin: episoade febrile repetate, frisoane, artralgii, cefalee, peteşii şi noduli purpurici pe tegument. Aspectul clinic poate sugera o colagenoză sau o vasculită.

Meningita meningococică. Incubaţia: 2-5 zile. Debutul: brusc, cu frisoane, febră înaltă, cefalee, greţuri, vărsături, convulsii, comă. Perioada de stare. Bolnavul prezintă tabloul unei meningite acute: persistă febra,

cefalee, delir, agitaţie, hiperestezie cutanată, fotofobie, somnolenţă, stupor. Poziţia bolnavului

85

este de obicei în „cocoş de puşcă”, bolnavul prezentând semne de contractură musculară (redoare de ceafă, semnul Kerning, Brudzinski pozitive). Frecvent apare un herpes bucal sau peribucal extins. Copiii prezintă un strigăt caracteristic (ţipătul encefalitic), frecvent convulsii, bombarea fontanelei. LCR este hipertensiv, tulbure, purulent, conţinând sute sau mii de celule/mm3, majoritatea PMN şi meningococi intra şi extracelulari evidenţiaţi pe frotiuri (albastru metilen, gram). În sânge se constată leucocitoză cu neutrofilie.

Forme clinice

• Forma atenuată • Forma comună acută • Forma cronică • Forma fulgerătoare cu sindrom Watherhouse Friderichsen. (Fig. 52)

Alte manifestări clinice meningococice • Penumonia • Pericardita • Artrita • Endocardita • Conjunctivita.

Complicaţii

Blocaj al circulaţiei LCR prin obstruarea găurilor de comunicare între spaţiul subarahnoidian şi ventricule sau blocaj intraventricular rezultând hidrocefalia internă, atrofia scoarţei cerebrale, sechele psihice.

Afectarea unor nervi cranieni poate fi urmată de sechele importante. Surditatea după meningită variază între 3-5% putând fi acută sau definitivă. Strabismul (leziuniea perechii a III-a de nervi cranieni). Cecitatea (nevrita optică). Sechele psihice: cefalee persistentă, depresie, tulburări de memorie, etc.

Diagnostic Diagnosticul pozitiv se bazează pe datele clinice (meningită acută, exantem peteşial,

artralgii, herpes labial), la care se adaugă datele epidemiologice. Diagnosticul se precizează prin date de laborator: examenul LCR (citologie, bacteriologie, frotiuri, culturi, teste latex-aglutinare, contraimunelectroforeză).

Diagnosticul diferenţial: meningite purulente de alte etiologii, otogenă, cu LCR clar, hemoragia subarahnoidiană, meningismul, reacţia meningeană, tumorile cerebrale, abcesul cerebral.

Erupţia meningococică trebuie diferenţiată de purpura Henoch Schönlein, vasculite diverse, septicemii, endocardite, RAA, etc.

Prognostic

Prognosticul meningitei meningococice depinde de forma clinică (serogrupul de meningococ) şi de precocitatea diagnosticului şi tratamentului. Prognosticul rămâne grav pentru forma fulgerătoare, sindromul Watherhouse Friderichsen. „Meningococemia omoară mai rapid decât orice altă boală infecţioasă”.

Tratament

Tratamentul trebuie iniţiat extrem de urgent, succesul terapeutic depinzând de acurateţea şi precocitatea diagnosticului. Pacientul trebuie izolat într-o secţie de boli infecţioase sau de terapie intensivă.

86

Penicilina G reprezintă antibioticul de elecţie în infecţia meningococică. Doza de Penicilină este de 100.000 – 200.000 MU / kg corp / zi iv pe o durată de 10-14 zile.

Ampicilina are rezultate similare în doze de 150-200 mg / kg corp /zi iv. Cloramfenicol (50-100mg/kgc/zi iv) sau Cotrimoxazol se utilizează în general la cei

alergici. Ceftriaxona în doze de 100mg / kg corp / zi, în cazul meningococilor rezistenţi la

Penicilină. Terapia patogenetică se efectuează cu antiinflamatoare steroidiene, hidrocortizon

hemisuccinat (5 mg/kgc/zi iv), dexametazon (0,1-0,3 mg/kgc/zi iv), solumedrol şi depletive manitol, furosemid.

Tratamentul simptomatic: antipiretice, antialgice, vitamine, neuroroborante.

Profilaxie Meningita meningococică face parte din lista bolilor transmisibile de declarare şi

internare obligatorie. Pentru contacţii din familie, colectivităţi se recurge la chimioprofilaxie cu una din următoarele substanţe antibacteriene:

• rifampicina în doză de 600 mg/zi la adult, 5 zile • spiramicină, 2g/zi la adult, 50 mg / kgc / zi la copil, 5 zile • sulfamide numai dacă există date certe de sensibilitate a meningococului la

această clasă Profilaxia specifică. În ultima perioadă s-au obţinut vaccinuri eficace faţă de infecţia

cu meningococi din grupul A, C. Se administrează o singură doză subcutan sau intradermic.

Fig. 50 – Neisseria meningitidis – coci

dispuşi în diplo (frotiu Gram) Fig. 51 – Meningococemie - peteşii,

echimoze cutanate,

Fig. 52 – Meningococemie fulgerătoare, sindrom Waterhouse Friderichsen

87

IV.3. Meningita pneumococică

Definiţie Meningita pneumococică est o meningită cu evoluţie extrem de severă determinată de

streptococcus pneumoniae. Poate fi primară, cu poartă de intrare rinofaringele sau secundară unor focare pneumococice sau parameningeale (în sfera ORL). Sunt susceptibili mai ales bolnavii cu splenectomii, traumatisme craniene, boli cronice (ciroză, diabet), fistule cu comunicări subarahnoidiene, vârstnicii.

Debutul este în general brusc, cu sindrom infecţios, fenomene de hipertensiune intracraniană, de afectare encefalică şi cu evoluţie rapidă spre comă, convulsii, semne neurologice de focar.

Diagnosticul este susţinut de examenul LCR, care evidenţiază coci gram pozitivi în diplo, lanceolaţi, încapsulaţi, extracelulari, precum şi culturi pozitive (Fig. 54, 55). Pneumococul poate fi evidenţiat şi în hemoculturi.

Evoluţia bolii sub tratament este gravă, sunt frecvente recăderile, în condiţii de fistule netratate. Complicaţiile cele mai frecvente sunt hidrocefalia, empieme subdurale, vasculita. Letalitatea, chiar sub tratament este de 30% mai ales în cazul vârstnicilor.

Tratamentul este în primul rând etiologic din caza dificultăţilor suplimentare prin: • depunerea precoce de fibrină ce conduce la scăderea accesului antibioticelor şi

a concentraţiei active sub nivelul bactericid necesar; • riscul de rezistenţă la Penicilină, constatându-se în ultima perioadă un procent

de 30-40% din cazuri de rezistenţă a pneumococului la acest antibiotic. Tratamentul asociază de regulă două preparate până la sosirea antibiogramei:

• Penicilina G în doze de 150.000 – 200.000 U/kg corp/zi la copii, iar la adult 200.000 U – 300.000 U/kg corp/zi administrate iv la 6 – 8 ore interval;

• Cloramfenicol hemisuccinat iv în doze de 50 mg /kg corp/zi (a nu se depăşi doza de 3g/zi la adult sau 50mg/kg la copii);

• Ceftriaxona în doze de 2 – 4g /zi iv la adult, 100mg / kg corp / zi la copil; • Cefotaxima în doze de 6 – 8g / zi la adult, 100mg / kg corp / zi la copil; • Meropenem în doze de 30 – 40mg / kg corp la 8h în cazuri speciale de

rezistenţă dovedită a tulpinii în cauză. Durata tratamentului antibacterian este de cel puţin 10 zile, preferabil 14 zile în funcţie

de evoluţia clinică, constantele biologice şi modificările LCR. Tratamentul patogenetic se efectuează prin administrarea de antiinflamatoare

steroidiene: Hidrocortizon hemisuccinat, Dexametazon, Solumedrol. Tratamentul depletiv constă în administrarea de Manitol, Furosemid. Tratamentul simptomatic: antitermice, antialgice şi neuroroborante.

Profilaxie Pe lângă măsurile de prevenire a infecţiei pneumococice se acordă o atenţie deosebită

cazurilor cu risc la bolnavii cu condiţii favorizante. La pacienţii cu recidive, boli cronice, splenectomizaţi se recomandă vaccinarea cu vaccinul polivalent, Pneumovax, care cuprinde 23 dintre cele mai frecvente şi patogene serotipuri.

88

Fig. 54 – Streptococcus pneumoniae -

cultură Fig. 55 – Coci lanciolaţi dispuşi în lanţuri,

frotiu Gram

89

IV.4. Meningita cu Haemophilus Influenzae

Este caracteristică copiilor sub 2 ani, cel mai frecvent este implicat tipul B (90%). Haemophilus influenzae este un cocobacil gram negativ, aerob, nesporulat. Înafara meningitei, germenul poate să mai determine epiglotite, pneumonii, artrite septice şi diverse celulite. Diagnosticul este susţinut pe baza datelor anamnestice, clinice şi confirmat de examenul LCR în care se pot evidenţia cocobacili gram negativi, pleomorfi precum şi culturi pozitive. (Fig. 56, 57) Tratament În tratamentul etiologic s-a impus în ultima perioadă o revizuire a datelor clasice determinată de apariţia tulpinilor rezistente la ampicilină şi cloramfenicol în proporţie de 30-40%. Până la sosirea antibiogramei în caz de suspiciune se recomandă instituirea unui tratament cu unul din următoarele cefalosporine de generaţie III: Ceftriaxon (100 mg/kgc/zi iv), Ceftazidim, Cefotaxim, Ampicilină (100-200 mg/kgc/zi iv), Amoxicilină. La aceasta se adaugă terapia cortizonică, depletivă, simptomatică. Durata terapiei antibacteriene este de 14 zile. Profilaxie În prezent este comercializat un vaccin (antihaemophilus influenzae tip B) cu administrare parenterală, cu imunogenitate satisfăcătoare. Din păcate reacţia imună este apreciată ca bună doar la copii peste vârsta de 1,5 ani. Măsurile nespecifice se adresează colectivităţilor de copii prin evitarea accesului purtătorilor faringieni, mai ales în unităţile de îngrijire a celor cu boli cronice sau cu handicap imunologic.

Fig. 56 – Haemophilus Influenzae – cultură Fig. 57 - Haemophilus Influenzae –

frotiu Gram

90

IV.5. Meningita cu Listeria Monocitogenes

Listeria monocitogenes este un cocobacil, pleomorf gram-pozitiv, mobil de 0,5 – 1,5 microni, nesporulat, aerob şi facultativ anaerob. Posedă antigenele O şi H pe baza cărora se diferenţiază mai multe serotipuri, cele mai frecvente fiind tipurile I şi IV. Nu secretă exotoxine, dar eliberează o endotoxină cu acţiune necrotizantă. (Fig. 58, 59) Epidemiologie Este răspândită pe tot globul. Rezervorul de infecţie este animal, fiind izolată de la 44 specii de animale, păsări şi crustacee. Omul se infectează prin consumul sau contactul cu produse de la animalele bolnave sau prin inhalare de praf contaminat. Incidenţa reală a bolii la om nu este cunoscută din cauza numărului mare de infecţii inaparente. Perioada favorabiă infecţiei este sezonul cald. Afectează în general persoane cu imunodepresie celulară. Diagnosticul pozitiv se stabileşte pe baza datelor epidemiologice, clinice, iar confirmarea este posibilă prin izolarea germenului din LCR, sânge, exudat faringian, secreţii conjunctivale. Identificarea germenului izolat se efectuează prin imunofluorescenţă, tehnica imunoenzimatică ELISA. Tratament Listeria moncitogenes este în general sensibilă la Ampicilină, Cotrimoxazol, Cloramfenicol. Este clasic rezistentă la acţiunea polimixinelor şi cefalosporinelor. În această situaţie se recomandă biterapia cu Ampicilină şi Cotrimoxazol la care se va asocia antiinflamatoare steroidiene, depletive, simptomatice.

Fig. 58 – Listeria monocytogenes - cultură Fig. 59 – Listeria monocytogenes –

microscopie electronică

91

IV.6. Meningita stafilococică

Este o meningită deosebit de severă la adult, vârstnic, nou-născut. Etiologie Stafilococii sunt coci gram-pozitivi, aerobi, imobili, nesporulaţi ce se dispun caracteristic în „grămezi”, „ciorchini”, atât în produsele patologice cât şi în culturile pe medii solide. (Fig. 60, 61) Genul staphylococcus este împărţit în: staphylococcus aureus, epidermidis şi saprophyticus. Din punct de vedere clinic este mai importantă clasificarea patogenetică care crează două mari categorii:

• Stafilococii secretori de coagulază (foarte patogeni); • Stafilococii coagulazo-negativi (mai puţin patogeni, S. epidermidis, S. saprofiticus).

Diagnosticul pozitiv este sugerat de recunoaşterea, la examenul clinic a unui tablou de sepsis stafilococic sau prin identificarea unei porţi de intrare sugestive. Confirmarea este dată de laboratorul bacteriologic prin vizualizarea stafilococilor în LCR şi mai ales prin cultivarea din LCR, sânge sau alte focare metastatice.

Tratament

Tratamentul etiologic impune administrarea de antibiotice antistafilococice în asociere Oxacilină (100-200 mg/kgc/zi iv) cu Rifampicină sau Nafcilină, cefalosporine de generaţie III cu Ciprofloxacină (400-600 mg/zi iv) sau cu Cotrimoxazol, iar în cazul unei suspiciuni de germen plurirezistent se va recurge la asocierea Meropenem (30-40 mg/kgc/zi la 8h) cu Vancomicină (10-30 mg/kgc/zi iv la 12h). Durata tratamentului este de cel puţin 14 zile, în funcţie de evoluţia clinică şi biologică.

Tratamentul patogenetic, antiinflamator steroidian, depletive, Manitol 20%, Furosemid trebuie administrat cât mai precoce. În cazurile de CID se recomandă heparinizarea precoce.

Profilaxie

Se impun măsuri elementare de igienă personală, îngrijire corectă a leziunilor stafilococice în special a celor cu risc de „stafilococie malignă a feţei”.

Fig. 60 – Staphilococcus aureus - cultură Fig. 61 – Staphilococcus aureus –

frotiu Gram

92

IV.7. Meningita cu leptospire

Leptospiroza reprezintă o infecţie a organismului cu leptospire patogene, care evoluează difazic: iniţial cu manifestări sistemice, apoi în faza a doua cu localizări viscerale, inclusiv meningită. LCR nu prezintă modificări importante (sute de elemente / mm3 cu predominenţa mononuclearelor polimorfe) fără modificări biochimice. Diagnosticul este sugerat de argumente epidemiologice, coexistenţa altor determinări viscerale (hepatice, renale) iar confirmarea se efectuează serologic, RAL, RFC, tehnica ELISA, imunofluorescenţă, microscopie electronică, PCR. (Fig. 62, 63) Evoluţia în general este favorabilă. Tratamentul etiologic se efectuează cu Penicilină G (100.000 U/kgc/zi), Ampicilină, cefalosporine de generaţie III (Ceftriaxon – 100 mg/kgc/zi iv).

Fig. 62 – Leptospira interrogans – microscopie

electronică Fig. 63 – Leptospira interrogans – test

Western Blot

IV.8. Meningita cu Borrelia Burgdorferi

Borrelioza este o spirochetoză transmisă prin intermediul căpuşelor din genul ixodes. Are o evoluţie stadială, cutanată, neurologică, cardiacă, articulară. Evoluţia bolii netratată este cronică, recurentă cu cefalee persistentă, paralizii de nervi cranieni (II, III, V, VII) dar cu moderat sau absent sindrom meningean. Meningita acută borreliozică prezintă următoarele caracteristici: LCR clar, cu zeci sau sute de elemente limfocite cu proteinorahie uşor crescută şi glicorahie normală. Diagnosticul de certitudine este cel serologic (anticorpi specifici, anti Bb, IgM, IgG din LCR, sânge), prin tehnica ELISA, IFI, Western-Blot sau prin metode de amplificare genică (PCR). (Fig. 64) Tratamentul etiologic, de elecţie este reprezentat de Penicilina G, Ceftriaxon, Cefotaxim, Amoxicilină, Doxiciclină. Durata terapiei este de 14 zile în formele acute, respectiv 30 zile în formele cronice. Tratamentul patogenetic se efectuează cu antiinflamatoare nesteroidiene, doar în cazuri majore se recomandă tratamentul corticosteroidian.

93

Fig. 64 - Borrelia burgdorferi Imunofluorescenţă indirectă

IV.9. Meningita cu streptococus agalectiae (de grup B)

Este considerată caracteristic neonatală, dar poate să apară şi până la vârsta de 6 luni, explicaţia constând din: imaturitatea sistemului imunologic al nou-născutului, absenţa anticorpilor materni, cunoscând faptul că infecţiile streptococice la persoanele imunocompetente nu dezvoltă anticorpi protectori. Evoluează la fel de sever ca şi meningitele cu bacili gram-negativi, LCR-ul de aspect purulent, reacţia Pandy intens pozitivă, mii de elemente celulare cu predominenţa PMN, proteinorahie crescută, glicorahie scăzută. Diagnosticul este susţinut de datele anamnestice, clinice şi confirmat de laborator (LCR, hemocultura), hemoculturi, latex aglutinarea, serologie ELISA, PCR. (Fig. 65) Tratamentul etiologic constă în asocierea de Ampicilină (100-200 mg/kgc/zi iv) cu aminoglicozid (Gentamicină, Netilmicină – 5-7 mg/kgc/zi iv) sau Cefalosporine de generaţie III, sau Vancomicină, Fosfomicină, Rifampicină în cazurile de intoleraţă la beta lactamine.

Tratamentul patogenetic se efectuează cu antiinflamatoare steroidiene, depletive, simptomatice. Durata tratamentului este de minimum 14 zile în funcţie de statusul clinic şi biologic.

Fig. 65 – Cultură de Streptococcus Agalactiae

94

IV.10. Meningita cu pseudomonas aeruginosa

Apare rar, are o evoluţie severă, având un LCR tulbure de culoare verzuie. La adult apare mai frecvent ca meningită de inoculare (iatrogenă) după puncţii rahidiene septice.

Tratamentul constă din: Meronem 30-40mg/kgc/zi iv la 8h interval în asociere cu Ciprofloxacina 400-600mg/zi la 8h interval. În caz de iatrogenie, situaţie în care se suspectează germeni plurirezistenţi se efectuează asocierea de Colistin 100.000 U/kgc/zi divizat în 2-3 prize. Alte alternative: Ceftazidim, Cefoperazon, Cefepim, Piperacilină/Tazobactam, Amikacin intrarahidian.

IV.11. Meningita cu enterobacterii

Specii din genurile Enterobacter, Salmonella, Proteus, Klebsiella, sunt meningite de o gravitate deosebită, apar mai frecvent la nou născuţi, sugari, vârstnici, persoane cu imunitate compromisă. LCR-ul are aspect purulent, conţinând mii, zeci de mii de polimorfonucleare. Tratament: cefalosporine de generaţie III (Ceftriaxon, Ceftazidim) în asociere cu Fluorochinolone (Ciprofloxacin, Levofloxacin) sau Meronem, cefalosporine de generaţie IV (Cefepim) în situaţia germenilor plurirezistenţi.

IV.12. Meningite cu germeni anaerobi Sunt meningite deosebit de severe (Bacteroides spp., etc.). Tratamentul constă din asocierea de Penicilină G 200.000 U/kgc/zi iv cu Metronidazol 50 mg/kgc/zi iv sau Cloramfenicol 50-100 mg/kgc/zi iv. În cazul în care este incriminat Peptostreptococul se va administra Meronem (30-40 mg/kgc/zi iv la 8h).

IV.13. Meningoencefalita tuberculoasă (TBC) Meningoencefalita tuberculoasă reprezintă una dintre cele mai grave forme de tuberculoză extrapulmonară a cărei evoluţie, în absenţa tratamentului, este invariabil letală. Definiţie Este o meningită produsă de bacilul Koch caracterizată printr-o evoluţie subacută sau cronică cu sindrom de HIC şi de iritaţie meningeană intense, sindrom inflamator moderat şi asocierea precoce a unor manifestări neurologice sugestive ca afectări de nervi cranieni sau retenţie vezicală, cu mare valoare diagnostică orientativă. Etiologie Micobacterium tuberculosis şi foarte rar M. bovis este un germene intracelular cu morfologie de bacil imobil cu perete bogat în structuri lipidice care îi conferă acido-alcolo-rezistenţă. Epidemiologie Tuberculoza este astăzi cea mai răspândită boală infecţioasă din lume, fiind legată stâns de extensia dramatică a bolii SIDA în lume. Sursa de infecţie este reprezentată de om, mai rar de animal. Calea de transmitere este aerogenă, direct sau indirect, rar digestivă sau cutanată.

95

Receptivitatea depinde de contact, durată. Există perioade de receptivitate maximă, coplărie, adolescenţă, vârstnici. Factorul favorizant cel mai important este imunodepresia celulară. Patogenie Însămânţarea meningelui se face:

1. pe cale hematogenă în cursul infecţiei primare (la copil), dacă aceasta se generalizează (TBC-miliară);

2. pe cale hematogen-limfatică sau contiguitate din focarele Juxta meningiene sau la distanţă (osoase, renale, pleuropulmonare).

Tablou clinic

Incubaţia este lungă, câteva săptămâni în formele reactive, dar poate fi scurtă de câteva zile în formele diseminate primare, mai ales la organismele imunodeprimate.

Debutul este insidios. Până la apariţia sindromului meningial se scurg 2-4 săptămâni, perioadă în care bolnavul acuză cefalee, astenie, inapetenţă, somnolenţă, subfebrilitate.

Perioada de stare: sindromul infecţios este moderat, sindromul meningean se accentuează treptat, redoarea devine extremă („ceafa de lemn”), tabloul clinic este dominat de sindromul encefalitic. Bolnavul este somnolent, confuz, epuizat, pot să apară paralizii de nervi cranieni, în special abducens, oculomotor comun, glob vezical, deficite motorii piramidale. Sindromul HIC este prezent de cele mai multe ori.

Date paraclinice: examenul sangvinn poate fi normal, iar LCR-ul are următoarele particularităţi:

• clar sau xantocrom; • hipertensiv; • pleiocitoza cu 2-600 celule / mm3 limfocite cu aspect monomorf; • albuminorahie crescută; • glicorahie mult scăzută; • cloruri scăzute; • văl de fibrină.

Culturile se pozitivează greu după 4-6 săptămâni, iar în frotiul colorat Ziehl-Nielsen se

pot evidenţia bacili acido-alcolo-rezistenţi. Susţinerea diagnosticului se poate realiza pe baza coloraţiei flourescente a frotiului, detectarea de anticorpi micobacterienei în LCR, cultura pe mediul Lowenstein, depistarea fragmentelor de ADN micobacterian în LCR prin PCR. (Fig. 66)

Examenele paraclinice pot susţine diagnosticul, şi anume: RX pulmonar poate evidenţia aspectul miliar sau modificări unice pulmonare. Examenul fundului de ochi poate să pună în evidenţă prezenţa tuberculilor coroidieni, iar examenul CT cerebral poate releva edem cerebral, hidrocefalie, zone de ramolisment cerebral.

Diagnosticul pozitiv se susţine pe baza datelor epidemiologice (antecedente, contact TBC, boli imunodeprimante), datelor clinice, sindromului meningean trenant, encefalitic, paraclinice – aspectul LCR. Diagnosticul diferenţial se efectuează cu o serie de aspecte particulare, cum ar fi:

• hipertensiunea intracraniană din tumori şi alte boli; • meningite virale, fungice, bacteriene decapitate; • hemoragii subarahnoidiene mai vechi.

96

Tratament Tratamentul etiologic se instituie cât mai precoce de la cea mai mică suspiciune, prin

asocierea de la început a 4 preparate tuberculostatice majore: • Izoniazida (HIN) în doze de 5-8 mg / kg corp / zi iv, po; • Rifampicina în doze de 8-10 mg / kg corp / zi po; • Pirazinamida în doze de 20-25 mg / kg corp / zi po; • Etambutol în doze de 20 mg / kg corp / zi po;

Această schemă terapeutică poate fi modificată pe parcurs în două situaţii: în caz de

ineficienţă terapeutică sau prin cercetarea antituberculogramei bacilului izolat, şi în cazul unor forme de intoleranţă sau reacţii adverse. În aceste situaţii se va recurge la utilizarea unor antituberculoase de rezervă cum ar fi: Ciprofloxacina, Capreomicina.

Durata administrării zilnice este de 3 luni, după care se va continua cu o schemă de administrare intermitentă 3 zile / săptămână (3/7) sau 2 zile / săptămână (2/7), dozele fiind modificate corespunzător, pe o perioadă de până la 9 luni.

Tratametul patogenetic se efectuează cu antiinflamatoare steroidiene, depletive. Tratamentul simptomatic se efectuează cu antipiretice, antialgice, vitamine grup B

trofice cerebrale.

Fig. 66 – Cultură bacil Koch – mediul Löwenstein

97

IV.14. Meningitele virale

Caracteristica întregului grup de meningite virale prin care se diferenţiază de celelalte

meningite este modul de evoluţie autolimitant, cu tendinţe la vindecare spontană. În acest model definitor se remarcă:

• Calea de transmitere este predominant respiratorie (mixovirusuri, adenovirusuri, virusuri gripale şi paragripale), digestivă (enterovirusuri) sau muco tegumentară (HIV, herpes virusuri);

• Incubaţia diferă în funcţie de etiologie de la 5 zile la peste 3 săptămâni; • Faza de invazie durează câteva zile (3-7 zile), prin aceasta deosebindu-se net de

meningitele bacteriene, TBC, fungice; • În faza de stare predomină sindromul inflamator, de iritaţie meningiană în timp ce

sindromul HIC şi sindromul encefalitic este mai atenuat sau absent. Complicaţii şi sechele: cefalee persistentă, manifestări de HIC, tulburări psihice,

arahnoidita, crize comiţiale, tulburări de comportament.

Tratamentul acestor meningite este acelaşi, indiferent de etiologie, niciunul din virusurile implicate nu beneficiază de tratament etiologic, exceptând VVZ. În aceste situaţii tratamentul constă:

• Igieno-dietetic (izolare, repaus la pat, regim alimentar adaptat toleranţei digestive); • Patogenic – în cazurile severe antiinflmator steroidian, terapie depletivă; • Simptomatic – antialgice, sedative, antitermice, antiemetice.

Meningita limfocitară benignă

• Este considerată prototipul întregului grup de meningite virale.

Etiologie: virusul Armstrong, virus ARN din familia arenavirus. Epidemiologie

• Rezervorul natural este reprezentat de rozătoare (în special şoarecele) de la care se transmite omului.

• Calea de transmitere este respiratorie (aerosoli). • Receptivitatea nu este cunoscută, boala este mai frecventă la tineri şi la personalul care

lucrează cu rozătoare.

Tabloul clinic • Incubaţia durează 5-10 zile. • Debutul este de tip pseudogripal cu 3-5 zile de febră, curbatură, micropoliadenopatie,

uneori exantem eritematos tranzitor. • Faza de stare survine după o scurtă diminuare a febrei, odată cu reinstalarea stării de

curbatură, a cefaleei intense, cu sindrom meningian clinic manifest. • LCR: hipertensiv clar sau opalescent, elemente celulare de ordinul sutelor/mm3 cu

predominenţa mononuclearelor de aspect polimorf; proteinorahie moderat crescută sau normală, glicorahie normală sau uşor scăzută. Se poate asocia uneori un sindrom encefalitic.

Complicaţii

• Miocardita acută, orhita, artrite reactive la nivelul articulaţilor mici.

98

Diagnosticul este susţinut pe baza datelor epidemiologice, clinice, paraclinice, certificat de diagnosticul serologic (ELISA), virusologic, PCR. Tratament

• Patogenetic cu Hidrocortizonn hemisuccinat 5mg/kgc, Dexametazon: 0,1-0,3 mg/kgc, Prednison: 1mg/kgc, 10-14 zile în funcţie de statusul clinic şi paraclinic.

• Depletive: Manitol 20%, 5mg/kgc/zi, Furosemid. • Medicaţie antiacidă, antitermice, vitamine grup B. • Dietă hiposodată.

Forme clinice

• Meningita urliană – descrisă în cadrul parotiditei epidemice. • Meningita poliomielitică descrisă în cadrul poliomielitei • Meningita cu virusuri Coxsackie, Echo descrise în cardul enterovirozelor • Meningoencefalita cu virusul West – Nile • Meningita cu virus herpetic – apare mai ales ca o meningoencefalită, având la copil o

evoluţie severă. Această menigită beneficiază de tratament etiologic: Aciclovir 30-40mg/kgc/zi iv de 3-4 ori/zi la care se va asocia şi tratament patogenetic, simptomatic

99

IV.15. Meningitele fungice

Etiologic, pot fi implicate mai multe specii: Criprococcus neoformans, Candida albicans, Histoplasma capsulatum. Aceşti agenţi etiologici au în comun faptul că afectează organisme imunodeprimate (SIDA, limfoame, neoplazii, boli imunologice).

Patogenie: în absenţa capacităţii de apărare a organismului, fungii pot deveni invazivi, trecând de la colonizare la forme sistemice. Leziunile cerebrale sunt localizate mai ales bazal, sunt fibrinoase, producând leziuni vasculare, necrotice, cloazonări şi obstrucţii.

Tablou clinic:

Debutul: în general insidios. Sindromul meningian moderat, iar sindromul encefalitic în momentul în care este prezent reprezintă un semn de gravitate ridicată. Tabloul clinic, de cele mai multe ori este dominat de sindromul HIC şi neurologic (cefalee extremă, greţuri, vărsături, fotofobie, bradicardie, afectări de nervi cranieni, convulsii, paralizii).

Diagnostic

Se sprijină pe examenul LCR: clar, hipo sau hipertensiv, elemente celulare 400-600 limfocite/mm3, proteinorahie mult crescută, glicorahie scăzută. Frotiurile colorate Giemsa, tuş de China pot identifica fungii. Mediul de cultură utilizat pentru fungi este mediul Sabouraud. Pentru determinarea antigenelor fungice se utilizează tehnica Latex aglutinare.

Tratament etiologic

Amfotericina B în doze progresive administrată iv, 0,1-0,3mg/kgc/zi, 2-3 săptămâni. Flucitozina 150mg/zi oral, iv. Fluconazol 200-800mg/zi, 4 săptămâni iv, ulterior po.

Tratamentul patogenetic Se administrează tratament antiinflamator, depletiv, simptomatic.

100

IV.16. Encefalite

Boli caracterizate prin inflamaţia creierului în întregime sau parţială, sunt provocate de

variaţi agenţi infecţioşi, bacterii, fungi, protozoare, rickettsii şi de toxinele lor; clinic se manifestă printr-o simptomatologie neuropsihică în funcţie de leziunile produse. Uneori acelaşi agent infecţios afectează şi meningele, rezultând o meningoencefalită şi/sau măduva spinării rezultând o encefalomielită. Clasificare

• Encefalita primitivă apare ca o manifestare esenţială şi izolată a infecţiei respective. • Encefalita secundară apare în cadrul unei boli infecţioase generale. • Encefalitele infecţioase pot fi produse de variaţi agenţi infecţioşi. • Encefalitele postinfecţioase apar în convalescenţa unor boli infecţioase (rujeolă,

varicelă) având la bază un mecanism alergic de producere, iar histologic un proces de demielinizare.

• Encefalitele postvaccinale au un mecanism similar de producere şi apar după imunizări diverse.

• Encefalitele cu virusuri lente au o evoluţie cronică progresivă provocate de agenţi virali, insuficient caracterizaţi (prioni). În acest grup intră PESS, boala Kuru, boala Creutzfeld-Jacob, leucoencefalopatia multifoaclă progresivă.

Etiologie: virusuri ARN: arbovirusuri, enterovirusuri, paramixovirusuri, rabdovirusuri; virusuri ADN: herpetovirusuri, poxivirusuri, adenovirusuri.

Tablou clinic

• Incubaţia 4-10 zile. • Debutul: brusc, cu febră înaltă – 40°C, cefalee, vărsături, ameţeli, tremurături, semne

meningiene moderate. • Perioada de stare se caracterizează prin: stare confuzională, tulburări de vorbire, delir,

agitaţie, convulsii, apatie, stupor, comă, paralizii. Febra se menţine înaltă 7-10 zile, apoi scade treptat. LCR este clar cu o pleiocitoză minimă sau moderată (200-500 celule/mm3), proteinorahie ridicată 100-300mg%, glicorahie normală.

• Evoluţia este variabilă, în multe cazuri putând fi favorabilă după 1-3 săptămâni de febră. Mortalitatea: 10-20%.

• Sechele: întârziere mintală, tulburări de comportament, instabilitate emoţională, paralizii spastice, atrofii musculare, tremor, rigiditate.

Forme clinice

• Encefalita de căpuşe din Europa centrală • Encefalita de primăvară-vară • Encefalite cu arbovirusuri (scoţiană, japoneză, St. Louis) • Encefalite cu enterovirusuri (Echo, Coxsackie, Polio) • Encefalite cu mixovirusuri • Encefalite cu herpetovirusuri

Diagnosticul • Se susţine pe baza datelor epidemiologice, clinice şi se certifică pe baza determinărilor

serologice, virusologice din LCR şi ser.

101

• Electroencefalograma poate fi utilă pentru diagnostic (poate evidenţia un traseu iritativ generalizat sau localizat).

• Examenul CT, RMN cerebral pot de asemenea susţine diagnosticul prin evidenţierea zonelor hipodense, localizate sau generalizate.

• Diagnosticul diferenţial: encefalite postinfecţioase, postvaccinale, bacteriene, meningita tuberculoasă, tumorile, abcesele, toxoplasmoza cerebrală, etc.

Prognostic

• Prognosticul encefalitelor virale este foarte grav, mortalitatea este pentru unele 20-80% (encefalita herpetică, encefalita ecvină de est).

Tratament

• Pe prim plan în terapie se situează reducerea edemului cerebral şi inflamaţiei utilizând antiinflamatoare steroidiene (Dexametazon, Hidrocortizon hemisuccinat, Solu-medrol, Manitol, Furosemid).

• Tratamentul etiologic se instituie doar în cazul encefalitei herpetice (Aciclovir 30 mg/kgc/zi, Valaciclovir, Brivudină).

• Tratament simptomatic: antitermice, anticonvulsivante (Diazepam, Fenobarbital, Carbamazepin), vitamine grup B (B1, B6, B12), perfuzii endovenoase de rehidratare, repaus şi tratament în unităţi speciale (ATI) în cazurile care necesită protezare respiratorie.

103

Capitolul V BOLI CU POARTĂ DE INTRARE CUTANEO-MUCOASĂ

V.1. Leptospiroza Definiţie

Boală infecţioasă acută determinată de serotipuri din genul Leptospira, transmisibilă de la animale la om, caracterizată clinic prin: febră, frisoane, mialgii, afectare meningeană, hepato-renală Etiologie

genul Leptospira, familia Spirochetaceae cuprinde mai multe tipuri de Leptospire 2 specii cuprinzând fiecare mai multe grupuri serologice:

Leptospira interrogans – leptospire parazite pentru om şi animale, 19 serogrupuri, 180 serotipuri

Leptospira biflexa – toate leptospirele saprofite şi nepatogene, 138 serogrupuri, 60 serotipuri

Morfologie

lungime 6 microni structură elongată cu extremităţi îndoite, asemănătoare literei „J” sau „S” (Fig. 67) se vizualizează microscopic pe câmp întunecat culturi: mediul FLETCHER sau KORTHOF sunt omorâte în mediul acid mediul favorit: pământul umed, apa caldă stagnantă rezistă la temperaturi joase sunt distruse de apa clorinată şi raze UV

Patogenie

Leptospirele prezintă proprietăţi pirogenice şi o endotoxină comună care este dermonecrotică şi letală

Leptospirele pătrund în organism prin soluţii de continuitate, excoriaţii, plăgi, mucoasă conjunctivală

Epidemiologie

rezervor de infecţie: animale sălbatice, domestice (şobolan, şoareci, rumegătoare, carnivore, insectivore)

rozătoarele dezvoltă o boală inaparentă excretând prin urină leptospire toată viaţa leptospiroza are frecvent un caracter de boală profesională, cei mai expuşi fiind

zootehnicienii, veterinarii, lucrătorii din abatoare, îngrijitorii de animale de laborator sexul masculin este cel mai expus; sezonul preferenţial: vară-toamnă transmiterea: prin contact direct cu urina, organele unui animal infectat, solul, apa

contaminată receptivitatea este generală

104

Tablou clinic incubaţia: 7-14 zile debutul se caracterizează printr-un mare polimorfism clinic, se disting următoarele

sindroame clinice: sindromul febril – febră 38-39°C sindromul hepatic – obiectiv hepatosplenomegalie sindromul renal – oligurie sindromul meningean – semne de iritaţie meningeană, moderat sindrom

HIC sindromul hemoragic – hemoragii conjunctivale, cutanate

evoluţia clinică este bifazică, se disting două faze: faza de diseminare (septicemică) faza de localizare (organică) – prin mecanism imunologic

1. Faza septicemică:

debut brusc, cu: febră, cefalee, mialgii, din cauza leziunilor degenerative musculare

congestie conjunctivală 80-90% (Fig. 68) fotofobie, facies congestiv erupţii tegumentare eritematoase, hemoragice manifestări pulmonare: tuse, expectoraţie, Rx: opacităţi

interstiţiale puls bradicardic tulburări digestive: anorexie, greaţă, vărsături hepatosplenomegalie (icter în formele severe – serotipul

Icterohaemoragiae) cefalee, redoare de ceafă, agitaţie, sindrom meningean aparatul urinar: oligurie, albuminurile, cilindri hematici

2. Faza organică: după o scurtă perioadă de afebrilitate, febra reapare,

concomitent cu diferite manifestări de localizare precum: meningita – cea mai frecventă

clinic: cefalee, fotofobie, rahialgii, redoare de ceafă

LCR: clar sau xantocrom, pleiocitoză (100-2000 elemente), limfocite

alte manifestări neurologice: nevrite, mielite, encefalite manifestări hemoragice: hemoptizie, melenă, epistaxis,

echimoze tegumentare, hemoragii conjunctivale (Fig. 69) Forme clinice 1. forma severă (boala Weil): determinată de obicei de serotipul icterohemoragiae, canicola

şi pomona tabloul clinic al acestor forme este dominat de sindromul renal – până la IRA,

sindromul icteric, sindromul hemoragipar, la care se adaugă tulburări neuropsihice, comă

debutul: de obicei brutal cu stare generală gravă prin afectare renală, hepatică şi sindrom hemoragipar

afectarea renală: IRA se exprimă prin: oligurie accentuată, anurie, retenţia azotată, tulburări hidroelectrolitice, hiperpotasemie, acidoză

105

marcată, prognostic sever. Valorile ridicate ale ureei se explică prin procesul de miozită generalizată (CPK mult crescută)

afectarea hepatică se remarcă prin: hepatomegalie, icter franc, intens rubiniu sau portocaliu, bilirubină mult crescută (până la 30 mg%), fosfataza alcalină crescută, teste de disproteinemie pozitive, citoliză moderat crescută, electroforeza: hipoalbuminemie şi gamaglobuline crescute

sindromul hemoragic: leziuni capilare şi hepatice, hemoragii cutanate şi ale mucoasei oculare, epistaxis, hemoptizii, hemoragii digestive, trombocitopenie

manifestări pulmonare: tuse, expectoraţie, microhemoptizii, Rx: infiltrate interstiţiale, tramită generalizată

afectare cardiacă: însoţeşte formele severe, tablou de miocardită acută, şoc cardiogen

manifestări neuropsihice: stare confuzională, obnubilare, agitaţie psihomotorie, stupor, comă

în formele severe se realizează un tablou tipic de şoc infecţios la care contribuie componenta endotoxinică a leptospirelor

2. forme benigne: asemănătoare unei gripe sau viroze respiratorii cu: febră, frisoane, mialgii, cefalee, congestie conjunctivală, fiind astfel

denumită şi ”febra de mlaştină sau orezării”. 3. forma meningeană:

meningită seroasă acută este constatată frecvent la crescătorii de porci, denumită şi „meningita tinerilor porcari”, frecvent determinată de serotipul pomona

4. forme atipice: mare polimorfism clinic forme fruste infecţii inaparente

Complicaţii

icienţa renală acută oculare: conjunctivită, paralizie oculară, uveită, nevrită neurologice: meningita, encefalita, encefalomielita, nevrita suprainfecţii bacteriene la gravide avort cu făt mort

Diagnostic

este susţinut de date epidemiologice, clinice şi confirmat de laborator laborator: - metode serologice – RFC, RAL pentru leptospire, IFI, ELISA

- izolarea leptospirelor pe medii speciale: Korthof, Fletcher - biologice: VSH accelerat, leucocitoză, deviere la stânga în formula

leucocitară, citoliză hepatică, colestază, fibrinogen, proteină C, CPK valori crescute

Diagnostic diferenţial

gripa, hepatita virală, febra tifoidă, bruceloza, meningite, sindroame abdominale acute, pneumonii

106

Prognostic în leptospiroza anicterică mortalitatea este practic nulă în leptospiroza icterohemoragică: mortalitate 15-20 %

Tratament

medicaţia etiologică constă: Penicilina G – antibioticul de elecţie (100.000 U/kgc/zi iv) Aminopeniciline (Amoxicilină, Ampicilină 100-200 mg/kgc/zi iv),

tetracicline, cefalosporine (Ceftriaxon) medicaţie patogenetică:

antiinflamatoare steroidiene (Dexametazon), Furosemid (20-80 mg/zi iv) pentru forţarea diurezei în vederea menţinerii funcţiei excretorii, hemodializă la nevoie

medicaţie simptomatică şi de susţinere: vitaminoterapie, perfuzii endovenoase de rehidratare

în forme severe internarea este obligatorie în secţii de terapie intensivă

PROFILAXIE Boala la om fiind accidentală, pe primul plan se impun măsuri de protecţie a muncii,

de deratizare şi educaţie sanitară. Pe parcursul spitalizării se va asigura dezinfecţia continuă ştiind că urina bolnavului poate conţine leptospire vii. Animalele vor fi vaccinate, inclusiv câinii.

Fig.67 – Leptospira icterohemoragiae,

impregnaţie agrentică Fig. 68 – Subfuziuni conjunctivale la un

pacient cu leptospiroză

Fig. 69 – Conjunctivită acută la un pacient cu meningită leptospirotică

107

V.2. Rabia

Definiţie

Boală infecţioasă caută determinată de virusul rabic transmisă de la animale la om prin muşcătură, caracterizată printr-o encefalo-mielită cu evoluţie letală. Etiologie:

virusul rabic face parte din familia Rhabdoviridae este virus ARN (Fig. 70) aspect cilindric, cu vârf alungit (profil de glonte) având în interior o

nucleoproteină filamentoasă măsoară 120-200 nanometri, se conservă în timp îndelungat la temperaturi

joase este distrus de UV, fiind omorât în 5 minute la 60 grade Celsius sensibil la alcool, bromocet

Epidemiologie:

boala este răspândită pe tot globul, excepţie Australia, Antarctica este o boală a animalelor care constituie rezervorul de virus se deosebesc două tipuri de rezervoare de virus rabic:

1. rezervorul domestic: câine, pisică, bovine, cabaline, porcine 2. rezervorul silvatic: vulpi, lupi, bursuci, coiote, sconx, vidre, şobolani,

şoareci, iepuri, vampirii hematofagi - liliecii. mod de transmitere:

Rabia este transmisă la om prin muşcătura animalelor turbate care conţin în saliva lor virusul rabic

saliva poate infecta omul şi prin contact cu soluţii de continuitate a tegumentului virusul se elimină prin salivă încă din incubaţie muşcăturile de lup prin profunzimea lor sunt cele mai grave, risc 47-50% virusul rabic se elimină prin urină, laptele animalelor turbate rabia nu este practic transmisibilă de la om la om, dar o modalitate de infecţie

ar fi prin transplant de cornee, 5 cazuri în lume Rabia la animale incubaţia variază între 14-60 zile, 6-8 luni

câinii imunizaţi activ nu se îmbolnăvesc de rabie vaccinarea antirabică împiedică îmbolnăvirea dar nu şi infectarea lor rabia la vulpi: schimbări de caracter intră în sate, pierd teama de om, se lasă

prinse, infecţii inaparente cu prezenţa virusului în creier au fost puse în evidenţă la vulpile argintii

turbarea la animale comportă 2 forme. forma furioasă, observată mai frecvent la câine care devine

agitat, rătăceşte peste tot, muşcă, sare după obiecte imaginare forma paralitică apărând la început o paralizie a trenului

posterior şi a muşchiului masticator Patogenie

virusul rabic introdus în organism printr-o poartă de intrare cutanată se propagă centripet spre SNC prin nervii periferici cu o viteză de 3 mm/oră

108

virusul rabic se găseşte în măduva spinării după 48 ore şi în creier după 72 ore de la inoculare (experimental şoarece)

infecţia locală nu duce întotdeauna la boală deoarece din persoanele muşcate de animale turbate numai o parte fac rabie

îmbolnăvirea de rabie depinde de doza infectantă, de numărul muşcăturilor, de profunzimea şi sediul lor

cele mai rabigene sunt muşcăturile la gât şi cap mecanismul morţii în rabie se explică prin encefalita rabică cu prinderea

trunchiului cerebral prin afectarea centrului respirator şi circulator histopatologic patognomonici pentru encefalita rabică sunt corpusculii Babeş –

Negri (Fig. 71) Tabloul clinic

incubaţia 20-60 zile, extreme 8 zile – 2 ani faza prodromală bolnavul prezintă:

modificări de caracter, cefalee, indispoziţie, depresie, excitaţie la nivelul rănii: iritaţie locală, durere intermitentă hiperestezie cutanată şi sensibilitate faţă de lumină şi zgomot voce răguşită, anorexie, hipersecreţie salivară, tulburări de

deglutiţie perioada de excitaţie: bolnavul prezintă uneori forma furioasă

hidrofobie, teama de a înghiţi apă, contractură dureroasă a musculaturii faringiene

excitabilitate extremă, agitat furios aerofobie, apariţia spasmului la un curent de aer hiperacuzie, miros exagerat halucinaţii, insomnie crizele spasmodice devin dese, dispnee, voce răguşită, neputând

înghiţi, saliva curge din gură febră, tahicardie

rabia paralitică: formă constatată la cazurile transmise de vampirii hematofagi bolnavul prezintă parastezii, zace, este somnolent, nu are

hidrofobie paraliziile au caracter ascendent Landry, conştienţa este păstrată LCR: prezintă citologie crescută cu 90% mononucleare

evoluţia rabiei se poate prelungi 14-21 de zile în cazurile tratate intensiv Diagnostic

este susţinut de date clinice, epidemiologice, laborator examene laborator: izolarea virusului rabic din saliva bolnavilor, inoculare

intracerebrală la şoarece care prezintă paralizie, iar histopatologic se evidenţiază incluziile Babeş-Negrii

imunofluorescenţa rezultate rapide Diagnostic diferenţial

rabiofobia encefalite acute diverse poliomielita psihoze

109

tetanosul delirium tremens encefalo-mielita postvaccinală care apare după vaccinarea antirabică

Prognostic

infaust orice caz de rabie se termină prin deces

Tratament

izolare, cameră individuală imobilizare, legături speciale personal extrem de protejat toate obiectele atinse de bolnav şi contaminate cu salivă vor fi distruse dezinfecţia finală a camerei reprezintă o urgenţă tratamentul simptomatic urmăreşte calmarea bolnavului, sedative,

tranchilizante, fenotiazinice, barbiturice, terapie intensivă, imunostimulare Profilaxie

măsuri în cazul unor plăgi rabigene: tratament local al plăgii: soluţii dezinfectante, apă şi săpun,

alcool, cauterizarea plăgii în cazuri bine motivate aplicări locale cu ser antirabic sau

infiltraţie cu ser antirabic sau imunoglobuline specifice plaga nu se suturează câteva zile

profilaxia specifică se face cu: ser antirabic – 40 UI/Kg corp sau Imunoglobuline 20

UI/Kgcorp vaccin antirabic – se începe imediat după muşcătura rabigenă în

7 injecţii subcutane zilnic urmate de 2 doze a 0,25 ml i.d. în ziua 10 şi 14. Rapel 30-90-a zi

Reacţii şi complicaţii postvaccinale

reacţii alergice, locale reacţii neurologice grave ca encefalita postvaccinală, mielita, polinevrita sau

nevrite periferice frecvenţa complicaţiilor creşte cu cât numărul injecţiilor este mai mare patogenia acestor reacţii este alergică prin sensibilizare la substanţa nervoasă

din vaccin tratamentul: corticoterapie, plasmafereză

110

Fig. 70 – Virusul rabic, microscopie

electronică Fig. 71 – Anticorpii Babeş Negri

111

V.3. Borrelioza Lyme

Definiţie

Este definită ca o boală infecţioasă cu focalitate naturală, transmisă de artropode din clasa Ixodes, produsă de bacterii din genul Borrelia, caracterizată clinic prin manifestări multisistemice cu evoluţie stadială şi tablou clinic polimorf. Etiologie

• Borrelioza Lyme (BL) are o răspândire universală cu evoluţie endemică sau în mici focare epidemice.

• Spirocheta face parte din genul Borrelia, specia Borrelia burgdorferi (Bb). Genul Borrelia este încadrat taxonomic în familia Spirochetaceae, ordinul Spirochetales. Spirocheta a fost evidenţiată de Willy Burgdorfer în 1982 din intestinul căpuşei Ixodes dammini, fiind izolată de la bolnavi din: sânge, LCR, tegument, ficat, splină, muşchi, oase, miocard.

• Pornind de la diversitatea antigenică a proteinelor A de suprafaţă (OspA), au fost descrise şapte tipuri antigenice sau serotipuri. Bb sensu lato este clasificată în opt subspecii şi două grupuri genomice.

• Folosind criterii genetice şi imunologice, dintre acestea au fost identificate trei subspecii patogene pentru om:

• Borrelia burgdorferi sensu stricto sau serotip OspA1, tulpina 212 în Europa şi B31 în SUA

• Borrelia garinii sau serotip OspA3-7, tulpina 20047 în Europa. • Borrelia afzelii sau serotip OspA2, tulpina VS 461 în Europa.

• Spirocheta Borrelia burgdorferi este un germen Gram negativ, cu dimensiuni între 4-30 micrometri, în medie cu 7-11 flageli la fiecare extremitate, mobil, microaerofil, catalazonegativ, se multiplică lent la 30-37°C. Ca toate spirochetele posedă un cilindru protoplasmatic înconjurat de membrană citoplasmatică, apoi de flageli şi de membrana externă. Borrelia este mai lungă şi mai puţin încolăcită decât alte spirochete. Membrana externă a Bb are o structură trilaminară şi este fluidă.

• Mediile de creştere utilizate pentru cultura spirochetei sunt medii lichide, complexe, după formula Barbour-Stonner-Kelly (BSK)

Epidemiologie

• Borrelia burgdorferi a fost izolată de la 24 de specii diferite de mamifere sau păsări. • Rezervorul potenţial de infecţie este reprezentat de animale ce pot constitui gazde

pentru agentul vector, fiind foarte vast (pentru Ixodes persulcatus de 240 specii diferite iar pentru Ixodes ricinus de peste 300 specii de animale: mamifere sălbatice, domestice, păsări, reptile).

• Transmiterea Borrelia burgdorferi între animale şi accidental de la acestea la om se realizează prin intermediul căpuşei aflată în diferite stadii de viaţă (larvă, nimfă sau formă adultă). Căpuşa din specia Ixodes rămâne infectată pe toată durata vieţii ei, netransmiţând agentul cauzal la descendenţi.

• Diferitele specii de căpuşă transmit spirocheta Bb: primar (rozător- rozător, rozător - animal domestic) şi secundar (rozător – animal domestic - infecţie accidentală la om).

• Pentru transmiterea infecţiei cu Bb sunt necesare mai multe muşcături ale artropodului infectat, modalitate întâlnită în stadiul de larvă sau aderarea prin înţepătura artropodului la gazdă să fie prelungită, minimum 24 ore.

112

• În România se întâlnesc specii de Ixodine aparţinând următoarelor genuri: Ixodes hyalloma, rhipicephalus, dermacentor, haemaphysalis, margaropus.

• Specia cea mai răspândită este reprezentată de Ixodes ricinus.(Fig. 72) • Principalul factor de risc pentru borrelioza Lyme este prezenţa omului permanent sau

temporar în arii cu căpuşe cu nivel ridicat de infecţie cu spirocheta Bb. • Ţinând seama de natura rezervorului de germeni şi de vectorii borreliozei Lyme,

persoanele care fac parte din grupele de risc sunt: muncitori forestieri, personalul care lucrează în agricultură, silvicultură, vânători, veterinari, excursionişti, persoane care frecventează biotopul în care se întâlnesc atât sursa de infecţie cât şi vectorii specifici.

Structura antigenică a Borreliei burgdorferi

• proteinele majore ale suprafeţei externe - OspA şi OspB, sunt specifice însă rar detectate şi numai în stadiul tardiv al infecţiei (peste şase luni de evoluţie).

• alte proteine identificate la suprafaţa celulară sunt reprezentate de un grup de proteine cu greutatea moleculară 20-25 kDa. Acestea includ şi proteina C (pC), 22-25 kDa, evidenţiată la tulpinile izolate în Europa şi grupul 21-25 kDa observat la unele tulpini izolate în America de Nord.

Patogenie

• După ce depăşeşte nivelul cutanat, Bb penetrează în curentul sanguin şi invadează diferitele compartimente tisulare generând astfel o infecţie sistemică. Spirocheta poate migra şi centrifug la nivelul dermului. Dificultatea în izolarea spirochetei din sânge sugerează faptul că spirochetemia este tranzitorie şi are un nivel redus.

• Studiile experimentale au demonstrat că Bb este capabilă să adere la o multitudine de celule umane cum ar fi: celulele endoteliale, celulele sistemului nervos central (celulele microgliale, celulele Schwann) celulele cardiace, sinoviale.

• Ataşarea spirochetei la celulele ţesuturilor gazde constituie pasul ce iniţiază infecţia; această ataşare presupune o interacţiune între structurile glicozaminozidice de la suprafaţa celulelor gazdă şi cele trei proteine: 67 kDa, 62 kDa şi 41 kDa (flagelina).

• Spirocheta se multiplică şi diseminează hematogen, determinând leziuni de ECM, ce reprezintă manifestarea clinică precoce a BL încadrată în stadiul I sau primar de boală.

• Stadiul II, secundar, survine odată cu diseminarea hematogenă a spirochetei (spirochetemie). În acest stadiu, spirochetele pot fi vizualizate în sânge sau în LCR. Durata acestui stadiu poate fi între 1-6-12 luni.

• Stadiul III, tardiv, sau terţiar, are o durată de luni sau ani în cazul în care nu se iniţiază o terapie adecvată. Se realizează o infecţie persistentă în cadrul căreia pot fi afectate: SNC, sistemul osteoarticular, cardiovascular.

• Spirocheta aderă la nivelul celulelor endoteliale, determinând leziuni vasculare, zone extinse de vasculită şi perivasculită cu localizare cerebrală, cardiacă, articulară şi cutanată.

• Bb induce producerea de citokine (IL-1β – TNF-α) prin care potenţiază intensitatea inflamaţiei.

• Sunt implicate şi mecanismele imune prin prezenţa complexelor imune circulante şi crioglobulinelor.

• Afectarea tardivă articulară survine numai la persoane care prezintă complexul major de histocompatibilitate HLA DR4.

113

Tablou clinic Tabloul clinic este polimorf, dar manifestările cele mai frecvente sunt: cutanate,

neurologice, cardiace, articulare, ce se încadrează în 3 stadii reprezentate mai jos:

INFECŢIE PRECOCE INFECŢIE TARDIVĂ

Stadiul primar Stadiul secundar Stadiul terţiar

ECM multiplu. Limfocitom cutanat

benign

Acrodermatită cronică Atrofiantă

Neuroborrelioză precoce (radiculite, meningită, encefalită, mielită)

Cardită

Neuroborrelioză tardivă (encefalomielită cronică progresivă, polineuropatie tardivă)

Eritem cronic migrator (ECM)

Artrită Artrită cronică

Tabel XV – Stadiile Borreliozei Lyme

• Eritemul cronic migrator

Eritemul cronic migrator (erythema cronicum migrans, ECM) apare precoce, de regulă la 1-30 de zile după muşcătura de căpuşă infectată cu spirocheta Bb. La nivelul tegumentului apare un element maculos sau papulos care se extinde treptat, în centru prezentând o zonă clară, iar zona periferică bine delimitată mai închisă la culoare, reliefată uneori, având o formă inelară de unde şi denumirea de eritem cronic inelar (Fig. 73). ECM poate prezenta o culoare roşie-violacee cu tegument indurat, veziculos sau necrotic fără a prezenta sensibilitate dureroasă. ECM constituie afectarea cutanată tipică, diagnosticul clinic al BL poate fi stabilit prin identificarea corectă a acestei leziuni.

Cele mai frecvente localizări la adult sunt membrele inferioare (fosa poplitee, regiunile inghinale, coapse) şi trunchiul în 50% din cazuri, iar la copii cea mai des întâlnită localizare o reprezintă extremitatea cefalică (25% din cazuri) şi membrele inferioare. Leziunile de ECM sunt de regulă asimptomatice dar pot fi şi pruriginoase sau dureroase.

Manifestările cutanate de ECM durează aproximativ 3-4 săptămâni după care se remit treptat.

În perioada de spirochetemie bolnavii pot prezenta: manifestări sistemice generale (febră moderată până la 38°C, frisoane, mialgii, artralgii, coriză, neînsoţite de fenomene inflamatorii acute locale) care survin ca urmare a afectării acute sau subacute a organelor vitale (artralgii, cefalee, disfagie, fatigabilitate, adinamie, sindrom tranzitor de iritaţie meningeană), adenopatie, hepatosplenomegalie, tulburări de ritm cardiac, miozită, hepatită, afectare tranzitorie a SNC în afara oricăror determinări.

114

Manifestări cardiace – Cardita din BL se manifestă cel mai frecvent prin apariţia tulburărilor de

conducere, a blocului atrioventricular de diverse grade, acesta fiind cel mai frecvent întâlnit.

Tulburări de conducere Bloc AV grad I, II, III Blocuri majore de ramură Blocuri minore de ramură sau

intraventriculare

Tahiaritmii Ventriculare: rare, datorate miocarditei

Atriale: datorate pericarditei

Miopericardita Modificări ale segmentului ST-T

Disfuncţia miocardică uşoară

Cardiomiopatie cronică congestivă

Tabel XVI – Manifestări cardiace

Manifestări osteoarticulare

• Afectarea articulară a fost în SUA la originea descrierii acestei boli, care iniţial a fost numită „artrită Lyme” (Fig. 74). Interesarea aparatului osteoarticular în cadrul BL poate să apară la orice vârstă dar s-a constatat frecvenţa mai ridicată la copii, aceasta putând să apară atât în stadiul precoce cât şi în stadiul tardiv al bolii.

Manifestări oftalmologice

• Keratita este una din cele mai frecvente manifestări oculare apărând în lunile sau anii ce urmează debutului bolii.

• De asemenea, au fost descrise şi câteva cazuri de uveite, corioretinite în cadrul infecţiei cu Bb.

Manifestări neurologice – neuroborrelioza Lyme

• Infecţia sistemului nervos central (SNC) şi a sistemului nervos periferic (SNP) cauzată de spirocheta Bb a fost definită neuroborrelioză Lyme - NBL. Spirocheta a fost evidenţiată în structurile nervos centrale atât în stadiile acute şi subacute ale bolii cât şi în stadiul tardiv, motiv pentru care se consideră că este necesar a se efectua distincţia între neuroborrelioza precoce acută, subacută, ce apare în săptămâni respectiv luni (6-12 luni), de la contactul organismului cu artropodul infectat şi neuroborrelioza cronică, tardivă, afecţiune ce se declanşează după o perioadă de peste 12 luni, chiar şi după ani de zile de la infecţie.

• S-a evidenţiat faptul că patogenia NBL este complexă, fiind implicate următoarele aspecte:

– Bb penetrează direct în SNC, implicând o combinaţie între acţiunea directă a spirochetelor şi reacţiile indirecte imunologice;

– spirocheta penetrează precoce bariera hematoencefalică în timpul infecţiei după interacţiunea cu suprafaţa intraluminală şi apoi se localizează în arii cu

115

posibile leziuni vasculare, via astrocite, cauzând un proces de vasculită focală cu infiltrate de celule mononucleare (în principal celule T – helper); determinând modificări focale leptomeningiene cu eliberare de mediatori ai inflamaţiei;

– s-a constatat o scădere a perfuziei sanguine cerebrale îndeosebi la nivelul substanţei albe, fapt demonstrat prin tehnici neuroimagistice şi funcţionale;

– studiile efectuate în laboratoarele de cercetare au relevat de nenumărate ori că spirochetele prezintă o acţiune preferenţială pentru oligodendrocite;

– în afectarea SNC s-au evidenţiat modificări vasculare directe, localizate cu predilecţie la nivelul SAC;

– s-a demonstrat la pacienţii cu NBL aflaţi în ambele stadii de boală aspectul de encefalopatie toxică metabolică indusă de limfokine;

– a fost remarcată şi implicare altor factori imunologici cum ar fi IL-6, interferonul γ şi matricea metalproteică (MMP);

Neuroborrelioza Lyme precoce - acută

• Meningita acută Lyme sau limfocitară este cea mai frecventă manifestare a NBL, survine cel mai frecvent în stadiul secundar al bolii, este mai frecventă la copii şi adolescenţi. Simptomatologia clinică este mai puţin manifestă. LCR-ul are de obicei presiune normal, pleiocitoză moderată, de la zeci la câteva sute de elemente, mononucleare. Albuminorahia uşor crescută, glicorahia normală. Meningita se asociază frecvent cu nevrita craniană, nervul VII facial şi cu radiculonevrita realizând sindromul Bannwarth.

• Encefalomielita acută Lyme. Anomaliile parenchimuli cerebral sunt constatate la 20-50% din pacienţii nord-americani cu meningită Lyme. Frecvenţa manifestărilor SNC este scăzută în general, în Europa fiind comunicată ceva mai des şi aproape întotdeauna însoţită de pleiocitoză în LCR şi nevrită craniană periferică. Leziunile central pot să apară izolate, sau se pot asocia cu leziuni meningiene, periferice, constituind tablouri clinice de meningoencefalite acute, meningoencefalomielite, encefalomielo poliradiculonevrite.

• Leziuni ale nervilor cranieni. Cea mai frecventă este paralizia periferică de nerv VII uni sau bilaterală. Pot fi interesaţi şi alţi nervi, în special trigemenul şi oculumotorul.

• Nevrita optică. Poate să apară izolată, necesitând diferenţierea de nevrita optică idiopatică sau de cea din SM.

• Leziuni radiculare cu predominenţă senzitivă. Radiculonevrita apare la aproximativ o treime din pacienţii cu afectare neurologică, fiind însoţită de pleiocitoză în LCR. Primul simptom este reprezentat de durerea radiculară, parestezii şi/sau hiperestezii care încep în medie la 30 zile după înţepătura de căpuşă, localizările cele mai frecvente fiind membrele inferioare, superioare, extremitatea cefalică.

• Leziuni motorii periferice. Afectarea motorie este mai rară, fiind responsabilă de paralizii asimetrice, mai frecvent proximale, localizate la câteva grupe musculare responsabile de amiotrofie. Sunt posibile evoluţii prelungite, sechele.

Neuroborrelioza Lyme tardivă – cronică

Timpul de apariţie al mainifestărilor neurologice tardive după inoculare variază în literatura de specialitate de la 12 luni la 17 ani, cu o medie de 5 ani. (Durnon, Logigian şi colab.). Fiziopatogenia acestor leziuni nu este bine cunoscută, dar se consideră ca şi în lues, distrucţiile nevraxului s-ar datora în parte secundare unor leziuni vasculare.

116

• Meningita limfocitară cronică. Frecvent se descoperă întâmplător, de cele mai multe ori fiind asociată encefalitei din stadiul tardiv. LCR: 80-400 celule/mm3, fiind constatată disocierea albumino-citologică.

• Encefalomielita borreliozică progresivă reprezintă cea mai bine definită manifestare neurologică tardivă a NBL, tabloul clinic şi evoluţia în pusee poate simula o SM sau un AVC. Riscul confuziei cu SM este cu atât mai mare cu cât anomaliile LCR şi aspectele CT şi/sau RMN cerebrale sunt aproape identice. (Fig. 75)

• Encefalopatia Lyme se referă la o tulburare cognitivă de severitate medie sau moderată care afectează primordial memoria şi învăţarea însoţită de simptome psihice uşoare sau somnolenţă, neînsoţită de semne neurologice patologice sau modificări la examenul RMN cerebral. Prin tehnica SPECT (CT cu emisie de fotoni şi pozitroni) s-a demonstrat o reducere a perfuziei cerebrale la nivelul zonelor corticale şi subcorticale frontale.

• Polineuropatia tardivă şi neuropatia asociată leziunilor sclerotice. Simptomele cele mai frecvente sun paresteziile, adesea intermitente, asimetrice, focale, interesând membrele superioare şi inferioare. O pătrime din pacienţi prezintă sindrom de tunel carpian.

• Tulburări psihice în borrelioza Lyme. Aspectele psihiatrice au fost descries mai frecvent la copii şi adolescenţi, regresând spectaculos în urma terapiei antibacteriene. Cea mai frecventă tulburare psihică observată (70%) este depresia. Alte tulburări posibile: pierderea memoriei de scurtă durată, anxietate, atacuri de panică, modificări de personalitate, paranoia, modificări ale dispoziţiei psihice, episoade psihotice, etc.

Diagnostic

Diagnosticul de acurateţe a BL rămâne în prezent problematic până în momentul în care se va elabora un test de diagnostic ”gold standard”. Diagnosticul BL şi NBL se bazează în prezent pe metode serologice, care sunt departe a fi satisfăcătoare, atât din perspectiva sensibilităţii cât şi a specificităţii. Testele serologice necesită a fi interpretate cu precauţie, ţinând seama de contextul epidemiologic şi clinic. Diversele metode utilizate în prezent în stabilirea diagnosticului de BL sunt sintetizate în tabelul de mai jos:

Metode de detectare directe Metode de detectare indirecte

Examen microscopic

Cultura

Imunohistologia

Metode de captură a antigenelor

Detectarea ADN-ului bacterian prin PCR (Polimerase Chain Reaction)

Metode serologice • testul de hemaglutinare indirectă

THAI, RFC • imunofluorescenţa indirectă IFI • tehnica imunoenzimatică ELISA • tehnica Western Blot • metoda studiului proliferării

limfocitelor T

Tabel XVII – Metode de diagnostic de BL

În concluzie, serologia pentru BL are 3 mari limite: 1. sensibilitate scăzută în diagnosticul infecţiei precoce datorită răspunsului umoral lent

117

2. specificitate redusă a testelor existente datorită numeroaselor reacţii încrucişate 3. imposibilitate de a delimita infecţiile recente şi cele tardive datorită persistenţei

anticorpilor atât în formele tratate cât şi în cele netratate. • Determinările de bază din LCR în NBL acută necesită a demonstra:

– pleiocitoza limfocitară; – disfuncţia barierei hematoencefalice; – predominenţa producţiei intratecale de anticorpi de tip IgM, detectarea de

limfocite B activate conţinând toate cele trei clase de imunoglobuline (Ig) cu predominenţa IgM.

Diagnosticul diferenţial al ECM se efectueză cu alte eriteme, cum ar fi: celulita,

tineea, candidoza, eritemul multiform, urticaria, etc. Artrita Lyme se diferenţiază de alte leziuni, după cum urmează: RAA: artita meningococică, gonococică, LED, artrita psoriazică, guta, etc.

Neuroborrelioza poate fi diferenţiată de alte meningite, encefalite aseptice cu evoluţie trenantă.

Nevrita optică necesită diferenţierea de nevrita optică idiopatică dar şi de cea din scleroza multiplă.

Encefalopatia Lyme necesită a fi diferenţiată de alte tipuri de encefalopatii (toxice, metabolice), luesul terţiar, encefalopatia HIV, LED.

Tratament

Strategiile terapeutice pentru BL sunt variate în funcţie de stadializare, după cum urmează:

Antibiotic Doza/zi Administrare Durată (zile) Amoxicilină 3x500mg sau 2x1000mg Po 10-21 Azitromicină 500mg Po 5-7 Doxiciclină 2x100mg Po 10-21 Cefuroxim axetil

2x500mg Po 10-21

Penicilina V 3x1000U Po 10-21 Tabel XVIII - Tratamentul ECM

Antibiotic Doza/zi Administrare Durată (zile) Ceftraixon 2g Iv 14-21 Cefotaxim 3x2g Iv 14-21 Penicilina G 3x3MU Iv 14-21

Tabel XIX - Tratamentul carditei

Antibiotic Doza/zi Administrare Durată (zile) Amoxicilină 3x500mg (copil) sau

3x1000mg (adult) Po 14-30

Doxiciclină 2x100mg Po 14-21 Ceftriaxon 2g Iv 14-21 Cefotaxim 3x2g Iv 14-21

Tabel XX - Tratamentul artritei

118

Forma clinică

Antibiotic Doza Administrare Durată

Ceftriaxon 2g Iv 14-21 Cefotaxim 2g Iv 14-21 Penicilină G 3x3MU Iv 14-21 Doxiciclină 2x200mg Po 14-21

NBL precoce

Amoxicilină/acid clavulanic

2g Po 14-21

Ceftriaxon 2g Iv 30 Cefotaxim 2g Iv 30 Penicilină G 3x3MU Iv 30 Doxiciclină 2x200mg Po 30

NBL tardivă

Amoxicilină/acid clavulanic

2g Po 30

Tabel XXI - Tratamentul NBL

La gravide se recomandă tratarea atât a cazurilor ferm diagnosticate cât şi a suspiciunilor. Tratamentul se poate efectua cu aminopeniciline, macrolide (Azitromicină), în cazurile de infecţie localizată la nivel tegumentar, iar în cazurile cu determinări neurologice se recomandă Ceftriaxona.

Durata terapiei în BL cât şi în NBL este variabilă între 14-30 zile, dar aceasta poate fi prelungită până la 6 săptămâni, chiar câteva luni în cazurile trenante sau cu recăderi.

Complicaţii şi prognostic în borrelioza Lyme

• Riscul complicaţiilor în BL şi NBL acută este cu atât mai redus cu cât terapia antibacteriană se instituie mai precoce, în vederea evitării progresiei din stadiul acut spre stadiul tardiv al bolii.

• În cazurile de NBL precoce cu afectare SNC, SNP în aproximativ 10% din cazuri au fost comunicate sechele motorii, simptome clinice neurologice reziduale, cum ar fi: cefalee, ameţeli, parestezii, mialgii, artralgii, anxietate.

Profilaxie

• Medicii care sunt nevoiţi să decidă privind atitudinea terapeutică în faţa unui pacient înţepat de căpuşă au trei alternative:

– să trateze pacientul; – să supravegheze pacientul şi să instituie terapia dacă apar semne sau simptome

de boală; – să aprecieze dinamica serologiei (sânge, LCR) imediat şi ulterior după 3-6

săptămâni, tratând numai dacă apar semne clinice, serologice de infecţie.

Se recomandă terapia profilactică a tuturor persoanelor care au fost înţepate şi care provin din zone endemice de BL. Antiobice cel mai frecvent utilizate sunt: Amoxicilina, Amoxicilină/acid clavulanic, Azitromicina – atât la copii cât şi la adulţi.

Ciclinele (Doxiciclina) este antibioticul cel mai recomandat în profilaxia adultului cu ECM şi afectare SNP. Durata terapiei profilactice este între 14-21 zile.

119

Măsuri nespecifice de profilaxie Măsuri fizice

– Măsurile fizice se referă la evitarea zonelor cu densităţi mari de căpuşe, folosirea de îmbrăcăminte adecvată pentru evitarea fixării căpuşelor la nivel tegumentar, controlul regulat al prezenţei eventualelor căpuşe şi înlăturarea lor.

Control chimic Se efectuează prin utilizarea:

– acaricidelor sub formă de praf pulverizat în zonele endemice, dar acestea prezintă limite şi anume: poluarea mediului, efecte secundare, durată de acţiune limitată în timp, costuri ridicate, imposibilitatea de a le utiliza în cazul animalelor sălbatice;

Vaccinarea cu ADN

• Progresele recente ale biologiei moleculare au condus la dezvoltarea unei noi tehnici de inducere a răspunsului imun prin utilizarea plasmidelor. Această vaccinare constă în administrarea plasmidelor ce codifică proteina de suprafaţă OspA a Bb folosind un promotor eucariotic şi/sau viral, sau bacteria însăşi.

• Vaccinul aprobat de comisia ACIP (Advisori Committee on Immunisation Practice) a Centrului pentru Controlul Bolilor Transmisibile (CDC, Atlanta, SUA) şi utilizat momentan pe teritoriul SUA, poartă denumirea de Lyme Erix, un vaccin recombinat realizat prin tehnici de inginerie genetică.

Fig. 72 – Ixodes Ricinus, stadii diferite

(larvă, nimfă şi căpuşă adultă) Fig. 73 – Eritem cronic migrator

Fig. 74 – Artrită Lyme Fig. 75 – Encefalită Lyme (imagine RMN)

120

V.4. Antraxul (Cărbunele)

Definiţie

Este o boală acută infecţioasă, contagioasă produsă de Bacillus antracis, transmisă omului direct sau indirect de la ierbivorele bolnave sau decedate, evoluând cel mai frecvent printr-o formă cutanată cu evoluţie benignă cu aspect caracteristic de „pustulă malignă” şi, mai rar, prin forme viscerale grave de tip bronhopneumonie sau enterocolită hemoragică, sepsis sau meningoencefalită hemoragică, cu evoluţie invariabil letală.

Etiologie

Bacillus antracis este un bacil Gram pozitiv aerob, teluric, sporulat, imobil, aerob şi anaerob facultativ, încadrat în familia Bacillaceae, genul Bacillus. Se prezintă în natură în două forme:

- sub forma de spori – pe care-i formează rapid la suprafaţa solului în condiţii aerobe, dar nevaforabile de umiditate şi temperatură, supravieţuind astfel ani şi zeci de ani;

- în formă vegetativă – bacili cu dimensiuni mari (4-8 microni) şi capete tăiate drept, dispuşi în lanţuri lungi, atât în culturi, cât şi în produsele patologice, uneori cu un spor vizibil central şi cu capsulă. (Fig. 76) Formele vegetative secretă toxine, care în condiţii experimentale produc edem

gelatinos şi hemoragii în ţesuturile animale. Au fost identificate trei componente (toxina edemaţiantă, toxina letală şi polipeptidul capsular).

Posedă trei antigene distincte: - o proteină somatică – ce pare a fi cuprinsă în structura toxinei, pentru că stimulează

apariţia imunităţii la animale şi poate fi neutralizată de serurile antitoxice; - un polizaharid somatic; - un polipeptid capsular.

Se cultivă pe medii uzuale. În timp de sporii sunt deosebit de rezistenţi (la temperatură uscată la 140 de grade

rezistă mai multe ore, dar la fierbere doar 10 min), formele vegetative sunt sensibile la temperatură, ultraviolete şi dezinfectante uzuale. Epidemiologie

Boala are o răspândire universală. Rezervorul de infecţie este teluric – prin spori. Calea de transmitere la animale este digestivă. Omul se îmbolnăveşte accidental, de obicei prin contact cu animalul bolnav sau

decedat cu produse ale acestora. Sunt posibile mai multe porţi de intrare: - cutanată, prin forme vegetative de la animalul bolnav sau decedat de curând, în cursul

manipulărilor de degradare; - respiratorie – prin inhalarea de spori (cu deosebire în cazul industriei lânii,

ţesătoriilor, al industriei pieilor, etc.). Va determina o formă gravă de cărbune „intern” (bronhopneumonie hemoragică, cu evoluţie letală);

- digestivă – prin ingestia de spori – posibilă în aceleaşi profesiuni expuse, cu evoluţie către o altă formă de cărbune „intern” – de enterocolită hemoragică şi evoluţie septicemică secundară, letală. Receptivitatea este generală.

121

Patogenie Formele vegetative penetrează tegumentul pe la nivelul unor mici soluţii de

continuitate – iar după unii autori chiar prin tegumentul intact, iar la poarta de intrare se va forma o leziune lent progresivă caracteristică. Germenii se dovedesc relativ slab invazivi, nu invadează în torentul circulator, dar e posibil să ajungă în ganglionii limfatici regionali, unde are loc un proces inflamator intens. Trecerea mai departe de sânge poate fi însă favorizată de orice tentativă de tratament chirurgical (excizie, drenaj etc.) cu evoluţie septicemică letală.

În cazurile de cărbune intern, sporii vor dezvolta forme vegetative, eclozarea fiind rapidă în condiţii de umiditate, temperatură, aerobioză şi mediu nutritiv favorabil. Formele vegetative determină local leziuni mucoase necrotico-hemoragice, cu deversare în circulaţia generală şi evoluţie septicemică letală.

Toxinele au efecte edematoase, hemoragice şi letale (în experiment pe animale), în timp ce materialul capsular are efect invaziv şi de protecţie (acţiune antifagocitară). Tabloul clinic

În funcţie de poarta de intrare, se diferenţiază mai multe forme anatomo-clinice de antrax:

Cărbunele cutanat (extern) cu formele: - pustula malignă; - edemul malign.

Cărbunele visceral (intern) cu formele: - digestivă; - pulmonară; - septicemică; - meningocerebrală.

Pustula malignă se formează în cazurile de poartă de intrare cutanată, prin contact

direct cu formele vegetative (cazul celor care îngrijesc animalul bolnav sau care manipulează cadavrul). Este posibil să se formeze şi prin contaminarea cu spori a unor leziuni cutanate deschise, eclozarea făcându-se în plagă (cazul unor muncitori agricoli).

Incubaţia este scurtă – de 2-3 zile. Debutul este insidios, local, prin formarea la locul de inoculare a unei papule

pruriginoase, mici – evocând o înţepătură. În 2-4 zile aceasta se transformă şi se extinde în suprafaţă. Din papulă se formează o pustulă cu conţinut seros şi/sau hemoragic, care se măreşte şi formează în zona centrală o crustă de culoare neagră, rigidă, adâncită în planul leziunii, cu aspect de escară, foarte aderentă. În forma completă, pustula malignă se caracterizează prin:

- localizarea în zona de acces a germenilor direct (mâini) sau purtaţi cu mâna contaminată (cap, faţă, ochi).

- poate fi unică sau multiplă; - aspect în cocardă, fiind constituită din mai multe zone concentrice:

- central – crusta neagră şi aderentă, înfundată în planul pielii; - înconjurată de o coroană periferică de vezicule clare sau hemoragice (coroana

lui Chaussier) (Fig. 77); - periferic – edem gelatinos, elastic, ce se pierde în tegumentele din jur. În

ansamblu, sugerează relieful unui crater vulcanic; - dimensiuni de mai mulţi cm pătraţi; - contur regulat, de obicei ovalar; - este total nedureroasă – element esenţial de diagnostic pozitiv şi diferenţial.

În faza de stare, după constituirea leziunii caracteristice, bolnavul mai prezintă:

122

- regional, adenită palpabilă şi sensibilă (spontan şi la palpare); - semne de afectare generală (febră, frisoane, astenie cu ameţeli în formele mai severe,

curbatură, cefalee, inapetenţă şi greţuri). Durata evoluţiei este de 2-4 săptămâni. După boală se dezvoltă imunitate specifică (antitoxică şi posibil şi antibacteriană)

durabilă.

Edemul malign este o variantă evolutivă a pustulei maligne localizate la gât şi faţă, zone foarte bogate în ţesut lax subcutanat. Pe parcursul evoluţiei, pe primul plan se va situa edemul monstruos, care deformează aspectul normal al regiunii, în timp ce crusta neagră poate lipsi sau se formează cu întârziere.

Edemul este imens, moale gelatinos, nu lasă godeu (elastic), cu pielea întinsă şi lucioasă, nedureros. Prin extindere la viscerele gâtului poate duce la deces prin asfixie, iar starea generală a pacientului este aparent mai severă, pe primul plan situându-se fenomenele toxice. Adenopatia locoregională poate fi mascată de edemul zonei.

Sub tratament etiotrop şi antiinflamator (corticoterapie) evoluţia este rapid influenţată favorabil, edemul scăzând în câteva zile.

În absenţa tratamentului poate involua lent în 2-3 săptămâni, cu vindecare ca şi în cazul pustulei maligne.

Antraxul pulmonar este deosebit de grav, letal. Se întâlneşte rar la persoane ce lucrează în industria lânii şi pielăriei.

Infecţia este aerogenă, prin inhalarea sporilor. Este posibil ca mărimea inoculului să fie determinantă de producerea bolii.

Incubaţia – de 2-3 zile. Evoluţia, bifazică – iniţial mai lentă, cu agravare bruscă şi rapid letală. Iniţial, apar semne de afectare respiratorie banală, cu febră, stare generală moderat

alterată. După 2-3 zile apar însă semne de bronhopneumonie severă, hemoragică, rezistentă la tratament, ce se complică cu hemotorax, mediastinită, edem la baza gâtului. Moartea poate surveni fie prin fenomene respiratorii de edem pulmonar acut hemoragic, fie prin sepsis şi şoc toxicoseptic.(Fig. 78)

Antraxul digestiv reprezintă o manifestare gravă, în urma ingestiei de spori, la persoanele cu acelaşi factor de risc profesional de infecţie ca şi în antraxul pulmonar.

Incubaţia – de 3-7 zile. Evoluţia este bifazică. În urma ingestiei sporilor, formele vegetative apărute vor determina la început leziuni

mucoase extinse, cu tablou de enterocolită hemoragică de o mare severitate. Pe parcurs se produce peritonită hemoragică secundară şi evoluţie septicemică rapid letală.

Sepsisul cărbunos, considerat de mulţi autori ca o complicaţie, pare a fi doar o etapă evolutivă intrinsecă a cărbunelui intern. Se poate ajunge la sepsis şi de la forme de cărbune extern, mai rar spotan, de obicei prin încercările de tratament empiric al pustulei maligne. Trombozele masive din patul pustulei maligne reduc substanţial riscul de diseminare, pe când deschiderea instrumentală a vaselor locale va favoriza diseminarea.

Meningita cărbunoasă este o complicaţie a sepsisului, putând apărea după oricare

dintre formele clinice iniţiale. Este foarte rară şi se manifestă deosebit de sever, cu evoluţie fulminantă letală în 2-3 zile. Aspectul clinic este de meningoencefalită cu instalarea comei precoce.

123

Diagnosticul etiologic este sugerat de LCR: hemoragic, pleiocitoză ridicată, predomină PMN, frotiuri, culturi pozitive. Diagnostic

Se susţine pe date epidemiologice, clinice şi certificat de cele bacteriologice. Clinic, în cazurile de pustulă malignă sunt semnificative: aspectul în cocardă, absenţa

durerii, adenita sensibilă regională, semnele inflamatorii. Epidemiologic – confirmarea contactului recent cu animale bolnave sau decedate, sau

cu produse ale acestora. Laboratorul va releva un sindrom inflamator intens (VSH accelerată, leucocitoză cu

neutrofilie) şi alterarea variabilă a homeostaziilor (acidoză metabolică, hiperazotemie etc.) cu valoare diagnostică nesemnificativă. Poate apărea şi un sindrom urinar patologic tranzitor.

Bacteriologic – frotiurile din plagă sau din lichidul veziculelor evidenţiază germenii în perioada de formare a pustulei, dar pot să fie negative în stadiile evolutive mai avansate, germenii fiind prezenţi doar în profunzimea leziunii, sub crustă.

Aceleaşi dificultăţi le întâmpină şi culturile. În toate cazurile se vor efectua şi hemoculturi.

Diagnosticul diferenţial

Antraxul cutanat trebuie deosebit de: - pustula stafilococică, celulita, flegmonul, stafilococia malignă; - dermite bacteriene diverse – mai ales cu erizipelul pustulos şi necrotic; - dermite de contact şi leziuni postcaustice locale; - edemul alergic după înţepături de insecte.

În cazul localizării la faţă – cu parotidita epidemică, flegmonul radicular etc. Antraxul visceral – cu formele cele mai severe ale afectărilor similare de alte etiologii.

Tratament

Singurele forme ce se bucură de tratament sunt cele cutanate, în timp ce antraxul visceral, chiar precoce tratat, nu este tratabil prin mijloace actuale.

Antraxul este o boală infecţioasă din grupa A, cu spitalizare, declarare şi tratament obligatoriu:

- tratament etiologic, cu cât mai precoce cu atât mai eficient. Se recomandă Penicilină G în doze de 100.000 U/kgc/zi iv 7-10 zile. Ca alternativă la persoanele intolerante se pot administra, pentru aceeaşi durată de

tratament, Eritromicină (30-40mg/kgc/zi) sau Cloramfenicol (50 mg/kgc/zi iv), Ciprofloxacina (10-20mg/kgc/zi iv).

S-a renunţat la serul anticărbunos, pentru ineficienţa sa – faţă de riscurile proprii oricărui ser heterolog.

- tratament patogenic – local şi general. • local – se va adopta o atitudine conservatoare, cu pansament protector, fără să

se încerce vreo rezolvare chirurgicală. • general – terapie antiinflamatoare, nesteroidiană în cazurile moderate,

corticosteroizi în formele mai severe; - tratament igienico-dietetic – repaus la pat pe toată durata evoluţiei.

Dieta va fi adaptată toleranţei individuale. Profilaxie

Măsurile privesc în special fondul enzootic de infecţie: - sacrificarea animalelor la apariţia unui caz de boală, vaccinarea animalelor;

124

- arderea păşunilor şi nefolosirea lor în acest scop timp de 2 ani; - animalul decedat va fi incinerat (preferabil) sau îngropat la o adâncime de 2 metri

(pentru a depăşi nivelul de acces al animalelor şi insectelor telurice), în groapă fiind acoperit de un stat de var cloros sau cu alt dezinfectant puternic.

Personalul muncitor cu animalele sau în industriile la risc citate vor beneficia de echipamente de protecţie corespunzătoare, amenajări de ventilaţie şi asigurarea condiţiilor de lucru fără risc. În cazuri particulare se poate recurge la chimioprofilaxie cu penicilină G, 5-7 zile sau Ciprofloxacină (20 mg/kgc/zi po).

Fig. 76 – Bacillus anthracis, coloraţie

Gram Fig. 77 – Antrax cutanat (pustula, zona

Chaussier)

Fig. 78 – Bacillus anthracis în capilarele pulmonare, coloraţie Gram

125

V.5. Tetanosul

Definiţie

Este o boală infecţioasă acută, având ca agent etiologic bacilul tetanic (clostridium tetanic) care determină o infecţie localizată la poarta de intrare, de unde toxina tetanică difuzează în organism provocând o stare de contractură tonică a musculaturii şi crize de contracturi paroxistice cu evoluţie gravă şi letalitate de 30-40%. Etiologie

Clostridium tetani este un bacil anaerob, gram pozitiv, mobil cu cili peritrichi, având la un capăt un spor (Fig. 79). Sporii sunt foarte rezistenţi în natură, trăind ani la adăpost de lumină; sunt rezistenţi la alcool precum şi la multiple antiseptice. Bacilul tetanic secretă o toxină extrem de puternică. Sporii de bacili tetanici sunt extrem de răspândiţi în pământ (grădini, praful străzilor, ogoare, bălegar). Bacilul tetanic este un oaspete normal în intestinul bovinelor, cailor, oilor şi ai altor animale domestice. Epidemiologie

Tetanosul este răspândit pe tot globul. Cel mai înalt indice de mortalitate în tetanos se întâlneşte în zonele tropicale, urmate de zonele temperate. Regiunile rurale populate cu turme de animale au o incidenţă mai mare de tetanos. Este mai frecvent în lunile calde, bărbaţii sunt mai des afectaţi, iar după profesiune, agricultorii şi grădinarii. Toate vârstele sunt receptive. În zonele tropicale lipsite de maternităţi şi de igiena necesară condiţiilor de naştere, teteanosul nou-născuţilor continuă să fie frecvent. Morbiditatea prin tetanos este puternic influenţată prin programele de imunizare activă antitetanică.

Rezervorul de infecţie sunt animalele şi omul, excretele acestora contaminând solul şi praful străzilor.

Transmiterea se face prin contact direct cu solul sau cu praful contaminat cu bacili tetanici sau cu spori, introdus în organism prin plăgi ale tegumentului sau ale mucoaselor. Ulcerele varicoase la membrele inferioare pot servi ca poartă de intrare. Plaga ombilicală a nou-născutului tratată septic constituie poartă de intrare în tetanosul neonatal.

Tetanosul nu se transmite de la om la om. Receptivitatea este universală. Nou-născuţii din mame neimunizate sunt receptivi din

prima zi de viaţă. Reîmbolnăvirile de tetanos sunt posibile. Imunitatea activă obţinută după imunizarea activă cu anatoxină tetanică, persistă cel

puţin 10 ani.

Patogenie Tetanosul este o boală de inoculare, poarta de intrare în organism a sporilor sau a

bacilului tetanic poate fi evidentă sau neobservată. Plăgile cu risc tetanigen sunt:

• Plăgile murdărite cu pământ, în special plăgile contuze, profunde, anfractoase, conţinând corpi străini;

• Plăgile prin înţepături profunde (spini, aşchii); • Plăgile cu condiţii de anaerobioză; • Plăgile de război; • Plăgile prin accidente de circulaţie; • Plăgile contuze şi profunde ale copiilor.

126

Tetanosul prin plăgi accidentale constituie 50%din cazuri. Tetanosul postoperator poate surveni după variate operaţii, fie printr-o infecţie

endogenă (intestin gros) sau după operaţii pe colecist, chirurgie anorectală, fie printr-o infecţie exogenă din sala de operaţie (praful de pe lampa scialitică, talcul).

În cicatricile după plăgi vechi s-au evidenţiat spori de bacili tetanici, care au rămas ani în stare latentă.

O poartă de intrare periculoasă este plaga uterină infectată prin manopere murdare (avort provocat, naştere în condiţii improprii). Plaga ombilicala la nou-născut poate fi contaminată printr-o secţiune a controlului cu instrumente septice.

Alte căi de intrare pentru infecţia tetanică sunt: ulcerele varicoase, plăgile după extracţii dentare, arsurile, degerăturile, fracturile deschise, de asemenea sporii sau bacilii tetanici pot fi introduşi în organism prin injecţii septice.

Multiplicarea bacililor tetanici se face la locul inoculării, infecţia rămânând cantonată la poarta de intrare (bacilul tetanic nu are putere invazivă). În organism difuzează numai exotoxina tetanică, o neurotoxină cu putere toxică considerabilă, responsabilă de simptomatologia bolii. Răspândirea toxinei spre sistemul nervos se face predominant pe calea nervilor periferici. Toxina tetanică are o afinitate deosebită pentru sistemul nervos, pe care se fixează acţionând asupra centrilor motori (tetanospasmina). Bacilul tetanic mai secretă şi o hemolizină cu acţiune necrotică şi cardiotoxică. Mecanismul de acţiune a exotoxinei asupra SNC nu este bine cunoscut.

Se pare că toxina ar acţiona reducând sau blocând inhibiţia la nivelul sinapselor în măduva spinării. Astfel s-ar explica excitabilitatea crescută neuromotorie şi tendinţa la crize paroxistice de contractură la cea mai mică excitaţie. După cercetări recente, toxina s-ar fixa în sistemul nervos pe gangliozizi legaţi de cerebrozizi.

Starea de contractură musculară şi crizele paroxistice de contractură determină un metabolism excesiv, urmat de tulburări generale şi metabolice, proporţionale cu gravitatea intoxicaţiei tetanice: febră, acidoză prin aport insuficient de oxigen, transpiraţii profuze, dezechilibre hidroelectrolitice agravate de dificultăţile de hidratare a bolnavilor. Cercetări recente au descris o stare de supraactivitate a simpaticului în cursul tetanosului fie prin acţiunea catecolaminelor fie prin acţiunea directă a toxinei asupra celulelor din tractul lateral al măduvei spinării.

Cheltuielile energetice ale bolnavului de teatanos sunt considerabile, pierderile azotate sunt duble faţă de un organism normal. Necesarul de calorii se apreciază la 2500-5000 calorii/24h.

Tablou clinic

Incubaţia variabilă, 3-30 zile în funcţie de intensitatea infecţiei tetanigene. Cu cât incubaţia este mai scurtă, cu atât severitatea este mai mare.

Debutul poate fi brusc sau cu unele prodroame: sensibilitate la frig, parestezii şi dureri sub formă de arsură la nivelul plăgii, tresăriri musculare, anxietate, iritabilitate, insomnie. Unul din primele semne caracteristice ale bolii este trismusul – imposibilitatea de a deschide gura din cauza contracturii muşchilor maseteri. (Fig. 80)

Perioada de stare. Aproape concomitent cu trismusul se instalează contractura tonică a musculaturii scheletice, predominant la ceafă, trunchi, muşchii spatelui, abdomenului şi ai membrelor, lăsând puţin afectate extremităţile acestora. Contractura musulaturii faciale dă o expresie caracteristică feţei – risus sardonicus, caracterizată prin încreţirea frunţii, pleoapele pe jumăptate închise şi colţurile gurii trase, ca un râs silit, grotesc. După cum domină contractura musculară, bolnavul poate lua diferite poziţii: opistotonus (bolnavul stă pe spate în „arc de cerc” – Fig. 81); emprostotonus (contractura domină pe flexorii trunchiului,

127

amintind pe cea a fătului în uter); ortotonus (contractura este egală pe flexori şi pe extensori – tetanos rigid).

Pe acest fond de contractură tonică, orice excitaţie poate provoca din cauza stării de excitabilitate neuromusculară mult crescută, crize paroxistice de contracturi musculare extrem de dureroase. În timpul acestor crize însoţite de spasme glotice şi ale musculaturii respiratorii, bolnavul se sufocă, se cianozează sau îşi poate obstrua căile aeriene prin intrarea secreţiilor nazofaringiene în laringe. Crizele paroxistice pot provoca rupturi musculare, deplasări sau fracturi osoase. Aceste pot fi provocate de excitaţii variate: cutanate, zgomot, lumină, curenţi de aer. Durata crizelor poate fi scurtă, alteori prelungită.

În timpul tetanosului conştienţa bolnavului rămâne clară. Cu cât gravitatea tetanosului este mai mare, cu atât apar manifestări generale mai severe: hiperpirexie, tahicardie, tulburări respiratorii. Transpiraţiile sunt abundente. Bolnavul este chinuit de sete, dar nu poate înghiţi din cauza contracturii faringiene. Frecvent se instalează constipaţia, oliguria şi retenţia vezicală.

Forme clinice

Tetanosul generalizat. Această formă prezintă contractura întregii musculaturi. Cu cât generalizarea

contracturii se face mai rapid faţă de debut, cu atât tetanosul este mai grav. Generalizarea contracturii în mai puţin de 48h anunţă un tetanos fatal. Există forme supraacute, acute, uşoare şi cronice.

Tetanosul frust Apare la persoane parţial imunizate cu anatoxină sau cu ser şi se caracterizează printr-

o simptomatologie discretă (rigiditate, trismus, reflexe exagerate). Tetanosul splanhnic Este o formă severă de tetanos, survine după plăgi traumatice sau operatorii ale tubului

digestiv sau după o plagă infectată post abortum. Tetanosul nou-născuţilor Reprezintă una din formele cele mai grave de tetanos. Poara de intrare este plaga

ombilicală infectată. Copilul prezintă trismus, nu mai poate suge şi se instalează simptomatologia tetanosului generalizat.

Tetanosul localizat Tetanosul cefalic Survine după plăgi în regiunea cefalică. Această formă de tetanos se poate generaliza.

Se descriu următoarele: Tetanosul cefalic cu paralizie prezintă trismus şi paralizie facială de tip periferic, de

aceeaşi parte cu plaga. Tetanosul cefalic cu diplegie facială Tetanosul cu oftalmoplegie Tetanosul cefalic formă hidrofobică prezintă trismus şi spasme faringiene. Tetanosul cerebral Tetanosul localizat la un membru, unde se află plaga tetanigenă, este caracterizat prin

contractura localizată a membrului respectiv.

128

Diagnostic Diagnosticul pozitiv se susţine pe baza datelor clinice, anamnestice (plaga tetanigenă)

şi paraclinice care nu sunt de uz practic. Izolarea bacilului tetanic se poate face prin culturi efectuate din plaga tetanigenă pe

medii speciale pentru anaerobi. Diagnosticul diferenţial. Trismusul se diferenţiază de: abcesul molarului de minte,

osteita mandibualră, artrita temporomandibulară, flegmonul amigdalian, adenopatia submandibulară, parotidita supurată.

În perioada de stare, de contractură generalizată cu: meningita acută, tetania, rabia, intoxicaţia cu stricnină, poliartrita reumatismală, isteria. Evoluţie

Tetanosul netratat evoluează frecvent letal, mortalitatea este mare, variind între 41-70%. Complicaţii şi sechele

În cursul bolii pot să apară tulburări circulatorii, instabilitatea tensiunii arteriale şi tahicardia; complicaţii pulmonare (bronhopneumonii), gastrointestinale (dilataţie gastrică, ileus paralitic), osteoporoză şi deformaţii osoase. Uneori se produc fracturi sau tasări vertebrale. Prognostic

Prognosticul este sever în tetanosul cu incubaţie scurtă; foarte sever atunci când generalizarea contracturii tetanice se face rapid, contracturile paroxistice sunt frecvente şi când sindromul infecţios este înalt, persistent. Tratament

Tratamentul tetanosului cuprinde tratamentul etiotrop şi cel simptomatic. Tratamentul etiotrop constă în:

• Eliminarea focarului tetanigen din organism pentru a împiedeca formarea unor noi cantităţi de toxină;

• Neutralizarea imediată a toxinei tetanice circulante pentru a împiedeca fixarea acesteia în ţesutul nervos;

• Încercări de a desprinde toxina fixată. Tratamentul simptomatic constă în:

• Sedarea bolnavului şi contraolul contracturilor paroxistice musculare; • Menţinerea căilor aeriene libere; • Menţinerea echilibrului hidroelectrolitic şi nutritiv a bolnavului;

Mijloace terapeutice Bolnavul trebuie aşezat într-o cameră liniştită în semiobscuritate. Se vor evita

mişcările sau manevrele inutile. Se instalează o sondă gastrică permanentă şi un cateter urinar. Bolnavul trebuie supravegheat permanent, zi şi noapte.

Tratamentul specific se aplică concomitent cu sedarea bolnavului şi constă din

administrarea serului antitetanic (antitoxina tetanică) care se administrează în doze de 20000 U la adult şi 3000-10000 U la copii. Serul se administrează imediat în parte iv, în parte im după testarea sensibilităţii la ser (desensibilizarea Besretka). Unele ţări utilizează imunoglobuline umane specifice în doză de 3000-6000 UI im, evitându-se astfel reacţiile post seroterapie.

129

Anatoxina tetanică se asociază de obicei la tratamentul specific, având în vedere că tetanosul nu imunizează. Se administrează în altă regiune anatomică decât serul. se administraeză câte 2ml anatoxină tetanică la 5 zile interval până la cantitatea totală de 8ml (4 administrări).

Suprimarea focarului tetanigen se realizează prin toaleta chirurgicală a plăgii în vederea suprimării condiţiilor de anaerobioză favorabile multiplicării bacilului tetanic. Intervenţia chirurgicală se face după administrarea serului şi antibioticoterapiei. Antibioticul de elecţie este Penicilina G (100.000 U/kgc/zi iv).

Sedarea şi controlul crizelor de contracturi paroxistice musculare reprezintă măsuri de importanţă vitală pentru bolnav. Se utilizează Diazepamul de la 60 – 400 mg/24h în formele severe. La aceasta se poate asocia Fenobarbital, Mialgin, Plegomazin, relaxante cum ar fi Mefenezina, Dantroleme-Sodium (Dantrium).

În formele severe pacientul va fi monitorizat într-o secţie de TI. Profilaxie

Imunizarea activă cu anatoxină tetanică conferă o imunitate solidă şi de lungă durată. Se aplică din prima copilărie în majoritatea ţărilor cu trivaccin (DI-TE-PER) antidifteric, antitetanic, antipertusis. Imunizarea activă se face cu anatoxina tetanică purificată şi absorbită (ATPA). Nivelul minim protector este 0,01 UA/ml ser.

În ţara noastră imunizarea activă se face cu trivaccinul: DI-TE-PER (primovaccinarea) la vârsta de 3 luni în 3 doze a 0,5ml la 4 săptămâni interval; revaccinarea I se face după 6 luni de la terminarea primovaccinării; revaccinarea a II-a după 18 luni de la prima vaccinare; revaccinarea a III-a se face la vârsta de 6-7 ani cu DI-TE.

Gravidele depistate ca nevaccinate vor face primovaccinarea antitetanică. Revaccinarea gravidelor se face după vârsta sarcinii (7 luni) cu ATPA 0,5ml.

Durata efectului protector al imunităţii antitetanice poate persista 10-15 ani.

Fig. 79 – Clostridium tetani Fig. 80 - Trismus

Fig. 81 - Opistotonus

131

Capitolul VI BOLI INFECŢIOASE CU POARTĂ DE INTRARE DIGESTIVĂ

VI.1. Enteroviroze Genul Enterovirus – familia Picornaviridae cuprinde mai multe virusuri importante pentru patologia umană:

• Virusurile poliomielitice (3 tipuri) • Virusurile Coxsackie (29 serotipuri) • Virusurile Echo (31 serotipuri)

Enterovirusurile au ca habitat principal şi sediu de multiplicare tubul digestiv, putând fi izolate din faringe şi materiile fecale. Sunt virusuri mici, 17-28 nm, conţin ARN. Enterovirusurile cresc în general bine în culturi celulare.

VI.1.1. Poliomielita Definiţie

Boală infecţioasă acută , transmisibilă determinată de virusul poliomielitic, care prezintă tablouri clinice variate de la cele mai uşoare, cu manifestări generale nespecifice, respiratorii şi digestive până la cele mai grave cu lezarea SNC exprimate prin forme paralitice spinale, forme cu tulburări respiratorii şi encefalitice.

Etiologie

Virusul polio este un virus foarte mic, cu 3 tipuri antigenic distincte: • Tipul 1 – predominant epidemic, întâlnit în 80-90% în formele paralitice

înaintea generalizării vaccinării; (Fig. 82) • Tipul 2 – foarte răspândit determină infecţii subclinice; • Tipul 3 – apare rar.

Cultura: virusul polio se cultivă pe celule de rinichi de maimuţă, celule HeLa. Rezistenţa: virusul polio este rezistent la: eter, cloroform, frig; sensibil la căldură, unde este distrus la 60%.

Epidemiologie

Este omul (bolnavul cu forme paralitice, neparalitice, purtătorii sănătoşi de virus). Virusul polio se găseşte în orofaringe, tractul intestinal. Din orofaringe virusul se

izolează în 40% din cazuri, cu 5 zile înainte şi 4 zile după debutul bolii. Din fecale virusul se izolează în 100% din cazuri la începutul bolii, în 50% din cazuri după 3-4 săptămâni. Eliminarea virusului polio prin scaun este masivă: un milion de doze infectante pe un gram de materii fecale. Nu se cunosc purtători cronici. Transmitere: virusul polio se transmite atât aerogen prin picături de secreţie nazofaringiană, cât şi pe cale fecal – orală. De asemenea este posibilă transmiterea prin alimente (lapte, vegetale crude).

132

Contagiozitatea poliomielitei: este foarte mare, putând fi comparată cu cea a rujeolei. Contagiozitatea maximă se situează în ultimele zile de incubaţie şi în prima săptămână de boală, când virusul este prezent în orofaringe. Eliminând virusul prin fecale, bolnavul rămâne contagios cca. 8 săptămâni.

Receptivitate şi imunitate: este generală, însă din cei infectaţi numai puţini fac boala paralitică. Copiii născuţi din mame imune posedă o imunitate pasivă care dispare în 3-4 luni.

Patogenie

Multiplicarea virusului poliomielitic în canalul intestinal a făcut ca poliomielita să fie inclusă în cadrul infecţiilor intestinale.

Poarta de intrare este orofaringele şi tractul intestinal. Virusul se multiplică în

celulele epiteliale ale faringelui, intestinului, ţesutul limfatic ale acestuia. Dezvoltarea infecţiei poliomielitice poate fi împărţită astfel:

1. Stadiul intestinal (virusul se multiplică în intestin), este obligatoriu în orice infecţie poliomielitică. Majoritatea rămân în acest stadiu.

2. Stadiul de viremie apare în momentul în care apărarea locală şi limfatică intestinală este depăşită. Survine precoce către sfârşitul incubaţiei şi în cursul bolii minore şi este de scurtă durată.

3. Stadiul de invazie a SNC survine la 1-2% din cazurile de infecţie cu virus polio care traversează BHE sau trece prin sinapsa mioneurală luând calea cilindraxonilor către măduva spinării sau creier. După amigdalectomie virusul polio prezent în orofaringe se poate propaga prin fibrele nervoase spre creier. Factorii favorizanţi ai pătrunderii virusului în nevrax şi ai gradului de extindere a leziunilor nervoase sunt multiplii şi ţin de tulpina de virus polio, dar şi de organismul gazdă (starea de nutriţie deficitară, vârsta, forme grave apar la sugari, adolescenţi, adulţi, sexul – băieţii fac mai des forme paralitice, graviditatea). Alţi factori: eforturile fizice, călătorii obositoare, surmenajul, amigdalectomiile.

Acţiunea virusului în nevrax

Virusul polio se multiplică în celulele nervoase şi mai ales în neuronii motori. Virusul polio se găseşte în nevrax cu multe zile înainte de apariţia leziunilor neuronale şi manifestărilor clinice.

Leziunile neuronilor motori pot fi uneori atât de discrete încât nu se traduc prin paralizii evidente ci prin pareze uşoare. Parezele musculare apar când o treime din celulele nervoase ale unui centru motor au fost distruse iar paraliziile complete numai când 50-75% din neuroni au fost pierduţi. Virusul polio produce leziuni şi la nivelul neuronilor din tractul intermediolateral al măduvei, care conduc la tulburări circulatorii de tip ischemic.

Tablou clinic

Perioada de incubaţie Durata este de 7-14 zile, sub 7 zile apare în poliomielita după amigdalectomie. Perioada prodromală – boala minoră. Durata acestei perioade este 2-4 zile şi corespunde primei creşteri febrile (prima

„cocoaşă” febrilă) când virusul se află în sânge.

133

Clinic se constată: febră 38-39°C, semne catarale respiratorii, mialgii, artralgii, semne şi simptome digestive (anorexie, greţuri, vărsături, dureri abdominale), indispoziţie, iritabilitate, insomnie, cefalee, dureri în membre (coloratura nervoasă).

Perioada de latenţă După prodrom urmează 2-4 zile de sănătate aparentă cu normalizarea temperaturii. Perioada de boală majoră Începe brusc cu febră înaltă şi manifestări nervoase pregnante. Aspectul curbei termice

este difazic, comparat cu profilul unui dromader. 1. Stadiul preparalitic începe de la revenirea febrei şi durează până la apariţia

paraliziilor (de la ore la câteva zile). Febra şi simptomatologia nervoasă domină tabloul clinic: cefalee, indispoziţie, iritabilitate, mialgii, nevralgii, hiperestezie cutanată. Durerile sunt chinuitoare, apare contracţii musculare, fasciculare sub formă de tresăriri. Se constată adinamia musculaturii, slăbiciuni musculare, flaciditatea musculaturii cefei. Reflaxele cutanate pot să dispară, iar cele osteotendinoase sunt exagerate sau diminuate. Obiectiv se constată prezenţa sindromului meningean. LCR clar, citologie moderat crescută de la 5– 100 celule /mm3 limfocite. Albuminorahia crescută (disociaţie citoalbuminică), glicorahia normală. În 5-10% din cazuri LCR poate avea aspect nemodificat.

2. Stadiul paralitic începe cu apariţia paraliziilor. Acestea au un caracter de leziune de neuron motor periferic, sunt flasce, hipotone, cu abolirea sau absenţa ROT. Paraliziile sunt asimetrice, inegale şi predomină la muşchii rădăcinii membrelor. Muşchii cei mai frecvent afectaţi sunt: deltoidul, supraspinosul, subspinosul, cvadricepsul, muşchii peronieri, tibialul anterior şi posterior, musculatura paravertebrală şi abdominală.

Tulburările neurovegetative se caracterizează prin: transpiraţii, tulburări vasomotorii, răcirea extremităţilor, retenţie de urină prin pareză vezicală, dureri musculare. Starea de conştienţă este păstrată.

Perioada de retrocedare a paraliziilor şi de recuperare Începe după 10-14 zile de la debutul bolii majore şi durează de la săptămâni la ani,

finalizându-se cu vindecarea sau instalarea definitivă a sechelelor. Retrocedarea paraliziilor se face în ordine inversă faţă de apariţie. Paraliziile minime recuperează în 100%, cele moderate în 60-70%, cele severe în 20-25% din cazuri. Recuperarea este maximă în primele 3 luni.

Perioada de sechele Se caracterizează prin instalarea de paralizii definitive cu atrofii musculare, deformaţii

şi tulburări trofice. Deformările cele mai frecvente sunt: picior varus ecvin, picior valg, picior plat, balant, deformaţii ale coloanei vertebrale şi ale bazinului.

Tulburările trofie cele mai des întâlnite: oprirea în dezvoltarea scheletului cu scurtări ale membrului paralizat. Forme clinice

1. Forme neparalitice a. Infecţia inaparentă – este asimptomatică, se evidenţiază serologic.

Reprezintă 90% din totalul infecţiilor poliomielitice. b. Forma abortivă – corespunde cu boala minoră, diagnosticul se face

serologic sau prin izolarea virusului.

134

c. Forma meningeană constituie meningita poliomielitică cu aspectul de meningită acută seroasă (LCR clar cu disociaţie citoalbuminică apoi una albumino citologică)

2. Forme paralitice a. Forma spinală (cervicală, toracică, lombară) este cea mai frecventă dintre

formele paralitice. • Paraliziile membrelor sunt întâlnite cel mai frecvent (monoplegie,

paraplegie, hemiplegie, triplegie, tetraplegie); • Paraliziile trunchiului – paraliziile musculaturii abdominale,

dorsolombare, diafragm muşchi intercostali; • Paraliziile gâtului: paralizia cefei sau a sternocleidomastoidianului.

b. Forma bulbară • Paraliziile nervilor cranieni anteriori (perechile a III-a, IV, V, VI,

VII şi VIII); • Paralizii ale nervilor cranieni posteriori (perechea IX, X, XII) sunt

cele mai grave deoarece determină tulburări de deglutiţie, respiratorie, masticaţie;

• Afectarea centrului respirator duce la tulburări respiratorii, hipoxie, cianoză, hipertermie, tahicardie, şoc cu hipotensiune;

• Afectarea centrului circulator se traduce prin modificări de puls, hipotensiune, hiperemie a tegumentelor, hipertermie, anxietate, stare de şoc, exitus.

c. Forma encefalitică cuprinde • Encefalita difuză • Encefalita de focar, cerebeloasă

d. Forme mixte • Spinobulbare • Bulboencefalitice • Encefalomielite

e. Forme atipice • Tetraplegie spastică • Mielita transversă • Ataxia acută cerebeloasă

3. Forme clinice după vârstă – la sugar poliomielita este severă cu afectarea difuză a nevraxului

4. Poliomielita la vaccinaţi şi contacţii lor Complicaţii

Complicaţii pulmonare: edem pulmonar, atelectazie, pneumonii bacteriene. Complicaţii cardio-vasculare: miocardită, hipertensiune persistentă. Complicaţii digestive: atonie gastrică, ileus paralitic, hemoragii digestive. Complicaţii renale: litiază renală, infecţii urinare.

Diagnostic

Se stabileşte pe baza datelor epidemiologice (contacte infectante în familie sau colectivităţi), corelate cu datele clinice (coloratura neurologică şi restul simptomatologiei menţionate), examenul LCR.

135

Diagnosticul de certitudine se bazează pe izolarea virusului polio la care se adaugă reacţiile serologice. Izolarea virusului se face din spălătura nazofaringiană, fecale, LCR, examene virusologice.

Serologia utilizată este: RFC, RN, efectuate în dinamică, pentru diagnostic pledează creşterea de 4 ori a titrului de anticorpi.

Diagnosticul diferenţial Se efectuează cu gripa şi alte viroze respiratorii, cu meningite virale de alte etiologii,

neuroviroze paralitice (de alte etiologii), mielita postvaccinală, hemoragii cerebrale, TBC cerebral, sindromul Guillain Barre. Prognostic

Mortalitatea generală în poliomielită este de 5%. Cauza decesului este de obicei insuficienţa respiratorie şi circulatorie determinată de localizările bulbare. Tratament

Nu există medicaţie etiologică. Se impun următoarele măsuri: • Repaus absolut la pat • Evitarea oricăror factori agravanţi (injecţii im, puncţie lombară) • Monitorizarea atentă • Medicaţie antialgică, vasodilatatoare, sedative, vitamine grup B • Refacerea grupelor musculare parţial afectate prin împachetări umede calde,

kinetoterapie • Formele severe se vor supraveghea şi monitoriza într-o secţie de terapie

intensivă Profilaxie

În profilaxia poliomielitei, vaccinarea este soluţia majoră, prin care s-au obţinut eradicări regionale importante. Există două tipuri de vaccinuri poliomielitice: vaccinul inactivat şi vaccinul cu virus viu atenuat. Astăzi se utilizează mai frecvent vaccinul cu virus viu atenuat (VPO) care se administrează oral şi produce imunitate de lungă durată.

Vaccinarea primară se efectuează tuturor copiilor începând cu vârsta de 6 săptămâni cu 2 doze la interval de 6-9 săptămâni.

Revaccinarea I se efectuează după 10-16 luni de la prima vaccinare cu o singură doză de VPO.

Revaccinarea II se face la 9 ani cu o singură doză de VPO.

Fig. 82 – Virus poliomielitic, electrono-microscopie

136

VI.1.2. Infecţii cu virusuri Coxsackie

Infecţiile produse de virusuri din grupul Coxsackie se caracterizează printr-o gamă

foarte variată de tablouri clinice ca: herpangina, boli acute respiratorii, pleurodinie, mialgie, miocardită, pericardită, nefrită, meningită, encefalită, boli paralitice, boli febrile însoţite de exantem şi altele. Etiologie

Virusurile Coxsackie fac parte din genul enterovirus, familia picornaviridae. Se cunosc 29 serotipuri, iar după desemnarea numerică sunt 30 împărţite în două subgrupe:

• Subgrupul A (23 de serotipuri), determină experimental leziuni întinse şi distructive de miozită cu paralizii musculare;

• Subgrupul B (6 serotipuri) determină leziuni musculare predominant focale şi necrotice degenerative şi distructive ale SNC, leziuni miocardice, endocardice şi pancreatice. (Fig. 83)

Epidemiologie

Virusurile Coxsackie sunt răspândite pe întregul glob. Au o incidenţă maximă vara şi toamna în regiunile temperate. Apar mai frecvent la copii, dar şi la adulţi. Virusurile Coxsackie determină adesea infecţii nozocomiale în spitalele de copii.

Sursa de infecţie: purtătorii de virus, persoanele cu infecţii inaparente şi bolnavii. S-a izolat virusul din apa de canal, muşte, apa din bazine de înot.

Infecţiile inaparente au o incidenţă extrem de mare. Transmitere. Se face pe cale digestivă (fecal-orală) şi pe cale respiratorie. Virusul se

elimină prin fecale timp îndelungat. Colectivităţile, aglomeraţiile favorizează focare şi epidemii.

Imunitatea după boală este durabilă. Patogenie

Virusurile Coxsackie se multiplică în celulele epiteliale din intestin şi faringe de unde pătrund în sânge (viremie), cu afectări multiple de ţesuturi şi organe. În primele zile de boală, virusul se găseşte în faringe, iar din fecale poate fi izolat continuu până la 5-6 săptămâni. Tablou clinic

Spectrul clinic variază, de la infecţii inaparente până la boli foarte grave, ameninţătoare de viaţă.

Incubaţia este de 3-5 (2-10) zile. Herpangina. Această angină este determinată de virusurile Coxsackie A. Copiii sunt

cei mai afectaţi. Debutul este brusc, cu febră înaltă, disfagie, vărsături, dureri abdominale, cefalee, mialgii, convulsii. Pe amigdale, stâlpii amigdalieni şi vălul palatin apar 10-20 vezicule mici care se ulcerează rapid, apărând ulceraţii superficiale. Limba are un aspect sabural. Ulceraţiile se vindecă în 2-5 zile concomitent cu scăderea febrei. Diagnosticul pozitiv, suspectat clinic, confirmat prin izolarea virusului, serologic.

Diagnosticul diferenţial se face cu: angina herpetică, stomatita aftoasă, faringita din adenoviroze.

Faringita acută limfonodulară. Se manifestă cu febră, clinic, mici flourescenţe gălbui în faringe, este determinată de subgrupul A.

Conjunctivita acută hemoragică poate fi determinată de tipul A24, uneori sub formă de epidemie.

137

Stomatita veziculoasă. Sunt incriminate tipuri din ambele subgrupuri. Boli ale aparatului respirator. Tipul A21 produce epidemii de boli febrile cu

manifestări respiratorii, semănând cu coriza sau guturaiul. Pneumonie interstiţială – s-a izolat serotipul B1 sau A15. Cazuri de pleurezie uscată benignă cauzate de serotipuri B.

Rinofaringita este produsă mai ales de virusul A21. Mialgia epidemică (boala Bornholm) este virusuriel Coxsackie B. Incubaţia este de 3-5 zile. Debutul este brusc cu: febră, cefalee, mialgii toracice şi

abdominale. La copii predomină durerea abdominală, greţuri, vărsături. Tabloul este dominat de mialgii extrem de intense. Boala se însoţeşte de orhită, pleurită sau meningită seroasă acută.

Miocardita interstiţială – boală gravă, de obicei letală, apare la nou-născuţi (infecţie transplacentară sau imediat după naştere), este preodusă de tipurile B de virusuri Coxsackie. Miocardita cu virus Coxsackie la nou-născut este foarte gravă, manifestându-se cu: febră, tahicardie, zgomote cardiace asurzite, dispnee, cianoză, colaps şi moarte rapidă. Sindromul de moarte bruscă la copii în primele luni de viaţă poate fi determinat de o astfel de infecţie.

Pericardita. Virusurile Coxsackie B3, B4, B5, A pot determina tablouri de pericardită acută benignă.

Meningita seroasă acută poate fi produsă de virusuri Coxsackie A şi B, se manifestă cu: febră, cefalee, mialgii puternice, se poate asocia cu faringita acută sau herpangina. În LCR se constată 50-2000 elemente / mm3 predominând mononuclearele; virusul se poate izola din LCR.

Encefalita. Se consideră că encefalita cu virusuri Coxsackie apare rar, având în general o evoluţie benignă, produsă de Coxsackie B3 şi B5.

Nevrite de nervi cranieni. Paralizii faciale pot fi produse de virusuri Coxsackie A şi poliradiculonevrite de serotipuri B.

Boala paralitică. Aspectul acestei îmbolnăviri este de poliomielită paralitică tipică, putând fi realizată de virusuri Coxsackie A, în special tipul A7.

Boală febrilă cu exantem. Exantemul este frecvent maculo-papulos, generalizat, uneori este localizat preferenţial în palme şi plante, asociat cu stomatita veziculoasă (Hand Food And Mouth Disease). Sunt incriminate tipurile A5, A9, A16, B1, B3. (Fig. 84)

Boala febrilă nediferenţiată. Aspectul de boală de tip gripal (gripa de vară). Diaree acută. Mai frecvent întâlnit acest tablou la copii şi în colectivităţi, s-au izolat

tipurile B4 şi B5. Nefrita acută. Serotipul B fiind cel mai frecvent întâlnit în glomerunonefrite oligurice

grave, cu uremie. Pancreatita (B1, B4). S-a demonstrat serologic la om o relaţie cauzală posibilă între

această viroză şi apariţia diabetului. Hepatita poate să apară la copii şi adulţi în infecţiile cu serotipuri B3 şi B5. Sindromul de astenie postvirală este caracterizat printr-o epuizare musculară în

convalescenţa bolii, care poate persista mult timp. Prognostic

Infecţiile cu virusuri Coxsackie au în general un prognostic favorabil. Excepţii fac miocardita nou-născuţilor şi a sugarului, cu evoluţie adesea letală şi unele forme de encefalită. Diagnostic

Tabloul clinic, fiind atât de polimorf, diagnosticul pozitiv prezintă mari dificultăţi. Diagnosticul poate fi mai uşor în herpangină şi mialgia epidemică. Izolarea virusului se face pe culturi de ţesuturi sau prin inoculări la şoareci. Virusul poate fi pus în evideţă şi prin tehnica anticorpilor fluorescenţi.

138

Testele serologice sunt semnificative pentru diagnostic care demonstrează creşteri ale titrului de anticorpi (IgM, IgG). Anticorpii neutralizanţi apar precoce şi persistă ani. Anticorpii fixatori de complement dispar în câteva luni. Tratament

Izolare şi repaus la pat. Tratament simptomatic, analgezice, antiinflamatoare, antipiretice. În encefalite, poliradiculonevrite, miocardite, pericardită – corticoterapie, depletive,

vitamine gr. B. Profilaxie

Nu există niciun mijloc profilactic faţă de infecţiile cu virusuri Coxsackie.

Fig. 83 – Structura virusului Coxsackie B4 Fig. 84 – Exantem viral

139

VI.1.3. Infecţii cu virusuri Echo

Infecţiile produse de virusurile Echo se caracterizează printr-un spectru clinic extrem

de variat: afecţiuni ale căilor respiratorii superioare, stări febrile însoţite de exantem, meningite, encefalite, boli paralitice, enterite acute, boli febrile nediferenţiate.

Etiologie

Virusurile Echo fac parte din genul enterovirus, familia Picornaviridae. Grupul Echo conţine 31 de tipuri. Virusurile Echo au dimensiuni mici, posedă ARN, se cultivă în culturi de ţesuturi.

Epidemiologie

Virusurile Echo sunt răspândite pe întrregul glob, sub formă de infecţii sporadice sau epidemii în colectivităţi sau localităţi. Copiii sunt mai frecvent afectaţi.

Transmiterea se face prin contact direct (calea fecal-orală). Transmiterea pe cale respiratorie este de asemenea posibilă. Contagiozitatea este mare în colectivităţi de copii şi este favorizată vara de utilizarea bazinelor de apă.

Imunitatea după infecţie este permanentă, fiind specifică de tip.

Patogenie Poarta de intrare a virusurilor Echo este tractul intestinal şi căile respiratorii

superioare. Multiplicarea intestinală este masivă, la unii bolnavi se produce o viremie, rezultând boli febrile, uneori însoţite de exantem. Depăşind BHE, virusul poate determina meningită, encefalită, mielită cu tablou de boală paralitică.

Tablou clinic

Boli febrile nediferenţiate – determinate de tipurile 7, 9, 20. Aceste boli se caracterizează prin: febră, faringită, adenopatie cervicală, mialgii.

Boli febrile cu exantem determinate de tipurile 4, 6, 9, 18, 25. Exantemul este de obicei rubeoliform.

Afecţiuni ale căilor respiratorii superioare - determinate de tipurile 8, 11, 18, 19, 20. Au tablou clinic de: rinofaringită, bronşită, laringită, cu aspect de crup.

Meningita acută seroasă – determinată de tipurile 6, 9, 4. Se caracterizează prin debut acut: cu febră, cefalee, vărsături, sindrom meningean. LCR clar sau discret opalescent, 1000-3000 celule/mm3, mononucleare. Curba febrilă are aspect difazic, evoluţia este benignă, pleiocitoza durează 3-4 săptămâni. Unele meningite se însoţesc de exanteme rubeoliforme. Apar în sezonul de vară-toamnă sub formă de cazuri sporadice dar şi focare epidemice.

Alte neuroinfecţii. Virusurile Echo pot determina infecţii difuze ale nevraxului, realizând următoarele tablouri: encefalită, encefalo-mielită, mielită, paralizie facială, poliradiculonevrită.

Boli diareice. Au caracter epidemic, mai frecvent vara în colectivităţi. Evoluţia este benignă.

Forme clinice după vârstă. La sugari şi copii mici apar frecvent forme severe de neuroinfecţii. Infecţiile la nou-născuţi sunt adesea letale. La copii formele clinice cuprind meningite, boli febrile nediferenţiate, diareice. La adulţi se întâlnesc boli febrile cu exantem rubeoliform sau rujeoliform, meningite, faringite, mai rar boli paralitice.

Sarcina – gravidele care dezvoltă boala transmit o imunitate transplacentară care previne boala severă la copilul care s-ar infecta perinatal.

140

Prognostic Infecţiile cu virusuri Echo au un prognostic favorabil, excepţie fac unele neuroviroze

severe cu paralizii de tip ascendent cu insuficienţă respiratorie.

Diagnostic Diagnosticul poate fi suspectat clinic la o meningită seroasă acută cu exantem sau la o

boală febrilă cu exantem. Etiologia se precizează prin examene virusologice. Pentru aceasta se recoltează de la bolnav: LCR, fecale, secreţii nazofaringiene. Este necesar ca prin reacţii serologice să se constate o creştere în dinamică a titrului de anticorpi specifici (neutralizanţi, hemaglutinoinhibanţi, fixatori de complement), ELISA, IgM.

Diagnostic diferenţial Se face cu: meningite acute, boli eruptive, boli paralitice, stări febrile.

Tratament şi profilaxie Izolare şi repaus, internare în caz de complicaţii severe. Tratament simptomatic, antipiretice, antiinflamatorii, analgezice. În formele paralitice se recurge la tratament asemănător celui din poliomielită. În encefalitele severe se utilizează corticoterapie, depletive, vitamine, trofice cerebrale

şi imunoglobuline.

Profilaxie Nu există o profilaxie specifică. În perioade epidemice se vor evita contactele cu

bazine murdare, aglomerări inutile, respectarea riguroasă a regulilor de igienă personală alimentară (spălarea mâinilor, fructelor, legumelor, etc.).

Fig. 85 – Virus Echo, microscopie electronică

141

VI.2. Salmoneloze

Salmonelozele, sunt infecţii produse de serotipuri variate, aparţinând genului Salmonella, capabile de a produce boli cu variate tablouri clinice, la om şi animale. Toate salmonelele sunt potenţial patogene pentru om, indiferent de sursa de infecţie (extraumană sau umană). Din această grupă fac parte: febra tifoidă, specifică omului, determinată de S. typhi, febrele paratifoide, determinate de S. paratyphi A, B şi C. Etiologie Salmonele fac parte din genul Salmonella, familia Enterobacteriaceae. Morfologic, sunt bacili gram-negativi, aerobi, nesporulaţi şi mobili, datorită unor cili peritrichi . Salmonele cresc uşor pe medii uzuale (geloză, bulion) sau pe medii speciale, ca: medii de îmbogăţire (Muller–Kauffmann), mediul cu selenit acid de sodiu; medii selective (Wilson-Blair, Leifson, mediul cu bilă Istrati-Meitert).. Structura antigenică. Salmonelele conţin: antigene somatice, antigene flagelare, iar unele dintre ele şi antigene de înveliş (Vi, M, 5).

I. Antigenul somatic sau O este termostabil şi conferă specificitatea de grup . Deţine rolul important în patogenitatea salmonelelor, reprezentând endotoxina microbiană care posedă mai multe efecte: piretogen, neurotrop şi leucopenizant..

II. Antigenul H (flagelar) conferă specificitate de tip, putând prezenta o serie de variaţii de fază, importante pentru identificarea salmonelelor.

III. Antigenele de înveliş grupează 3 antigene: Vi, M şi 5, care prin prezenţa lor împiedică aglutinabilitatea O. Dintre acestea, cel mai important este antigenul Vi (Felix şi Pitt, 1934), prezent numai la S. typhi şi la S. paratyphi C.

Epidemiologie Incidenţă. Salmonelozele se numără printre bolile infecţioase cele mai răspândite ale omului. Rezervorul de salmonele este, în cea mai mare parte, extrauman (animale, domestice şi sălbatice) şi uman (bolnavi, purtători asimptomatici). Rezervorul animal cuprinde animale domestice sau sălbatice:bovine, porcine,păsări, ouăle in special cele de raţă,rozătoare,reptile ,etc. Apele de suprafaţă, bazinele de apă pot fi contaminate cu salmonele şi pot genera epidemii . Rezervorul uman este reprezentat de bolnavi şi de purtători sănătoşi Transmiterea se face indirect, prin alimente contaminate (carne, ouă, lapte, apă etc.); Orice aliment poate fi contaminat, dar cel mai frecvent sunt contaminate cu salmonele: ouăle, carnea de bovine, carnea de porcine, păsările, laptele, produsele lactate şi apa.

Transmiterea directă de la om la om este posibilă prin: infectarea copilului de la mamă sau invers; în spitalele de copii, prin infectarea acestora de către personalul purtător de salmonele. Patogenie

Salmonele pătrund în organismul uman pe cale digestivă. Dacă se află în cantităţi foarte mari, în alimentele ingerate, provoacă o inflamaţie a mucoasei tubului digestiv: gastroenterită, de la formele cele mai uşoare, până la tabloul cel mai grav al unei toxiinfecţii alimentare, de tip holeriform. Salmonelele se pot multiplica în intestin; unele pătrund în formaţiunile limfatice intestinale (16%, în unele cazuri), unde se pot multiplica, revărsându-se

142

apoi în sânge, realizând bacteriemii trecătoare (ca şi în unele toxiinfecţii alimentare severe), care pot fi urmate de variate localizări; endocardite, meningite etc.

Doza de germeni are, de asemenea, importanţă pentru realizarea unei infecţii , nu sunt necesare totdeauna doze mari de germeni. .

Multiplicarea enormă a salmonelelor în alimente duce, în funcţie de cantitatea de germeni şi de endotoxine, la tablouri variate de toxiinfecţii alimentare.

Starea de rezistenţă şi reactivitatea organismului-gazdă intervin în determinarea variatelor tipuri de îmbolnăvire. Îndeosebi copiii mici, vârstnicii şi persoanele imunodeprimate dezvoltă tablouri clinice severe.

Factori locali: operaţii pe tubul digestiv, ahilia gastrică, dismicrobisme intestinale pot interveni, cu rol favorizant.

Tablou clinic

Tipurile clinice produse de infecţiile cu salmonele sunt variate. Aceeaşi salmonelă poate determina mai multe tablouri clinice.

1. Tipul tifoidic. Reprezintă o infecţie generalizată a organismului, cu pătrunderea salmonelei în sânge, evoluând ca o boală ciclică, cu leziuni intestinale caracteristice , urmată de imunitate. Exemple: febra tifoidă (cu S. typhi) şi febrele paratifoide (cu S. paratyphi A, B,C.).

2. Tipul septicemic. Acest tip de boală reprezintă o infecţie generalizată, sanguină, cu evoluţie neregulată, cu febră, frisoane şi localizări organice (metastaze) diverse. Mortalitatea este mare. Nu lasă imunitate. Acest tip clinic se întâlneşte mai frecvent la sugari şi copii mici, ca şi la adulţii cu imunitate compromisă (ciroză, neoplasme, stări postoperatorii, corticoterapie), la care determină variate localizări (meningită purulentă, pleurezie purulentă, peritonită, anevrisme, osteomielită, artrită, abcese hepatice şi renale etc.). Salmonelele, care determină frecvent septicemii, sunt: S. cholerae suis , S. paratyphi B . Sepsisul cu salmonela evoluează cu frisoane, febră neregulată, remitentă sau

intermitentă, splenomegalie, uneori cu hepatosplenomegalie, stare generală alterată. Leucograma nu prezintă modificări caracteristice. Din hemocultură se izolează salmonela respectivă, însă nu şi din tubul digestiv, care nu prezintă leziunile intestinale din febra tifoidă.

Sepsisul cu S. cholerae suis evoluează sever, având ca particularităţi: prezenţa de icter (prin hepatită şi angiocolită), artrite (purulente) şi diverse alte localizări (endocardice, pleurale).

3. Gastroenterita şi enterocolita acută. Reprezintă localizări predominant gastrointestinale, fără pătrunderea în sânge a salmonelei respective. Tabloul clinic este acut, cu febră, frisoane, fenomene toxice generale şi mai ales tulburări digestive cu diaree abundentă, deshidratare, dezechilibre umorale. Aceste manifestări constituie expresia clinică frecventă în toxiinfecţiile alimentare. .

4. Infecţii localizate (extradigestive). În cursul unei bacteriemii trecătoare, cu punct de plecare intestinal, pot apărea localizări singulare (meningită, artrite, osteomielită, colecistită etc.).

5. Infecţii inaparente. Acestea sunt diagnosticate numai prin examene bacteriologice. 6. Purtătorii cronici. Starea de purtător cronic survine mai frecvent în cazul infecţiilor

cu S. typhi şi cu S. paratyphi . Starea de purtător cronic este întreţinută de angiocolita sau colecistita cronică (în cazul excretorilor intestinali) sau de o pielonefrită (în cazul excretorilor urinari).

7. Aspecte mai rare. Unele salmoneloze pot îmbrăca un aspect mai dizenteriform atât clinic, cât şi rectoscopic.

143

Diagnostic Pe lângă datele clinice epidemiologice, examenele de laborator sunt indispensabile în

diagnosticul salmonelozelor. Metodele bacteriologice sunt cele mai indicate, prin izolarea salmonelei respective,

prin culturi pe medii speciale, cu produse de la bolnav (sânge, fecale, urină, bilă, puroi din diferite localizări tisulare). Există şi metode de diagnostic bacteriologic rapid, cu rezultat la 24 ore de la recoltare.

Metodele serologice au o valoare limitată de diagnostic (rezultate negative adesea) şi numai dacă titrul creşte în mod semnificativ (de 4 ori sau mai mult).

Tratament

În salmoneloze, antibioticele sunt indicate şi eficiente numai în următoarele forme de boală: forme tifoidice, sepsis, localizări extradigestive.

Antibioticele nu sunt eficiente şi nu sunt indicate în gastroenterocolitele cu salmonele, iar în starea de purtător nu dau rezultate bune.

Sepsisul şi enterocolita cu salmonele se tratează cu unul din următoarele antibiotice: cloranfenicol (50 mg/kgc/zi), ampicilină, cotrimoxazol, fluorochinolone, cefalosporine gen. III. Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni; el trebuie continuat 10-14 zile după scăderea febrei. În funcţie de antibiogramă, uneori, se recurge la asocieri de antibiotice.

Profilaxie

Depistarea surselor de infecţie. Pentru purtătorii umani din sectorul alimentar şi cel de aprovizionare cu apă, ca şi pentru personalul colectivităţilor de copii şi ai spitalelor trebuie luate măsuri de izolare, încercări de sterilizare şi educaţie sanitară, privind prevenirea infectării şi contaminării celor din jur. Vor fi admişi să-şi reia activitatea numai după 3 examene bacteriologice negative.

Pentru prevenirea contaminării alimentelor şi indirect a omului , conservarea,

transportul şi manipularea tuturor produselor alimentare trebuie să se facă în condiţii igienice perfecte.

144

VI.3. Febra tifoidă

Febra tifoidă este o boală infecţioasă acută, sistemică, specifică omului, determinată

de bacilul tific (Salmonella typhi), care pătrunde în organism pe cale digestivă, şi apoi în sânge, via sistemul limfatic intestinal, determinând un tablou clinic, caracterizat prin: febră continuă, stare tifică, pete lenticulare, splenomegalie şi tulburări digestive.

Etiologie

Salmonella typhi (genul Salmonella, familia Enterobacteriaceae) este un bacil gramnegativ, nesporulat şi mobil; care creşte pe medii uzuale. Posedă un antigen O (somatic) şi un antigen H (flagelar), care dau naştere la aglutinine specifice în organism (puse în evidenţă prin seroreacţia Widal). Posedă, de asemenea, un antigen Vi (antigen de virulenţă), care se află la suprafaţa corpului microbian, la tulpinile proaspăt izolate, conferind bacilului un grad de rezistenţă, faţă de mijloacele de apărare ale organismului.

Rezistenţa în mediul extern a bacilului tific este destul de mare, mai ales la temperaturi joase. Rezistă timp îndelungat în gheaţă la adăpost de lumină şi uscăciune, luni de zile. Este sensibil la căldură, fiind distrus în 20 de minute la 60º. Este sensibil la antisepticele, care conţin clor (cloramină).

Sensibilitatea la antibiotice. Bacilul tific este foarte sensibil in vitro, la: cloramfenicol, ampicilină, fluorochinolone, (mai ales ciprofloxacina), cefoperazonă, ceftriaxonă, cotimoxazol.

Epidemiologie

Distribuţie geografică. Febra tifoidă este o boală infecţioasă, răspândită pe întregul glob, sub forma sporadică sau endemo-epidemică.

Cu toate că morbiditatea prin febra tifoidă a scăzut acestea, continuă să reprezinte un mare pericol epidemiologic, din cauza menţinerii surselor de infecţie umane necunoscute, prin purtătorii de bacili tifici şi formele atipice şi abortive ale bolii.

Morbiditatea prin febra tifoidă este influenţată şi de sezon, existând o curbă epidemică sezonieră cu maximum de vară-toamnă. Ca vârstă, receptivitatea este generală, începând de la sugari.

Rezervorul de infecţie. Este constituit exclusiv de om (bolnavi şi purtători sănătoşi de bacili tifici). Bolnavii constituie o sursă periculoasă, eliminând germeni în cantitate considerabilă prin fecale, urină, vărsături.

Purtătorii de bacili tifici reprezintă un pericol epidemiologic, întrucât numai o parte din aceştia pot fi depistaţi şi înregistraţi. După durata eliminării, purtătorii de bacili tifici pot fi: purtători temporari (convalescenţi de febră tifoidă); purtători cronici, care elimină bacili tifici (continuu sau intermitent), zeci de ani sau toată viaţa.

Purtătorii de bacili tifici pot fi: intestinali şi urinari. • Starea de excretor intestinal survine ca urmare a unei infecţii a colecistului

(angiocolită şi colecistită cronică). • Excretorii urinari de bacili tifici, starea de purtător urinar se datoreşte unei pielonefrite

cronice tifice. Depistarea purtătorilor de bacili tifici se face prin coproculturi, biliculturi şi

uroculturi repetate. Mod de transmitere. Febra tifoidă se transmite prin contact direct sau indirect, cu

sursele de infecţie amintite (bolnavii sau purtătorii), poarta de intrare a infecţiei în organism fiind tubul digestiv: calea fecal-orală.

145

Pe cale indirectă, infecţia se realizează orin contacul cu rufăria sau cu obiectele contaminate de bolnav, prin alimente: lapte şi produse lactate, legume, fructe, stridii, alimente preparate şi contaminate de un purtător etc. Muştele pot servi ca vectori. Apa constituie un vehicul în infecţia omului cu bacili tifici.

Imunitatea. După febra tifoidă, rămâne o imunitate puternică şi durabilă, dar nu este absolută, putând fi învinsă prin reinfecţii cu doze masive de germeni, de obicei, prin apă sau alimente.

Patogenie

Poarta de intrare în organism este tubul digestiv. Bacilii tifici ajung în intestinul subţire, unde găsesc condiţii favorabile de multiplicare şi de invazie a organismului. Doza infectantă de bacili tifici poate fi mică.

Din intestin, bacilii tifici trec în formaţiunile limfatice ale intestinului şi ajung în ganglionii mezenterici, unde se multiplică intens. De aici în mod treptat, bacilii tifici se revarsă în sânge, prin intermediul canalului toracic. Prin pătrunderea bacililor tifici în sânge, se realizează o stare de intoxicaţie generală a organismului, denumită stare tifică, determinată de endotoxina tifică, cu efect neurotrop şi leucopenizant.

Endotoxinele eliberate prin distrugerea bacililor tifici acţionează in situ asupra terminaţiilor nervoase simpatice din teritoriul nervului splanhnic, rezultând de aici alterări vasculare, tulburări trofice ale mucoasei intestinale şi ale formaţiilor limfoide, cu formarea de ulceraţii intestinale, meteorism, diaree. Endotoxinele resorbite în sânge au o acţiune piretogenă, provocând hipertermie şi stare tifică (intoxicaţie a sistemului nervos central).

Acţiunea endotoxinei tifice este multiplă: vasculară, piretogenă, neurotropă şi leucopenizantă.

Persistenţa bacililor tifici în sânge se datoreşte descărcărilor intermitente de bacili proveniţi din formaţiile limfatice intestinale, unde acestea se multiplică. Bacilii tifici nu se multiplică în sânge, din cauza puterii bactericide a sângelui.

Creşterea titrului de anticorpi specifici determină instalarea stării de imunitate, care corespunde clinic cu declinul bolii şi cu convalescenţa. Persistenţa unor focare nesterilizabile (colecistită, angiocolită, pielonefrită) determină starea de purtător cronic. Tablou clinic

Schematic, febra tifoidă (netratată) prezintă clinic 4 septenare, curba termică având aspectul unui trapez, în care latura ascendentă corespunde primului septenar (perioada oscilaţiilor ascendente), curba continuă cuprinde 2 săptămâni (perioada de stare), iar latura descendentă corespunde septenarului al 4-lea al bolii (Fig. 85).

Incubaţie. În medie, este de 10-14 zile. În febra tifoidă de origine hidrică, incubaţia poate fi de 14-21 de zile, din cauza numărului mic de germeni infectanţi.

Debut. În 4/5 din cazuri, debutul este lent, treptat, cu manifestări generale: febră, frisoane, cefalee, oboseală, ameţeli, mialgii, dureri musculare, insomnie, anorexie. Deseori, este prezentă şi o bronşită difuză („iscălitura pulmonară a tiroidei”), splenomegalie. Adesea, apare epistaxis. Această perioadă durează 5-7 zile, constituind primul septenar al bolii. În 1/5 din cazuri, debutul este brusc cu frisoane şi febră 39-40º. Există şi debuturi atipice, cu aspect de: apendicită acută, colecistită, pneumonie, tablou dizenteriform sau de confuzie mintală.

Perioada de stare. Febra atinge nivelul maxim, curba termică având aspectul de febră continuă, denumită şi „febra în platou”, cu oscilaţii minimale. Adesea, curba termică este de tip neregulat, remitent sau intermitent, mai ales când evoluează la vaccinaţi antitific. Această perioadă constituie septenarele al 2-lea şi al 3-lea al bolii, când simptomatologia bolii se află la apogeu. Starea tifică se instalează pe deplin; bolnavii zac atipici, indiferenţi faţă de cei din jur, cu senzoriul tulbure „ca învăluit în ceaţă”. Adesea apare delir, bolnavul agitând mâinile

146

după obiecte imaginare. Cefaleea este intensă; deseori cu insomnie. Tegumentul uscat prezintă, în 60-70% din cazuri, după 7-8 zile de la debutul bolii, un exantem alcătuit din pete lenticulare (rozeola tifică – Fig. 86). Petele lenticulare sunt macule de culoare roz, uşor reliefate, de mărimea unui bob de linte, distribuite pe abdomen, flancuri şi baza toracelui; ele sunt congestive (dispar la presiune digitală) şi sunt în număr redus (câteva sau câteva zeci). Petele se datoresc vasodilataţiei capilarelor, rezultată din embolii cu bacili tifici în spaţiile limfatice ale pielii.

a) Manifestările digestive constau dintr-o „stare saburală”, cu hiposecreţie salivară, limba uscată „prăjită” („limba de papagal”), cu depozite saburale pe centru şi vârf şi marginile roşii. Faringele este difuz hiperemic şi uneori prezintă angina Duguet (angina ulceroasă typhosa), constând din exulceraţii ovalare, cenuşii şi nedureroase. Anorexia este completă, corespunzând hiposecreţiei gastrice, care merge până la ahile, determinată de endotoxina tifică. În formele severe, pareza intestinală se manifestă net prin meteorism difuz. Tranzitul intestinal este normal în 1/3 din cazuri; în 1/3 există constipaţie, iar în 1/3 există diaree, cu scaune verzui. Diareea însoţeşte, de obicei, formele grave de febră tifoidă. Hepatosplenomegalie.

b) Manifestările cardiovasculare sunt prezente de regulă: zgomote cardiace slabe, tensiunea arterială scăzută, pulsul relativ bradicardic şi dicrotism.

c) Modificări sanguine. Anemia, leucopenia, prezentă în cursul bolii, se poate accentua mult în formele severe şi prelungite. De obicei cu atât mai accentuată, cu cât tifoida este mai severă. Sindrom hemoragic, manifestat prin epistaxis, metroragii, gingivoragii.

d) Modificări respiratorii: bronşită difuză. e) Modificări urinare: albuminurie uşoară, cu sediment patologic (hematii, leucocite,

cilindrii). f) Manifestările neuropsihice. Starea tifică, în grade variate, mergând până la tabloul de

encefalită şi comă. De obicei, bolnavii prezintă cefalee, hipoacuzie, apatie, adinamie, în formele toxice, stare confuzională şi delir. Perioada de declin. Se caracterizează prin scăderea treptată a febrei, sub formă de

oscilaţii mari între dimineaţa şi seara. Perioada de convalescenţă. Se caracterizează printr-o revenire treptată la normal, în

funcţie de severitatea bolii.

Evoluţie Evoluţia obişnuită a febrei tifoide poate fi scurtată prin tratamentul cu antibiotice, caz

în care afebrilitatea survine după 4-10 zile de tratament. Recrudescenţa este o revenire a febrei (şi a celorlalte manifestări din perioada de stare,

ca: pete lenticulare, stare tifică etc.), în perioada de declin a bolii, înainte ca bolnavul să intre în afebrilitate.

Recăderea este o revenire a febrei şi a întregii simptomatologii, care apare în perioada de convalescenţă, în plină afebrilitate. Recăderile apar, de obicei, în primele 8-15 zile de convalescenţă.

Reîmbolnăvirea de febră tifoidă, printr-o nouă infecţie, constituie o eventualitate excepţională.

Complicaţii

Evoluţia febrei tifoide, netratată cu antibiotice, poate fi urmată de numeroase şi variate complicaţii, care apar la 1/3 din bolnavi. Aceste complicaţii contribuiau altădată la producerea directă a morţii în 75% din cazurile letale de febră tifoidă. După introducerea tratamentului antimicrobian, frecvenţa complicaţiilor a scăzut.

147

Incidenţa maximă a complicaţiilor survine în septenarele al 3-lea şi al 4-lea al bolii, după cum urmează:

Complicaţii digestive sunt cele mai frecvente şi constau din: stomatită, , angine, flegmonul planşeului bucal, parotidită septică, apendicită tifică, colotifos şi, mai ales, hemoragia intestinală şi perforaţia intestinală.

a) Hemoragia intestinală. Hemoragiile precoce (în primele 10-14 zile) sunt rare şi mai uşoare; hemoragiile din septenarele al 3-lea şi al 4-lea sunt mult mai severe, din cauza deschiderii de vase prin ulceraţiile intestinale. Ele sunt favorizate de: meteorismul intestinal, diateza hemoragică, deplasările bruşte ale bolnavului, abateri de la dietă. Hemoragiile mici sunt recunoscute după scaunul , melenic, neavând o expresie clinică deosebită. Hemoragiile medii şi masive se traduc clinic printr-un sindrom de hemoragie internă: paloare, puls accelerat, transpiraţii reci, lipotimie, anxietate, dispnee şi hipotonie bruscă. Scaunul conţine sânge sub formă digerată parţial (melenă), sau sub formă de sânge proaspăt.

b) Perforaţia intestinală (ruptura peretelui intestinal din cauza ulceraţiilor plăcilor Peyer) , apar excepţional şi numai în cazurile nediagnosticate sau spitalizate tardiv. Perforaţia apare în septenarele al 3-lea şi al 4-lea ale bolii şi, excepţional, în convalescenţă, prezentându-se sub 2 forme clinice: 1. În febra tifoidă fără stare tifică, simptomatologia este mai bine exprimată,

perforaţia anunţându-se cu o durere abdominală bruscă, apărare musculară, vărsături, facies anxios şi simptome de peritonită incipientă.

2. La bolnavii cu stare tifică pronunţată, simptomatologia de perforaţie şi peritonită incipientă este ştearsă şi mascată de starea tifică: peritonită astenică.

Complicaţii cardiovasculare. Miocardita tifică este prezentă clinic în 1-2% din cazuri, dar modificări ECG apar în 30-50% din cazuri. Flebita membrelor inferioare, pericardita, endocardita, arterita şi aortita apar rar.

Complicaţii hepatobiliare. Hepatita toxică apare în formele toxice de febră tifoidă, cu hepatomegalie, subicter sau icter, insuficienţă hepatică, angiocolita şi colecistita tifică.

Complicaţii respiratorii: bronhopneumonia sau laringotifosul şi pleurezia purulentă cu bacili tifici.

Complicaţii ale sistemului nervos. Encefalita tifică, mielita, meningita, nevrite şi chiar poliradiculonevrite sindrom, Guillain-Barre.

Complicaţii ale aparatului urinar. Pielonefrita, prostatita. Forme clinice

a) Forme clinice după intensitatea şi durata bolii: frustă (săracă în simptome); abortivă (evoluţie scurtă de câteva zile), ambulatorie (simptomatologie moderată fără stare tifică), uşoară, medie, prelungită, cu multiple recăderi, hipertoxică, encefalită, hemoragică.

b) Forme clinice atipice, care în funcţie de debut pot fi cu debut respirator (laringotifos şi pneumotifos), cu debut colecistic şi meningian. Forme atipice, apar la vaccinaţi.

c) Forme clinice după vârstă. La sugar şi la coplilul mic, febra tifoidă se deosebeşte mult de cea a adultului, fiind atipică, cu aspect de sepsis, cu febră neregulată şi fenomene gastroenterice. La copii între 2 şi 15 ani, febra tifoidă are o evoluţie uşoară şi atipică. La gravide, febra tifoidă evoluează sever şi duce întotdeauna la pierderea fătului prin

avort sau prin naştere prematură cu făt mort. La vârstnici, febra tifoidă evoluează sever, cu posibilitatea de complicaţii cardiace şi

prognostic rezervat.

148

Diagnostic Diagnostic pozitiv. În febra tifoidă, diagnosticul se bazează pe date clinice, date

epidemiologice şi se precizează prin examene de laborator. a) Examene bacteriologice. Izolarea bacilului tific este metoda cea mai sigură pentru

diagnostic. În acest scop, se recurge la hemocultură, medulocultura, urocultura, coprocultura şi bilicultura. Bacilul tific mai poate fi izolat prin culturi, efectuate din petele lenticulare.

b) Examenele serologice evidenţiază anticorpii specifici, care apar în cursul bolii şi anume: aglutininele anti-H şi anti-O (reacţia Widal), aglutininele anti-Vi şi anticorpii fixatori de complement. Pentru a avea valoare diagnostică, toate aceste reacţii serologice trebuie repetate în decursul bolii, pentru aprecierea în dinamică a titrului.

c) Metode complementare de laborator: leucograma, care uzual prezintă o leucopenie cu limfotoză; VSH este în limite normale. Diagnostic diferenţial. Diferenţierea febrei tifoide se face cu: gripa, pneumonia

atipică, tifosul exantemic, malaria, sepsisul, bruceloza, endocardita subacută, mononucleoza infecţioasă, tifobaciloza, tuberculoza, psihoze etc.

Prognostic

Prognosticul febrei tifoide depinde de: vârstă (mai gravă la sugari, copii mici şi vârstnici); masivitatea infecţiei; starea de rezistenţă a organismului (vaccinat sau nevaccinat); precocitatea diagnosticului şi a aplicării tratamentului antimicrobian.

Tratament

Izolarea şi spitalizarea bolnavilor cu febră tifoidă sunt obligatorii. Se face obligatoriu dezinfecţia permanentă a excretelor bolnavilor şi a tuturor obiectelor şi suprafeţelor.

Repausul strict la pat este indispensabil în toată durata febrilă a bolii şi continuat câtva timp şi în convalescenţă.

Dieta, lichidă şi semisolidă, constă din lapte şi produse lactate, ceaiuri şi zeamă de compot, supe, făinoase cu lapte, ouă, iaurt etc., îmbogăţindu-se în convalescenţă.

Terapia etiologică constă din: Cloramfenicolul, 50 mg/kgc/zi po, 10-14 zile. Ampicilina, 100 mg/kgc/zi po. Indicaţiile ampicilinei rămân numai acolo unde nu

poate fi folosit cloramfenicolul sau în cazurile cu bacil tific rezistent la cloramfenicol şi la persoane cu leucopenii accentuate.

Amoxicilina, 100 mg/kgc/zi. Rezultatele obţinute la adult, ca şi la copil s-au arătat unor autori superioare faţă de cloramfenicol.

Cotrimoxazolul, doza la adult este de 2x2 comprimate/zi; în unele cazuri, doza este de 3x2 comprimate/zi. Cotrimoxazolul este considerat de unii ca tratament de elecţie al febrei tifoide, fiind util, de asemenea, în cazurile cu bacili tifici rezistenţi la cloramfenicol şi la ampicilină..

Cefoperazonă, ceftriaxonă (cefalosporine de generaţia a III-a), 50-100mg/kgc/zi, iv. Ciprofloxacină, oflaxacină sau pefloxacină (fluorochinolone), 500mg x2/zi 10zile.

Profilaxie Măsuri în focar. Cea mai importantă este depistarea precoce a tuturor bolnavilor,

urmată de anunţarea lor imediată. Febra tifoidă este boală de declarare şi spitalizare obligatorie.

Dezinfecţia continuă şi terminală sunt măsuri curente şi de uz obligatoriu. Durata spitalizării este condiţionată de statusul clinic şi de controlul bacteriologic al stării de

149

purtător, efectuat în decursul a 21 de zile de convalescenţă , prin cel puţin 3 coproculturi, de control.

Măsuri similare se iau şi faţă de suspecţi; faţă de contacţi. Purtătorii de bacili tifici se înregistrează, se supraveghează şi primesc instrucţiuni

necesare. Ancheta epidemiologică este obligatorie pentru fiecare caz în parte.

Fig. 85 – Aspectul curbei termice Fig. 86 – Pete lenticulare – febra tifoidă

150

VI.4. Toxiinfecţii alimentare

Toxiinfecţiile alimentare sunt boli acute, care apar sporadic sau epidemic, în urma

consumării de alimente intens contaminate cu variate bacterii şi/sau toxinele acestora, caracterizate clinic printr-o simptomatologie de gastroenterocolită acută, cu debut brutal şi fenomene toxice generale.

Se disting următoarele tipuri de toxiinfecţii alimentare: a) Toxiinfecţii alimentare, provocate de bacterii care conţin endotoxine (diverse

enterobacteriacee etc.), multiplicate intens în alimentul consumat. În aceste cazuri sunt prezente atât elementul infecţios, cât şi cel toxic.

b) Intoxicaţii alimentare, provocate de ingerarea unei toxine preformate în aliment şi secretată de anumite bacterii (Stafilococi enterotoxici sau Cl. botulinum). În aceste cazuri, domină net elementul toxic.

c) Toxiinfecţii alimentare, provocate de anumite bacterii (Bacillus cereus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Streptococcus faecalis etc.), numai când acestea sunt prezente în cantităţi foarte mari în alimentul consumat.

Etiologie Toxiinfecţiile alimentare sunt produse de variate specii bacteriene. În practică,

precizarea etiologiei se poate obţine numai în 40-60% din cazuri. Diverse specii din genul Salmonella deţin, între germenii etiologici, o proporţie de 30-

60% . Salmonella typhi murium se izolează cel mai des (61,5-70%) – Fig. 87, urmată de S. paratyphi C, S. cholerae suis (16,9%) şi S. enteritidis (12,15%).

Specii de genul Shigella provoacă de obicei dizenteria şi, numai prin contaminarea masivă a unor alimente, determină şi toxiinfecţii alimentare. Celelalte enterobacteriacee (Proteus, Esch, coli etc.) provoacă toxiinfecţii, numai în cazul unei contaminări masive a alimentelor (1-5 miliarde de germeni/gram de aliment).

Stafilococii enterotoxici reprezintă între 20 şi 30% din agenţii cauzali ai toxiinfecţiilor alimentare.

Tablouri clinice particulare determină: Vibrio parahaemolyticus, Clostridium perfringens (diaree, cu aspect de enterită necrozantă) şi Bacillus cereus .

Epidemiologie

Toxiinfecţiile alimentare apar cel mai des sub formă de focare epidemice, în familii sau alte colectivităţi care au consumat acelaşi aliment contaminat.

Alimentele, cel mai frecvent contaminate, sunt: carnea şi produsele din carne (conserve etc.), peştele, laptele şi produsele lactate (frişcă, smântână, brânză, iaurt etc.), laptele praf, ouăle (îndeosebi ouăle de raţă, care pot conţine salmonele), praful de ouă (contaminat în 21-31% din probe). De asemenea, preparatele culinare din alimente contaminate (prăjituri, îngheţată, cremă, pireuri, maioneză etc.).

Sursele de infecţie pentru stafilococ sunt umane, şi anume: infecţii stafilococice cutanate mai ales ale mâinilor (panariţii, furuncule, impetigo, abcese etc.), putători nazali de stafilococ patogen . Aceştia pot contamina orice aliment şi îndeosebi laptele şi produsele lactate. Stafilococii rezistă şi se multiplică în brânză sărată, ca şi în alte alimente sărate.

Bacilii telurici, ca Bacillus cereus şi Clostridium botulinum, proveniţi din sol, pot contamina alimente variate (zarzavaturi, legume, conserve). Ei pot fi întâlniţi în intestinul unor alimente şi la om, materiile fecale ale acestora fiind surse de infecţie.

Toxiinfecţiile alimentare nu lasă imunitate.

151

Patogenie Tablourile clinice ale toxiinfecţiilor alimentare sunt variate, în funcţie de următorii

factori: calităţile patogenice ale germenilor respectivi, cantitatea de germeni şi de toxină preformată în alimentul consumat, starea organismului infectat (vârsta, starea de nutriţie, starea organelor vitale).

Patogenitatea diferită a tulpinilor de salmonele este în legătură cu constituţia lor antigenică. Salmonelele posedă endotoxine,care au şi efect leucopenizant, neurotoxic şi hepatotoxic bacillus cereus, stafilococul şi alţi germeni acţionează prin enterotoxine.

Factorul cel mai important în patogenia toxiinfecţiilor alimentare este doza de germeni. O infecţie săracă determină numai o infecţie inaparentă sau tulburări digestive minime, pe când o infecţie masivă, realizează un tablou de toxiinfecţie alimentară.

Cu cât doza infectantă de germeni este mai mare, cu atât incubaţia bolii este mai scurtă şi gravitatea bolii este mai mare. Acest lucru este valabil şi pentru toxiinfecţia stafilococică şi intoxicaţia botulinică.

Vârsta organismului infectat este un alt factor, de care depinde gravitatea bolii: toxiinfecţia alimentară este mai gravă la o vârstă mică şi la vârstnici.

Modificările fiziopatologice complexe, care apar în cursul toxiinfecţiilor alimentare, sunt produse de acţiunea directă a enterotoxinelor asupra mucoasei tubului digestiv (dereglări hidroelectrolitice importante prin stimularea sistemului adenilciclază/ciclic AMP) şi acţiunea endotoxinelor resorbite în sânge, asupra sistemului nervos central şi a organelor vitale.

Tulburările digestive apar după 6-36 de ore de la ingerarea alimentului contaminat. Inflamaţia mucoasei gastrointestinale antrenează pierderi mari de apă şi de electroliţi, prin scaunele diareice frecvente şi prin vărsături. Pierderea de apă duce la o deshidratare importantă a organismului. Concomitent cu spolierea apoasă, se pierd şi electroliţi (Na, K, Ca), al căror deficit în organism se exprimă prin: astenie marcată, hipotensiune şi slăbiciune musculară, ajungând chiar la aspectul de pareză (paralizie metabolică), suferinţa miocardului (modificări pe ECG) şi tetanie. Consecutiv insuficienţei circulatorii şi renale, apar tulburări umorale pronunţate: hiperazotemie (300-800 mg%) şi acidoză. În toxiinfecţiile alimentare grave, pe primul plan se situează modificări grave hemodinamice şi toxice, produse prin pătrunderea de toxină în cantitate mare în sânge, cu realizarea tabloului de şoc endotoxinic, manifestat prin: hipotensiune arterială, tahicardie, paloare, transpiraţii reci, hemoconcentraţie, scăderea volumului circulant, scăderea debitului renal şi, consecutiv, IRA. Tabloul de şoc endotoxinic este agravat şi mai mult, prin pierderile hidroelectrolitice produse prin diaree şi vărsături, realizându-se în formele severe o stare de şoc ireversibil. Moartea poate surveni rapid, dacă nu se intervine corect şi imediat, pentru redresarea tulburărilor hemodinamice şi reechilibrare hidroelectolitică.

În formele uşoare şi medii ale toxiinfecţiilor alimentare, aceste tulburări sunt, în mod corespunzător, mai reduse.

Tablou clinic

I. TOXIINFECŢIA ALIMENTARĂ CU SALMONELE Incubaţia este de 12-36 (4-48) de ore. Debutul este brusc şi brutal, , cu stare de rău general, astenie extremă, cefalee,

ameţeală, frisoane, greaţă, vărsături, colici abdominale. Tegumentul este palid şi transpirat. Febra creşte la 39-40º.

Diareea se manifestă prin scaune numeroase, cantitativ bogate, apoase, galbene-verzui şi fetide, cu mucozităţi şi adesea cu striuri de sânge. În funcţie de pierderile de apă (vărsături , diaree), apar semne de deshidratare (ochi înfundaţi în orbite, facies palid, tegumentul şi masele musculare flasce, hipotone) – Fig. 88, 89.

152

Febra este ridicată, menţinându-se câteva zile şi scade treptat, , la normal în 5-6 zile. În formele uşoare, febra scade în 2-3 zile; în cele severe, se poate prelungi 7-10 zile. În formele supraacute, hipertoxice, bolnavul prezintă hipotemie, cu colaps. În 10-15% din cazuri apare un herpes peribucal.

Sindromul circulator constă din scăderea tensiunii arteriale, uneori până la zero, stare de şoc infecţios, cu puls rapid şi filiform. Tulburările circulatorii apar în forme medii şi, mai ales, în cele severe.

Bolnavul prezintă oligurie (în formele medii) sau IRA, cu anurie (în formele severe), albuminurie, cilindrurie, hematurie. Afectarea sistemului nervos central se manifestă prin: cefalee, ameţelei , somnolenţă sau agitaţie, meningism. Iar în formele severe, comă şi moarte.

Sindromul umoral constă din uree crescută (100-600 mg%), acidoză, cloropenie, hipocalcemie şi, adesea, hipopotasemie, ceea ce explică astenia musculară extremă, dispneea şi tulburările de deglutiţie, care pot apărea în formele severe, cu pierderi mari de potasiu . Bolnavii pot pierde 4-5 litri de apă în 24 de ore, ceea ce, împreună cu vărsăturile, duc la scăderea volumului circulant şi la creşterea vâscozităţii sângelui.

Leucograma nu prezintă modificări caracteristice. Prin hemoculturi poate fi pusă, uneori, în evidenţă o bacteriemie tranzitorie, în cazul salmonelelor, în 10-15% din cazuri.

Evoluţia variază după forma clinică. În formele uşoare şi comune, după tabloul zgomotos iniţial, totul se normalizează în câteva zile şi numai în convalescenţă mai persistă o stare de astenie, dar în formele severe, se poate prelungi 10-14 zile, cu tulburări digestive. În formele hipertoxice, moartea poate surveni în 48 de ore. Mortalitatea este de 1-2% şi chiar mai mare în izbucniri epidemice severe. Cei mai expuşi sunt copiii şi vârstnicii

Complicaţii : pielonefrite, flebite, aritmii, colecistite, infecţii supurative cu germeni piogeni.

Forme clinice. • forma comună • forme uşoare, ca o gastrită acută. • forma „gripală”, în care domină simptomatologia generală (febră, dureri

musculare, ameţeală şi cefalee), faţă de tulburările digestive. • forma supraacută, simulând o intoxicaţie, prezintă: hipotermie, colaps şi exitus

în 24-48 de ore. • forma de tip holeriform prezintă: hipotermie, extremităţi reci, vărsături

incoercibile, scaune frecvente, deshidratarea accentuată, oligurie sau anurie. II. INTOXICAŢIA STAFILOCOCICĂ Una dintre cele mai comune în practică, este determinată de ingerarea de enterotoxină

stafilococică, preformată în alimentele consumate. Deoarece adesea are o durată scurtă, nu este înregistrată decât în cazul unor izbucniri epidemice.

Intoxicaţia este determinată de anumite tulpini de stafilococ patogen, producător de enterotoxină, . Sunt 2 tipuri de enterotoxină (A şi B), ambele termorezistente, neputând deci fi distruse prin prepararea termică. Stafilococii secretă aceste enterotoxine în alimentele păstrate la temperatura camerei (în câteva ore alimentele devin toxice). Prepararea lor culinară nu prezintă nici o siguranţă, enterotoxina persistând în alimentele gătite. Toxina nu se mai formează, când alimentele sunt păstrate în frigider.

Stafilococii contaminează frecvent următoarele alimente: laptele, produsele lactate, mai ales brânza sărată, carnea, peştele, şunca, cremele, maionezele, îngheţata etc. Contaminarea alimentelor se produce de la purtătorii nazali de stafilococ sau de la cei cu infecţii stafilococice ale mâinilor.

Incubaţia este de 1-4 ore de la ingestia alimentului contaminat.

153

Debutul este brusc şi brutal, cu salivaţie, greaţă, vărsături, colici abdominale, diaree, ameţeli. De obicei, nu apare febră. În formele severe, apare şi o stare de prostraţie. În formele comune şi uşoare, restabilirea se obţine rapid în 24-48 de ore.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv se bazează pe date epidemiologice şi date clinice, în care sunt caracteristice bruscheţea şi intensitatea apariţiei tulburărilor gastrointestinale, la scurt timp după consumarea unui aliment dubios. Examenele bacteriologice , constau din efectuarea de culturi din alimentul incriminat, din vărsăturile şi din fecalele bolnavilor (eventual şi hemoculturi). Se fac însămânţări pe medii speciale pentru salmonele şi shigele, pe medii pentru stafilococ şi pe medii anaerobe.

Diagnosticul bacteriologic (cultivarea şi identificarea agentului patogen) trebuie efectuat într-un timp cât mai scurt, pentru luarea măsurilor adecvate, clinice şi profilactice.

Diagnosticul diferenţial se face cu: intoxicaţii cu substanţe minerale sau vegetale, dezenteria, febra tifoidă, gripa, holera , hepatita virală , apendicita, peritonita, sarcina extrauterină, cu fenomene digestive şi altele.

Tratament

Tratamentul toxiinfecţiilor alimentare trebuie individualizat variind în funcţie de forma clinică, şi anume: medicaţii simptomatice în formele uşoare, terapie intensivă în formele severe.

În formele severe, aplicarea tratamentului are un caracter de extremă urgenţă. Terapia patogenică primează asupra terapiei etiotrope.

În formele uşoare şi medii, tratamentul constă din: repaus, dietă şi medicaţii simptomatice. Dieta este hidrică în prima zi, urmată apoi de introducerea treptată de alimente bine tolerate (orez, făinoase, brânzeturi, supe de carne, carne). Medicaţiile simptomatice urmăresc calmarea vărsăturilor (Emetiral, Clordelazin), calmarea colicilor intestinale, cu picături de beladonă sau cu spasmolitice de sinteză (Metoclopramid, Scobutil, Papaverină ) şi cu comprese calde pe abdomen. .

Antibioticele nu sunt indicate în toxiinfecţiile alimentare, excepţii fiind admise numai pentru cazurile când se bănuieşte o invazie sanguină şi fenomene sistemice , recurgându-se la aminopeniciline, fluorochinolone. Utilizarea antibioticelor prezintă dezavantaje importante, legate de dismicrobismul intestinal, pe care îl crează şi de toleranţa lor locală şi generală. Efectul cel mai neplăcut este că prelungesc durata stării de excreţie a salmonelelor, care determină toxiinfecţia.

Tratamentul formelor severe, cu şoc endotoxinic: • Umplerea patului vascular (soluţie NaCl, glucoză, Ringer, Dextran 40%),

plasmă • Corticosteroizi iv • Substanţe vasoactive (Izoprenalină, etc.) • Soluţie KCl, Ca • Monitorizarea pacientului.

154

Fig. 87 – Cultură de Salmonella Fig. 88 – Semne clinice de deshidratare acută

Fig. 89 – Ochi căzuţi în orbite

155

VI.5. Botulismul

Definiţie

Este o boală acută severă determinată de neurotoxina botulinică, care ajunge în organism fie ingerată de unele alimente contaminate cu Clostridium botulinum, fie elaborată la nivelul unor plăgi infectate cu aceasta, şi se manifestă caracteristic prin paralizii periferice, extensive cu risc letal prin paralizie respiratorie. Etiologie

Clostridium botulinum este un bacil anaerob sporulat teluric, Gram pozitiv. Există 8 tipuri distincte serologic (A, B, C.1 şi C.2, D, E, F şi G), fiecare elaborând o exotoxină proprie, cu antigenitate separată de celelalte. (Fig. 90, 91)

Nu toate sunt patogene pentru om, doar toxina A (cea mai puternică, cu răspândire predominantă pe continentul american), B (mai puţin toxică, întâlnită în Europa şi la noi în ţară) şi E (cea mai puţin toxică, întâlnită după ingestie de peşte). Toxina F este întâlnită foarte rar şi are o patogenitate redusă.

Formele vegetative se întâlnesc în intestinul unor ierbivore şi la unii peşti. Ajunse la suprafaţa solului dezvoltă forme de rezistenţă – sporii. Sporii contaminează

unele alimente vegetale şi mai ales carnea. Dacă acestea vor fi conservate necorespunzător (fără să se procedeze la o sterilizare corectă, cum este cazul păstrării prin afumare, sărare, etc.), sporii găsesc condiţii propice de eclozare; formele vegetative apărute elaborează exotoxina ce va fi prezentă în aliment, cu posibilitatea de a fi imediat resorbită din intestin după ingestia alimentului în cauză.

Toxina botulinică este cea mai puternică în scara biologică din câte se cunosc. Cu 1 gram pot fi omorâţi 2.000 de oameni – figurând în arsenalul armelor biologice. Este o toxină termolabilă se denaturează prin încălzire la peste 65 de grade, iar prin fierbere la 100 de grade – în 10 minute. Epidemiologie

Boala apare după ingestia în stare naturală a unor preparate de carne (mai ales casnice, rar industriale) conservate fără preparare termică corectă, ceea ce permite persistenţa sporilor în condiţii propice de temperatură, umiditate şi anaerobioză. Este vorba de jamboane, costiţe, cârnaţi afumate sau sărate şi, mai rar, de carne de porc prăjită (dar insuficient) şi păstrată în untură, aceasta păstrând în interior un mediu anaerob perfect. Pot intra în discuţie şi unele conserve industriale la care procesul de sterilizare a fost defectuos (mai ales de carne de peşte), ca şi unele alimente vegetale conservate (gogoşari, castraveţi, spanac).

Eclozarea sporilor cu apariţia formelor vegetative şi elaborarea ulterioară a toxinei în aliment nu modifică în nici un fel calităţile organoleptice ale preparatului, ceea ce permite consumul.

Este o boală cunoscută pe tot globul; apare sporadic în focare familiale şi rar sub forma unor izbucniri epidemice.

Patogenie

După ingestie, toxina se resoarbe cu rapiditate (încă din cavitatea bucală) şi se fixează ireversibil pe butonii sinaptici ai plăcilor motorii (sinapsa terminală a nervilor motori cranieni şi spinali), unde va bloca refacerea mediatorului natural – a acetilcolinei (Fig. 92). Prin aceasta se întrerupe transmiterea influxului nervos, ceea ce duce la paralizia de lungă durată a fibrei musculare striate în cauză.

156

Paralizia este reversibilă după un timp (3-6 săptămâni) nu prin desfacerea sau degradarea toxinei, ci prin apariţia unor noi butoni sinaptici care vor prelua funcţia celor blocaţi. De asemenea, toxina fixată pe substratul biologic nu mai poate fi eliberată sau degradată nici medicamentos şi nici prin antitoxina administrată bolnavului.

Tabloul clinic va fi dominat de paraliziile progresive în intensitate şi extindere, simulând, cel puţin la început, miastenia gravis. Implicarea SNC este rară şi fără semnificaţie. Tabloul clinic

Primele manifestări clinice apar după o incubaţie care variază cu cantitatea de toxină ingerată. Poate fi scurtă (12 ore), dar şi lungă, de câteva zile. De cele mai multe ori debutează cu unele manifestări digestive uşoare, neremarcate de pacient: greaţă, dureri abdominale, scaune diareice, inapetenţă.

Odată cu apariţia paraliziilor, pacientul a intrat în faza de stare. Caracteristică este progresia lor, atât ca intensitate cât şi ca extensie, de sus în jos. Primele manifestări apar la nivelul nervilor cranieni, în special oculomotori. Pacientul prezintă ptoză palpebrală, diplopie cu strabism, paralizia acomodării la distanţă. Se poate ajunge la oftalmoplegie totală prin afectarea perechilor IV şi VI.

Concomitent sunt afectaţi şi nervii motori de fosă posterioară, în special glosofaringianul, cu disfonie şi apoi cu paralizia deglutiţiei (iniţial doar pentru solide, apoi totală). Mucoasa bucală este uscată, secreţia salivară diminuată.

Paraliziile sunt simetrice şi coboară treptat şi la nervii spinali, interesând în ordine muşchii cefei şi apoi muşchii ventilatori. Primul suferă muşchiul diafragm inervat de rădăcinile anterioare ale nervilor spinali cervicali şi mai târziu şi intercostalii.

Pot apărea şi alte paralizii, ale peretelui abdominal şi trunchiului şi chiar viscerale, traduse prin încetinirea tranzitului abdominal, meteorism, bloc vezical etc.

Caracteristicile în tabloul clinic sunt: - păstrarea stării de conştienţă a pacientului; - absenţa febrei; - progresia paraliziilor.

Diagnostic

Diagnosticul pozitiv trebuie să coreleze informaţiile anamnestice (ingestia în stare naturală a unui aliment conservat impropriu) cu cele epidemiologice (dacă mai există cazuri similare cunoscute) şi mai ales clinice.

De mult ori, în perioada iniţială sau în formele fruste sau uşoare, diagnosticul se dovedeşte dificil, pacientul consultând mai întâi medici de alte specialităţi: oftalmologi, neurologi.

Suspiciunea clinică se confirmă cu ajutorul laboratorului bacteriologic: - cultivarea Clostridium botulinum din aliment, lichid de vărsătură sau fecale, deşi

posibilă, necesită condiţii speciale de anaerobioză, greu de realizat în practică (fig. 91);

- identificarea şi chiar titrarea toxinei botulinice în serul pacientului este metoda curentă, prin proba biologică pe şoareci de laborator.

Diagnosticul diferenţial se impune în cazurile sporadice alte boli infecţioase cu paralizii: – difteria (boală febrilă cu angină albă în care apar, de asemenea tulburări de acomodare

şi paralizii oculare, precum şi perturbări de deglutiţie prin paralizia vălului palatin, cu imposibilitatea înghiţirii lichidelor);

– poliomielita (febrilă, cu paralizii haotice, mai ales de muşchi mari, de centură, asimetrice);

157

– encefalite virale (intens febrile şi cu afectarea senzoriului); – meningoencefalita tuberculoasă (febrilă, sindrom meningean intens, poate avea

afectări asimetrice de nervi aculomotori şi glob vezical); – complicaţii imunologice ale unor boli febrile virale (sindromul Guillain-Barre, nevrite,

polinevrite, mielite transverse sau ascendente etc.); – tetanosul cefalic, putând evolua cu paralizii ;

Evoluţia este severă, cu letalitate mare, proporţională cu întârzierea diagnosticului şi a tratamentului. Tratamentul

Botulismul este o urgenţă absolută, cu internare şi declarare imediată. Încă din momentul suspiciunii clinice se vor lua de urgenţă toate măsurile terapeutice,

întârzierea îngreunând şansele de salvare ale bolnavului. Pentru cazurile prezentate foarte repede, în primele ore de la ingestie, se poate tenta

evacuarea toxinei ingerate aflate încă în tubul digestiv prin spălătură gastrică, emetice, purgative saline, clisme.

În cazul botulismului plăgilor se va efectua o curăţire minuţioasă a plăgii şi dezinfecţia largă cu soluţii oxidante şi antiseptice. După aceea se administrează serul antibotulinic.

Cazurile prezentate mai târziu vor primi cât mai repede ser antibotulinic polivalent pentru a neutraliza toxina resorbită şi încă liberă în circulaţie. Toxina fixată nu mai poate fi neutralizată.

Serul antibotulinic polivalent conţine antitoxine A şi B. Doza va fi calculată în funcţie de greutatea corporală şi gravitatea cazului (cu cât incubaţia este mai scurtă, cazul este apreciat mai grav), recomandările variind foarte mult de la un produs la altul. Administrarea se face o singură dată. Rareori, în cazuri severe, se mai revine după 24-48 de ore cu ser monovalent, după ce este identificată toxina din serul bolnavului.

Serul este heterolog, preparat pe cai imunizaţi şi comportă risc de accident anafilactic, fapt ce obligă la desensibilizare – chiar minimală – înaintea administrării. . Aceste seruri pot fi administrate şi i.m. şi i.v. Preparatul Institutului Pasteur din Paris recomandă să se administreze zilnic până la regresia simptomatologiei ..

Serul este util oricât de târziu s-ar prezenta pacientul, ştiind că toxina liberă circulantă poate fi găsită în ser şi la 30 de zile după ingestie, datorită elaborării ei în continuare de către clostridiile ingerate care au colonizat intestinul.

Tratamentul patogenic are în vedere: - forţarea transmiterii transsinaptice în cazuri foarte severe, cu preparate de guanidină

hidroclorică care favorizează eliberare sinaptică de acetilcolină; - întreţinerea homeostaziilor (echilibrele acidobazic şi hidroelectrolitic, a glicemiei,

precum şi echilibrul azotat) şi a sistemelor de bază (cardiocirculator, respirator, excretor etc.). Pentru aceasta pacientul va fi îngrijit în secţii de TI, monitorizat şi asistat ventilator, cu

sondă nasogastrică pentru asigurarea alimentaţiei naturale şi a lichidelor necesare. Acestea trebuie introduse cu picătura pentru a se evita refluarea şi inhalarea lichidelor, ceea ce ar determina riscul pneumoniei de aspiraţie;

- în cazul apariţiei febrei (prin suprainfecţii sau prin boala serului) se va discuta oportunitatea terapiei antibiotice, preferându-se asocieri bactericide şi de spectru larg. Cunoscând faptul că intestinul poate găzdui în continuare Clostridium botulinum

ingerată, care să continue elaborarea de toxină, se recomandă de la început administrarea per os a unui antibiotic de tip betalactamic pentru o perioadă de 7 zile (Penicilină V, Ampicilină, Amoxicilină / acid clavulanic, cefalosporină cu spectru larg). Dozele sunt cele minimal recomandate.

158

Profilaxie

Pe lângă regulile general valabile privind securitatea preparării conservelor industriale, de mare importanţă sunt măsurile de educaţie sanitară în populaţie, în cele două direcţii principale:

- pregătirea corectă a conservelor casnice (respectarea procedurilor termice de sterilizare);

- darea în consum a alimentelor conservate numai după o prelucrare termică corectă a acestora (gen prăjire prelungită, fierbere, pregătire la cuptor etc.). Măsurile ce se impun la depistarea unui caz de boală sunt:

- izolarea urgentă în spital; - identificarea alimentului în cauză şi degradarea lui; - identificarea celorlalţi consumatori şi internarea lor pentru diagnostic şi tratament

corespunzător. În cazul botulismului plăgilor se recomandă toaleta chirurgicală corectă a plăgilor contaminate cu pământ sau cu risc secundar de infecţie.

Fig. 90 – Clostridium botullinum, coloraţie

Gram Fig. 91 – Clostridium botullinum, cultură

Fig. 92 – Mecanismul patogenetic al toxinei botulinice

159

VI.6. Dizenteria bacteriană

Dizenteria bacteriană este o boală infecţioasă acută, determinată de infecţia colonului

cu variate specii ale genului Shigella, caracterizată clinic prin dureri abdominale, tenesme, scaune diareice cu mucozităţi, sânge şi puroi şi prin fenomene toxice generale.

Etiologie

Bacilii dizenterici fac parte din genul Shigella (familia Enterobacteriaceae); sunt bacili gramnegativi, imobili, nesporulaţi, cu habitat intestinal.

Genul Shigella se împarte în 4 subgrupuri: A, B, C, D (pe criterii antigenice şi biochimice), reprezentate printr-o specie tip, cuprinzând serotipuri, denumite cu cifre arabe.

1. subgrupul A este reprezentat de specia Shigella dysenteriae (Shigella shigae), cu 10 serotipuri, posesoare a unei exotoxine puternice;

2. subgrupul B este reprezentată de Shigella flexneri, cu 6 serotipuri şi numeroase subtipuri;

3. subgrupul C cuprinde Shigella boydii, cu 15 serotipuri; 4. subgrupul D cuprinde Shigella sonnei, cu un singur serotip.

Cultura. Bacilii dizenterici cresc uşor pe medii uzuale cu agar, mediul Istrati-Meiert, cu bilă uscată. Însămânţările trebuie făcute imediat, dacă nu se folosesc soluţii conservante. Identificarea se face după caractere fermentative şi apoi se tipează, cu seruri aglutinante. Numai Sh. dysenteriae 1 (Sh. shigae) produce o exotoxină termolabilă şi distinctă de antigenul somatic. Toate shigelele conţin endotoxine, capabile de a produce leziuni intestinale şi nervoase, precum şi tabloul de şoc endotoxinic. .

Rezistenţa în mediul extern a shigelelor este foarte mare, mai ales la temperaturi scăzute, întuneric şi relativă umiditate. Rezistă în apa clorinată şi în apa de mare . În lapte şi pe alimente, rezistă mai multe zile, Sh. sonnei fiind cea mai rezistentă în produsele lactate .

Shigelele sunt sensibile la căldură, putând fi omorâte în 1 oră la 55º. Sunt omorâte uşor de dezinfectante: soluţie de fenol.

Sensibilitatea la antibiotice- Shigellele sunt sensibile la: Furazolidon,acid nalidixic,fluorochinolone.

Epidemiologie

Dizenteria bacteriană este răspândită în toate zonele globului, sub formă endemo-epidemică .

Vârsta mică este deosebit de afectată, mai ales în colectivităţi de copii şi în şcoli Sezonul cald favorizează răspândirea, bolii şi anume: prevalenţa muştelor, consumul

de legume şi fructe nespălate. În ultimul deceniu, se observă o extindere a incidenţei bolii şi în sezonul rece, apărând boli şi epidemii şi în sezonul rece.

Rezervorul de infecţie. Îl constituie omul, prin bolnavii şi purtătorii sănătoşi. . Excretele pot contamina apa potabilă, legumele, fructele, laptele, îngheţata şi alte alimente. Muştele pot transporta bacilii dizenterici din locurile contaminate cu excrete pe alimente neprotejate.

Calea de transmitere a dizenteriei este calea fecal-orală, realizându-se fie direct, prin contact cu bolnavii sau purtători (mâini murdare), fie indirect prin obiecte şi alimente contaminate.

Receptivitatea este generală, fiind mai mare la copii şi tineri decât la adulţi. . Recăderile şi reîmbolnăvirile sunt frecvente cu acelaşi tip de bacil dizenteric şi, mai frecvent, cu alte tipuri.

160

Tablou clinic Manifestările clinice ale infecţiei dizenterice sunt variate, de la aspectul de diaree

simplă până la tabloul de dizenterie toxică şi colită hemoragică. Incubaţia este de 2-4 (1-7) zile. Debutul este brusc, manifestându-se prin colici abdominale, evacuarea rapidă a

conţinutului intestinal, tenesme, febră, stare de slăbiciune. După câteva evacuări intestinale, apar scaune dizenterice tipice, alcătuite din

mucozităţi, sânge şi puroi, fetide, în cantitate mică, cât conţinutul unei linguri . Bolnavul este chinuit de colici abdominale şi de tenesme (contracturi dureroase ale anusului, cu senzaţia de a avea scaun). Scaunele conţin elementele procesului inflamator şi ulcerativ din colon: mucus, epitelii, hematii, polinucleare şi bacili dizenterici, fiind lipsite de conţinut fecaloid. Bolnavul prezintă 20-50 de scaune/24 de ore.

Manifestări generale: febră 38-39º , alterarea stării generale, cefalee, slăbiciune generală. Deshidratarea în grade variate, se manifestă prin: facies palid, ochi înfundaţi în orbite, tegument uscat, masa musculară hipotonă.Când pierderile de apă şi electroliţi (Na, K, Ca) sunt importante, apare: astenia, simptome de insuficienţă circulatorie, hemoconcentraţie, tulburări umorale.

Abdomenul este excavat şi sensibil la palpare, mai ales pe cadrul colic şi, în mod predominant, pe colonul descendent şi sigmoid, care sunt ca o „coardă colică”. Aparatul urinar prezintă: oligurie, albuminurie, cilindrurie. Sistemul nervos este afectat numai în dizenteriile toxice. Există leucocitoză , cu neutrofilie.

Evoluţia dizenteriei tratate corect se face către vindecare, care trebuie obţinută atât clinic, cât şi bacterilogic (coproculturi negative) .

Dizenteria netratată poate evoluează cu o convalescenţă lungă şi cu eventuale recrudescenţe, precum şi cu stare de purtător cronic de bacili dizenterici. .

Forme clinice

• Formele uşoare au aspect de enterocolită banală • Formele atipice simulează toxiinfecţia alimentară. Aceste forme, ca şi cele

uşoare, prezintă o mare importanţă epidemiologică, deoarece rămân nediagnosticate, contribuind astfel la răspândirea bolii.

• Formele severe (toxice şi hipertoxice) sunt determinate mai ales de Sh. dysenteriae. Sunt caracterizate prin toxemie severă, deshidratare masivă, tulburări neuropsihice.

• Forme după vârstă. La sugar şi la copilul mic, boala prezintă aspecte variate, de la formele fruste, atipice, până la forme fulgerătoare şi toxice, manifestate prin: convulsii, insuficienţă circulatorie, deshidratare accentuată.

• Forme clinice în funcţie de speciile de Shigella. Dizenteria cu Sh. dysenteriae tip 1 (Sh. shigae), producător de exotoxină cu efect neurotoxic şi enterotoxic, este cea mai gravă.

• Dizenteria cu Sh. dysenteriae tip 2 (Sh. schmitzii) prezintă un tablou clinic atipic, cu scaune apoase şi evoluţie uşoară.

• Dizenteria cu Sh. flexneri prezintă variate forme clinice, predominând cele comune şi uşoare.

• Dizenteria cu Sh. sonnei se caracterizează prin frecvenţa mare a formelor clinice inaparente, atipice şi uşoare, şi mai rar tipice şi severe.

• Dizenteria cu bacili dizenterici rezistenţi la antibiotice evoluează grav şi frecvent letală la copil.

• Dizenteria cronică. Această formă clinică survine ca urmare a unei dizenterii acute, ignorate şi netratate sau tratate tardiv.

161

Complicaţii

Nevritele periferice (toxice) se manifestă prin paralizii şi parestezii, afectând diferiţi nervi (facial, radial, cubital, sciatic).

Artrite nesupurtive apar adesea, însoţite uneori de conjunctivită şi/sau irită şi uretrită, alcătuind triada Reiter (sindromul Fiessinger-Leroy-Reiter).

Alte complicaţii: hipoaciditate, dispepsie, colită, anemie, avitaminoze, caşexie, infecţii supraadăugate frecvente la imunodeprimaţi.

Starea de purtător de bacil dizenteric exprimă, de obicei, un proces cronic.

Diagnostic Diagnosticul pozitiv se face pe date epidemiologice şi clinice, îndeosebi aspectul

scaunului, care poate asigura diagnosticul în formele tipice de dizenterie. Examenele bacteriologice sunt însă indispensabile. Pentru izolarea bacililor dizenterici trebuie să se efectueze o recoltare corectă: directă şi imediată din scaunul emis spontan sau recoltare cu sonda Nelaton, introdusă în rect şi sigmoid, sau recoltare la rectoscopie, direct de pe mucoasă, cu un tampon . Însămânţarea trebuie să se facă imediat, la patul bolnavului, iar dacă nu este posibil, produsul recoltat trebuie păstrat într-un lichid conservant special: mediul Cary-Blair.

Produsul recoltat se însămânţează, pe medii selective: mediul Leifson, mediul cu bilă uscată Istrati-Meitert, precum şi pe medii diferenţiate. Pentru identificarea germenilor din coloniile crescute, se recurge la:

- identificarea serologică pe lamă cu seruri aglutinate (de specie şi serotipuri); - studiul caracterelor biochimice.

Coprocitograma poate fi relvantă pentru o infecţie cu enterobacterii invazive, prin evidenţierea de polimorfonucleare neutrofile în proporţie de 75-90%, la examenul microscopic al materiilor fecale.

O metodă complementară, foarte utilă pentru diagnostic, mai ales pentru diagnosticul diferenţial este rectosigmoidoscopia – ca metodă complementară.

Diagnosticul diferenţial se face cu: febra tifoidă şi febrele paratifoide, toxiinfecţiile alimentare, enterocolitele cu alţi germeni, dizenteria ambiană, rectocolita ulceroasă, invaginaţia intestinală, polipii rectali, neoplasmul rectal, infarctul mezenteric şi hemoroizi.

Prognostic

Letalitatea de 5-30%, înainte de tratamentul antibacterian, a scăzut astăzi sub 1% , cazurile letale apar mai ales la imunodeprimaţi , precum şi în dizenteria cu Sh. dysenteriae tip 1.

Tratament

Tratamentul, care trebuie aplicat precoce, constă din: etiologic, patogenetic, simptomatic, dietetic, există un consens mondial de a se folosi tratamentul antimicrobian, în orice formă de dizenterie, pentru următoarele motive:

- scurtează evoluţia bolii; - previne recăderile şi cronicizarea dizenteriei; - suprimă rapid starea de purtător de bacil dizenteric

Tratamentul se face în condiţii de izolare, în spital, în camere cu anexe sanitare separate şi cu măsuri stricte de tehnică aseptică, dezinfecţie continuă şi terminală.

Repausul la pat este indispensabil. Dieta este în prima zi hidrică, compusă din: ceaiuri, supe de legume strecurate şi sărate, supă de morcovi, zeamă de orez, . În zilele următoare, se adaugă: orez, mere rase, pudră de mere, fulgi de ovăz, supă de griş, supă de

162

carne, brânză de vaci, brânză albă, macaroane, pâine prăjită, cartofi, carne fiartă. Se evită cât mai mult dulciurile, alimentele bogate în celuloză. .

Tratamentul antimicrobian constă din următoarele: Cotrimoxazolul se administrează, la adult, în doza de 4 comprimate/zi (2 comprimate

la 12 ore). La copii, se administrează astfel: la copilul mic şi la sugar, doza este de 6-8 mg trimetroprim/kgc/zi, în 2 prize. Durata tratamentului este de 5 zile.

Tetraciclina se poate folosi în schema uzuală: 2 g pe 24 ore timp de 5 zile. Furazolidona constituie o alternativă recomandabilă, în cazurile rezistente la

cotrimoxazol sau la teraciclină. Furazolidona se foloseşte în doză de 100 mgx4/zi, la adult, tip de 4 zile, cu rezultate foarte bune, şi de asemenea, la copil. Doza: la sugar 5 mg/kilocorp/zi, în 4 prize; la copilul până la 15 ani, 25-40 mgx4/zi.

Ampicilina este utilă, în funcţie de antibiogramă, în doză de 50-100mg./kg.corp/zi în 3 prize. Durata tratamentului nu va depăşi 5 zile

Colistina (forma orală) şi, mai rar neomicina sau polimixina se folosesc în caz de tulpini rezistente. Doza:100.000U /kg.corp/zi în 3 prize.

Acidul nalidixic se foloseşte în doza de 4 g/zi (la adult) timp de 5 zile. La copii, doza este de 50-60 mg/kilocorp/zi, fracţionată în 4 prize, la 6 ore.

Ciprofloxacina 10-20mg./kg.corp/zi în 2 prize. Terapia patogenică. Se corectează dezechilibrele hidroelectrolitice şi umorale

(soluţii de NaCl, de Dextran, soluţii de aminoacizi) şi se utilizează analeptice cardiovasculare. Corticosteroizii, în perfuzie intravenoasă (Hidrocortizon hemisuccinat, în doză de 100-200 mg/24 de ore, la adult; doze corespunzătoare la copil), timp de 1-2 zile, se utilizează în formele hipertoxice, cu şoc endotoxinic.

La nevoie, se adaugă medicaţii simptomatice: spasmolitice intestinale (Scobutil, preparate în beladonă), vitamine, comprese calde abdominale, Smecta, Hidrasec, Biotics.

Profilaxie

Dizenteria bacilară este o boală de declarare obligatorie şi de spitalizare obligatorie. Eliberarea din spital se face după 3 coproculturi de control în convelescenţă. Se supravegheză contacţii.

163

Fig. 93 – Shigella, culturi pe diverse medii Fig. 94 – Shigella, electrono

microscopie

164

VI.7. Holera

Holera este o boală infecţioasă acută, intestinală, produsă de vibrionul holeric (Vibrio

cholerae serogrup 01), caracterizată clinic prin diaree, cu deshidratarea masivă , colaps , alterarea profundă a stării generale şi o evoluţie severă, cu o mortalitate de 50-60% în cazurile netratate şi de 1% în cele tratate.

Etiologie

Agentul etiologic, vibrionul holeric (Vibrio cholerae serogrup 01), face parte din genul Vibrio, familia Vibrionaceae.

Vibrio cholerae serogrup 01 cuprinde biotipul clasic şi biotipul El Tor (serologic distincte), fiecare cu serotipurile Inaba şi Ogawa. Pe lângă Vibrio cholerae serogrup 01, se mai cunosc şi alte specii de Vibrio patogene sau potenţial patogene pentru om: V .Non-01,V.parahemoliticus, V.fluvialis.etc.

Vibrionii sunt bacili gramnegativi, uşor încurbaţi, mobili (graţie unui flagel – Fig. 95). Trăiesc în apa de mare sau în apa de suprafaţă; din această cauză, bolile pe care le determină apar pe coastele mărilor, în sezoanele de vară-toamnă, când apa este mai caldă, sau în legătură cu consumul de fructe de mare. Bolile umane pe care le determină sunt mai ales diarei acute, severe, alteori infecţii ale plăgilor şi chiar septicemii.

Morfologie. Vibrionul holeric este un bacil uşor incurbat (ca o virgulă), de 2 microni lungime, cu un flagel la una din extremităţi, ceea ce îi conferă o mare mobilitate. Este gramnegativ, aerob şi nu formează spori.

Cultura se face pe medii uzuale, cu reacţie alcalină (pH 8-9). Pe geloză, formează colonii rotunde, transparente, iar în medii lichide (apă peptonată 1%), creşte mai abundent la suprafaţa acestora, formând o peliculă. Mediul selectiv pentru izolarea vibrionilor este cel cu thiosulfat-citrat-săruri biliare-sucroză (TCBS).

Structura antigenică. Vibrionul holeric posedă, ca toţi germenii mobili, un antigen flagalar H, şi un antigen somatic O localizat în peretele celular. Pe baza antigenului O, strict specific s-au putut diferenţia vibrionii holerici în 6 serogruouri (01 până la 06). La rândul lor, vibrionii holerici serogrup 01, conţin 13 factori antigenici, notaţi cu primele 13 litere majuscule ale alfabetului: A-M. În funcţie de combinarea acestor factori antigenici, au rezultat mai multe serotipuri denumite: Ogawa (A+B), Inaba (A+C), Hikojima (A+B+C) şi probabil şi serotipul IV (A).

Proprietăţi patogenice. Vibrionii holerici serogrup 01, ca şi vibrionii din grupul non-01 produc toxina holerică (factorul enterotoxic). Toxina este alcătuită din 2 subunităţi: A (60%) şi B (40%).

Un alt factor antigenic, cu caracter patogenic, prezent la unele tulpini ale biotipului El Tor şi ale grupului non-01, este factorul hemolitic (o hemolizină).

Rezistenţa vibrionilor holerici în mediul extern este variabilă (ore sau zile). Ei mor repede prin expunere la lumină, căldură, uscare şi antiseptice. În scaunul holericilor, rezistă câteva zile, mai ales la frig. Rezistenţa în apă este redusă şi depinde de temperatură, pH şi de prezenţa altor microorganisme. Rareori, pot fi izolaţi din apă. La temperatura de 20-30º, ei rezistă 2-5 zile pe fructe în peşte sau alte vietăţi de mare. . Epidemiologie

Epidemiile de holeră sunt de contact (cel mai frecvent) sau hidrice (în 1854, la Londra; în 1892, la Hamburg).

Rezervorul de infecţie îl constituie omul bolnav, purtătorii convalescenţi şi purtătorii sănătoşi de vibrioni holerici. Bolnavii elimină cantităţi considerabile de vibrioni holerici prin

165

scaunele lor diareice. Durata eliminării de vibrioni este de 14-21 de zile, putându-se prelungi luni (purtători cronici).

În timpul unei epidemii, vibrionii holerici pot fi izolaţi şi din apă, de pe fructe, legume sau de pe variate alimente, ca şi de pe obiecte.

Transmiterea bolii se face pe cale fecal-orală, în diferite moduri: contact direct interuman (ingestie de apă contaminată; ingestie de alimente contaminate - carne, lapte, peşte, stridii, fructe, legume; contact cu obiecte contaminate - veselă, rufărie etc.). Muştele pot interveni în transmiterea bolii.

Contagiozitatea holerei este foarte mare, îndeosebi pentru holera cu Vibrio cholerae biotip El Tor şi în condiţii de trai cu nivel scăzut economic, igienic şi cultural.

Receptivitatea la holeră este generală. Imunitatea conferită de boală este dobândită prin apariţia de anticorpi aglutinanţi,

vibrocizi şi antitoxici serici, dar nu este suficient de puternică (reinfecţii posibile). . Imunitatea obţinută prin vaccinare antiholerică este parţială şi de scută durată (3-6).

Patogenie

Vibrionii holerici pătrund în tubul digestiv, localizându-se preferenţial pe intestinul subţire deoarece mediul alcalin este favorabil multiplicării vibrionului. Afecţiunile cronice intestinale, pot constitui factori predispozanţi.

Se cunosc 3 faze principale, în acţiunea directă a vibrionului în intestin: 1. Colonizarea intestinului de către vibrioni, prin chimiotactismul vibrionilor, producerea

de adezine şi de exoenzime, cu ajutorul cărora pătrund prin gelul mucos al intestinului, fixarea de celule epiteliale şi multiplicarea în mucoasă. Vibrionii holerici nu trec bariera intestinală , rezultând o infecţie locală intestinală.

2. Producerea şi eliberarea de enterotoxine. Principala toxină este enterotoxina holerică, o proteină cu greutatea moleculară 82 000 daltoni. Această toxină conţine o subunitate activă A şi o subunitate toxoidică B, care se fixează pe receptorii specifici ai celulelor intestinale , permiţând subnuităţii A să reacţioneze.

3. Acţiunea toxinei se exercită prin stimularea formării enzimei adenilciclaza, a cărei activitate creşte de 6 ori în celulele intestinale. Aceasta provoacă o acumulare de ciclic-adenozin-3-5 monofosfat (AMP-ciclic), care la rândul ei stimulează secreţia în lumenul intestinal de NaCl, potasiu, bicarbonat de sodiu şi apă. Sistemul adenilciclază/AMP-ciclic acţionează astfel ca mediator al diareei holerice, reprezentată printr-un flux de apă şi electroliţi în intestin

Tablou clinic Incubaţia este de 1-3 zile ( ore-5 zile). Debutul este brusc: scaune diareice, la început necaracteristice, apoi frecvente, cu

aspect tipic şi eliminate fără colici; vărsături, crampe musculare intense şi dureroase, mai ales la membre. Febra este rară . Intensitatea simptomatologiei variază de la forme uşoare până la forme fulgerătoare, cu deces în câteva ore. Uneori, toxemia duce la moartea bolnavului, înainte de apariţia diareei (cholera sicca).

Perioada de stare. Se disting 3 stadii: I. Stadiul diareic. Diareea devine profuză, emisiunile frecvente constând dintr-un lichid

tulbure, cu grăunţe albicioase ,scaun „riziform”. Scaunele se succed repede , fără colici sau tenesme. Bolnavul prezintă vărsături , iar uneori sughite. Pierderile de lichid pot ajunge la 10-15 litri/24 de ore. Temperatura axilară este scăzută. Se instalează un sindrom de deshidratare accentuată, manifestat prin: senzaţie de sete, uscăciunea mucoaselor şi a tegumentului, cu tendinţă de a forma cute (aspect de „piele şi os”), voce ştearsă şi răguşită, facies livid cu ochii excavaţi, nas

166

proeminent (Fig. 96). Bolnavul prezintă crampe musculare (prin pierdere de electroliţi, caracteristice holerei. Urina oligurică conţine albumină şi cilindri diverşi. Se mai constată: hemoconcetraţie, vâscozitate sanguină crescută, hiperleucocitoză (prin hemoconcentraţie), hematocrit ridicat, hiperproteinemie, scăderea rezervei alcaline, pH arterial scăzut (acidoză metabolică).

II. Stadiul de colaps algid. Insuficienţa circulatorie este maximă, hipotensiunea accentuată (sub 60 mm Mx), pulsul slab, imperceptibil, bătăile cardiace asurzite. Bolnavul are stare de slăbiciune extremă, prezintă apatie, prostraţie şi zace cu ochii închişi. Se constată hipotermie, extremităţile sunt reci. Bolnavul sucombă în şoc hipovolemic, acidoză metabolică şi azotemie.

III. Stadiul de reacţie. Dacă evoluţia se face spre vindecare, simptomatologia se atenuează, diareea încetează, iar tulburările umorale dispar.

Evoluţie. Holera de gravitate medie are o durată de 8-10 zile. Recăderile sunt posibile în convalescenţă.

Complicaţii: bronhopneumonie, otită, parotidită supurată, septicemie etc. Forme clinice: forme abortive, forme ambulatorii, forme medii şi forme fulgerătoare.

Prognostic

Prognosticul holerei este sever. Mortalitatea, în cazurile netratate, este de 50-60%, dar poate fi scăzută, prin tratament

precoce, chiar sub 1%. Formele severe le dezvoltă copiii, vârstnicii, femeile însărcinate imunodeprimaţii.

Diagnostic

În regiunile endemice şi epidemice, diagnosticul pozitiv se suspectează în primul rând, pe date clinice. În celelalte zone, diagnosticul cazurilor sporadice se face mai dificil, sugerat de severitatea tabloului clinic şi mai ales de date epidemiologice (călătorie în regiuni endemice).

Diagnosticul bacteriologic este obligatoriu. Vibrionul holeric se izolează şi se identifică din materii fecale şi din vărsături.

Recoltarea materiilor fecale, se face cu o sondă de cauciuc introdusă în rect, produsul fiind apoi pus într-un recipient; mediul Cary-Blair. Vărsăturile se recoltează în recipiente sterile cu mediul conservant.

Culturile se fac în apă peptonată cu telurit de potasiu 1/200 000, cu pH 9,2. Din acest mediu, se fac treceri pe medii de agar, cu săruri biliare sau gelatină, mediul selectiv TGBS (tiosulfat, bilă, citrat, sucroză). Identificarea se face prin aglutinări cu seruri specifice de tip şi cercetarea caracterelor biochimice (proprietăţi fermentative).

Diagnosticul serologic se face prin decelarea anticorpilor aglutinanţi, vibriocizi şi antitoxici, al căror titru creşte , din prima săptămână de boală.

Diagnosticul diferenţial se face cu: forme severe de toxiinfecţie alimentară enterocolită stafilococică postantibiotică , cărbunele intestinal, dizenteria bacteriană, diareea cu Esch. coli enteropatogen, intoxicaţii , malaria etc.

Tratament

De de mare urgenţă în tratament, sunt măsurile de reechilibrare hidroelectrolitică şi de corectare a insuficienţei circulatorii şi renale.

Obiectivele tratamentului: - Corectarea şocului, prin înlocuirea pierderilor de apă şi de electroliţi. Volumul

scaunelor poate atinge 1 litru pe oră, iar pierderile de apă pot să atingă 12% din

167

greutatea corporală. Deshidratarea este severă la o pierdere hidrică de 10%, moderată la 8% sau uşoară la 5%.

- Corectarea acidozei şi a pierderii de potasiu, având în vedere că bicarbonatul seric scade până la 10 mEq/litru (normal=26 mEg/litru).

- Restaurarea rapidă a funcţiei renale. - Menţinerea unei hidratări normale, pe cale iv, completată sau înlocuită complet cu

hidratare pe cale orală. - Suprimarea infecţiei intestinale, printr-un tratament antimicrobian activ faţă de

vibrionul holeric.

Înlocuirea lichidelor şi electroliţilor pierduţi. Este măsura cea mai importantă. Lichidele se administrează numai pe cale iv, în cazurile severe, şi cantităţile necesare se bazează pe determinarea exactă a pierderilor.

Practic, se consideră necesar, pentru un adult, 110 ml de soluţie/kilocorp, în prima perioadă de 4 ore. Se începe cu un debit rapid: 2 litri se administrează iv, în primele 30 de minute. Se urmăreşte administrarea în continuare de lichid, echivalent cu 10% din greutatea corpului.

Soluţiile injectabile, care pot fi folosite, sunt următoarele: - Soluţia 5-4-1 („Dacca”) conţine 5 g NaCl, 4 g bicarbonat de sodiu şi 1 g ClK, la 1

litru. - Soluţia Ringer-lactat. - Soluţia recomandată O.M.S (care se preferă) conţine (la 1 litru): 4 g NaCl, 1 g KCl,

5,4 g lactat de sodiu, 8 g glucoză. - O soluţie modificată a acesteia conţine (la 1 litru): 4 g ClNa, 1 g KCl, 4 g bicarbonat

de sodiu (în loc de lactat de sodiu), 10 g glucoză. Rehidratarea orală. Există soluţii gata preparate pentru terapia orală de rehidradare.

Soluţia recomandată de O.M.S., constă din dizolvarea în 1 litru de apă fiartă şi răcită a următoarei compoziţii: 3,5 g NaCl, 2,5 g NaHCO3, 1,5 g KCl, 30 g glucoză.

Pierderile de potasiu se completează prin administrarea pe cale orală de sucuri de fructe sau de soluţii de K.

Terapia antibacteriană. Tetraciclina este antibioticul de elecţie pentru tratamentul holerei, în doză de 2g/zi, 3 zile.

Furazolidona se administrează, la adult, în doză de 100 mgx4/24 de ore, timp de 3 zile, sau o singură doză de 400 mg/zi, timp de 3 zile.

Cloramfenicolul se administează numai în caz de rezistenţă la tetraciclină în doz.ă de 50 mg.x2/zi.

Cotrimoxazolul poate fi de asemenea utilizat. Ciprofloxacina 500mg de 2ori/zi po. Tratamentul antimicrobian scurtează evoluţia bolii şi reduce durata perioadei de

purtători convalescenţi de vibrioni. În convalescenţă, se efectuează coproculturi de control, reţinându-se convalescenţii în

observaţie până se obţin 3 coproculturi negative.

Profilaxie Nu există o profilaxie specifică eficientă, până în prezent; vaccinul holeric în uz

conferă numai o protecţie parţială. Atenţia actuală se îndreaptă spre vaccinuri holerice orale, ţinând seama că vibrionul

holeric nu are o capacitate invazivă, iar o producţie suficientă de IgA în intestin ar putea oferi o bună imunitate antiholerică..

168

Pentru suprimarea stării de purtător de vibrioni holerici, se utilizează tetraciclina (2g/24 de ore, la adult, şi doze corespunzătoare la copil, timp de 3 zile) sau furazolidona (100 mgx4/zi, la adult, şi doze corespunzătoare la copil, timp de 3 zile), doxiciclina 200 mg doză unică.

Fig. 95 – Vibrio cholerae, microscopie

electronică Fig. 96 – Holeră - deshidratare severă

169

Capitolul VII HEPATITELE ACUTE VIRALE

VII.1. HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ CU VIRUS HEPATITIC A

Definiţie

Este o infecţie cu transmitere fecal-orală, prin contact direct persoană-persoană, ingestie de alimente şi/sau apă contaminate cu virus hepatitic A, infecţia având un indice de contagiozitate mare. Virusul este excretat prin materiile fecale, se descrie şi transmitere sexuală (sex anal). Receptivitatea este generală.

Virusul hepatic A (HAV) este unul din cele opt virusuri cunoscute până în prezent care produc inflamaţia ficatului (celelalte virusuri fiind: B, C, D, E, G, TTV, SEN).

Majoritatea pacienţilor se vindecă spontan de această infecţie într-un interval de circa şase luni.

Virusul Hepatitic A - generalităţi Genomul: ARNss, polaritate pozitivă Familia: Picorna viridae Genul: Hepatovirus Serotipuri: 1 Genotipuri: 7 Virusuri înrudite: Enterovirusuri (ex. poliovirus), Rninovirusuri, Aphthovirusuri, Cardiovirusuri (virusul encefalomiocarditei) Perioada de incubaţie: 30 - 45 zile (minim 14 zile, maxim 112 zile) Căile da transmitere: circuit fecal -- oral, ocazional parenteral Infecţia acută: forme uşoare şi medii, excepţional severe Cronicizare: Nu Diagnosticul serologic: Ac anti-HAV-IgM (pentru boala acută), anti-HAV - IgG anamnestici Tratament: nespecific şi/sau patogenic Prevenţie: vaccinaire cu vaccin total inactivat

Etiologie

Agentul etiologic este reprezentat de virusul hepatitic A (HAV). HAV aparţine picornaviridae-lor, genul heparna-virus, fiind un hepatovirus ARN neacoperit, simetric, cu dimensiuni între 27-32 nm. Structura sa include: patru polipeptide structurale - VP-uri: trei externe, una internă.

Genomul HAV include circa 7500 nucleotide. ARN-ul este poliadenilat la terminaţia 3', iar polipeptidul viral (VPg) este ataşat la teminaţia 5'. Conţine un singur component ORF (open reading frame) ce codifică pentru cea mai mare proteină structurală - Mr 252 000. ORF - ul este precedat de o regiune netranslatată de circa 735 nucleotide care este implicată în translaţia ARN-ului. Polipeptidele VP1 (1D), VP2 (1B) şi VP3 (1C) sunt expuse la suprafaţa virionului. Polipeptidui VP4 (1A) este poziţionat intern (Fig. 97).

170

Fig. 97 Reprezentarea schematică a genomului virusului hepatitic A

După eliberarea domeniului structural din poliproteine, proteaza 3C clivează joncţiunile 1B-1C şi 1C-1D pentru a produce VPO (VP4+VP2), VP3 şi VP1. Aceste 3 polipeptide rămân asociate sub forma unui protomer. La rândul lor 5 protomeri se asamblează pentru a forma un pentamer astfel încât cele 5 copii ale VP1 formează un vârf al icosaedrului.

Asamblarea a 12 pentameri în jurul unei molecule de ARN formează capsida icosaedrică a HAV.

O parte din funcţiile poliproteinelor de clivaj au fost elucidate. Astfel produsul 3B corespunde polipeptidului VPg legat de genom, primer-ul sintezei genomului ARN ambi-sens, iar produsul 3A ar fi precursorul VPg. Funcţiile poliproteinelor 2B, 2C şi 3A nu au fost încă elucidate. Epidemiologie

Căile de transmitere sunt reprezentate în general de apa şi alimentele contaminate cu HAV. Spre deosebire de virusurile hepatitice B şi C, virusul hepatitic A, odată secretat de hepatocite, rămâne stabil în secreţia biliară, şi implicit la nivelul materiilor fecale. Materiile fecale ale unei persoane infectate conţin un număr foarte mare de particule virale infectante începând cu perioada de incubaţie şi până spre sfârşitul perioadei icterice, deci cca. încă 2 săptămâni de la debutul acut al bolii. Excreţia fecală a virusului durează în general 1-8 săptămâni, în acelaşi timp saliva şi/sau alte fluide ale corpului conţin virus în concentraţii mult mai mici.

Virusul poate supravieţui în materiile fecale contaminate şi pe suprafeţe exterioare timp de 3 - 4 ore la temperatura camerei. De aici decurge şi calea de transmitere directă „persoană-persoană”, via sărut, sex anal sau prin obiecte contaminate.

Acele de seringă contaminate folosite la administrarea de droguri i.v. reprezintă o altă cale de transmitere, din ce în ce mai frecventă.

Cu toate acestea în cea. 40% din cazurile raportate calea de transmitere rămâne necunoscută. Patogenie

Primul pas în patogenia hepatitei acute cu virus hepatitic A este reprezentat de infectarea epiteliului gastro-intestinal. Acest proces induce, la acest nivel, o serie de modificări histologice, modificări condiţionate de replicarea virală din interiorul celulelor epiteliale ce abordează criptele de la nivelul intestinului subţire. De aici, virusul ajunge la

171

nivel hepatic unde are loc un al doilea proces replicativ, de data aceasta în interiorul hepatocitelor. De la acest nivel, cantităţi importante de virus sunt excretate prin intermediul fluxului biliar, regăsindu-se apoi în materiile fecale. Apariţia virusului hepatitic A în fecale are loc în cca. o săptămână de la producerea infecţiei.

Excreţia fecală de virus hepatitic A, care precede debutul afectării hepatice, creşte în următoarele 2-3 săptămâni atingând un maxim în perioada preicterică (Fig.2). în această perioadă, contagiozitatea este maximă.

La copilul prematur, excreţia de virus este însă mult mai prelungită, prelungindu-se astfel şi perioada de contagiozitate.

Perioada de stare a bolii se corelează cu creşterea nivelului ALT-ului. Mecanismul prin care se produce afectarea hepatică, nu este foarte bine cunoscut, ţinând cont de faptul că virusul hepatitic A are un efect foarte redus citopatic. În acest context se consideră că mecanismului principal al afectării hepatice ar fi printr-un răspuns imunopatogenic faţă de antigenele exprimate în hepatocite, dată fiind rata mare de replicare intra hepatocitară în absenţa afectării hepatice - în stadiile iniţiale ale procesului infecţios. Tablou clinic

Perioada de incubaţie pentru HVA este de 2-16 săptămâni Din punctul de vedere al formelor evolutive, hepatitele acute virale îmbracă mai multe

pattern-uri clinico-biologice, cum ar fi: • hepatita acută virală + etiologia • hepatita acută virală + etiologia - cu răspuns primar în anticorpi • hepatita acută virală + etiologia - trenantă • hepatita cronică de novo + etiologia • ciroza hepatică de novo + etiologia • hepatocarcinomul de novo + etiologia În funcţie de etiologie, variante clinice şi evolutive sunt diferite iar rezultatul se poate

traduce prin: • hepatită acută virală • vindecare sau • boală Cronică de Ficat (BCF), cu diversele forme evolutive • purtător sănătos • decesul pacientului Hepatita acută virală cu virus hepatitic A îmbracă următoarele forme clinice: • hepatita acută virală cu virus hepatitic A:

- icterică; - anicterică

• hepatită acută cu virus hepatitic A colestatică • hepatită acută cu virus hepatitic A recidivantă • hepatită acută cu virus hepatitic A fulminantă (foarte rar) Din punct de vedere evolutiv hepatita acută virală cu virus hepatitic A recunoaşte o

perioadă de incubaţie de cea 4 săptămâni care este urmată de o perioadă preicterică de 2-7 zile. După aceste două perioade urmează perioada de stare sau icterică, care la rândul ei este urmată de perioada de convalescenţă (Fig. 98).

172

Fig. 98 Pattern-ul infecţiei acute cu virus hepatitic A Perioada preicterică (2-7 zile) este asociată şi cu forma de debut. Ca atare din punctul

de vedere al formelor de debut putem constata: • debut digestiv • debut pseudogripal • debut pseudoreumatismal • debut cu manifestări cutanate • debut neuropsihic • debuturi atipice - pseudochirurgicale:

- angiocolită - colică biliară - pancreatită - gastrită - apendicită

Debutul digestiv reprezintă 60-80% din totalul formelor de debut şi se traduce clinic prin: anorexie, greţuri, vărsături - alimentare/bilioase, epigastralgii, balonări postprandiale.

Debutul pseudogripal - se caracterizează prin: febră 38-38,5°C, astenie, mialgii, poliartralgii, cefalee.

Debutul pseudoreumatismal se caracterizează prin artralgii simetrice - predominant nocturne şi fără modificări locale. Mecanismul fiziopatologic ar fi reprezentat de depunerea de CIC (Complexe Imune Circulante) la nivelul membranelor sinoviale.

Debutul cutanat - tradus prin erupţii: • scarlatiniforme • urticariene • purpurice.

Debutul neuropsihic se traduce clinic prin: agitaţie psiho-motorie - nervozitate excesivă, deficit de concentrare, insomnii, depresii de diferite grade şi/sau forme comatoase de diferite grade - caracteristice formelor fulminante (1-2% în HAV).

Perioada de stare este reprezentată de perioada icterică tradusă clinic prin: apariţia icterului, urini hipercrome, scaune decolorate, hepatosplenomegalie, remiterea simptomatologiei din perioada preicterică. Complicaţii

Un procent foarte mic de pacienţi infectaţi cu virus hepatitic A riscă să dezvolte complicaţii severe. Pacienţii care pot dezvolta complicaţii sunt reprezentaţi de cei cu hepatită etanolică în antecedente, hepatite cronice sau ciroze de alte etiologii virale. Aceşti pacienţi pot dezvolta insuficienţă hepatică acută.

173

Pacienţii cu hepatită cronică cu virus hepatitic B par cei mai expuşi la evoluţie severă în cazul unei suprainfecţii cu virus hepatitic A, în acest context hepatita acută cu virus hepatitic A se asociază cu nivele înalte ale determinărilor de laborator, ajungându-se până la hepatită acută fulminantă cu o rată mare de mortalitate.

În acelaşi timp, analiza titrului de AgHBs precum şi a marker-ilor de replicare virală - HBV-ADN şi ADN-polimerază, relevă supresia replicării virusului hepatitic B.

De asemenea, unii pacienţi pot înregistra recăderi. Acestea apar cam la 4 săptămâni de la debutul bolii şi nu există încă criterii care să poată să prezică o astfel de recădere, în cazuri rare, icterul poate dura 2-3 luni (hepatitele acute colestatice). Extrem de rar se descriu complicaţii la femeia gravidă sau la făt în cazul unei hepatite acute cu HAV la femeia însărcinată. Diagnostic

Diagnosticul de hepatită acută virală include două etape: una de precizare a faptului că ne aflăm în faţa unei hepatite - fapt ce se traduce prin decelarea unui nivel crescut al ALT-ului seric, şi o a doua etapă de precizare din punct de vedere etiologic că este vorba de o infecţie virală acută sau de una cronică.

Diagnosticul etiologic de hepatită acută cu virus hepatitic A se stabileşte prin decelarea în serul pacienţilor a Ac-HAV-IgM. Aceşti anticorpi sunt aproape întotdeauna prezenţi în perioada simptomatică a hepatitei acute cu virus hepatitic A. Vârful titrului de AcHAV-lgM este atins în faza acută sau faza precoce a convalescenţei - după care scade. AcHAV-IgM pot persista mai mult de 6 luni, din momentul seroconversiei, la peste 25% din pacienţi (Fig. 98).

La pacienţii la care simptomele preced apariţia AcHAV-IgM se impune repetarea testării după câteva zile.

Din punct de vedere imunologic, AcHAV- IgG anti - VPO, VP1 şi VP3 sunt responsabili de imunitatea pe termen lung. în cursul epidemiilor AcHAV IgM şi IgG pot fi detectaţi şi în salivă.

Detectarea de AgHAV are o sensitivitate limitată şi predispune la rezultate fals - negative datorită formării de complexe imune.

In caz de excreţie prelungită prin fecale de HAV-ARN se poate utiliza RT-PCR. La rândul său viremia poate dura mai multe săptămâni la concentraţii de cea. 105-106 doze infectante /ml de sânge.

Din punct de vedere al diagnosticului de laborator, dispunem de o serie de teste relevante pentru HAV cu ar fi: AcHAV - IgM, AcHAV - totali cu reflex IgM, AcHAV -totali, şi complexul AcHAV totali plus AcHAV-lgM. Tratament

Terapia antivirală în hepatita acută virală cu virus hepatitic A: NU se impune. Terapia este în general patogenică şi/sau simptomatică, dat fiind faptul că hepatita acută

cu virus hepatitic A, este o boală autolimitantă cu restitutio ad integrum. Se recomandă regim alimentar în funcţie de toleranţă de tip hidrolactozaharat, cu

evitarea grăsimilor, condimentelor. Hepatoprotectoare: Aspatofort, Multiglutin, Aminoacizi, vitamine grup B. Corticoterapia în doze antiinflamatoare pe o durată scurtă este recomandată în formele colestatice prelungite.

Profilaxie

Profilaxia activă a hepatitei acute cu virus hepatitic A implică vaccinare. Vaccinurile actuale în uz sunt vaccinuri efectuate pe celule diploide umane, din virus hepatite A inactivat (Tabelul XXII) şi conferă protecţie foarte bună prin inducerea de Ac.HAV protectori. Vaccinarea poate fi efectuată în mod preventiv, atunci când se călătoreşte într-o zonă

174

endemică de HAV sau în caz de contact cu o persoană cu hepatită acută cu HAV, dacă contactul s-a produs anterior vaccinării cu cea. 2-3 săptămâni.

Vaccinarea împotriva hepatitei acute cu virus hepatitic A s-ar impune şi la pacienţii cu infecţii cronice cu alte virusuri hepatitice cum ar virusul hepatitic B sau C precum şi la transplantaţi care nu au dovada unei infecţii în antecedente cu virus hepatitic A, ştiut fiind faptul că aceste categorii de pacienţi pot dezvolta infecţii acute cu virus hepatitic A cu forme clinice mult mai severe.

Hepatita acută cu virus hepatitic A poate fi prevenită prin măsurile generale de igienă: spălatul mâinilor înaintea manipulării alimentelor, controlul surselor de apă potabilă.

Vaccinul Vârsta

persoanei vaccinate

Doza de Ag HAV

Doza de AgHBs

(μg)

Volumul (ml)

Număr de doze

Schema de administrare

Havrixa ≥16 1-15

1440 E1.UI

720 E1.UI

NA NA

1 0,5

1 (2) 1 (2)

0 (0,6-12) 0 (0,6-12)

Vaqtab ≥18 2-17

50 U 25 U

NA NA

1 0,5

2 2

0,6 0,6-18

Twinrixa ≥16 1-15

720 E1.UI 360 E1.UI

20 10

1 0,5

3 (4) 3

0,,1,6(0,7,21z,12luni)

0,1,6

Tabelul XXII - Dozele recomandate şi graficul vaccinării pentru vaccinul HA* * HA - hepatitic A; AgHBs - antigen HB de suprafaţă; El.UI - ELISA Unităţi Internaţionale; U - unităţi; NA - nu are. a GlaxoSmithKline Biologicals b Merck & Co c Schema din parenteză este de utilizat în cazul în care se doreşte inducerea unui răspuns protector rapid (z - zile).

175

VII.2. HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ CU VIRUS HEPATITIC B

Infecţia cu virus hepatitic B (HBV) este una dintre cele mai răspândite infecţii de pe

glob. Organizaţia Mondială a Sănătăţii estimează că HBV a infectat peste 2 miliarde de oameni dintre care cea. 500 de milioane au devenit purtători cronici ai acestui virus. Acest rezervor foarte mare de virus a condus la asocierea unui alt virus - un virus satelit - virusul hepatitic D (HDV). Principalele căi de transmitere ale HBV sunt reprezentate de sânge (prin intermediul acelor şi seringilor contaminate cu HBV) şi respectiv calea sexuală. HDV se poate replica numai în celule deja infectate cu HBV, HDV folosind proteinele de suprafaţă ale virusului hepatitic B pentru a-şi împacheta propriul ARN.

În acelaşi timp, infecţia cronică cu HBV, reprezintă una din cauzele primare ale carcinomului hepatocelular (CHC). Deşi corelaţia între infecţia cronică cu HBV şi CHC a fost bine stabilită, mecanismele prin care HBV induce transformarea neoplazică la nivelul hepatocitelor nu sunt încă bine precizate.

Virusul Hepatitic B - generalităţi Genomul: parţial dsADN Familia: Hepadnaviridae Virusuri înrudite: virusul hepatitic B al raţei (DHBV - duck HBV), virusul hepatitic al veveriţei dungate (GSHV- ground squirrel - fam/as striatus), virusul hepatitic B al gâştei polare (sgHBV - snow goose HBV), virusul hepatitic al marmotei (WHV - woodchuck hepatitis virus), şi virusul hepatitic al maimuţei păroase (WMHV - wooley monkey hepatitis virus) Virusuri satelite: virusul hepatitic D (Virsul Delta) Perioada de incubaţie: 30-180 zile Căile de transmitere: sânge şi contact sexual Infecţia acută: forme medii sau severe Diagnosticul serologic: Ac.anti-HBc-IgM (pentru boala acută) Tratament: specific antiviral şi/sau patogenic Prevenţie: Vaccinare cu vaccin recombinant, imunoglobulină B specifică utilizată în profilaxia post- expunere (nu se recomandă datorită riscului potenţial de transmitere a altor virusuri pentru care nu se efectuează un screening în momentul de faţă).

Prima proteină a HBV a fost descrisă de către Blumberg în 1963, pentru ca în 1973

Dane să definească aşa numitele particole virus-like în serul pacienţilor infectaţi cu HBV, particole ce au fost desemnate ulterior ca virus hepatitic B. La rândul său Kaplan a descoperit HBV DNA-polimeraza iar Robinson a reuşit să caracterizeze genomul HBV. Pe baza acestor descoperiri, virusul uman hepatitic B a devenit prototipul familiei hepadnavirus, Hepadnaviridae.

Virusul hepatitic B uman este principalul reprezentant al familiei hepadnaviridae, familie ce include virusul hepatitic B al raţei (DHBV - duck HBV), virusul hepatitic al veveriţei dungate (GSHV - ground squirrel - tamias striatus), virusul hepatitic B al gâştei polare (sgHBV - snow goose HBV), virusul hepatitic al marmotei (WHV - woodchuck hepatitis virus), şi virusul hepatitic al maimuţei păroase (WMHV - wooley monkey hepatitis virus).

176

Epidemiologie Virusul hepatitic B este un virus ubiquitar fiind un virus specific de specie, omul fiind

principalul rezervor de virus, în România prevalenta HBV a scăzut începând cu 1995 odată cu începerea vaccinării la nou-născut la scară naţională, precum şi datorită introducerii testelor ELISA la nivelul centrelor de transfuzie.

Titrul viral, mai mare de zece miliarde de virioni per mililitru de ser este întâlnit la purtători de HBV AgHBe-pozitivi. De asemenea HBV se găseşte şi în alte fluide ale organismului cum ar fi: urină, salivă/secreţii nasofaringiene, spermă, sângele menstrual. Acest virus nu a fost detectat în materiile fecale probabil datorită inactivării şi degradării acestuia la nivelul mucoasei intestinale de către flora intestinală.

Principala cale de transmitere este parenterală -prin utilizarea de ace şi/sau seringi contaminate - în special la utilizatori de droguri i.v., la cei care se tatuează etc., urmată de calea sexuală. De asemenea mai este recunoscută şi transmiterea verticală de la mamă la făt, în contextul prezenţei replicării virale HBV, precum şi transmiterea interpersonală la indivizii ce locuiesc împreună cu purtători de HBV. Transmiterea intepersonală ar fi posibilă datorită faptului că HBV supravieţuieşte pe suprafeţele uscate mai mult de o săptămână.

Grupele cu risc crescut • Indivizi ce locuiesc în imediata proximitate a unui individ infectat • Utilizatorii de droguri i.v., şi în special cei ce utilizează seringile şi acele în comun • Indivizii cu parteneri sexuali multipli • Personalul sanitar (ex. doctorii, stomatologii, asistentele, infirmierele, etc) • Personalul de curăţenie din unităţile sanitare • Pompierii • Politisti • Personalul din secţiile de anatomie patologică • Orice persoană care vine în contact cu fluidele infectante ale unui purtător cunoscut sau necunoscut de HBV.

Patogenie

Patogenia, atât a hepatitei acute cât şi a celei cronice, este centrată de faptul că membrii familiei hepadnaviridae nu sunt puternic citotoxici prin ei înşişi. Se pare că nivelul crescut al distrucţiilor celulare se datorează mecanismelor de apărare împotriva infecţiei cu HBV, sau prin mecanisme de ADCC (antibody dependent cell citotoxicity).

HBV se transmite cel mai bine percutan, transmiterea perinatală şi respectiv cea sexuală fiind mai puţin eficiente, acestea din urmă necesitând titruri mari de virus. Virusul se concentrează la nivelul ficatului şi evident în sânge, el aflându-se în concentraţii diferite (mult mai mici) în salivă şi spermă.

La rândul său, ficatul joacă un rol de placă turnantă în economia infecţiei cu HBV, ficatul reprezentând atât situsul primar al replicării virale a HBV cât şi sursa de alimentare a altor situsuri extrahepatice. Aceste situsuri extrahepatice ale replicării HBV ar fi reprezentate de celulele stem hematopoietice (fapt ce ar putea explica varietatea tulburărilor hematologice întâlnite cel mai frecvent în hepatita acută cu HBV), de pancreas şi de rinichi.

Mai mult decât atât, într-o serie de situsuri extrahepatice - cum ar fi: celulele mononucleare, celulele epiteliale ale canalelor biliare, celulele endoteliale, celulele acinare pancreatice şi ţesutul muscular neted s-au găsit intermediari replicativi sau transcripţii virale ale HBV.

De asemenea, în cursul hepatitei acute cu HBV s-au descris şi alte situs-uri de localizare a HBV, situsuri reprezentate de glandele adrenale, măduva osoasă, noduli limfatici, gonade, splină, tiroidă.

177

Genomul HBV În virioni, genomul HBV este dispus circular, fiind parţial dublu catenar. Genomul

incude cea. 3200 nucelotide, necorespunzând însă criteriilor uzuale de clasificare a virusurilor. Numărarea perechilor bază la nivelul genomului HBV se bazează pe locul de clivaj pentru enzimele restrictive EcoR1 sau la nivelul situs-urilor omologe dacă situs-ul EcoR1 este absent. De asemenea, se mai folosesc metode de numărare bazate de codonul de start al proteinei de miez sau plecând de la prima bază de ARN pregenomică.

În acest mod s-au identificat cel puţin opt subtipuri majore de HBV ce se disting între ele prin diferenţe de secvenţă în structura genelor ce codifică pentru antigenul de suprafaţă.

Spre deosebire de alte virusuri, virionul de HBV conţine atât ADN cât şi ARN. Mai mult decât atât, anumite regiuni ale genomului compactat pot fi mono, dublu sau chiar triplu - catenare.

Aceste trăsături particulare sunt rezultatul direct al mecanismelor de replicare ale genomului HBV.

Astfel, în genom se descriu patru unităţi ORF (open reading frame) suprapuse a căror rezultat constă în transcripţia şi expresia a şapte proteine diferite la nivelul HBV.

Fiecare pereche de baze din genomul HBV-ului este implicată în codarea a cel puţin unei proteine din HBV. Cu toate acestea genomul de HBV mai conţine elemente genetice ce reglează nivelul transcripţiei, determină situs-ul poliadenilării, şi chiar marchează o transcripţie specifică pentru encapsidarea într-o nucleocapsidă.

Cele patru ORF-uri conduc la transcripţia şi translaţia a şapte proteine diferite de HBV prin utilizarea de codoni de start diferiţi din interiorul reţelei (in-frame start codonsj.

De exemplu, proteina mică din structura AgHBs este generată atunci când un ribozom începe translaţia ATG în poziţia 155 a genomului adw (Fig. 99). Proteina de mijloc a AgHBs este generată atunci când ribozomul începe translaţia ATG la poziţia 3211, rezultând o adiţie suplimentară de 55 aminoacizi la capătul 5' al proteinei.

ORF P ocupă majoritatea genomului şi codifică pentru HBV polimerază. ORF S codifică cele trei proteine de suprafaţă.38 ORF C codifică atât pentru proteina e cât şi pentru proteinele de miez.39 ORF X codifică pentru proteina BX a HBV

Fig. 99 - Schema Genomului HBV

178

Replicarea genomului HBV Multiplicarea genomului HBV apare la nivelul nucleului celulelor infectate. ARN

polimeraza II transcrie ADN HBV circular într-un mARN mai mare decât lungimea totală a ADN HBV-ului. Din moment ce mARN este mai lung decât cccADN-ul actual, se formează terminanţii redundante. Odată produse, ARN-ul genomic părăseşte nucleul şi pătrunde în citoplasmă unde poate fi translatat pentru a genera HBV polimeraza, proteine de miez şi e.

Împachetarea ARN-ului pregenomic în particulele de miez este declanşată de cuplarea HBV polimerazei la ansa matcă epsilon 5'. De asemenea, pentru a funcţiona, HBV polimeraza pare să necesite asocierea de proteinele de miez. HBV polimeraza iniţiază transcripţia inversă cu punct de plecare ansa matcă epsilon 5', moment în care, polimeraza şi ADN-ul nou format ataşat, sunt transferate la nivelul copiei 3' a regiunii DR1. Odată cuplat la acest nivel (-)ADN-ul este extins de ADN polimeraza în timp ce copia ARN este degradată de către HBV polimeraza, ARN-ază cu activitate H. Când HBV polimeraza atinge terminaţiile 5', o mică porţiune din ARN este lăsată nedigerată de către activitatea H ARN-zică. Acest segment de ARN este cuprins într-o mică secvenţă incluzând regiunea DR1.

Oligomerul ARN este apoi translocat şi cuplat la regiunea DR2 la nivelul terminaţiei 5' a (-)ADN. Acesta este folosit ca un primer pentru sinteza (+)ADNcare este de asemenea generată de HBV polimeraza. Se pare că transcripţia inversă ca şi sinteza lanţurilor poate apare la nivelul particulelor de miez complete.

Din această cauză, cantitatea finită de nucleotide libere de la nivelul particulelor de miez ar putea fi un motiv pentru care lanţul (+)ADN al genomului HBV variază în lungime în virionii compleţi.

Din punct de vedere evolutiv infecţia cu HBV recunoaşte 4 stadii: 2 stadii replicative şi 2 stadii integrative. Durata fiecărui stadiu este variabilă şi poate fi influenţată de factori genetici individuali predispozanţi, sex, vârsta la care are loc infectarea, statusul imun al individului, coinfecţii virale şi implicit de apariţia mutantelor HBV. Astfel în stadiul 1 (fază replicativă), toleranţa imună a gazdei faţă de HBV permite o replicare virală continuă fără manifestări clinice evidente; ALT-ul este în limite normale. Acest stadiu se descrie la pacienţi anterior sănătoşi şi este asociat cu perioada de incubaţie. Ca atare stadiul 1 durează cea. 2-4 săptămâni premergător începerii clearence-ului viral (stadiul 2).

La nou-născuţi, acest stadiu poate evolua de-a lungul mai multor decade însoţindu-se de inflamaţie hepatică minimă, şi destul de rar se constată progresia spre ciroză.

În stadiul 2 (fază replicativă) răspunsul sistemului imun al gazdei este direcţionat, prin stimularea LT-citotoxice (CD8"1"), împotriva proteinelor virale HBV - în special faţă de AgHBc prezent pe suprafaţa membranelor hepatocitare. Principala grijă, este reprezentată de inflamaţia hepatică în derulare. Atunci când este de durată şi de intensitate mare, pacientul asociază un risc crescut de ciroză şi carcinom hepatocelular. La pacienţii ce se îndreaptă spre clearence viral, stadiul 2 durează 3-4 săptămâni. La purtătorii cronici acest stadiu poate dura peste 10 ani de zile. Inflamaţia hepatică în derulare conduce la ciroză în 50% din cazuri în cea. 5 ani din care 71 % rămân în viaţă la 5 ani (excepţie decompensările majore hepatice).

Stadiul 3 (fază integrativă) debutează atunci când replicarea virală începe să scadă semnificativ ca răspuns la amorsarea răspunsului imun aj gazdei. AgHBe dispare, apar AcHBe, nivelul HBV-ADN scade vertiginos iar ALT-ul revine la normal, în timp ce AgHBs rămâne pozitiv mult timp.

Stadiul 4 (fază integrativă) este asociat cu răspunsul total imun al gazdei faţă de HBV ceea ce conduce la clearence-ul AgHBs şi la apariţia AcHBs. HBV-ADN devine nedetectabil în ser, el rămânând detectabil în ficat. Un lucru deosebit de important este reprezentat de faptul că HBV poate fi reactivat în caz de: terapie cu citostatice, transplant de organ, infecţie cu HIV. Ca atare apare o inflamaţie hepatică recurentă şi risc de hepatită cronică, ciroză, carcinom hepatocelular.

179

Tipurile de genom HBV Genotiparea HBV-urilor umane în tipuri majore a fost posibilă pe măsură ce s-au

parcurs o serie de paşi cum ar fi: • 1993: Corelarea genetică a tulpinilor HBV de diverse origini geografice şi variaţii naturale în structura primară a AgHBs • 1995: Subtiparea, genotiparea şi epidemiologia moleculară a HBV pe baza variabilităţi secvenţiale a genelor-S. • 1998: Diversitatea antigenică a tulpinilor de HBV din cadrul genotipurilor F amerindiene şi din unele grupe populaţionale din Venezuela.

8 Genotipuri (A,B,C,D,E,F,G,H)

• Grup A - Europa de Nord-Vest, America de Nord, Africa Sub-Sahariană • Grup B - China, Japonia, Indonezia, Vietnam • Grup C - China, Japonia , Asia de Est, Coreea, Vietnam, Polinezia • Grup D - Bazinul mediteranean, Orientul Mijlociu, India, Asia de sud • Grup E - Partea vestică a Africii sub-Sahariene, în sud de Angola • Grup F - Brazilia, America de nord şi de sud, Polinezia • Grupul G - SUA, Franţa • Grupul H - nedefinit din punctul de vedere al distribuţiei.

În acelaşi timp, există 121 de tulpini ca şi quasispecii. Unele studii sugerează că genotipul de HBV ar fi implicat în evoluţia infecţiei acute cu

HBV spre vindecare sau spre cronicizare. Astfel se consideră că genotipul C s-ar asocia cu dezvoltarea bolii cronice de ficat şi cu o rată scăzută a seroconversiei AgHBe/AcHBe.

Sunt patru serotipuri definite prin prezenţa subtipurilor de AgHBs. Acestea sunt definite de două perechi de determinanţi ce se exclud mutual d/y şi w/r cu un determinant comun, determinantul 'a'. Aceste subtipuri sunt: adw, ayw, adr, şi ayr.

Secvenţierea genelor S de HBV reprezintă baza moleculară a variaţiilor serologice ale AgHBs din cadrul celor patru subtipuri majore.

Actualmente epidemiologia infecţiei cu HBV se bazează pe variabilitatea genelor-S. Tulpinile E şi F par să fie originare din populaţia aborigenă din Africa şi Lumea Nouă.

Variantele de Virus Hepatitic B Cea mai frecventă variantă pre-core (G1896A) este întâlnită la pacienţii cu HBV genotip

B, C şi D şi rar la cei cu genotip A. Această variantă este mai frecventă în Asia şi bazinul mediteranean, şi mai rară în SUA şi Europa de nord.

Tablou clinic

Hepatita acută virală cu HBV recunoaşte 4 stadii evolutive: • incubaţia - intervalul de timp dintre momentul infectării şi prima zi în care apar simptomele; • stadiul prodromal sau pre-icteric, • stadiul icteric şi • stadiul de convalescenţă.

Infecţia acută cu HBV recunoaşte manifestări clinice în cea. 25-30% din cazuri, majoritatea cazurilor îmbrăcând forme subclinice de boală.

Ca atare, stadiul prodromal este caracterizat de febră moderată, oboseală, stare de rău, inapetenţă şi uneori greaţă şi vărsături.

180

Stadiul icteric se traduce clinic prin: apariţia icterului însoţit de urini hipercrome, scaune acolurice, astenie fizică, fatigabilitate, inapetenţă, acuze ce se remit la 2-3 zile de la apariţia icterului.

Evoluţia către forma fulminantă respectiv IHA poate surveni în perioada de stare, fiind

remarcată prin: • reinstalarea sindromului dispeptic • apariţia sindromului infecţios şi inflamator • accentuarea fenomenelor nervoase, encefalice şi neurologice (tremor,

somnolenţă, obnubilare) • apariţia sindromului hemoragipar • scăderea dimensiunilor ficatului • citoliză marcată • trombocitopenie, scăderea indicelui de protrombină.

Diagnostic

Primul marker serologic este reprezentat de AgHBs. Acesta apare încă din perioada prodromală, pentru.ca în perioada icterică să întâlnim AcHBc- IgM. Ac.HBc IgM sunt cei care precizează diagnosticul de infecţie acută cu HBV.

Corelat cu aceştia trebuie analizată prezenţa AgHBe şi/sau a AcHBe - în funcţie de contextul clinic.

Este de menţionat, că hepatita acută cu HBV îmbracă mai multe forme evolutive. Astfel din punct de vedere evolutiv se descriu următoarele entităţi gnoseologice:

• Hepatita acută virală cu HBV: - icterică - anicterică

• Hepatită acută virală cu HBV - fulminantă • Hepatită acută virală cu HBV - formă colestatică • Hepatita acută virală cu HBV - cu răspuns primar în anticorpi • Hepatita acută virală cu HBV - trenantă • Hepatită acută virală cu HBV - recidivantă • Convalescent hepatită acută virală B • Purtător HBV:

- AgHBe pozitiv / AcHBe negativ, HBV-ADN pozitiv sau HBV-ADN negativ

- AgHBe negativ / AcHBe pozitiv, HBV-ADN pozitiv sau HBV-ADN negativ

• Hepatita cronică cu HBV - d'emble • Ciroza hepatică cu HBV - d'emble • Hepatocarcinomul HBV mediat - d'emble.

181

AgHBs AcHBs AgHBe AcHBe AcHBclgM AcHBclgG HBV-

ADN ALT Boala

+ - - - - - +/- ↑ Stadiul precoce al infecţiei cu HBV*

+ - + - + + + ↑ HAV**-HBV - + - + - + - N Vindecat

+ - + - + + - ↑ HAV trenantă HBV ADNneg

+ - + - + + - ↑ HC***/HBV ADNneg

+ - + - + + - N Convalescent HAV/HBV ADNneg

+ - + - - + - N P****AgHBe+ + - - + - + - N PagHBe-

+ + - + ± + - N HAV-HBV cu răspuns primar Ac

+ - - + ± + - ↑

HAV-HBV cu răspuns primar Ac cu componentă autoimună

+ - + - ± + + ↑ HC HBV HBV-ADN poz

+ - - - - + + ↑ HCB HBV-ADN poz

+ - - - ± + ± N Convalesenţă HAVHBV

*) HBV- virus hepatitic B; **) HAV- hepatita acută virală; ***) hepatită cronică; ****) P-purtător.

Tabelul XXIII - Pattern-uri serologice ale infecţiei cu HBV

Din punct de vedere clinic, majoritatea formelor manifeste clinic de hepatite acute cu HBV sunt forme medii de boală, restul formelor fiind severe sau fulminante.

Precizarea diagnosticului de boală şi al tipului de infecţie (acută/cronică) în cazul virusului hepatitic B se face pe baza marker-ilor serologici virali coroboraţi cu sindromul citolitic hepatic tradus prin modificări ale ALT-ului.

Ca atare se realizează o serie de pattern-uri serologice, fiecărui pattern corespunzându-i o formă de boală, fie pe fondul infecţiei acute cu HBV, fie pe fondul infecţiei cronice cu HBV (Tabel XXIII).

Aceste pattern-uri serologice sunt dictate de faptul că primul marker serologic care se pozitivează este AgHBs, urmat de AgHBe, AcHBc-lgM şi AcHBc-IgG, pentru ca în funcţie de evoluţia procesului infecţios să asistăm la apariţia unor serii de seroconversii atât la nivelul AgHBs/AcHBs cât şi la nivelul AgHBe/AcHBe.

În acest context este de remarcat faptul că în primele săptămâni de la producerea contactului infectant se remarcă prezenţa AgHBs, care analizat singur în absenţa cercetării

182

celorlalţi markeri serologici, nu ne poate sugera decât posibilitatea unei stări de portaj HBV sau a unei infecţii acute la debut în contextul în care asociază relativ precoce şi creşterea nivelului seric al ALT-ului.

Ca atare, ştiind că la circa 6-8 săptămâni de la momentul infectant pot apărea următorii doi markeri virali importanţi, reprezentaţi de AgHBe şi AcHBc-lgM, aceştia trebuie căutaţi cu asiduitate (Fig. 100, 101).

Apariţia AcHBc-lgM certifică infecţia acută cu HBV, moment din care va trebui să urmărim în mod metodic momentul apariţiei seroconversiilor mai sus amintite. Dacă la cea. 6 luni apar AcHBs, vom considera pacientul vindecat, cu scoaterea lui din evidenţă, cu menţiunea că acest lucru este valabil numai la pacientul imunocompetent (Fig. 100, 101). La pacienţii imunodeprimaţi, apariţia AcHBs va fi luată cu titlul de inventar, ştiut fiind faptul că replicarea virală se poate relua în momentul accentuării stării de irnunodepresie, fapt ce va conduce la boală cronică de ficat şi/sau hepatocarcinom.

Fig. 100 - Pattern-ul infecţiei acute cu HBV

Fig. 101 - Patternul serologic al infecţiei acute cu HBV - pe seroconversii

Tratament

Tratamentul hepatitei acute virale cu HBV În momentul de faţă s-au definit câteva obiective în monitorizarea cursului infecţiei cu

HBV şi anume: • facilitarea epurării virale prin utilizarea schemelor terapeutice combinate

interferon + lamivudină şi aceasta în contextul în care în momentul de faţă nu sunt indicii definitorii în această abordare

• prevenirea fazelor integrative, de asemenea prin utilizarea terapiei combinate interferon + lamivudină

• prevenirea apariţiei carcinomului hepatocelular.

183

Algoritmul de terapie în hepatitele acute cu HBV Hepatite acute cu HBV.

• în acest context, orice pacient cu hepatită acută cu HBV ar trebui să beneficieze de o încărcătură virală - HBV-ADN.

- Dacă HBV-ADN este pozitiv, atunci pacientul primeşte terapie antivirală şi imunomodulatoare.

- Dacă HBV-ADN este negativă, atunci nu se impune terapie antivirală ci numai posibil terapie imunomodulatoare funcţie de sindromul citolitic hepatic şi tendinţa pattern-ului markerilor de HBV.

• în ceea ce priveşte schema terapeutică – în concordată şi cu literatura internaţională - propunem:

- Lamivudină 100mg/zi o săptămână apoi, - Lamivudină 100mg/zi + IFN (2a, 2b) 4,5-5 MUI/zi 6 săptămâni - Evaluare clinică şi virusologică:

1. Scăderea încărcăturii virale (HBV-ADN) cu 1 log sau negativare, atunci continuarea terapiei până la 3 luni cu urmărirea seroconversiei pe AgHBs/AcHBs şi AgHBe/AcHBe. Dacă la 3 luni:

i. apare seroconversie AgHBs la AcHBs, atunci stop terapie, ii. nu apare seroconversie AgHBs la AcHBs, atunci se va aplica algoritmul anexat. (Fig. 102)

2. Scăderea încărcăturii virale sub 1 log impune modificarea schemei terapeutice cu trecerea la interferon peghilat + Lamivudină 300mg/zi (sau Adefovir) conform algoritmului anexat

În cazul hepatitelor acute HBV+HDV se va proceda ca mai sus. Coinfecţia HBV + HDV conduce la infecţie cronică, ea fiind rareori autolimitantă.

Hepatite acute cu HBV+ HCV • Diferenţierea între agenţii etiologici potenţiali se va face prin determinarea

încărcăturilor virale aferente: HBV-ADN şi respectiv HCV-ARN alături de markerii de infecţie virală acută HBV sau HCV, în contextul unui sindrom de citoliză hepatică.

• Dacă nu se decelează replicare virală şi se impune corticoterapie - în contextul unei hepatite acute colestatice - atunci se va lua în calcul profilaxia replicării virale cu Lamivudină 100mg/zi 3 luni pentru HBV şi respectiv IFN 3 MUI/zi + Ribavirină 1000-1200mg/zi 3 luni pentru HCV.

184

Fig. 102 – Algoritm de terapie în hepatita acută cu HBV

Protocolul tratamentului cu lamivudină în hepatita acută cu HBV la adulţi Lamivudină trebuie să facă parte din arsenalul terapeutic al oricărei hepatite acute

virale cu HBV încă de la începutul bolii conform algoritmului de mai sus. Lamivudină nu trebuie să fie folosită în monoterapie în hepatita acută ţinând cont de riscul apariţiei mutantelor YMDD.

Lamivudină ar trebui să fie utilizată în monoterapie în cazul infecţiei cronice replicative HBV în continuarea schemei terapeutice iniţiale combinate IFN + Lamivudină din primele 6 luni cu evaluarea clinică şi virusologică de rigoare.

În cazul hepatitelor acute colestatice, trenante, se poate impune administrarea de corticosteroizi. Utilizarea lor, poate duce însă la inhibarea mecanismelor fiziologice de epurare virală şi ca atare la portaj de HBV. în acest context, dacă totuşi se impune

185

administrarea de corticosteroizi, aceasta trebuie făcută sub acoperire de antivirale anti-HBV. Adminstrarea de antivirale specifice anti-HBV se va face conform algoritmului terapeutic din cursul hepatitei acute virale cu HBV Transplantul hepatic

Transplantul hepatic se poate impune în căzui unor hepatite acute fulminante, el fiind impus de evoluţia clinică a bolii.

Important de reţinut, în cazul transplantului hepatic pentru o hepatopatie cronică cu HBV este faptul că virusul hepatitic B nu se cantonează numai la nivel hepatic ci şi la nivelul pancreasului, rinichiului etc. Mai mult decât atât, HBV recunoaşte cele patru faze evolutive dintre care 2 sunt replicative şi 2 integrative. Ca atare ţinând cont de faptul că în faza a 4-a deşi există AcHBs, HBV-ul îşi poate relua replicarea, se impune efectuarea profilaxiei reluării replicării în vederea prevenirii infectării organului transplantat. Aceasta se poate face cu combinaţia interferon + lamivudină şi apoi numai cu lamivudină. Profilaxie

Aplicarea precauţiilor universale: Acest lucru impune ca fiecare pacient să fie considerat ca fiind potenţial infectat cu HBV, HCV. HIV sau cu alţi germeni patogeni ce recunosc transmitere pe cale sanguină sau cu produse de sânge. Vaccinarea reprezintă cea mai bună metodă de prevenţie a infecţiei cu HBV în vederea scăderii incidenţei infecţiei cu HBV în populaţie, în România s-a trecut, încă din 1995, la vaccinarea obligatorie a nou-născuţilor, precum şi la vaccinarea metodică a personalului medico-sanitar.

Programul normal de vaccinare include 3 doze administrate în lunile 0, 1 şi 6. Această schemă de vaccinare este utilizată de rutină în profilaxia pre-expunere.

Grupurile ţintă pentru acest tip de vaccinare sunt reprezentate în general de: • personalul medico-sanitar • utilizatorii de droguri de adminsitrare i.v. • hetero, homosexualii care recunosc contacte sexuale întâmplătoare neprotejate cu prezervativ • nou-născuţii din mame AgHBs pozitive • dializaţii

În cazurile de profilaxie post-expunere se foloseşte o schemă de vaccinare cu 4 doze administrate în lunile 0, 1, 2 şi 10 (sau schema de imunizare rapidă -vezi tabelul de la hepatita cu virus hepatitic A).

La această schemă se poate adăuga şi o profilaxie pasivă cu imunoglobulină specifică anti-HB (HBIG). Această imunoglobulină specifică trebuie să aibă un titrul mai mare de 1:100 000. Administrarea de imunoglobuline specifice anti-HB se va face în primele 24 de ore de la contactul posibil infectant, asociat cu vaccinarea anti-HB. Doza de HBIG este de 0,5 ml administrată i.m. în alt loc decât vaccinul. Atitudini practice în hepatita acută cu HBV:

• precizarea statutului HBV-ADN pozitiv/ HBV-ADN negativ • precizarea statutului AgHBe/AcHBe • vaccinarea partenerului (lor) sexual(i) cu sau fără testare prealabilă • vaccinarea celor din anturajul imediat • recomandarea de folosire a prezervativului cei puţin în primele 2 luni de la începerea vaccinării la partenerul sexual • monitorizarea pacientului pentru decelarea seroconversiei AgHBs/AcHBs • monitorizarea pacientului timp de 1 an de zile pentru posibila BCF

186

Hepatita HBV+HDV Coinfecţie HBV + HDV:

• AcHBc-IgM - pozitivi • AcHDV-IgM - pozitivi • AgHDV - pozitiv • Majoritatea pacienţilor cu coinfecţie HBV+HDV nu dezvoltă stare de portaj AgHBs

Suprainfecţie HDV + HBV: • AcHBc-IgM - negativi • AcHDV-IgM - pozitivi • AgHDV - pozitiv • HDV-ARN - intens pozitiv • AcHDV-IgA:

- se asociază în exclusivitate cu infecţia cronică cu HDV - marker de afectare moderată sau severă a ficatului

Vezi hepatita cu virus hepatitic D (HDV).

187

VII.3. HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ CU VIRUS HEPATITIC C

Virusul hepatitic C (HCV) - a fost clonat în 1988 din plasma cimpanzeilor infectaţi cu

acest virus. Începând cu anul 1989 HCV a început să fie recunoscut ca o problemă importantă de

sănătate publică. Principala cale de transmitere este reprezentată de sânge şi produsele de sânge infectate

şi netestate în prealabil, precum şi calea sexuală, transmiterea verticală de la mamă la făt şi nu în ultimul rând transmiterea prin seringă şi ac contaminat în special în rândul utilizatorilor de droguri cu administrare i.v.

Infecţia acută cu HCV este de cele mai multe ori subclinică în ciuda faptului că inflamaţia care apare este progresivă şi însoţită de fibrozarea ficatului, fapt ce conduce în final la ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi/sau carcinom hepatocelular. Reevaluarea datelor de epidemiologie ar conduce la ideea că răspândirea virusului hepatitic C a început în anii 1960 având ca principal vector sângele transfuzat.

Ca atare, în momentul de faţă se estimează că pe tot globul ar fi peste 170 de milioane de persoane infectate. De remarcat şi indicele extrem de ridicat de cronicizare - cca. 85%.

În aceste condiţii, infecţia cu HCV a devenit cauza primară a transplantului hepatic la adult.

Din punct de vedere patogenic pentru a se realiza clearence-ul viral după infecţia acută cu HCV, principalii factori imunologici implicaţi ar fi reprezentaţi de limfocitele T citotoxice (CTL), răspunsul în anticorpi, o secreţie adecvată de citokine din partea limfocitelor T-helper tip 1 şi o participare limitată din partea citokinelor produse de limfocitele TH2- Absenţa unui răspuns puternic TH1 pare să contribuie la cronicizarea hepatitei cu HCV, iar producerea şi menţinerea unui răspuns mediat TH1 pare să fie un element important în tratamentul infecţiei acute/cronice cu HCV.

Virusul hepatitic C - informaţii generale Genomul: ARN monocatenar (ssARN) Genul: Hepacivirus Familia: Flaviviridae Virusuri înrudite: GBV-A, GBV-B, virusul hepatitic G, virusul febrei galbene, denga

virus

Perioada de incubaţie: 2-26 săptămâni, cu o medie de 7-8 săptămâni de la momentul infectant

Căile de transmitere: parenterală, sânge şi produse de sânge în perioadă de fereastră imunologică, cale sexuală, utilizare de droguri de administrare i.v., transmitere verticală de la mamă la făt, tatuaje, piercing

Infecţia acută: forme uşoare şi medii de boală rar hepatită acută fulminantă Diagnosticul serologic: AgHCVc - în faza acută, AcHCV, HCV-ARN Tratament: specific antiviral Prevenţie: până în prezent nu există un vaccin care să inducă apariţia de anticorpi

protectori; măsurile de prevenire standard includ: screening-ul regulat al sângelui şi produselor de sânge de uz uman, utilizarea constantă a prezervativului în cazul contactelor sexuale întâmplătoare.

Biologia moleculară şi ciclul de viaţă al HCV HCV este un Hepacivirus ARNss (monocatenar), mic, de 40 - 60 nm în diametru,

acoperit, din familia Flaviviridae.

188

Genomul HCV este reprezentat de un lanţ ARN pozitiv ce cuprinde o regiune 5'non-translatabilă (NTR), o singură structură deschisă de citire (ORF) de circa 9000 de nucleotide (9033 - 9099 baze) şi o regiune scurtă 3'NTR98.

Regiunea 5'NTR (-340 nucleotide) conţine un situs intern ribozomal de intrare (IRES - internai ribosome-entry site) care mediază iniţierea translaţiei virale ARN. Secvenţele din zona 5' NTR, inclusiv IRES, sunt esenţiale pentru replicarea virală.

Porţiunea 3'NTR (230 nucleotide) include o zonă variabilă în imediata vecinătate a codonului stop a ORF. Această zonă este variabilă ca lungime, între 30 şi 150 de reziduuri. De asemenea, în aceeaşi zonă, există şi o porţiune puternic conservată 'X-tail' sau secvenţa 3'X. Regiunea 3'X este crucială pentru o replicare eficientă a ARN-ului. ORF codifică pentru o singură poliproteină de ~3 010 aminoacizi, care este clivată, co şi post-translaţional, la mai multe niveluri, de peptidaze ale gazdei precum şi de proteazele codificate HCV pentru a produce cel puţin 3 proteine structurale: proteinele core (de miez), proteinele E1 şi E2, şi 6 proteine non-structurale: NS2, NS3, NS4A, NS4B.NS5A and NS5B). (Fig. 103)

Fig. 103 - Structura genomului HCV

Proteinele de miez (core) interacţionează cu ARN-ul viral pentru a forma nucleocapsida.

E1 şi E2 sunt proteine de înveliş puternic glicozilate şi interacţionează cu membranele plasmatice ale hepatocitelor sau ale altor celule.

E1 şi E2 pot forma complexe heteromerice, dar încă nu se ştie în ce măsură aceste complexe sunt necesare sau nu etapei de cuplare la nivelul membranelor celulare.

În acelaşi timp, clivajul între E1 şi E2 conduce la formarea unor proteine mici hidrofobice - p7, şi care ar avea drept rol formarea unor canale ionice sau un rol în asamblarea virală.

Recent a fost descrisă o nouă proteină, ARFP (alternative-reading frame protein) sau proteina F (de la "frameshift protein").

Zonele NS codifică enzime sau factori accesorii ce catalizează şi reglează replicarea virusului hepatitic C. Procesarea polipeptidelor NS ale HCV este catalizată de 2 proteaze virale, metaloproteinaze NS2-NS3 zinc-dependente. Acestea au putere catalitică şi conduc la obţinerea NS2 şi NS3. Eliberarea proteazelor serinice NS3 catalizează clivajul poliproteinelor

189

NS reziduale conducând la formarea de NS4A, NS4B, NS5A şi NS5B, care, împreună cu NS3 şi posibil şi proteine celulare, conduc la formarea complexului de replicare a HCV.

Segmentul carboxil-terminal al NS3 are de asemenea activitate NTP-azică şi de tip ARN helicază. Proteina NS4A, pare să aibă 2 funcţii: cea de a forma un complex stabil cu NS3 pentru a facilita localizarea membranară a complexului NS3-NS4A la nivelul reticulului endoplasmatic, şi cea de a acţiona ca şi co-factor pentru activitatea NS3 proteazică.

NS4B este o proteină relativ hidrofobică, de 27-KDa, şi ar juca un rol în hiperfosforilarea NS5A.

Fosfoproteina NS5 este implicată în medierea rezistenţei HCV la terapia cu interferon. NS5A ar funcţiona de asemenea şi în sensul reglării replicării virale prin interacţiune cu proteinele NS5B care sunt polimeraze ARN ARN-dependente (RdRp - ARN-dependent ARN) ce catalizează replicarea HCV-ARN-ului.

Pe baza acestor date, s-a imaginat ciclul replicării virale. Ca atare, infecţia cu HCV începe cu ataşarea acestuia, ataşare care este mediată de o interacţiune specifică dintre moleculele celulare de suprafaţă - la nivelul celulelor ţintă - şi proteinele virale de înveliş.

Identificarea prin imunohistochimie şi hibridizare in situ, a virusului hepatitic C în citoplasmă hepatocitelor, ar putea sugera faptul că ficatul ar reprezenta locul replicării virale.

Apartenenţa genetică a virusului hepatitic C la flavivirusuri, ar sugera că ciclul replicării virale ar putea fi asemănător (fig. 104) cu al acestora.

Fig. 104 - Ciclul replicativ HCV14

a) ataşare; b) endocitoză; c) virion- fuziune membranară; d) dezvelire; e) translaţie şi procesarea poliproteinelor; f) asamblarea replicatelor; g) replicarea ARN; h) asamblare virală şi conglomerare la nivelul RE; i) transport vezicular şi maturarea glicoproteinelor; j) fuziunea veziculelor şi eliberarea virionilor. RE, reticul endoplasmatic; IRES, internai ribosome-entry site; LDLR, low-density lipoprotein receptor; NS, non-structural

190

Patogenie Mecanismul pătrunderii virusului intracelular, rămâne încă neelucidat. Se consideră

totuşi, că legarea glicoproteinelor E2 la CD81, (o moleculă tetraspanină exprimată pe hepatocite şi limfocitele B), ar funcţiona în sensul legării HCV de suprafaţa membranară celulară. Acest fapt ar permite interacţiunea următoare cu un receptor de intrare mult mai specific aşa cum este receptorul lipoproteinic (LDL) cu densitate joasă.

Apoi virusul este probabil înghiţit prin endocitoză. în pasul următor, virusul eliberează lanţul său ARN la nivelul citoplasmei celulei infectate. La acest nivel începe şi translatarea ARN iar poliproteinele sunt procesate în interiorul reîicolului endoplasmatic.

Lanţul ARN pozitiv este encapsidat cu proteinele structurale, împachetarea genomului RNC al HCV-ului într-un virion nou sintetizat este probabil mediată specific de interacţiunea dintre secvenţele din cadrul 5'NTR ale genomului HCV şi proteinele de miez (core).

În sfârşit, virionii astfel formaţi sunt dirijaţi spre compartimentul Golgi. Dinamica in vivo a replicării HCV la om relevă o producţie de peste 10 copii virale pe zi.Ţinând cont că rata timpului de înjumătăţire este scurtă - cea. 2,7 ore - peste 99% din particulele virale în circulaţie, recunosc un proces de turn-over. Procesul de turn-over este încetinit intrahepatocitar (<1% - 33% pe zi) iar speranţa de viaţă a hepatocitelor este estimată la 1,7 - 70 zile.

Datorită ratei foarte mari de replicare, genomul HCV are o variabilitate genetică mare cu o fată de substituţie spontană de nucleotide de 102 - 103 pe situs de nucleotid şi pe an.

Plecând de aici, HCV este clasificat în 6 genotipuri majore care se diferenţiează Intre ele, la nivelul secvenţelor nucleotidice, în proporţie de circa 30%, şi peste 30 de subtipuri, în plus, HCV excelează şi prin aşa-numitele quasispecii care diferă între ele în principal la nivelul zonelor hipervariabile (HVR1 şi 2) ale genelor E2 (Fig.7). Variabilitatea quasispeciilor pare să se coreleze cu evoluţia clinică a infecţiei cu HCV.

Din punct de vedere al tropismului HCV, acesta nu se cantonează numai la nivel hepatocitar, ci şi în alte ţesuturi şi în special la nivelul celulelor sistemului limfoid. Aceste localizări extrahepatice pot contribui la patogenia mediată imun a bolii cronice de ficat şi/sau a dezvoltării de boli autoimune inclusiv crioglobulinemia mixtă şi glomerulonefrita. Tabloul clinic

Incubaţia este de cca. 6-8 săptămâni cu extreme între 2 şi 26 de săptămâni. Majoritatea sunt forme subclinice, cu acuze minore. Ca atare, evoluţia clinică este uşoară sau medie, foarte rar înregistrându-se forme fulminante de hepatită acută cu HCV.

Icterul apare la cea. 10% din cazuri. Consecinţa majoră a infecţiei acute cu HCV rezidă în nivelul înalt al cronicizării -

aproximativ 80%. Dintre aceştia, 20 - 30% dezvoltă ciroză şi/sau carcinom hepatic. Din punct de vedere serologic, putem constata că apariţia simptomelor (atunci când ele apar), precede creşterii nivelului seric al enzimelor (ALT), în această perioadă, putem detecta însă AgHCVc. Acest antigen de miez, este un antigen ce poate fi detectat în special în cazul episodului de primo-infecţie (Fig. 105).

191

Fig. 105 - Patternul serologic al infecţiei acute cu HCV

Evoluţia pe termen lung a infecţiei cu HCV, trebuie corelată cu nivelul fibrozei. Astfel,

în funcţie de gradul fibrozei (Fig.106) se constată trei tendinţe evolutive: una rapidă (5-10 ani), una intermediară (15-30 de ani) şi o a treia, lentă, de peste 30 de ani. Această evoluţie este dictată de o serie de factori predictori cum ar fi:

• stadiul fibrozei versus durata bolii • activitatea necroinflamatorie • profilul ALT de-a lungul timpului • alţi cofactori:

- obezitatea - dislipidemiile de fond - consumul de alcool - utilizarea de droguri de administrare i.v. - tatuaje repetate

În contextul evaluării infecţiei cu HCV un lucru deosebit de important este reprezentat de faptul că progresia bolii reduce eficacitatea terapiei. Acest lucru obligă la o atitudine terapeutică încă de la început.

Fig.106 - Corelaţia dintre stadiul fibrozei şi evoluţia hepatitei cu HCV

Diagnostic

Diagnosticul în hepatita acută virală implică atât diagnosticul de hepatită, tradus prin creşterea nivelului seric al ALT, cât şi cel etiologic, prin punerea în evidenţă a AgHCVc (Ag

192

de miez (core) al virusului hepatitic C - prezent în faza acută a bolii şi absent în cea cronică), la care se adaugă decelarea încărcăturii virale (HCV-ARN). în ultimă instanţă vom decela prezenţa AcHCV.

Folosirea ca element de diagnostic numai a AcHCV, reprezintă o greşeală, întrucât AcHCV informează numai asupra faptului că persoana respectivă a venit în contact cu virusul hepatitic C fără a spune dacă persoana respectivă s-a vindecat sau nu.

În contextul în care găsim prezenţa AcHCV, atunci trebuie să trecem la decelarea încărcăturii virale şi respectiv a genotipului sau serotipului. Teste relevante pentru infecţia cu HCV:

• AgHCVc • AcHCV - IgG • Imunoblot HCV - care să conţină şi NS5 • HCV-ARN cantitativ - b-ADN • HCV-ARN calitativ • Serotipare HCV • Genotipare HCV • AcHCV - IgM - utilizaţi în cercetare • AcGOR - autoimunitate HCV indusă - s-ar corela cu afectarea hepatică.

Tratament

În momentul de faţă, hepatita acută cu HCV beneficiază de terapie antivirală şi imunomodulatoare cu interferon şi ribavirină. Se pot folosi scheme de inducţie în care interferonul să fie administrat în fiecare zi sau forme de interferon peghilat, care să permită epurarea virusului.

Profilaxie

Măsurile de prevenţie sunt condiţionate de căile de transmitere ale virusului şi se traduc prin aplicarea cu stricteţe a precauţiunilor universale.

Din punct de vedere profilactic, în momentul de faţă, măsurile pe care le avem la îndemână se rezumă la profilaxia post-expunere, întrucât nu avem, încă, un vaccin care să confere apariţia de anticorpi protectori. Absenţa momentană a unui vaccin anti-HCV este condiţionată de hipervariabilitatea foarte mare a structurii virusului, în acest context profilaxia post expunere tradusă prin administrarea de interferon plus ribavirină, impune respectarea anumitor reguli. Aceste reguli sunt incluse în algoritmul de aplicare al profilaxiei post-expunere.

193

VII.4. HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ CU VIRUS HEPATITIC D

Virusul hepatitic D (HDV) este un virus incomplet ARN circular, defectiv replicativ,

motiv pentru care nu se poate propaga în absenţa unui alt virus, respectiv virusul hepatitic B. Din structura virusului hepatitic B, HDV utilizează AgHBs ca proteine de anvelopă.

Existenţa virusului hepatitic D (delta) ca şi agent etiologic al unor hepatite virale a fost recunoscută în 1977, Stabilirea relaţiei de cauzalitate între HDV şi afectarea hepatică a fost îngreunată de faptul că HDV este un virus defectiv, incomplet, el având nevoie de prezenţa unui alt virus, respectiv virusul hepatitic B, de la care să împrumute elementele de înveliş. Din acest motiv actualmente se cunoaşte că HDV poate induce coinfecţie cu HBV, generând forme acute de boală şi respectiv suprainfecţii (peste o infecţie cronică cu HBV) generând forme rapid evolutive ale bolii cronice de ficat induse iniţial de HBV. Virusul Hepatitic D - Informaţii generale

Genomul: ARN Genul: Deltavirus Familia: agenţi sateliţi subvirali sau Deltaviridae (în curs de precizare) Virusuri înrudite: viroizii - virusuri din regnul vegetal (virusuri satelite ale plantelor) Virusuri parazitate: Virusul Hepatitic B Genotipuri: 3 Perioada de Incubaţie: 24 - 51 zile - în funcţie de inocul Căile de transmitere: sânge şi contact sexual, transmitere verticală de la mamă la făt, seringi contaminate la utilizatorii de droguri i.v., acupunctura, piercing, tatuaje etc. Infecţia acută: forme medii - severe, adesea şi forme fulminante Diagnosticul serologic: Ac.anti-HDV-lgM (pentru boala acută), anti-HDV, AgHDV şi AgHBs Tratament: Specific antiviral şi/sau patogenic Prevenţie/Vaccinare anti-HBV, cu vaccin recombinant pre şi post expunere în vederea prevenirii unei posibile coinfecţii HBV-HDV, şi respectiv şedinţe de consiliere la pacienţii cu infecţie cronică cu HBV pentru modificarea comportamentelor la risc. Structura HDV

Virusul hepatitic D are un diametru de cea. 35 - 37 nm şi este învelit la exterior cu AgHBs şi mici cantităţi de proteine pre-S. AgHBs şi componentele pre-S ale învelişului HDV sunt similare cu particulele de 22 nm ale AgHBs, formele largi şi medii de AgHBs fiind şi ele prezente dar în cantităţi mult mai mici.

Ca atare structura virusului hepatitic D, rezidă într-o anvelopă formată de particule de AgHBs şi o nucleocapsidă internă, ce conţine un lanţ circular, monocatenar de ARN şi două forme izomorfe de fosfoproteine nucleare antigenice (antigene HDV) una de 195 Aa (forma mică) şi alta de 214 Aa (forma mare) (Fig.107) ce se află în structura antigenomică (Fig.108).

Fig.107 - Genomul HDV

CCS: coiled/coil sequence - semnal al răsucirii circulare în cursul replicării NLS: semnal cu localizare nucleară ARM-1: arginine-rich motif /ARM-ARN binding PAS: semnal de împăturire (packaging signal)

194

AgHDVL: antigen HDV forma mare (large hepatitis D virus antigen) AgHDVS: antigen HDV forma mică (small hepatitis D virus antigen)

Cele două forme izomorfe ale AgHDV au funcţii diferite:

• forma mică de AgHDV - trans - activează replicarea ARN-HDV, transportând ARN-ul în nucleu

• forma mare de AgHDV este isoprenilată. Isoprenilarea reprezintă o modificare post-translaţională care creşte inhibarea replicării ARN-HDV. În acelaşi timp formele mari de AgHDV participă la asamblarea particulelor de HDV.

Regiunea ORF (open reading frame) a HDV este situată la nivelul ARN-ului antigenomic (Fig.108).

Anvelopa virusului hepatitic D, care este formată de către antigenul de suprafaţă al virusului hepatitic B, include în structura sa forme variate ale AgHBS: mici, medii şi/sau mari, în proporţii variabile.

Genomul HDV ARN-ul HDV conţine multe zone de complementaritate internă care se pot autoplia pe

baza perechilor interne formând o structură foarte stabilă sub formă de baghetă, întregul lanţ ARN conţine cea. 1680 nucleotide şi are similarităţi structurale şi funcţionale cu unele virusuri ale plantelor.

Ca atare în structura genomică a ARN-HDV se descriu secvenţe de tip CCS responsabile de inducerea semnalului de răsucire circulară a ARN-ului în cursul replicării, secvenţele de tip NLS responsabile de localizarea nucleară, precum şi secvenţele de tip PAS -de împăturire, sau de tip ARM-1 de cuplare a ARN-ului (Fig.107).

De asemenea, ARN-HDV prezintă o importantă heterogenitate genetică, ceea ce a condus la identificarea a cel puţin trei genotipuri diferite, fără a aduce însă elemente importante de patogenitate în ceea ce priveşte eventualul grad de severitate al bolii induse, în conjuncţie cu virusul hepatitic B, de unul din aceste genotipuri.

La nivelul genomului se descrie un domeniu catalitic ce ar fi responsabil de stabilizarea transcripţiei după poliadenilare.

Mai mult decât atât, în hepatocitele infectate se mai descrie o structura circulară a ARN-ului, antige-nomică - complementară, de o mai mică întindere. Această regiune conţine pe lângă unitatea ORF (open reading frame) o zonă de clivaj autocatalitic precum şi regiune sensibilă la ultraviolete (Fig.108).

Fig.108 - Antigenomul HDV

195

Patogenie Mecanismele replicării HDV Replicarea HDV, se presune că, ar avea loc numai în hepatocite. Ţinând cont de faptul

că ARN-HDV nu codifică pentru o ARN-polimerază ARN-dependentă, replicarea genomului HDV impune o redirecţionare printr-un aşa-zis mecanism de „rolling circle” în care transcripţia ARN-ului genomic circular conduce la formarea de intermediari ARN de dimensiuni variabile. Aceşti intermediari se autoclivează în monomeri. Auto-legarea acestor monomeri conduce la formarea antigenomului circular. Acesta, la rândul său, printr-un alt mecanism de "rolling c/rc/e" produce progenitorul genomului ARN.

Asamblarea particulelor de HDV necesită interacţiuni de tip ARN-HDV/proteine HDV şi respectiv proteine/proteine între HDV şi proteinele AgHBs.

Deşi virionul complet HDV în cursul agresiunii hepatice necesită cooperarea cu HBV, replicarea intracelulară a ARN-HDV poate exista şi fără HBV.

Mai mult decât atât, procesul replicării HDV poate conduce la apariţia de mutanţi. Aceştia la rândul lor ar produce mai mult antigen inhibitor - AgHDVL dar fără o anumită semnificaţie din punct de vedere patogenic.

Nivelul replicării virale intrahepatocitare ar fi de cea. 300 000 copii genomice ceea ce s-ar traduce la nivel seric cu cea. 2x1012 particule HDV/ml. Imunopatogenie

Modificările morfologice din cursul infecţiei cu HDV sugerează prezenţa unui efect citopatic direct la nivel hepatocitar, efect citopatic tradus prin apariţia de microvezicule, steatoză, vacuolizare şi necroză focală în prezenţa unui foarte redus infiltrat inflamator cu celule mononucleare la nivelul parenchimului hepatic.

La pacienţii cu infecţie cronică cu HBV, se pare că progresia bolii cronice de ficat în cazul suprainfecţiei cu HDV se realizează pe baza infiltratului inflamator deja existent. Acest lucru ar fi susţinut şi de faptul că în cazul pacienţilor cu transplant hepatic, care au avut anterior transplantului infecţie HBV+HDV, virusul hepatitic D este detectat imunohistochimic după circa o săptămână post transplant, dar injuria hepatocelulară apare numai după reinfectarea şi cu HBV, reinfecţie ce apare cam la 3 luni post transplant. Tabloul clinic

Coinfecţia HBV - HDV induce în general o hepatită acută bifazică, tradusă prin apariţia a două vârfuri aie ALT-ului. Primul vârf ar fi determinat de infecţia acută dată de HBV, iar al doilea, ce apare după câteva săptămâni, s-ar datora virusului hepatitic D. Clinic hepatita acută cu HDV se traduce prin apariţia unei hepatomegalii dureroase, splenomegalii, icter sever, uneori sindrom hemoragipar important, ± elemente de encefalopatie hepatică, şi uneori (rar) anemie aplastică.

În mai puţin din 15% din cazuri, coinfecţia HBV-HDV se traduce prin apariţia de hepatite acute fulminante. La utilizatorii de droguri i.v. care dezvoltă o coinfecţie HBV-HDV, se descriu frecvent forme fulminante de hepatite acute şi care se însoţesc de o rată a mortalităţii de până la 8% din cazuri. Ţinând cont de faptul că în majoritatea cazurilor infecţia acută cu HBV este autolimitantă, şi cum HDV nu poate supravieţui în absenţa HBV, coinfecţia HBV-HDV este în majoritatea cazurilor autolimitantă. Ca atare rata cronicizării infecţiei cu HDV ar fi de 2,4 – 4,7%.

În contra partidă, suprainfecţia HDV la purtătorii de HBV se asociază cu apariţia, în proporţie de 50-70%, a unor forme severe de hepatită acută cu HDV şi cu o rată de cronicizare a infecţiei cu HDV de cea. 90%. Inevitabil se înregistrează o progresie rapidă a bolii cronice de ficat. La aceşti pacienţi se descrie adesea instalarea rapidă a elementelor de ciroză hepatică şi implicit de encefalopatie hepatică. Rata mortalităţii la aceşti pacienţi variază

196

între 7 - 9% pe an; majoritatea deceselor se datorează progresiei rapide a bolii cronice de ficat sau dezvoltării de hepatite fulminante. Mai mult, progresia spre ciroză apare la peste 50% din pacienţii cu boală cronica de ficat indusă de HBV şi care se suprainfectează cu HDV, ciroza constituindu-se într-un interval de circa 2 ani post suprainfecţie.

De asemenea, exprimarea proto-oncogenului c-myc în nucleele hepatocitelor pacienţilor cu hepatită cronică cu HDV, pare să se coreleze cu apariţia carcinomului hepatocelular, în special la pacienţii tineri. Diagnosticul serologic

Diagnosticul serologic se impune numai la pacienţii AgHBs pozitivi sau la pacienţii AgHBs negativi ce prezintă markeri de AcHBc-IgM certificând o infecţie acută cu HBV şi la care se bănuieşte o coinfecţie cu HDV.

Detecţia HDV-ARN-ului seric prin tehnici de PCR este cu un nivel înalt de sensibilitate şi specificitate în vederea detectării replicării virale în contextul unei hepatite cronice cu HDV.

a. Coinfecţia HBV-HDV Coinfecţia HBV-HDV impune o infecţie acută concomitentă cu ambele virusuri, în acest context pattern-ul serologic va fi similar cu cel din Fig.109.

Fig. 109 Pattern-ul coinfecţiei HBV-HDV

AgHDV poate fi detectat în serul pacienţilor în ultima parte a perioadei de incubaţie şi la începutul perioadei manifeste clinic în strânsă asociere cu prezenţa AgHBs. AgHDV dispare relativ repede din serul pacienţilor înaintea AgHBs sau concomitent cu acesta în contextul apariţiei AcHDV. De asemenea, viremia are o viaţă scurtă, HDV-ARN-ul putând persista uneori pe perioade mai lungi chiar şi în cazul în care AgHDV şi AcHDV sunt nedetectabili.

Seroconversia ia AcHDV-IgM de obicei apare în câteva zile până la câteva săptămâni din momentul debutul clinic al bolii. AcHDV-lgM sunt detectabili pe o perioadă de 2 - 8 săptămâni, după care ei sunt înlocuiţi cu AcHDV-IgG. La rândul lor acest tip de anticorpi pot dispărea în câteva săptămâni sau pot persista peste 6 luni de zile în titru mic. în cazuri ocazionale AcHDV-IgG pot rămâne detectabili 1 - 2 ani. Mai mult decât atât, unui sau mai mulţi dintre aceşti markeri pot fi absenţi în contextul unei infecţii acute cu HDV sau în mod cu totul ciudat pot apare în perioada de convalescenţă.

b. Suprainfecţia HBV-HDV În cazul suprainfecţiei purtătorilor de HBV cu HDV, atât AgHDV cât şi HDV-ARN-ul

sunt detectabili în serul pacienţilor (Fig.110).

197

Fig. 110 - Pattem-ul serologic al suprainfecţiei HBV cu HDV

De asemenea, AgHDV este detectabil în ficat. Simultan se constată reducerea

replicării HBV şi scăderea litrului circulant în AgHBs. Rareori, diminuarea replicării virale a HBV indusă de HDV poate conduce la clearence-ul virusului hepatitic B. AcHDV-IgM apar în cursul suprainfecţiei şi pot fi urmaţi sau însoţiţi de titruri înalte ale AcHDV-IgG. În majoritatea cazurilor de suprainfecţie a purtătorilor AgHBs cu HDV există tendinţa persistenţei infecţiei cu HDV, atât AgHDV cât şi HDV-ARN-ul rămânând detectabili în ser. De asemenea, la nivelul hepatocitelor pot fi detectate cantităţi importante de AgHDV, ceea ce se corelează cu persistenţa infecţiei cu HDV. Tratament

În contextul coinfecţiei HBV-HDV se poate lua în consideraţie terapia combinată Interferon alfa (2a, 2b) cu Lamivudină. Această terapie ar putea fi răspunzătoare de clearence-ul HBV şi implicit al HDV-ului.

În hepatitele cronice HBV ce recunosc supra-infecţie cu HDV rezultatele terapiei combinate Interferon alfa/Lamivudină sunt controversate, înregistrându-se atât rezultate pozitive cât şi negative, fapt ce impune studii ulterioare.

În contextul apariţiei formelor fulminante se impune investigarea pacienţilor pentru Ac.LKMS (Liver Kidney Microsomes), Ac.anti-membrană bazală şi Ac.anti-timici (în contextul fenomenelor de autoimunitate) în directă corelaţie cu detectarea HDV-ARN prin RT-PCR.

Detectarea HDV-ARN-ului prin RT-PCR înregistrează un prag al sensibilităţii de până la 10 copii/ml. Această tehnică este utilă şi în cursul monitorizării terapiei cu interferon. Profilaxie

HDV fiind un virus incomplet, necesitând astfel prezenţa virusului hepatitic B, vaccinarea pre şi post expunere anti HBV conduce la prevenirea coinfecţiei HBV - HDV.

La pacienţii cu infecţie cronică cu HBV, se impune efectuare de şedinţe de consiliere cu privire la comportamentele la risc, cum ar fi utilizarea de droguri de administrare i.v., piercing-ul, tatuajele, sexul neprotejat etc. ce sunt recunoscute ca şi căi efective de transmitere a HDV-ului ceea ce ar conduce la apariţia de suprainfecţii HBV-HDV.

La transplantaţii hepatici care anterior transplantului au avut infecţii HBV - HDV, s-a constatat că administrarea constantă, pe termen lung, de AcHBs se asociază cu o rată de supravieţuire la 5 ani de cca. 88%, valoare comparabilă cu cea a transplantaţilor pentru alte boli cronice de ficat.

198

Până în momentul de faţă nu putem vorbi de un vaccin anti-HDV deşi există cercetări ce iau în calcul peptide sintetice de HDV cu potenţial imunogen ce ar putea fi responsabile de inducerea unui răspuns imun protector şi susţinut vis a vis de virusul hepatitic D.

199

Capitolul VIII SEPSIS

Definiţie

Septicemiile sunt boli produse de diverşi agenţi etiologi, caracterizate printr-o evoluţie febrilă fără tendinţă de autolimitare, de gravitate progresivă în timp, prin amplificarea şi complicarea tabloului clinic, cu risc letal important.

În concepţia clasică asupra infecţiilor sistemice bacteriene, au valoarea definitorie următoarele etape:

1. Existenţa unei porţi de intrare a agentului patogen (cutanată, respiratorie, digestivă, etc.)

2. Constituirea unui focar primar – locul, situat adesea în vecinătatea porţii de intrare, unde agentul patogen, se multiplică şi de unde diseminesză în organism împreună cu exo şi endotoxinele sale

3. Diseminarea hematogenă- prin aceasta germenii pornesc de la focarul primar – şi se răspândesc în diverse alte locuri din organism. Este o etapă esenţială şi – în acelaşi timp – modelul principal de manifestare a bolii, fiind întreţinută prin participarea şi a focarelor secundare;

4. Formarea de focare septice metastatice, secundare grefării germenilor antrenaţi în circulaţie. Aceste focare secundare, născute din peretele vascular embolizat, vor păstra legătura cu acest vas, pe unde vor continua să descarce în circulaţie noi cantităţi de germeni. Focarele secundare întreţin şi amplifică prezenţa în sânge a germenilor. Existenţa focarelor septice metastatice, deosebeşte septicemia de bacteriemie (simpla

descărcare a germenilor de la nivelul porţii de intrare sau a locului de multiplicare primară, fără consecinţe în plan evolutiv);

5. afectarea gravă a stării bolnavului prin două consecinţe majore: o participarea la tabloul clinic, pe lângă sindromul de răspuns inflamator sistemic

(SIRS), a semnelor şi a simptomelor unui număr mare de sisteme şi organe, afectate direct (metastatic) sau indirect, cu exprimare clinică proprie;

o deficite funcţionale din partea aparatelor şi sistemelor afectate cu dezechilibre majore ale homeostaziilor, putând duce la declanşarea unor reacţii de apărare ce pot evolua la stadii de şoc, coagulare diseminată intravasculară (CID), MSOF („Multiple System and Organ Failure” – definit şi ca insuficienţă pluri sau multisistemică) şi moarte.

Autorii tind să simplifice conceptul, propunând termenul de „sepsis” pentru toate situaţiile de infecţie necontrolată de mijloacele de apărare a organismului, aceastea comportând acelaşi factor de risc de evoluţie.

Pe parcursul amplificării s-ar eşalona mai multe stadii evolutive: • SIRS (Sindrom de răspuns inflamator sistemic) –criteriile sunt următoarele patru:

• febră >38,5oC sau hipotermie <35,5oC; • tahicardie >90/min. • Tahipnee >20/min. • Leucocitoză >12000/mm3 sau leucopenie <4000/mm3 sau >10% neutrofile

segmentate (Fig. 111)

200

Fig. 111 – Sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS), definiţie

• Sepsisul este definit drept SIRS apărut în context infecţios; criteriile de definire sunt

cele valabile pentru SIRS la care se adaugă evidenţa clinică a infecţiei. (Fig. 112)

Fig. 112 – Sepsis, definiţie

• Sepsisul sever este definit ca sepsis la care se adaugă unul dintre criteriile de mai jos:

• Hipoxemie definită ca PCO2/FIO2<280 la pacientul intubat şi ca PAO2<75mmHg sau necesitatea administrării unui anestezic gazos care să conţină mai mult de 40% O2 la pacientul neventilat artificial

• Oligurie – diureză <480ml/zi sau <20ml/h • Acidoză metabolică – pH<7,20 sau acid lactic >1,5mmol/l • Encefalopatie acută cu deteriorarea statusului mental • Rezistenţă vasculară periferică <800dyne. Sec cm-5 • Hipotensiune arterială cu TA sistolică<90 mmHg • Tulburări de hemostază definite prin concentraţia de protrombină <30% sau

printr-o scădere a numărului de trombocite sub 100.000/mm3 sau cu mai mult de 40% faţă de valoarea din ziua precedentă (Fig. 113)

201

Fig. 113 – Sepsis sever, definiţie

• Şocul septic considerat o situaţie aparte în cadrul sepsisului sever, având drept criterii

de definire pe cele descrise anterior. • Criteriile folosite pentru a defini diversele deficienţe de organ sunt cele propuse de

Knaus (vezi tabelul XXIV) Organul insuficient Criterii de definire

1. Cardiovascular AV<55/min TA<80mmHg Tahicardie sau fibrilaţie atrială recente pH<7,25 cu paCO2<50mmHg

2. Respirator Frecvenţă respiratorie <5/min sau >50/min paCO2 >50/mmHg diferenţă alveolo-arterială de O2 > 350mmHg dependenţă de respiraţia artificială >24h

3. Renal Creatinină >3,5mg% Uree >120mg% Diureză < 480ml/zi sau <20ml/h

4. Hematologic NL < 1000/mm3 HTC<20% NT<20.000/mm3

5. SNC Scor Glasgow < 6 în absenţa sedării 6. Hepatic CP <15% cu factor V<40%

Bilirubină totală >6 mg%

Tabel XXIV – Criterii Knaus de insuficienţă organică

• sindromul de coagulare diseminată intravasculară-CID (care nu se înscrie obligatoriu în tabloul clinic de şoc care poate apărea şi în afara sau înaintea fenomenelor de şoc);

• insuficienţa multiplă organ-sistemică (MSOF) este interpretată ca stadiu critic, consecutiv perturbărilor majore circulatorii şi metabolice din şoc, şi este definită în prezenţa semnelor de decompensare a cel puţin trei sisteme majore sau organe vitale:

202

- cardiocirculatorie, respiratorie, excretorie, hematopoietică, hepatică, cerebrală.

Epidemiologie Deşi s-ar fi aşteptat la o scădere a incidenţei infecţiilor sistemice severe ca urmare a îmbunătăţirii măsurilor de profilaxie şi a terapiei potenţial active în infecţii localizate, asemenea tendinţă nu este evidentă, din potrivă pentru SUA s-a apreciat o creştere cu 39% a incidenţei sepsisului sever în 2000 faţă de 1990. Unele dintre cauzele majore ale acestui fenomen sunt:

• creşterea capacităţii de identificare etiologică a unui SIRS • sporirea ponderii persoanelor imunodeprimate susceptibile de a dezvolta sepsis • creşterea invazivităţii practicii medicale prin apariţia de noi metode diagnostice şi

terapeutice ce favorizează producerea bacteriemiilor şi implicit a sepsisului • creşterea agresivităţii microbiene paralel cu implicarea etiologică a unor germeni

multirezistenţi la antibiotice. Momentan, în SUA, sunt raportate anual peste 750.000 cazuri de sepsis, zilnic 500

pacienţi decedează prin sepsis. Vârsta medie este de aproximativ 58 ani, iar în ceea ce priveşte sexul bărbaţii sunt mai des afectaţi. (Fig. 114)

Fig. 114 – Incidenţa Sepsisului, în SUA, pe

grupe de sex Etiologie

Paleta etiologică este foarte largă (Fig. 115). Interesant este faptul că nu orice germen poate determina un sepsis. Din acest punct de vedere, atât în concepţia clasică, dar mai ales actuală, pe terenul unei capacităţi de apărare normală nu pot determina infecţii cu evoluţie septicemică:

• germenii cu o bună capacitate antigenică, în măsură să determine formarea de anticorpi protectori (situaţie în care evoluţia va fi autolimitantă, chiar în prezenţa unor etape de bacteriemie sau chiar de metastazare secundară – cazul Salmonellelor typhi şi paratyphi ce dezvoltă tabloul de febră tifoidă).

• germenii lipsiţi de capacitate invazivă (cazul Clostridium tetani, botulinum, bacilului difteric).

Fig. 115 – Agenţii etiologici incriminaţi în

sepsis în SUA

203

Deficienţa imunologică majoră desfiinţează ambele categorii; în prima grupă, prin

incapacitatea de a dezvolta anticorpi, iar în a doua prin crearea unor condiţii favorizante depăşirii barierelor locale.

De-a lungul evoluţiei istorice a posibilităţilor terapeutice, înregistrată mai ales în ultimul secol, s-a produs o schimbare importantă în spectrul etiologic al sepsisului (vezi tabelul următor).

Germene România Bacil Gram negativi Enterobacterii Pseudomonas Bacteroides fragilis Alţi BGN

42% 29,5% 10,04% 0,91% -

Coci gram pozitivi S. aureus S. alb S. viridans Pneumococ Enterococ Alţi coci gram pozitivi

56% 28,76% 12,32% 4,5% 4,5% 5,02% 1,76%

Fungi 2% Infecţii polimicrobiene -

Tabel XXV – Etiologia infecţiilor sistemice bacteriene în România

Astăzi sunt semnalate tipuri etiopatogenice noi: • sepsisul „de cateter”, în special cu germeni „de spital” plurirezistenţi la antibiotice

(stafilococi, bacili Gram negativi ca proteus şi piocianic, acinetobacter fungi etc.); • sepsisul la consumatorii de droguri iv cu germeni oportunişti, mulţi din sfera

germenilor saprofiţi (stafilococcus epidermidis, corinebacterii) sau germeni intestinali;

• sepsisul pe teren imun-deprimat (chirurgia de transplant, neoplazii, boli autoimune) cu o paletă extrem de diversă, de la germeni total nepatogeni, la germeni selectaţi plurirezistenţi;

• sepsisul favorizat de existenţa unor proteze sau alte dispozitive protetice, mai ales vasculare, pe care germenii se grefează ca focar primar nesterilizabil – cel mai des germeni nepatogeni sau condiţionat patogeni;

Patogenie

Încă din precizarea definiţiei, s-a specificat însuşirea unor etape evolutive esenţiale dezvoltării sepsisului:

Poarta de intrare a germenului are valoare de factor patogen primar, identificarea ei, chiar retroactivă, reprezintă o valoare diagnostică orientativă: în funcţie de localizarea şi de condiţiile în care s-a produs infecţia, permite orientarea către anumite etiologii. De exemplu, o poartă cutanată sugerează implicarea stafilococilor, localizarea genitourinară – a bacililor Gram negativi aerobi sau a enterococilor, o poartă de intrare genitală mai ales în condiţiile de avort septic, către germeni aerobi şi anaerobi, etc.

204

Focarul septic primar Focarul primar este localizat de obicei în vecinătatea imediată a porţii de intrare

(cazul flegmoanelor de părţi moi după plăgi penetrante infectate ale membrelor, cazul parametritei formate în cazul endometritei postabortum etc.) sau în vecinătate de aceasta pe circuitul limfatic (adenoflegmoanele satelite porţii de intrare).

Diseminarea în circulaţie a germenilor din focarul septic primar este posibilă pe mai multe căi:

• prin erodarea pereţilor micilor vene prinse în focarul inflamator, trombozate la acel nivel sub acţiunea directă a germenilor (stafilococii sunt secretori de coagulaze) sau prin alte mecanisme locale, trombii infectaţi detaşându-se intermitent şi, antrenaţi în circulaţia generală, vor emboliza la distanţă, de obicei la nivelul unor bifurcaţii vasculare – în circulaţia sistemică sau în circulaţia vasculară pulmonară.

• pe cale primitiv limfatică şi apoi hematogenă (cazul adenoflegmoanelor); • prin intermediul unor macro- şi microfage circulante epuizate. Aceste celule

înglobează germenii în vederea fagocitării lor, dar nu mai pot duce la bun sfârşit liza lor, din cauza epuizării bagajului de lizozomi sau a resurselor energetice necesare, astfel că, mobilizate în circulaţie, vor sfârşi eliberând germenii viabili în alte locuri în afara focarului primar (proces dovedit în cazul stafilococilor). Formarea metastazelor secundare, marchează, ca şi diseminarea întreţinută,

completarea tabloului clinic, morfologic şi funcţional al sepsisului. Rămânând la modelul predominant al embolusurilor septice, pe locul unde acestea se

opresc, intima vasculară se erodează sub acţiunea directă a germenilor, aceştia localizându-se în grosimea peretelui vascular şi dezvoltă în câteva ore un abces adventicial, prima schiţă a noului focar septic. Acestea se formează rapid, întreţinând permanent legătura cu vasul de drenaj pe care va descărca, la rândul lui, noi cantităţi de germeni.

Teritoriul cel mai afectat în metastazare este plămânul (manifest clinic în peste 40-60% dintre cazuri), din cauza reţelei de capilare alveolare,constituie un adevărat „filtru” în calea trombilor septici.

Cu cât focarele secundare sunt mai multe şi mai diseminate în organism, afectând şi viscerele – inclusiv meningocerebral, şi părţile moi ale corpului, tabloul clinic devine mai sever.

După autorii clasici, în determinismul unui sepsis un rol important revine capacităţii de apărare a organismului. Astfel, se afirmă că:

• persoanele cu o foarte bună capacitate de apărare neutralizează infecţia chiar din stadiile iniţiale;

• persoanele cu o capacitate de apărare prăbuşită evoluează către şoc septic şi deces, fără să mai dezvolte tablou clinic de sepsis, infecţia evoluând fulminant.

Sindromul inflamator se declanşează printr-o serie de mecanisme ce se activează în

cascadă, la care participă, ca etapă esenţială, sistemul macrofagic (actuala denumire a vechiului sistem reticuloendotelial). Mecanismele răspunsului inflamator sistemic (RIS) sunt complexe şi condiţionate de o bună capacitate de apărare din partea gazdei. (Tabelul XXVI prezintă principalii mediatori ai inflamaţiei).

205

MEDIATORUL α TNF (caşectina)

PROVENIENŢA macrofag limfocite β limfocite T, Nk neutrofile celule endoteliene

EFECTE . inhibă lipoproteinlipaza . hipercatabolism . efect pirogen antitumoral

IL1 Macrofag proliferare limfocite T, B şi Nk stimulează producerea de receptori pentru IL2 cel mai important pirogen

IL2 limfocit T creşte secreţia de anticorpi auto-feed back pozitiv stimulare macrofag

IL6 macrofag limfocit T

. stimulare limfocite B şi T efect pirogen . sinteză reactanţi fază acută

Leucotriene acid arahidonic creşte rezistenţa vasculară pulmonară implicat în geneza sindromului de detresă respiratorie acută

PGi2 (prostaciclina)

acid arahidonic vasodilataţie antiagregant plachetar

TxA2 (tromboxan)

acid arahidonic antagonist PGi2

PAF (factor de activare plachetară)

trombocite macrofage endotelii

. activare agregare plachetară

. activare macrofage

. creşte permeabilitatea capilară creşte rezistenţa vasculară pulmonară . degranulare neutrofile

γ interferon limfocit T activare macrofag activare Nk creşte sinteza IL 1 şi a α TNF

Fibronectina colagen defect nivel scăzut de inflamaţie radicali liberi Granulocite toxic bacterian

toxic celular Endorfine creşte permeabilitatea capilară

Tabel XXVI – Mediatorii inflamaţiei cel mai bine cunoscuţi

Dinarello a reuşit o schemă orientativă a etapelor acestor mecanisme. Rolul esenţial revine eliberării – din macrofagele activate, a celor doi mediatori – Interleukina 1 şi Tumor Necrosis Factor – alfa, aceştia activând în continuare centrul hipotalamic al termoreglării, cu producere de febră (şi frisoane, transpiraţii etc.), asigură descărcarea de neutrofile tinere, potente, şi stimulează procesele de fagocitoză, stimulează celulele fibroblaste şi histiocitare în direcţia depunerii de colagen cu rol de barieră şi de reparare, dezvoltă acidoză – care furnizează o nouă resursă energetică imediată cordului şi ficatului – ambele intens solicitate în apărare, stimulează eliberarea hepatică de proteine de fază acută (glicoproteine diverse cu rol

206

în declanşarea activării complementului pe calea alternativă de la C.3), stimulează limfocitele T şi B către eliberarea promptă de limfokine şi anticorpi specifici. (Fig. 116)

Fig. 116 – Schema mecanismelor implicate în sepsis

În plus, mai ales în cazurile severe, a fost dovedită şi:

• declanşarea secundară a cascadei de activare a unor mediatori vasoactivi (kininele, serotonina, proteina P) ce ar iniţia evoluţia către şoc;

• declanşarea cascadei de coagulare – prin intermediul factorului XII (Hagemann), ce poate reprezenta momentul declanşării CID (Fig. 117);

Fig. 117 – Cascada sepsisului

• la nivelul endoteliilor vasculare agresate direct (sub acţiunea germenilor şi

endotoxinelor acestora) sau indirect, se va elibera o mare cantitate de monoxid de azot (NO) cu consecinţe negative asupra echilibrului circulator (duce la vasoplegie, hiperpermabilizare capilară şi deperdiţie de lichide în ţesuturi) şi evoluţie către şoc.

Tabloul clinic

Din obişnuinţă se vorbeşte de incubaţie (deşi sepsisul nu urmează un model autolimitant ciclic de evoluţie) considerat a fi intervalul de timp petrecut între existenţa porţii de intrare şi primele manifestări generale.

În funcţie de mărimea inoculului şi patogenitatea germenului, dar şi de capacitatea de apărare a organismului, acest interval poate măsura 1-2 zile sau săptămâni – luni. Cele mai

207

scurte incubaţii au fost întâlnite în cazurile cu poartă de intrare genitală prin endometrite septice postavorturi provocate empiric prin ingestie de diverse toxice sau prin introducerea în col a unor materiale iritante. Necroza locală întinsă permite şi o suprafaţă mare a porţii de intrare şi o patogenitate crescută – de obicei prin asocieri bacteriene. În acelaşi timp, organismele tinerelor femei în cauză au o capacitate de luptă antiinfecţioasă suficient de mare ca sindromul inflamator să fie intens şi rapid.

Debutul este adesea brusc, cu febră, frisoane, curba termică putând îmbrăca diverse aspecte – tipul septic, cu oscilaţii vesperale mari; de tip intermitent, cu variaţii nesistematizate de la oră la oră sau de la zi la zi (cunoscută ca şi „febră neregulată”), poate fi aparent fixată „în platou” – în special în cazurile de osteoartrite sau empieme pleurale metastatice etc.

Acestora li se adaugă destul de repede: • manifestările inflamatorii localizate din partea focarelor metastatice – cel mai

frecvent prin sindromul respirator de bronhopneumonie hematogenă (tuse frecventă, dispnee, uneori junghi, cianoză) sau osteoarticulare (precoce în cazul septicemiilor stafilococice). De mare relevanţă diagnostică sunt emboliile septice cutanate cu aspect pustulos sau trombohemoragice, diseminate pe trunchi, dar mai ales la nivelul membrelor (degete, palme şi plante, pe feţele ventrale).

• alterare importantă a stării generale – cu astenie, stare de rău nedefinită, curbatură, cefalee, dureri toracale, greţuri, inapetenţă, vărsături, nelinişte, agitaţie psihomotorie. Examenul obiectiv, pe aparate, evidenţiază următoarele manifestări:

• cutanate: pe tegument apar erupţii diverse (macule, peteşii, pustule hemoragice) de tip embolic, sau noduli nedureroşi la nivelul extremităţilor (nodulii Osler). De multe ori aspectul este palid sau teros prin vasoconstricţie şi anemie.

• respiratorii: tahipnee, bătăi ale aripioarelor nazale, cianoză a extremităţilor, bronhopneumonii (metastaze septice pulmonare).

• cardiovasculare: tahicardie, hipotensiune, insuficienţă cardio-respiratorie, colaps, care face parte din tabloul de şoc septic endotoxinic realizat mai frecvent de bacilii gram negativi; tulburări de conducere BAV, insuficienţă cardio-circulatorie. Uneori există semne locale de tip vascular (tromboflebite superficiale cu edem

inflamator consecutiv, mai rar embolii arteriale mari cu sindrom de ischemie periferică acută; • digestiv: hepatosplenomegalie, icter prin hemoliză toxică; • urinar: oligoanurie, hematurie macroscopică, albuminurie, cilindrurie până la

glomerulonefrită acută, leziuni tubulare şi IRA; • neurologice: se poate pune în evidenţă redoare de ceafă sau chiar semne de iritaţie

meningeană avansată, inegalităţi ale reflexelor osteotendinoase şi cutanate, hipotonii sau pareze izolate, tremurături, incoordonare, semne neurologice de focar (embolii microbiene); pot fi vizibile suferinţe de tip encefalitic (obnubilare sau agitaţie, delir etc.). Datele de laborator confirmă de obicei:

• existenţa sindromului inflamator prin VSH accelerat (peste 100mm/oră) cu leucocitoză şi neutrofilie – dar se întâlneşte des şi leucopenie cu neutropenie, fie prin lipsă de reactivitate, fie prin implicarea bacililor Gram negativi, leucopenia fiind expresia unei inhibiţii medulare toxice. Toate celelalte teste de inflamaţie sunt mult modificate (proteina C reactivă, fibrinemia etc.);

• anemie importantă prin inhibiţie medulară toxică şi de aceea hiporegenerativă la încercările de redresare prin fier şi acid folic sau vit. B12;

• numărul trombocitelor este de obicei foarte crescut (trombocitoze infecţioase), putând depăşi 600.000/mmc), dar poate fi şi mult scăzut prin inhibiţie toxică medulară sau în cazurile avansate către CID;

208

• decompensare a bilanţului azotat cu hiperazotemie constantă cel mai des prin scăderea irigatului renal şi fracţiunii filtrate, dar şi prin leziunile nectrotico-inflamatorii tisulare, cu eliberare masivă de materiale de catabolism proteic. Când se asociază şi afectarea renală cresc şi valorile creatininei serice;

• decompensare acido-bazică constantă, cel mai des către acidoză metabolică mult timp compensată, consecutivă leziunilor celulare difuze, cu ieşirea din celule a radicalilor acizi şi prin devierea arderilor celulare către modelul anaerob cu eliberare de acizi tricarboxilici – lactic şi piruvic.

• hiperglicemie tranzitorie reversibilă spontan prin ameliorarea condiţiei biologice. Se explică prin descărcarea suplimentară de glucoză în cadrul reacţiei adaptative (prin glicogenoliză şi neoglucogeneză), dar şi prin scăderea ratei de consum periferic, datorită faptului că, celulele organismului sub agresiune (hipoxică, toxică bacteriană sau endogenă etc.) nu mai pot incorpora glucoza şi nu o mai consumă ca atare; remisiunea spontană a hiperglicemiei constituie cel mai fidel semn evolutiv de remisiune metabolică celulară, cu valoare prognostică deosebită;

• dezechilibre hidroelectrolitice. Uneori este vorba de retenţie hidrosalină.

Forme clinice Din punct de vedere evolutiv, există forme supraacute, cu evoluţie rapidă spre şoc

infecţios şi moarte în câteva zile de la debut; forme acute (majoritatea) descrise, dar şi forme subacute, în care pe primul plan pot trece manifestările metastatice.

Forme clinico-evolutive din punctul de vedere al etiologiei şi porţii de intrare. 1. Sepsisul cu poartă de intrare cutanată este în majoritatea cazurilor de etiologie

stafilococică (cu stafilococ patogen, auriu, hemolitic coagulazo-pozitiv sau, mai rar, cu stafilococi nepatogeni, coagulazo-negativi). Se înscriu printre cele mai severe din cauza patogenităţii ridicate (germen rapid invaziv, toxigen, trombozant şi embolizant, cu acţiune distructivă-necrotică tisulară) (Fig. 118). Prezintă două particularităţi clinice care permit un diagnostic etiologic orientativ: • afectare precoce osteoarticulară (cu formare de osteomielite şi artrite septice); • tablou bronhopneumonic cu aspect radiologic particular (focare necrotice şi

pneumonice, „aspect de miez de pâine sau fagure de miere”).

Fig. 118 – Impactul clinic al microtrombozelor în sepsis

Evoluţia este severă, cu indice de letalitate printre cele mai mari şi cu risc important de

sechele endocardice şi osteoarticulare.

2. Sepsisisul cu poartă de intrare viscerală Pe primul loc se situează sepsisul genital (postabortum, postpartum), de multe ori cu

germeni asociaţi aerobi şi anaerobi, dar şi monoetiologice (stafilococi, bacili Gram negativi, anaerobi izolaţi). Sunt considerate printre cele mai severe pe considerente deja prezentate:

• suprafaţă mare a porţii de intrare;

209

• afectarea rapidă a paramerilor fără condiţii de drenaj chirurgical a focarului primar (simpla evacuare instrumentală a resturilor endometrice nu rezolvă situaţia);

• toxicitate mare locală (cu evoluţie frecventă spre necroză uterină) şi generală; • indice de letalitate ridicat.

Sepsisul urinar (urosepsis) – poat fi spontan, dar mai des apare în urma unor explorări instrumentale uretero-vezicale. Sunt incriminaţi- bacili Gram negativi (E. Coli, Enterobacter, Proteus, Piocianic). Apar frecvent ca o complicaţie a bolilor soldate cu imobilizare prelungită.

Sepsisul chirurgical – apare rar, complică intervenţii diverse mai ales pe tub digestiv, genitale sau cardiovasculare. Este, de obicei, monoetiologic , cu evoluţie acută sau subacută, din cauza practicii obişnuite de profilaxie antibiotică postoperatorie.

O categorie specială este sepsisul contractat în serviciile ATI (post manevre de intubaţie, cateterizare vasculară sau urinară etc.), cu gravitatea mare, din cauza germenilor plurirezistenţi la tratamentul antibiotic. Evoluţie şi prognostic

În lipsa terapiei, septicemiile evoluează letal în peste 85-90% dintre cazuri. Vindecarea spontană este posibilă în unele cazuri, dar cu sechele.

În condiţii de tratament complex letalitatea a scăzut în jurul a 14-17%, iar în cercetarea personală amintită, am calculat o mortalitate de numai 9,7% pe lotul de 327 septicemii la adult.

Letalitatea este mai mare la vârstele extreme (peste 50-60%), la persoane cu deficit imun important şi în cazurile prezentate sau diagnosticate cu întârziere. De asemenea, poate varia în funcţie de etiologie, fiind mai mare în cazurile cu bacili Gram neagtivi şi, uneori, cu stafilococ. Diagnostic

Se poate vorbi de două etape de diagnostic: • diagnosticul pozitiv şi diferenţial al bolii; • diagnosticul etiologic.

Diagnosticul pozitiv este uşor în faţa tabloului clinic complet, poate fi mai dificil în cazurile cu evoluţie subacută sau în stadiul foarte precoce, înainte să se manifeste semnele afectărilor metastatice.

Diagnosticul diferenţial obligă la eliminarea: • altor cauze de febră înaltă şi persistentă (febră tifoidă, pneumonii , boli virale febrile –

gripa complicată, boli de sistem – colagenoze, sindroame limfo- şi mieloproliferative, neoplazii febrile, supuraţii profunde (abdominale, perirenale, pelvine), tromboflebite profunde pelvine şi cerebrale etc.

Diagnosticul etiologic

Reprezintă o necesitate absolută: Orientativ – dar cu mare valoare în ceea ce priveşte alegerea tratamentului de primă

intenţie, diagnosticul are în vedere: • localizarea porţii de intrare; • condiţia în care s-a produs infecţia (în spital, secţie ATI, sau comunitar – adică

ambulator, la domiciliu); • existenţa unor afecţiuni intens debilizante; • localizarea unor metastaze septice particulare (cazul osteoartritelor stafilococice) sau

aspectul sugestiv (cazul emboliilor cutanate hemoragico-necrotice palmo-planetare, stafilococice).

210

Diagnosticul etiologic de certitudine este asigurat de investigaţiile bacteriologice. În vederea izolării agentului cauzal se recurge, cât mai devreme şi – mai ales, înaintea

instituirii tratamentului cu antibiotice, la: • hemoculturi (2-4) pe medii aerobe, anaerobe, fungi; • culturi (aerobe şi anaerobe) din focarul primar şi focarele metastatice, dacă este

posibil; • culturi, frotiuri de la poarta de intrare.

Coeficientul de certitudine este mai mare dacă se izolează acelaşi germen din mai multe culturi sau dacă germenul izolat provine din focare închise hematogene.

După izolarea şi identificarea germenului se va recurge obligatoriu la testarea sensibilităţii la antibiotice, atât uzuale cât şi de rezervă, prin antibiograme şi determinarea valorii CMI faţă de preparatele alese. Metode rapide de diagnostic

a. determinarea de antigene capsulare prin aglutinare – Latex, contraimunelectroforeză (pentru meningococ, pneumococ, H influenzae, Criptococ)

b. determinarea ADN-ului bacterian prin metode de amplificare genică (PCR) c. determinarea niveleleor serice de procalcitonină, E-selectină, proteină C

reactivă d. determinarea nivelului de CD10 – scade în infecţii bacteriene.

Tratament

Poate mai mult decât în alte situaţii de gravitate, se impune un tratament complex (etiologic, patogenic de reechilibrare, simptomatic şi igienico-dietetic) energic şi cât mai rapid.

1. Terapia etiologică, comportă două etape: • terapia de primă intenţie – până la confirmarea etiologică:

- se vor lua în considerare criteriile etiologice orientative; - se va recurge obligatoriu la asocieri de 2 sau 3 preparate sinergice şi complementare din punctul de vedere al spectrului; - calea de administrare va fi, ori de câte ori este posibil, parenterală – mai ales i.v. in bolus – pentru asigurarea unor concentraţii de vârf cât mai mari, care să ducă la titruri eficiente tisulare.

- în alegerea preparatelor antibiotice, criteriile hotărâtoare sunt: - probabilitatea etiologică;

- probabilitatea statistică a sensibilităţii germenului presupus; - o biodisponibilitate în măsură să asigure titruri eficiente în toate localizările tisulare

identificate sau probabile; - absenţa unor contraindicaţii prin sensibilizare sau alte situaţii; - toxicitate cât mai mică per doză ; - disponibilitate pentru o cură de durată; - cât mai puţine incompatibilităţi medicamentoase; - preţ de cost accesibil pentru asigurarea terapiei pe toată durata necesară.

211

Poarta de intrare Germene de acoperit Antibiotice de primă intenţie Cutanată Stafilococ aureu, streptococ gr

A, coci anaerobi Penicilină G + Metronidazol +/- AMG (sau Imipenem - Cilastatină)

Urinară BGN (enterobacterii) Ceftriaxon + AMG sau FQN Pulmonară Pneumococ, H influenzae,

mycoplasma +/- Legionella Aminopenicilină / Ceftriaxon + Macrolid (sau FQN)

Digestivă BGN / anaerob / enterococ Tazocilină sau Carbapenem +/- AMG Genitală Streptococ B/BGN/anaerobi Ceftriaxon+AMG+Metronidazol

Ceftazidim+FQN+Metronidazol Tabel XXVII - Terapia empirică în infecţii sistemice comunitare

Poarta de intrare Germene de acoperit Antibiotice de primă intenţie Cutanată Stafilococ meti-R, Piocianic,

alţi BGN Vancomicină + AMG sau FQN sau Cefepim

Cateter venos central

Stafilococ alb, BGN Vancomicină + C3-4G+/-Amfotericină B

Chirurgie digestivă Enterobacterii/bacilus fragilis / piocianic/ candida

Tienam (antibiotic antipiocianic + AMG + Metronidazol) +/- Fluconazol

Ventilaţie artificială Piocianic, alţi BGN, stafilococ Carbapenem + Vancomicină Urinară BGN inclusiv piocianic/

enterococ BL antipiocianic + AMG

Tabel XXVIII - Terapia empirică în infecţii nozocomiale Afecţiune Germen de acoperit Antibiotic de primă intenţie Agranulocitoză Piocianic/ stafilococ/ enterococ C4G + Vancomicină Splenectomie Pneumococ/ H influenzae Ceftriaxon +/- AMG Mielom multiplu Pneumococ Aminopenicilină / Vancomicină Toxicomanie iv Stafilococ / piocianic / candida Imipenem + fluconazol Alcoolism Pneumococ / Klebsiella C3G HIV Pneumococ/ Salmonella Carbapenem, C4G

Tabel XXIX - Tratament antibacterian corelat cu terenul Etiologie Scheme de primă alegere Alternative terapeutice Pe valvă nativă Amoxicilină / C3G + AMG Vancomicină + AMG Pe proteză valvulară Vancomicină + AMG Vancomicină + AMG + Rifampicină

Tabel XXX - Tratamentul afectării endocardice

Aflarea sensibilităţii germenului izolat va permite atât eventuala corectare a formulei de antibiotice, dar şi eventuala ajustare a dozelor necesare, după determinarea CMI faţă de antibioticele alese.

• Durata administrării antibioticelor este adaptată evoluţiei fiecărui caz, între 14-21 zile, în funcţie de statusul clinic şi biologic, dar poate fi mai lungă în cazul afectării valvulare, osoase (săptămâni, luni)

212

Controlul eficienţei terapeutice se bazează pe argumente clinice şi de laborator. 1. Clinic, contează:

a) - remisiunea febrei. Persistenţa acesteia peste 7 zile sub tratamentul verificat in vitro, din punctul de vedere al sensibilităţii germenului în cauză, poate avea mai multe explicaţii:

• existenţa încă a unor focare septice supurate şi nedrenate chirurgical . Evacuarea secreţiilor purulente sau a exsudatului din seroase va remite spectaculos febra;

• existenţa unor artrite septice neimobilizate (febra va dispare după imobilizare);

b) - remisiunea celorlalte elemente proprii răspunsului inflamator sistemic, a stării generale şi simptomatologiei acuzate.

2. De laborator: – remisiunea constantelor biologice modificate; – verificarea nivelului de eficienţă inhibitorie (NEI) sau bactericidă (NEB) a serului, sub

tratamentul instituit. Orice valoare a NEI de minim 8 conferă certitudine terapeutică (considerându-se

că va fi în măsură să asigure titruri eficiente şi în ţesuturile afectate, unde concentraţia este de obicei mai mică decât cea serică).

2. Terapia patogenică comportă mai multe aspecte: • asigurarea monitorizării funcţiilor vitale într-o secţie ATI, ştiind că bolnavii în

stare de sindrom septic sever pot dezvolta cu uşurinţă un şoc septic sau un sindrom MSOF. Se va acorda atenţie reechilibrărilor hidro-electrolitice, acidobazice, azotate şi a

homeostaziilor afectate; • în prezenţa unei curbe febrile de sensibilizare sau în situaţii de edem inflamator intens

cerebral sau pulmonar, corticoterapia antiinflamatorie s-a dovedit eficientă, sub protecţie de antibiotice, în cure scurte de 4-7 zile – cât se consideră necesar;

• se poate recurge la heparinizare în faţa perspectivei evolutive către CID. 3. Alte măsuri terapeutice utile: • drenarea chirurgicală a colecţiilor purulente primare sau secundare accesibile (inclusiv

evacuarea exsudatelor seroase); • imobilizarea articulaţiilor afectate în proces inflamator manifest; • creşterea capacităţii de rezistenţă nespecifică, prin vitaminizare, terapie calcică,

anabolizante de sinteză şi, mai ales la copii şi în cazuri de imunodepresii , , imunoglobuline i.v., în perfuzie repetată la 3-5 zile (mai multe administrări).

4. Terapia igienico-dietetică se referă la: • asigurarea repausului la pat; • asigurarea condiţiilor de izolare ; • dieta va fi orientată după toleranţa digestivă şi necesarul de lichide şi calorii, în funcţie

de vârsta şi febra pacientului; • controlul şi întreţinerea igienică a tegumentelor şi mucoaselor, a sondelor urinare şi a

liniilor de abord venos transcutan etc. Profilaxia

În principiu, tratamentul corect al celor mai mici plăgi sau infecţii ale pielii şi mucoaselor înseamnă profilaxia sepsisului. Practic, se disting mai multe posibilităţi:

• educaţie sanitară a populaţiei, în şcoli, şi în colectivităţi de tineri – în direcţia:

213

– adresabilităţii mai bune la medic de la primele şi micile semne de infecţii locale sau de la primele semne de boală în situaţiile deja complicate; - combaterea tendinţei către rezolvare empirică a infecţiilor localizate (maltratarea manuală a colecţilor) - asigurării asepsiei şi antisepsiei, mai ales în cazul persoanelor care-şi administrează singuri medicaţia (diabeticii insulino-dependenţi) sau droguri i.v. (situaţie cu frecvenţă tot mai mare şi la noi în ţară);

- profilaxie antibiotică în cazul intervenţiilor sângerânde cu risc de bacteriemie (stomatologice, chiuretaje uterine), mai ales la persoanele cu risc (valvulari, cirotici, etilici, splenectomizaţi).Administrarea se va începe cu 12 ore înaintea intervenţiei şi se va continua minimum 2-3 zile după aceasta;

215

Capitolul IX SINDROMUL DE IMUNODEFICIENŢĂ DOBÂNDITĂ - SIDA

SIDA, sau sindromul imunodeficienţei dobândite reprezintă expresia clasică şi

biologică a unei perioade avansate în evoluţie a infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Infecţia cu HIV constituie în momentul actual o pandemie, cu circa 45 de milioane de persoane infectate la nivelul globului. Infecţia HIV este una dintre rarele infecţii letale în absenţa tratamentului, existent în acest moment.

Infecţia HIV şi nu doar stadiul SIDA, se află momentan pe lista bolilor cu declarare obligatorie (martie 2003).

Etiologie

Virusul HIV aparţine familiei retrovirusurilor; aceste virusuri sunt foarte frecvent în tâlnite la diferite specii animale. Două tipuri de virus HIV – HIV-1 şi HIV-2 – au fost izolate la om. HIV-1 este cel predominant la specia umană.

- Virusul HIV, la fel ca toate retrovirusurile, posedă capacitatea de a-şi transforma materialul genetic nativ (ARN-ul) în ADN, graţie unei enzime cheie, reverstranscriptaza (sau RT). Astfel, acesta posedă totodată proprietăţi citolitice proprii virusurilor ARN şi proprietăţi de rezistenţă sau de latenţă virală – proprii virusurilor ADN – datorită integrării lor în genomul celular.

- Cealaltă proprietate fundamentală a virusului HIV este cea de a afecta masiv sistemul imunitar. Este de fapt singurul agent patogen transmisibil cunoscut până în acest moment, care posedă capacitatea de a dezorganiza şi de a distruge progresiv sistemul imunitar, sistem care a permis speciei umane să se adapteze la un mediu ambiant microbian frecvent ostil.

Variabilitatea virusului HIV

Nu există unul singur, ci numeroase virusuri HIV foarte apropiate din punct de vedere genetic. Pentru virusul HIV-1 se descriu două grupuri distincte, grupurile M şi 0. Grupul M (majoritar) cuprinde 9 subtipuri (A-D, F-H, J-K). În ţările occidentale subtipul dominant este subtipul B, iar la nivelul întregului glob predomină subtipul C. În România predomină subtipul F.

Virusul HIV este deasemenea caracterizat de o mare variabilitate genetică chiar între subtipuri. De fapt, acest virus încă foarte tânăr, al speciei umane realizează numeroase “erori” pe parcursul replicării sale, şi mutaţii a numeroase gene la nivelul proteinelor sale constitutive. Numărul acestor mutaţii este de circa 1 la 10.000 de produşi virali.

HIV-2 a fost descoperit mult mai recent la pacienţi proveniţi de pe coasta occidentală a Africii şi se deosebeşte de HIV-1 şi antigenic şi printr-o evoluţie mai lentă a bolii.

Virusul HIV-1 a fost descoperit aproape concomitent de către Luc Montagnier (1983), care l-a denumit LAV (Limphadenopathy Associated Virus) şi de către Robert Gallo (1984), care i-a dat numele de HTLV-3 (Human T Limphotropic Virus – 3).

Actuala denumire HIV („Virusul imunodeficienţei umane”) datează din 1986, în urma deciziei unui comitet internaţional de nomenclatură – care au rezolvat prin consens atât problema priorităţii cercetărilor, cât şi deruta creată prin circulaţia paralelă a celor două denumiri. Structura virusului HIV

Structura: virusul HIV posedă o nucleocapsidă în formă conică şi de structură proteică (ce diferenţiază antigenic proteinele p17 la exterior şi p24 mai profundă), ce închide în interior două lanţuri de ARN viral, nucleoproteinele p7 şi p9 – implicate în reglarea expresiei genelor – şi mai multe enzime – proteaza, integraza şi reverstranscriptaza;

216

nucleocapsida este învelită la exterior de o anvelopă de natură lipidică, la suprafaţa căreia străbat 72 de formaţii aciculare formate din două glicoproteine – gp41 şi gp120 – legate între ele necovalent şi esenţiale penetrării virusului în celulele gazdă. (Fig. 119)

Fig. 119 – Structura virusului HIV

ARN-ul viral este constituit din trei gene comune tuturor retrovirusurilor (denumite

„clasice” – şi anume gag pol şi env) şi mai multe gene specifice, proprii (tat şi rev, vif, nef, vpr şi, doar la HIV 2, vpx). Este remarcabilă variabilitatea genomului HIV, atât pe parcursul infecţiei la acelaşi bolnav, cât şi de la un pacient la altul. Cea mai variabilă dintre genele clasice este gena env, care codează glicoproteinele anvelopei (gp110, gp120 şi gp160), iar dintre genele specifice – gena nef („negative factor”). (Fig. 120)

Fig. 120 – Genomul virusului HIV-1, 2

Această variabilitate pare a explica în bună măsură atât persistenţa infecţiei

intracelulare, cât şi eludarea răspunsului imun al organismului sau rezistenţa medicamentoasă. În urma acţiunii intracelulare a RT, va lua naştere un ADN viral care posedă la capete

două secvenţe genetice denumite „Long Terminal Repeat” (LTR), care i-ar permite să se insereze în ADN-ul celulei gazdă. Această integrare în genomul celulei ar explica atât replicarea virală, cât şi perpetuarea infecţiei la celulele fiice ale gazdei – iar până de curând se considera că ar conferi şi o capacitate de a persista latent şi inactiv ca un viroid – ipoteză abandonată după cercetări ulterioare.

217

Ciclul replicării virusului HIV Etapele replicării virusului sunt comune tuturor retrovirusurilor. Cunoaşterea lor este

esenţială pentru înţelegerea fiziopatologiei acestei infecţii şi pentru descoperirea de molecule active care să blocheze una sau mai multe etape ale acestui ciclu.

- Prima etapă corespunde pătrunderii virusului în celulă. Această etapă necesită recunoaşterea de către anvelopa virală (gp 120) a moleculelor de la suprafaţa celulei numite receptori (moleculele CD4) şi coreceptori virali (CXCR4 şi CCR5).

- A doua etapă cuprinde: sinteza ADN proviral din copia ARN-ului viral, graţie RT; în cadrul

acestei sinteze sunt produse de către această enzimă numeroase erori aflate la originea variabilităţii genetice;

integrarea ADN-ului proviral în genomul celulei limfocitare. - A treia etapă cuprinde producerea de noi particule virale prin:

trancripţia ADN-ului viral în ARN; apoi sinteza de proteine virale plecând de la ARN-ul mesager viral; în fine, asamblarea proteinelor virale după activarea proteazei şi

formarea de particule virale noi, eliberate în spaţiul extracelular şi pregătite să infecteze alte celule. (Fig. 121)

Replicarea virală este intensă: în fiecare zi se produc circa 1 la 10 milioane de particule virale pentru o persoană infectată fără tratament.

Fig. 121 – Cilcul de replicare al HIV

218

Celulele ţintă ale infecţiei Este vorba despre: - limfocitele T care posedă receptorul CD4 şi coreceptorii necesari penetrării

virusului în celulă. Aceste celule ţintă ale virusului HIV reprezintă cheia sistemului imunitar, distrucţia lor progresivă conducând la imunodepresie majoră;limfocitele B ,celulele NK (Natural Killer).

- şi alte celule sunt infectate: monocite, macrofage, celule dendritice, celule Langerhans ale pielii, celule microgliale cerebrale, hepatice, etc..

Epidemiologie

La sfârşitul anului 2004, la nivel mondial numărul persoanelor infectate se ridica la circa 45 de milioane, dintre care 25 de milioane în Africa subsahariană. Extinderea este masivă în Africa şi în Asia de Sud-Est.

- Africa subsahariană este intens afectată, cuprinzând circa 70% din totalul cazurilor la nivel mondial; în Africa de Sud prevalenţa infecţiei în populaţia generală depăşeşte frecvent 20%.

- În Asia, afectată mai târziu de epidemie, numărul persoanelor infectate se ridică la ora actuală la circa 7,4 milioane.

- În Europa de Est asistăm la un focar epidemic, în special la pacienţii toxicomani. - Numărul copiilor orfani cu SIDA se estimează la circa 10 milioane. - În România numărul total de pacienţi HIV/SIDA aflaţi în evidenţa activă în anul

2007 era de 7591, dintre care adulţi, 7351 iar copii, 240.

Transmiterea HIV Cele trei căi de transmitere ale virusului HIV sunt:

• transmiterea sanguină (sânge şi alte preparate cu excepţia imunoglobulinelor şi albuminei umane),

• transmiterea sexuală (secreţii vaginale, sperma), • transmiterea verticală de la mamă la făt, prin sânge secreţii cervicovaginale şi

respectiv prin lapte. Un factor determinant al riscului infecţios este încărcătura virală a produsului biologic

contaminant. Aceasta depinde de stadiul maladiei HIV al subiectului contaminant (încărcătura virală

este ridicată în faza acută şi în stadiul tardiv al bolii în absenţa tratamentului eficient). Transmiterea prin sânge şi derivate de sânge - Toţi donatorii de sânge sunt testaţi în mod obligatoriu, începând din august 1985

(Franţa, SUA), iar din 1990 şi în România. Riscul rezidual este foarte redus. În mod similar, sunt testaţi toţi donatorii de organe sau de alte produse.

- Utilizarea în comun a materialului injectabil contaminat cu sânge explică transmiterea la utilizatorii de droguri intravenoase.

Transmiterea sexuală Transmiterea sexuală a virusului HIV este modul de contaminare cel mai frecvent

(peste 90% pe plan mondial). Această transmitere se poate realiza prin intermediul raporturilor sexuale hetero- sau homosexuale cu o persoană contaminată. O serie de factori locali cresc riscul de contaminare: raporturi anale receptive, leziuni genitale, sângerări. Un singur contact poate fi suficient pentru a se produce infecţia.

219

Transmiterea verticală Transmiterea materno-fetală are loc în special în perioada perinatală (la sfârşitul

sarcinii, în timpul travaliului şi al alăptării). Acest risc variază între 15% în Franţa şi 30-40% în Africa în absenţa măsurilor profilactice.

Severitatea bolii materne şi încărcătura virală a acesteia influenţează riscul de transmitere.

Transmiterea materno-fetală poate fi redusă prin administrarea tratamentului antiretroviral la mamă, în scop terapeutic dacă starea clinică şi biologică a mamei impune tratament sau doar în scop profilactic pentru reducerea transmiterii pe parcursul ultimului trimestru de sarcină. Naşterea prin cezariană programată poate reduce în plus riscul transmiterii materno-fetale, dacă tripla terapie nu a indus scăderea încărcăturii virale până la niveluri nedetectabile. În prezent, în unele ţări, graţie acestor măsuri, nivelul de transmitere materno-fetală este de sub 2%. Alăptarea ar trebui interzisă în ţările în care acest lucru este posibil.

Fiziopatologie

Începând din momentul primoinfecţiei virusul se replică activ, în organism stabilindu-se precoce rezervoare virale care scapă recunoaşterii sistemului imunitar.

Virusul HIV induce la nivelului receptorului gazdei răspunsuri imune specifice care controlează doar parţial infecţia. Extrema variabilitate a virusului la acelaşi individ impune sistemului imunitar o readaptare constantă a răspunsului imun, care diminuă treptat pe parcursul evoluţiei infecţiei. Această variabilitate virală reduce posibilităţile de intervenţie imunitară şi de vaccinare.

Aceste răspunsuri imunitare sunt: - umorale: prin producerea de anticorpi împotriva tuturor proteinelor virale şi care

pot fi detectaţi prin metodele ELISA şi Western-Blot. Aceştia sunt dovada infecţiei HIV (diagnosticul biologic);

- celulare: mediate prin limfocitele T CD4+ şi prin limfocitele T CD8+ citotoxice (CTL), care reprezintă unul dintre mecanismele principale ale luptei antivirale.

Sistemul imunitar, activat de prezenţa virusului, compensează parţial, printr-o producţie activă de limfocite CD4, distrucţia masivă a acestora de către virus.

În acest timp, în ciuda acestui răspuns imunitar, persistenţa infecţiei HIV şi replicarea constantă a virusului in vivo conduc la emergenţa şi/sau selecţia unor variante virale care scapă răspunsurilor imune. Încărcătura virală în creştere care se produce este responsabilă de dispariţia progresivă a limfocitelor CD4 prin mecanisme directe (efectul citopatogen al virusului) şi indirecte (perturbarea homeostaziei imunitare şi activarea cronică a celulelor imunocompetente).

Astfel, activarea cronică a sistemului imunitar, fără a fi capabilă să controleze pe termen lung infecţia, favorizează replicarea virusului; acesta scapă progresiv mecanismelor de apărare care i se opun şi crescându-şi progresiv încărcătura, continuându-şi astfel într-un mod constant acţiunea distructivă până la stadiul SIDA şi respectiv până la deces.

În absenţa tratamentului ARV scăderea limfocitelor CD4 este de 30 la 100 de celule CD4/mm3/an în medie, ajungând la stadiul SIDA după circa 10 ani de evoluţie. Cu toate acestea, există largi variaţii individuale: progresie rapidă (SIDA în 2 până la 3 ani), nonprogresori asimptomatici pe termen lung (>10 ani). Întreruperea terapiei ARV antrenează în câteva zile replicarea virală şi diminuarea progresivă a limfocitelor CD4. Infecţia HIV nu poate fi eradicată; în cel mai bun caz, ea este controlată.

Cele mai multe infecţii oportuniste, a căror apariţie caracterizează stadiul SIDA, survin atunci când numărul limfocitelor CD4 este mai mic de 200/mm3.

220

Doi parametrii servesc la evaluarea stadiului şi a evolutivităţii infecţiei HIV: încărcătura virală plasmatică (ARN- HIV) şi numărul limfocitelor CD4.

Terapia ARV, atunci când conduce la reducerea maximă a replicării virale, duce la o restabilire cantitativă şi calitativă a limfocitelor CD4, fără a restabili însă suficient imunitatea specifică anti-HIV.

Diagnostic biologic

Teste diagnostice serologice Metoda imunoenzimatică (ELISA)

Este utilizată de primă intenţie. Toate testele pozitive prin metoda ELISA trebuie confirmate prin metoda de referinţă,

Western-Blot.

Metoda Western-Blot Este considerată pozitivă atunci când există un anticorp îndreptat împotriva a cel puţin

o proteină internă a virusului (anti-p24) şi un anticorp îndreptat împotriva unei proteine a anvelopei (anti-gp41, anti-gp120 sau anti-gp160).

Diagnosticul serologic al infecţiei HIV necesită pozitivitatea unui test Western-Blot asupra unui al doilea prelevat. Un test ELISA slab pozitiv şi un Western-Blot care demonstrează rectivitate parţială la anumite proteine virale trebuie să ia în considerare diagnosticul primoinfecţiei, care va fi confirmat prin titrarea antigenemiei p24 sau prin detectarea genomului viral din plasmă prin PCR.

Intervalul liber de detecţie a anticorpilor după contaminare variază între 2 şi 12 săptămâni.

Seroconversiile la mai mult de 3 luni de la contaminare sunt excepţionale (sub 1%). Diagnosticul infecţiei HIV la un copil născut dintr-o mamă seropozitivă se bazează pe

pozitivitatea PCR (HIV.-ARN).

Cuantificarea virală ARN-ul viral plasmatic (încărcătura virală plasmatică), martorul replicării virale, poate

fi cuantificat prin amplificare genomică (PCR). Nivelul de încărcătură virală este un factor predictiv al evoluţiei bolii. Acest parametru

este un element fundamental al supravegherii terapeutice. Obiectivul tratamentului ARV este de a reduce încărcătura virală la niveluri nedetectabile, adică sub limita de detecţie a testelor (sub 400 sau 500 de copii/ml).

Urmărirea biologică

Urmărirea biologică trebuie să evalueze numărul de limfocite CD4 (procentul şi valoarea absolută) şi încărcătura virală plasmatică (HIV-ARN). Aceasta este catalogată ca:

- scăzută dacă este sub 10.000 de copii/ml - crescută atunci când este peste 100.000 de copii/ml. Limfocitele CD4 şi încărcătura virală sunt măsurate la 1 lună după iniţierea

tratamentului ARV iar apoi la fiecare 3 sau 6 luni, după caz. Bilanţul iniţial al unui pacient seropozitiv trebuie să cuprindă hemoleucograma,

transaminazele şi serologia pentru virusul citomegalic (CMV), toxoplasmoză, hepatite B , C şi sifilis.

221

Testele de rezistenţă Continuarea replicării virale în prezenţa medicaţiei ARV – situaţie legată de o

urmărire necorespunzătoare a tratamentului, doze insuficiente sau interacţiuni medicamentoase – duce la dezvoltarea rezistenţei antivirale.

Virusul HIV devine rezistent – variabil în funcţie de moleculele utilizate – prin mutaţii, fie la nivelul genei reverstranscriptazei prin inhibitori nucleozidici (INRT) şi nonnucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT), fie la nivelul genei proteazei prin inhibitori ai proteazei (IP).

Testele genotipice, intrate în practica curentă, permit detectarea mutaţiilor asociate acestei rezistenţe la ARV. Ele sunt recomandate în caz de primoinfecţie. Principalul lor scop este de a ajuta la alegerea schemei terapeutice în caz de eşec terapeutic.

Tablou clinic (la adult)

Faza acută Prima fază a infecţiei, după contaminare, diagnosticul său fiind esenţial în scopul

luării în evidenţă şi prevenirii transmiterii. Faza acută se însoţeşte frecvent de simptome nespecifice (primoinfecţia) care survine

între săptămâna a 2-a şi a 6-a de la contaminare: febră, mialgii, artralgii, exantem, disfagie, adenopatii (sindrom mononucleozic) ulceraţii bucale sau genitale, diaree. Manifestările neurologice acute, precum meningita, encefalita, paralizia facială, mielopatia, neuropatia periferică pot fi observate.

În toate cazurile, aceste manifestări dispar spontan în câteva săptămâni.

Tablou biologic Se observă leucopenie, trombocitopenie şi/sau un sindrom mononucleozic asociat

frecvent cu o creştere moderată a transaminazelor în 50% din cazuri. Antigenemia este detectabilă la 2 săptămâni de la contaminare.

Încărcătura virală plasmatică, (HIV-ARN) de obicei foarte ridicată în cursul fazei acute, diminuă apoi spontan pentru a atinge un platou între lunile 3 şi 6.

Anticorpii specifici anti-HIV apar în mod diferit după antigenemie şi pozitivarea PCR, cu o seroconversie care survine în peste 90% din cazuri în săptămânile 2-8 de la contaminare, indiferent de tipul acesteia.

Severitatea simptomelor, prezenţa semnelor neurologice sunt asociate cu un risc de evoluţie accelerată a maladiei HIV. În acest caz, instituirea precoce a tratamentului ARV este justificată, ideal în cadrul unei probe terapeutice.

Faza cronică

După faza acută se instalează o fază de infecţie cronică “latentă clinic” dar “biologic activă”. Este faza cea mai lungă a istoriei naturale a bolii.

Replicarea virală este constantă, în special la nivelul organelor limfatice, chiar în stadiile precoce ale infecţiei.

Un sindrom de limfadenopatie generalizată poate fi observat la 20-50% dintre pacienţi, în absenţa simptomelor funcţionale. Acesta comportă adenopatii în general simetrice, situate mai frecvent în regiunile cervicală, axilară, submaxilară sau occipitală. Din punct de vedere histologic este vorba despre o hiperplazie foliculară benignă nespecifică.

Manifestările clinice care nu corespund definiţiei SIDA sunt martorii agresiunii iniţiale, dar semnificativ, la adresa sistemului imunitar (stadiul B).

222

Numărul limfocitelor CD4

(A) Asimptomatic, primoinfecţie sau adenopatie difuză cronică

(B) Asimptomatic, fără

criterii de (A) sau (C)

(C) SIDA

≥ 500/mm3 A1 B1 C1 200 – 499/mm3 A2 B2 C2

< 200/mm3 A3 B3 C3 Tabel XXXI - Clasificarea infecţiei HIV – CDC Atlanta, 1993

Poate fi vorba despre:

Manifestări cutaneomucoase La persoanele infectate HIV apar frecvent infecţii fungice sau virale, a căror evoluţie

spre cronicizare sau recăderile sunt o regulă: - dermatită seboreică cu atingerea feţei, scalpului, mai rar a trunchiului; - prurigo cu evoluţie cronică sau recidivantă; - foliculită, mai frecventă la rasa neagră; - herpes zoster; - veruci, condiloame, molluscum contagiosum; - candidoză bucală sau genitală, frecvent recidivantă; - leucoplazie păroasă, legată clasic de infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV),

realizând un aspect de striuri albicioase pe marginile limbii (Fig. 127). Aceste manifestări clinice în absenţa factorului favorizant cunoscut trebuie să ridice

suspiciunea de infecţie HIV.

Manifestări hematologice Trombocitopenia, anemia, leucopenia, sunt cel mai frecvent asimptomatice. Iniţierea

tratamentului ARV, la un pacient fără tratament până la acel moment, poate duce la regresia acestor anomalii.

Manifestări generale

Sunt martorul progresiei infecţiei virale (limfocite CD4 < 200/mm3 şi încărcătură virală (HIV-ARN ridicată). Următoarele simptome sunt mai frecvent întâlnite:

- alterarea stării generale; - febră moderată dar persistentă; - transpiraţii nocturne abundente; - diaree prelungită peste 1 lună, fără o cauză identificabilă. Înainte de a atribui toate aceste simptome infecţiei HIV, trebuie căutată o cauză

infecţioasă (tuberculoză, infecţii oportuniste) sau tumorală (limfoame).

Boala SIDA Corespunde unui ansamblu de manifestări infecţioase oportuniste sau tumorale legate

cel mai frecvent de o depresie marcată a imunităţii celulare (stadiul C).

223

Stadiul A

Unul sau mai multe di următoarele criterii la un adult sau adolescent infectat cu HIV, în afara criteriilor enumerate la categoriile B şi C

Infecţie HIV asimptomatică Limfadenopatie generalizată persistentă Primoinfecţie simptomatică

Stadiul B Manifestări clinice la un adult sau adolescent infectat cu HIV care nu fac parte din

categoria C. Lista nu este limitativă. Angiomatoză bacilară Candidoză orofaringiană Candidoză vaginală, persistentă, frecventă sau care răspunde greu la tratament Displazie de col uterin (moderată sau gravă), carcinom in situ Sindrom “constituţional”: febră (>38,5ºC) sau diaree cu durată de peste 1 lună Leucoplazie păroasă a limbii (Fig. 127) Herpes Zoster recurent sau cu interesare pluridermatomerică . Purpură trombocitopenică idiopatică Salpingită, în special cu complicaţii precum abcese tubo-ovariene Neuropatie periferică Fiecare categorie este ierarhică, adică un subiect încadrat în categoria B nu poate trece în categoria A chiar dacă semnele clinice au dispărut.

Stadiul C Această categorie corespunde definiţiei SIDA la adult. Odată ce pacientul prezintă

una dintre afecţiunile din această listă, el este încadrat definitiv în categoria C. Candidoză bronşică, traheală sau pulmonară Candidoză esofagiană Cancer invaziv de col uterin Coccidiomicoză diseminată sau extrapulmonară Criptococoză extrapulmonară Criptosporidioză intestinală cu durată de peste 1 lună Infecţie cu CMV (cu excepţia afectării hepatice, splenice sau ganglionare) Encefalopatie HIV Infecţie herpetică, ulcere cutanate cronice > 1 lună sau bronşice, pulmonare, esofagiene Histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară Isosporidiază intestinală cronică (peste 1 lună) Sarcom Kaposi Limfom Burkitt Limfom imunoblastic Limfom cerebral primitiv Infecţie cu Mycobacterium avium sau kansasii, diseminată sau extrapulmonară Infecţie cu micobacterii, identificată sau nu, diseminată sau extrapulmonară Pneumonie cu Pneumocystis jiroveci (ex-carinii) Pneumopatie bacteriană recurentă Leucoencefalopatie multifocală progresivă Sepsis recurent cu Salmonella non typhi Toxoplasmoză cerebrală Sindrom caşectic datorat infecţiei HIV (Fig. 133)

Tabel XXXII – Clasificarea maladiei HIV (1993) şi definiţia SIDA

224

Gradul de imunosupresie condiţionează riscul de apariţie al infecţiilor oportuniste.

Număr de limfocite CD4/mm3 Manifestări posibile

500 – 200

Candidoză orală Tuberculoză Sarcom Kaposi Limfoame, cancere

< 200 Pneumocistoză Candidoză esofagiană Toxoplasmoză cerebrală

< 100

Criptosporidioză Criptococoză Micobacterioze atipice Infecţie cu CMV Toate infecţiile redate mai sus

Tabel XXXIII – Riscul de apariţie al evenimentelor clinice în funcţie de nivelul limfocitelor CD4

Introducerea profilaxiei primare, în special împotriva pneumocistozei şi

toxoplasmozei, creşterea supravieţuirii legate de progresele terapeutice realizate pe parcursul ultimilor ani au modificat profilul infecţiei HIV la pacienţii trataţi eficient, chiar în stadii avansate ale imunodepresiei.

Ameliorarea funcţiilor imunitare sub acţiunea terapiei HAART a permis reducerea cu circa 80% a prevalenţei infecţiilor oportuniste.

Astfel, acestea se întâlnesc în circumstanţele actuale în două condiţii principale, pe de o parte la pacienţii cu infecţie HIV necunoscută sau netratată şi pe de altă parte la pacienţii cu eşec terapeutic, aceştia având de obicei limfocite CD4 sub 100/mm3.

Aceste infecţii oportuniste sau tumori pot fi prima manifestare a stadiului SIDA, şi în absenţa tratamentului se pot succeda în timp sau pot coexista.

Agent Localizări preferenţiale

Paraziţi Pneumocystis jiroveci (ex-carinii) Toxoplasma gondii Cryptosporidium Isospora belli Microsporidies

Plămân SNC, retină, plămân Tub digestiv, căi biliare Tub digestiv Tub digestiv, urinar, sinusuri

Levuri Candida sp Cryptococcus neoformans Histoplama capsulatum

Cavitatea bucală, esofag SNC, plămân sau diseminată Plămân, ganglioni, diseminată

Bacterii Mycobacterium avium intracellulare Mycobacterium tuberculosis Salmonella non Typhi

Sânge, ganglioni, tub digestiv, diseminată Plămân, ganglioni, diseminată Bacteriemie

virusuri CMV HSV, HHV VZV Papovavirus (virusul JC)

Retină, tub digestiv, SNC, plămân Piele, mucoase, plămân, tub digestiv Piele, sistem nervos Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Tabel XXXIV – Infecţiile oportuniste cele mai frecvent întâlnite în stadiul SIDA

225

Pneumocistoza

Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (ex-carinii) este infecţia cea mai frecventă în ţările occidentale la pacienţii care nu primesc profilaxie specifică. Frecvenţa sa diminuă în Europa şi în SUA după utilizarea sistematică a profilaxiei primare atunci când numărul limfocitelor CD4 este mai mic de 200/mm3. Ea rămâne una dintre infecţiile oportuniste cele mai frecvente, relevatoare ale bolii SIDA la pacienţii nou diagnosticaţi.

Diagnosticul este uşor în prezenţa simptomelor de tuse seacă, însoţită de dispnee care creşte progresiv în intensitate, în contextul febrei la un subiect la care seropozitivitatea este cunoscută şi la care nu s-a administrat tratament profilactic. Diagnosticul trebuie luat în considerare la toţi pacienţii cu pneumopatie interstiţială, care nu răspund la antibioterapia clasică, aceşti pacienţi trebuind să fie testaţi pentru HIV, întrucât aceasta poate fi prima infecţie oportunistă.

Auscultaţia pulmonară este în general normală. Gazometria arterială relevă hipoxie şi hipocapnie.

Radiografică toracică evidenţiază cel mai frecvent imagini interstiţiale sau alveolo-interstiţiale difuze bilateral, predominent perihilar, fără revărsat pleural sau adenopatie. În stadiile foarte precoce clişeul radiologic poate fi normal. În stadii avansate opacităţile confluente bilaterale se asociază cu un tablou de insuficienţă respiratorie acută febrilă.

Fig. 122 – Pneumonie cu pneumocystis carinii – RX pulmonar

Diagnosticul etiologic se bazează pe evidenţierea prin examen direct a chisturilor sau a trofozoiţilor de Pneumocystis jiroveci în lichidul din lavaj bronhoalveolar sau din expectoraţia provocată.

Tratament

Se bazează de primă intenţie pe cotrimoxazol (TMP/SMZ) sub formă de: - Bactrim forte (R) (TMP 160/SMZ 800): 2 cp x 3/zi;

226

- Bactrim (R) IV (TMP 80/SMZ 400): 4 flacoane x 3/zi, dacă nu poate fi administrat pe cale orală.

Se asociază corticoterapie sistemică (prednison: 1 mg/kg/zi), dacă PaO2 este mai mică de 70mmHg.

Durata tratamentului de atac este de 3 săptămâni. Apariţia unui exantem şi a febrei se observă în circa 50% din cazuri între a 8-a şi a 12-a zi şi poate necesita sistarea tratamentului (în cazurile grave). În caz de intoleranţă majoră, în formele moderate de boală, se poate utiliza: atovaquone suspensie (750 mg x 2/zi) sau un aerosol obişnuit de pentamidină : 300 mg/zi), iar în formele severe de boală: pentamidină IV sau IM (2 până la 3 mg/kg/zi).

Profilaxie

Profilaxia secundară cu cotrimoxazol (Bactrim forte (R) 1 cp/zi) atunci când limfocitele CD4 sunt sub 200/mm3 este la fel de eficientă ca şi profilaxia toxoplasmozei.

Toxoplasmoza cerebrală

Această infecţie parazitară este cea mai frecventă infecţie SNC. Ea survine tardiv în cursul infecţiei SIDA (CD4 < 200/mm3), la pacienţii care nu urmează tratament profilactic.

Ea corespunde reactivării chisturilor aflate în stare latentă, diseminate la nivelul SNC. Cele mai frecvente simptome ale toxoplasmozei cerebrale sunt: cefalee, febră,

somnolenţă, dezorientare, crize comiţiale, sindroame deficitare variabile în funcţie de localizarea leziunilor.

Diagnosticul de toxoplasmoză este suspicionat la un pacient seropozitiv cu CD4 mai mic de 200 celule /mm3 care prezintă semne neurologice, patologice. În astfel de cazuri se impune efectuarea unui examen neuroimagistic (TDM sau RMN) care poate evidenţia:

- Prezenţa imaginilor de abcese cerebrale, este foarte evocatoare pentru originea toxoplasmozică atunci când sunt multiple (în 80% din cazuri).

- Administrarea substanţei de contrast accentuează aspectul tipic în cocardă, înconjurat de un halou hipodens reprezentat de edem. (Fig. 123)

Fig. 123 – Toxoplasmoză cerebrală – examen RMN

Diagnostic biologic Serologia penrtu toxoplasma nu prezintă interes decât în cazul când este negativă:

diagnosticul de toxoplasmoză este în acest caz puţin probabil. Cel mai bun argument diagnostic rămâne evoluţia favorabilă în câteva zile, sub

tratament. Absenţa ameliorării clinice sau biologice după 10 până la 15 zile de tratament

227

trebuie să ducă la reconsiderarea diagnosticului şi la realizarea unei biopsii cerebrale stereotaxice

Tratament curativ

Tratamentul toxoplasmozei cerebrale se bazează pe asocierea pirimetaminei : 100 mg în prima zi, apoi 50 mg/zi) cu sulfadiazină : 4 g/zi), administrată 6 săptămâni, în asociere cu acid folinic (25 mg/zi) pentru a atenua efectele hematotoxice ale celor două preparate.

În caz de intoleranţă (exantem, febră, hematotoxicitate) care necesită întreruperea tratamentului (formele grave), se poate utiliza asocierea pirimetamină (50 mg/zi) cu clindamicină (2,4 g/zi).

Tratament profilactic

Tratamentul de întreţinere, indispensabil pentru prevenirea recăderilor atâta timp cât numărul limfocitelor CD4 este mai mic de 200/mm3, face apel la aceleaşi preparate, dar în doze înjumătăţite. Această asociere este la fel de eficientă în prevenirea pneumocistozei.

Bactrim forte (R) (1 cp/zi) este la fel de eficient. În caz de intoleranţă putem utiliza asocierea pirimetamină (25 mg/zi) + acid folinic (25 mg, de 3 ori pe săptămână) + clindamicină (1,2 g/zi).

Alte localizări Au fost descrise toxoplasmoze extracerebrale, în special pulmonare, dar şi retiniene,

cardiace, diseminate (tabloul şocului septic). Acestea pot fi izolate sau asociate encefalitei.

Criptosporidioza, microsporidiozele, isosporoza, ciclosporoza Aceste protozooze, devenite mult mai rare după introducerea tratamentului ARV , sunt

în primul rând responsabile de o boală diareică de severitate variabilă (de la câteva scaune până la zeci de scaune pe zi). Paraziţii pot fi evidenţiaţi din scaun şi fără ca aceştia să producă simptomele specifice.

Diagnosticul se bazează pe punerea în evidenţă a paraziţilor din scaun prin tehnici

specifice. Diagnosticul de specie pentru microsporidii necesită uneori recurgerea la microscopie electronică sau PCR. (Fig. 124)

Fig. 124 – Crysporidium – coloraţie Ziehl-Neelsen

228

Tratament Nu există tratament radical pentru criptosporidioză: nitazoxamida , este actualmente

disponibilă. Albendazolul (Zentel (R)) este eficient în microsporidioza cu Encephalitozoon intestinalis, dar ineficient pe formele mai frecvente de Eneterocytozoon bieneusii. Acesta din urmă este sensibil la fumagilin.

Infecţiile cu Isospora belli şi Cyclospora cayetanensis, puţin frecvente în Europa, sunt comune în Africa şi Asia. Cotrimoxazolul este eficient; ciprofloxacina este la fel de activă pe Isospora.

Citomegalovirus (CMV)

Infecţia cu CMV este frecventă atunci când numărul limfocitelor CD4 este mai mic de 50/mm3. Introducerea terapiei HAART a permis diminuarea incidenţei acestei infecţii redutabile prin caracterul său recidivant şi pericolului asupra prognosticului funcţional al vederii.

Prezenţa viremiei CMV poate fi detectată doar prin antigenemia pp65 prin PCR. Retinita este afecţiunea cea mai frecventă în infecţia cu CMV. Aceasta produce o necroză hemoragică; deficitele vizuale cauzate depind de extensia

şi de localizarea leziunilor (în cele mai grave cazuri, cecitate dacă localizarea este maculară). Diagnosticul se stabileşte prin examenul fundului de ochi, eventual completat cu o

angiografie în caz de diagnostic incert, în special pentru diagnostic diferenţial cu o toxoplasmoză oculară. (Fig. 125)

Tratamentul trebuie instituit rapid, pentru a opri evoluţia distrucţiei retiniene. Alte localizări - Digestive: esofagită, gastroduodenită, colită, colangită. Tabloul clinic asociază dureri, mialgii, diaree, febră şi alterarea stării generale. Diagnosticul se suspicionează atunci când endoscopia evidenţiază leziuni inflamatorii

ulcerate şi este confirmat prin biopsie, în prezenţa celulelor cu incluzii virale intranucleare evocatoare pentru CMV;

Fig. 125 – Retinită cu CMV

- Neurologice: encefalită, ventriculită, mieloradiculită, nevrită, meningită. Diagnosticul se bazează pe izoloarea CMV din LCR, fie prin cultură (rar), fie prin

amplificare genică (PCR); - Diverse: hepatică, splenică, pancreatică, suprarenaliană. Tratament Tratamentul de primă intenţie se bazează pe administrarea de ganciclovir IV (5 mg/kg

de două ori pe zi) sau de foscarnet IV (90 mg/kg de două ori pe zi) sau de cidofovir (5 mg/kg o dată pe săptămână, apoi 5 mg/kg la fiecare două săptămâni).

229

Agenţi Tratament (doză zilnică) Alternativă (doză zilnică) Tratament de întreţinere Paraziţi

Pneumocystis jiroveci (ex-carinii)

Trimetoprim (15 până la 20mg/kg) + sulfametoxazol po sau IV 20 de zile

Pentamidină (2 până la 3 mg/kg) IV Pentamidină aerosol (300 mg) Atovaquone (750mg x 2/zi)

Bactrim (R) – 1 cp/zi sau pentamidină aerosol 300mg/lună sau dapsonă (50mg/zi)

Toxoplasma gondii Pirimetamină (100mg în prima zi apoi 50mg) + sulfadiazină (4g) 4 până la 6 săpt

Pirimetamină (50mg) + clindamicină (2,4 până la 3,6g) + acid folinic (25mg/zi) sau pirimetamină (50mg) + atovaquone (1500mg x 2/zi) + acid folinic (25mg/zi)

Pirimetamină (25mg) + sulfadiazină (2g/zi) sau clindamicină (1,2g/zi) + acid folinic (50mg/săpt) sau Bactrim (R) f – 1cp/zi

Isospora belli Cyclospra cayetanensis

Trimetoprim (7 mg/kg) + sulfametoxazol

Pirimetamină (50mg) + acid folinic (25 mg/zi)

Cryptosporidies Nitazoxamidă (1 g x 2/zi) Microsporidies Encephalitozoon intestinalis E. bieneusii

Albendazol (400mg x 2/zi) Fumagilină (20 mg x 3/zi)

Levuri Cryptococcus neoformans

Amfotericină B (0,7 până la 1 mg/kg) + flucitozină (100 mg/kg) 15 zile, IV

Fluconazol (400-800 mg/zi) po sau IV; 6 săptămâni

Fluconazol (200-400mg/zi)

Candida (orofaringe)

Amfotericină B (local) nistatin (local)

Fluconazol (50-100 mg/zi) po

Candida (esofag)

Fluconazol (100 până la 200 mg) po

Itraconazol (400 mg/zi)

Bacterii Mycobacterium tuberculosis

Rifampicină + izoniazidă + pirazinamidă ± etambutol (10mg/kg; 4 până la 5mg/kg; 20mg/kg; 15mg/kg)

Rifabutin (300 mg/zi) Moxifloxacin (400 mg/zi)

Mycobacterium avium

Claritromicină + etambutol + rifabutin (1 până la 1,5mg/kg; 300 până la 450mg)

Amikacină (10 mg/kg) Ciprofloxacin (1,5g) Azitromicină

Salmonele Florochinolone po Conform antibiogramei Virusuri

CMV Ganciclovir IV (10 mg/kg/zi, 3 săpt)

Cidofovir (5mg/kg/săpt x 2 săpt, apoi 5 mg/kg/2 săpt) Foscarnet IV (180 mg/kg/zi; 3 săpt) Valganciclovir (1800mg) po 3 săpt, dacă nu este posibil IV

Valganciclovir (900 mg x 1/zi po) foscarnet (120 mg/kg/zi)

HSV Aciclovir (10mg/kg x 3 ore IV) Valaciclovir (1 g x 2/zi)

Foscarnet sau cidofovir (tulpini aciclovir rezistente)

Valaciclovir (1 g/zi)

VZV Aciclovir (10mg/kg x 3/zi) Valaciclovir (500mg x 3/zi)

Tabel XXXV – Tratamentul infecţiilor oportuniste

230

Tratament de întreţinere Tratamentul de primă intenţie este administrat 15 - 21 de zile, care trebuie urmat de un

tratament de întreţinere: - fie iv cu foscarnet : 120 mg/kg/zi), ganciclovir : 5 până la 6 mg/kg/zi) sau

cidofovir : 5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni); - fie oral cu valganciclovir : 900 mg x 1/zi); - fie local în formele retiniene, sau se pot administra injecţii cu ganciclovir în vitros

(o dată pe săptămână) sau implante intravitroase care eliberează ganciclovir. Acest tratament local nu are efect în infecţiile sistemice subiacente, expunând pacientul la riscul difuziunii maladiei sau extensiei la ochiul controlateral.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LEMP)

Este o afecţiune demielinizantă a substanţei albe a sisemului nervos central legată de virusul JC din familia papovavirus.

Clinic, se evidenţiază tulburările neurologice cu apariţie progresivă, în funcţie de

localizarea cerebrală a leziunilor: deficite motorii, tulburări senzitive, tulburări de comportament, sindrom cerebelos cu agravare progresivă în câteva săptămâni sau luni.

Diagnosticul este susţinut de examenul RMN cerebral care evidenţiază leziuni de

hiposemnal (sau hipodensităţi) în substanţa albă, fără efect de masă şi a căror vizualizare nu este îmbunătăţită de substanţa de contrast cu hipersemnal în T2. (Fig. 126)

Detectarea virusului JC prin amplificare genică (PCR) din LCR este cel mai bun argument diagnostic; atunci când PCR-ul este negativ, o biopsie cerebrală poate ajuta la stabilirea diagnosticului.

Tratament Nu există tratament specific. Doar restaurareda imunologică, obţinută printr-un tratament ARV eficient, poate

permite speranţa unei ameliorări clinice.

Fig. 126 – Leucoencefalopatie multifocală progresivă - RMN

231

Infecţiile virale cu virus Herpes Simplex (HSV) şi virus varicelo-zosterian

(VVZ) Infecţiile cu Virus Herpes Simplex sunt frecvente, deseori recidivante, responsabile de

leziuni cutaneomucoase cu atât mai severe cu cât imunodepresia este mai intensă. Pot fi observate forme extensive, uneori recidivante de infecţii cu VVZ. Rezistenţa la aciclovir poate fi observată la pacienţii trataţi pe termen lung şi necesită

administrarea de foscarnet sau cidofovir.

Candidoza Candidoza este una dintre infecţiile cele mai frecvente. Aceasta afectează în special

tubul digestiv proximal: candidoza orofaringiană, esofagiană. (Fig. 127) În candidoza orală tratamentul poate fi oral (suspensie cu amfotericină B sau

miconazol) sau sistemic (fluconazol). În caz de afectare esofagiană, fluconazolul este alegerea de primă intenţie.

Fig. 127 – Candidoză oro-faringiană; leucoplachie păroasă a limbii

Criptococoza

Meningita cu criptococcus neoformans reprezintă mai puţin de 5% din formele de debut ale bolii SIDA în Europa, dar 15 până la 35% în Africa şi în Asia de Sud-Est.

Simptomatlogia constă din: febră, cefalee, redoare de ceafă, este frecvent frustă şi

disociată; meningita poate fi latentă, justificând controlul sistematic al LCR în cazul tuturor formelor de criptococoză.

Diagnosticul este susţinut de examenul LCR care evidenţiază celularitate redusă (mai

puţin de 10 elemente, mononucleare) cu hiperproteinorahie şi hipoglicorahie care sunt moderate şi inconstante. Punerea în evidenţă a criptococului la examenul direct, după coloraţia cu tuş de China sau în cultură (Saburoun), precum şi prezenţa antigenului criptococic în sânge sau LCR sunt elemente definitive pentru susţinerea diagnosticului. (Fig. 128)

Tratament Se bazează pe administrarea IV de amfotericină B, eventual asociată cu 5-

flurocitozină. După 2 săptămâni, se administrează fluconazol (400-800 mg/zi) pentru 6 săptămâni, care va fi menţinut ulterior ca tratament de întreţinere (200-400 mg/zi).

232

Alte localizări Alte localizări care pot fi observate frecvent în asociere cu afectarea meningiană:

pulmonară, cutanată, diseminată.

Fig. 128 – Cryptococcus neoformans

Alte micoze

Sunt observate rar în Europa: histoplasmoza, cocidioidomicoza, penicilioza, aspergiloza (în caz de neutropenie sau corticoterapie).

Tuberculoza

Tuberculoza este o infecţie foarte frecventă, mai ales la subiecţii care provin din ţările endemice (Africa, Asia) sau trăiesc în condiţii socioeconomice defavorabile.

Tuberculoza, în cursul bolii SIDA, este frecvent extrapulmonară sau mixtă (în 75%

din cazuri). Ea poate surveni şi în stadii moderate de imunodepresie (CD4 < 300/mm3). Diagnosticul se bazează pe evidenţierea bacilului Koch, fie prin examen direct, fie

prin cultură (expectoraţie, tubaj, lichid de lavaj alveolar, biopsie medulară, urină). Frecvenţa crescută a formelor extrapulmonare (ganglionară, hepatică, splenică)

justifică efectuarea biopsiilor (biopsie ganglionară, puncţie-biopsie hepatică...) din care trebuie să se efectueze în toate cazurile culturi. În unele cazuri, febra prelungită şi alterarea stării generale, în absenţa altor cauze evidente, răspunsul la tratamentul antituberculos instituit de manieră prezumtivă pot constitui un argument diagnostic.

Tratamentul se bazează pe o quadruplă terapie (rifampicină + izoniazidă +

pirazinamidă + etambutol) timp de 2 luni, urmată de 4 până la 10 luni de terapie dublă (rifampicină sau rifabutin + izoniazidă) în funcţie de localizarea tuberculozei. Posibilitatea existenţei de tulpini rezistente de M. Tuberculosis trebuie să determine clinicianul să facă tot posibilul pentru a asigura diagnosticul bacteriologic.

Rifampicina este un puternic inductor enzimatic contraindicat în asociere cu majoritatea inhibitorilor de protează. De fapt, aceasta le diminuă concentraţia plasmatică, care devine inferioară concentraţiei inhibitorii. Este motivul pentru care rifabutinul, mai slab inductor enzimatic, este preferat rifampicinei. Posologia rifabutinului va fi redusă în caz de asociere cu inhibitori de proteaze. Este recomandat să se decaleze introducerea terapiei ARV cu 6 până la 8 săptămâni după introducerea tratamentului antituberculos, pentru a evita posibila agravare a tuberculozei, în special ganglionare, până la restaurarea imunitară.

233

Micobacterioze atipice

Cea mai frecventă se datorează Mycobacterium avium intracellulare (MAI); M. Kansasii şi M. Xenopi sunt mai rare.

M. avium este responsabil cel mai frecvent de infecţii diseminate care evoluează cu:

febră, alterarea stării generale, transpiraţii. Apariţia sau agravarea unei anemii, în contextul unei imunodepresii extreme (CD4 < 50/mm3), în prezenţa febrei, este un semn evocator al infecţiei cu MAI.

Alte localizări posibile: ganglionară, hepatică, splenică, digestivă, pulmonară (mai rar).

Diagnosticul se bazează pe izolarea MAI din hemoculturi (cultivate pe medii

specifice), prelevate de lichide biologice sterile sau biopsii (de măduvă osoasă, ganglioni). Tratamentul se iniţiază ţinând cont şi de rezistenţa MAI la terapia antituberculoasă

standard, tratamentul de referinţă bazându-se pe asocierea de claritromicină, rifabutin şi etambutol. M. Kansasii este sensibil la antituberculoasele clasice, cu excepţia pirazinamidei.

În caz de asociere cu inhibitori de proteaze, doza de rifabutin trebuie redusă.

Alte infecţii bacteriene - Infecţiile cu germeni piogeni şi bacili gram negativi (Str. pneumoniae,

Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, E. coli, etc.) sunt mai frecvente şi potenţial mai severe la pacienţii infectaţi cu HIV decât în populaţia generală, fiind mai ales responsabili de localizările pulmonare şi ORL. Vaccinarea antipneumococică este recomandată.

- Angiomatoza bacilară: această infecţie bacteriană este rară, fiind datorată infecţiei cu Bartonella (B. quintana sau B. henselae), poate fi responsabilă de leziuni cutanate violacee pseudokaposiene, pelioză hepatică şi febră prelungită.

Sarcomul Kaposi

Boala Kaposi este legată de capacitatea oncogenă a virusului HHV-8, virus din familia herpes-virusurilor.

Sarcomul Kaposi, la pacienţii caucazieni, este observată aproape exclusiv la homosexuali, în schimb, ea este mult mai frecventă în Africa, unde afectează subiecţi heterosexuali şi copii. Infecţia cu virusul HHV-8 (responsabilă deasemenea de boala Castleman) precede dezvoltarea bolii Kaposi uneori cu o perioadă de mai mulţi ani. Deficitul imunitar joacă şi el un rol în patogeneză acestei afecţiuni.

- Formele cutaneomucoase sunt cele mai frecvente, realizând noduli infiltrativi,

violacei, evoluând spre plăci, cu debut la diverse nivele ale extremităţilor (Fig. 129). Leziunile mucoase (ale palatului) sunt frecvente (Fig. 130). Dacă apariţia bolii Kaposi nu este direct corelată cu gradul imunodepresiei, progresia sa este legată de evoluţia deficitului imunitar: extensia cutanată şi difuziunea viscerală (plămân, tub digestiv).

- Formele pulmonare reprezintă un factor de gravitate şi sunt o cauză frecventă de deces.

Diagnosticul se bazează pe aspectul histologic, care relevă proliferare angiomatoasă şi

fibroblastică.

234

În cazul pacienţilor fără tratament ARV în antecedente, tratamentul HAART

constituie baza terapiei sarcomului Kaposi: un răspuns cvasicomplet se observă în cazul majorităţii pacienţilor după o perioadă de 3-6 luni.

În cazul bolii Kaposi limitate la tegument se poate discuta de tratament local: laser, crioterapie, radioterapie, chimioterapie intralezională.

În cazul formelor severe, mai ales a celor pulmonare, se impune chimioterapia sistemică: antracicline lipozomale (doxorubicină , daunorubicină ),sau taxani în caz de rezistenţă la antracicline.

Fig. 129 – Sarcom Kaposi cutanat Fig. 130 – Sarcom Kaposi – mucoasa bucală

Limfoamele Frecvenţa limfoamelor non Hodgkin-iene pe parcursul infecţiei HIV este mai ridicată

decât în cadrul populaţiei generale. Un limfom se găseşte la mai puţin de 5% dintre bolnavi, dar frecvenţa creşte odată cu creşterea duratei de supravieţuire.

- Limfomul Burkitt apare în general în stadiul precoce al infecţiei HIV (CD4 >

200/mm3) şi este în principal ganglionar. - Limfomul imunoblastic apare într-un stadiu foarte evoluat (CD4 > 100/mm3), el

este mai ales extraganglionar, atingând tubul digestiv şi creierul (Fig. 131). Tabloul clinic asociază febră inexplicabilă cu alterarea stării generale, adenopatie cu creşterea LDH-ului şi a β2-microglobulinei.

- Boala Hodgkin este mai rară, dar este de 5 până la 20 de ori mai frecventă decât în populaţia generală.

Diagnosticul se bazează pe biopsia ganglionară, medulară sau viscerală.

235

Fig. 131 – Limfom cerebral RMN

Alte neoplazii

Frecvenţa cancerelor epiteliale pare a creşte deasemenea, la bolnavii infectaţi cu HIV, în particular cancerele de col uterin la femei şi cancerele anorectale la bărbaţi.

Encefalopatia HIV

Encefalita HIV, manifestare tardivă, se traduce printr-un sindrom demenţial progresiv subcortical. Se pot evidenţia leziuni la examenul RMN cerebral prin vizualizarea atentă a substanţei albe şi cenuşii. Examenul LCR evidenţiază o proteinorahie moderat crescută.

Diagnosticul se bazează, în absenţa altor cauze, pe semnele clinice, prezenţa unei atrofii corticale cu dilataţie ventriculară.

Administrarea de agenţi ARV care depăşesc bariera hematoencefalică poate ameliora simptomatologia.

Fig. 132 – Encefalopatie HIV - RMN

Neuropatia periferică Este cauzată de afectarea membrelor inferioare, mai ales senzitivă şi dureroasă, cu

progresiune ascendentă. EMG-ul sau biopsia neuromusculară evidenţiază semne ale afectării neurologice

periferice.

236

Trebuie întotdeauna, înaintea susţinerii diagnosticului, să se elimine cauzele medicamentoase (vincristin, didanozin, stavudin, zalcitabin).

Fig. 133 - Sindrom caşectic datorat infecţiei HIV (Wasting sindrome)

Infecţia HIV la copil În ţarile dezvoltate, depistarea şi tratamentul antiretroviral al femeilor gravide a permis

o reducere importantă a numărului copiilor contaminaţi cu HIV la naştere (< 2%). În schimb, în ţarile în curs de dezvoltare, transmiterea materno-fetală rămâne ridicată (30-40%).

Aspecte clinice

În totalitatea sa, boala la copil nu este atât de diferită de cea de la adult. Deficitul imunitar legat de replicarea virusului duce la aceleaşi complicaţii infecţioase.

Diferenţa faţă de adult ia naştere din faptul că există două profile evolutive diferite: - forma rapid evolutivă: duce la stadiul SIDA în 3 până la 15 luni, cu encefalopatie

HIV severă, în 70 până la 80% din cazuri şi infecţii oportuniste precoce. Identificarea acestei forme se poate face de la naştere în prezenţa scăderii rapide a limfocitelor CD4. Mortalitatea este importanta;

- forma lent progresivă: timpul până la apariţia stadiului SIDA este de 2 până la 10 ani în absenţa tratamentului. Evoluţia este apropiată de cea a adultului. Afectarea neurologică este mai rară.

Între 6 şi 18 luni, pot apărea: - hepatosplenomegalie; - poliadenopatie; - stagnarea curbei staturoponderale; - episoade infecţioase repetate, în special în sfera ORL, frecvent cadidoze. Manifestările neurologice sunt caracteristice: hipotonie axială şi sindrom piramidal

difuz cu hipertonia membrelor cu evoluţie progresivă, oprirea şi pierderea achiziţiilor psihomotorii. Formele paucisimptomatice reprezintă circa 70% din cazuri; formele asimptomatice sunt rare (5 până la 10% din cazuri).

Copiii născuţi din mame seropozitive

Serologia HIV este pozitivă la naştere la toţi copiii născuţi din mame seropozitive. Ea corespunde transmiterii transplacentare a anticorpilor materni. Aceştia pot persista până la 18 luni de viaţă. Momentan diagnosticul copiilor se stabileşte pe baza HIV-ARN. Pozitivitatea

237

acestuia la naştere este martorul infecţiei dobândite intrauterin. Negativitatea la naştere, urmată de pozitivarea între 1 şi 3 luni este martorul contaminării în momentul naşterii. Pentru copiii trataţi în mod sistematic pe parcursul primelor 6 săptămâni de viaţă, examenul HIV-ARN se efectuează la 1-2 luni de la sistarea tratamentului: absenţa infecţiei va fi afirmată pe baza negativităţii acestor două determinări.

O supraveghere în primul rând clinică se impune cel puţin până la vârsta de 18 luni, în ceea ce priveşte riscul de disfuncţii mitocondriale cu răsunet neurologic. Alăptarea este contraindicată în ţările industrializate, dar continuă să fie utilizată în ţările aflate în curs de dezvoltare, în care problemele nutriţionale sunt pe primul plan.

Din momentul în care infecţia este confirmată trebuie iniţiat trataemntul ARV şi efectuată profilaxia infecţiilor oportuniste. Programul de vaccinări se poate realiza normal pentru vaccinurile inactive. Vaccinurile vii, în special BCG, poate fi administrat după confirmarea absenţei infecţiei HIV. Tratamentul infecţiei HIV

Principiile generale ale terapiei antiretrovirale Tratamentul infecţiei HIV are ca obiectiv reducerea la maxim a replicării virale şi

restabilirea statusului imunitar. Persistenţa unei încărcături virale ridicate este consecinţa unui tratament ineficient, fie

datorită asocierii utilizate, fie datorită concentraţiilor sanguine inadecvate; replicarea virală în prezenţa terapiei ARV expune pacientul la riscul dezvoltării rezistenţei virusului la diferiţi agenţi utilizaţi, sau la rezistenţă de clasă, sau o rezistenţă încrucişată cu alte molecule din aceeaşi clasă terapeutică.

Primul tratament administrat pacientului este cel care oferă cea mai bună şansă de a atinge niveluri nedetectabile ale HIV-ARN la 1-4 luni de la iniţierea terapiei.

Acesta este motivul pentru care pacientul trebuie să înţeleagă şi să accepte tratamentul. Astfel, dacă pacientul nu este pregătit, este mai bine ca tratamentul să fie modificat, decât să se iniţieze tratamentul cu riscul unei urmăriri deficitare, care va conduce la dezvoltarea rezistenţei, la medicaţia ARV. Tratamentul trebuie adaptat condiţiilor de viaţă ale pacientului şi nu invers.

Fiecare întrerupere a tratamentului duce la reluarea replicării virale.

Iniţierea tratamentului antiretroviral în funcţie de CD4 Pacient simptomatic1

Iniţierea tratamentului, indiferent de nivelul CD4 Subiect asimptomatic

CD4 (/mm3) Recomandări > 350 Abţinere 350 – 200 Decizie în funcţie de tendinţa de scădere a CD42 <200 Iniţierea tratamentului

1 Simptome legate direct de infecţia HIV sau care sugerează o infecţie oportunistă 2 în caz de încărcătură virală peste 100.000 copii/ml sau rapid evolutivă, se recomandă

urmărirea atentă a CD4

Tabel XXXVI – Criterii imunologice de iniţiere a terapiei ARV Tratamentul ARV este indicat: - La toţi pacienţii simptomatici, cu complicaţii legate de deficitul imunitar; - La subiecţii asimptomatici, cu număr de limfocite CD4 mai mic de 200/mm3;

238

- La pacienţii la care numărul limfocitelor CD4 este între 200 şi 350 pe mm3; în acest interval trebuie iniţiat tratamentul. Pacientul trebuie să fie pregătit pentru iniţierea tratamentului atunci când limfocitele CD4 sunt sub 350/mm3. Momentul exact al iniţierii va fi ales în funcţie de 3 criterii:

starea de pregătire a pacientului; panta de descreştere a CD4; valoarea încărcăturii virale plasmatice (> 100.000 copii/ml);

- La pacienţii la care numărul limfocitelor CD4 este mai mare de 350/mm3 tratamentul antiretroviral nu este recomandat.

În toate cazurile decizia iniţierii tratamentului antiretroviral trebuie luată pe baza a două evaluări succesive.

Terapia HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) oferă maximul de şansă pentru obţinerea unei încărcături virale nedetectabile. Asocierile utilizate preferenţial sunt:

• 2 analogi nucleozidici ai reverstranscriptazei (2INRT) + 1 inhibitor de protează(IP) • 2 analogi nucleozidici ai reverstranscriptazei + 1 inhibitor non nucleozidic al

reverstranscriptazei (INNRT). Principalele clase de antiretrovirale INRT Farmacologie Reacţii adverse Abacavir (ABC) Biodisponibilitate orală (83%),

metabolizare hepatică, excreţie urinară Reacţii de hipersensibilitate

Didanozină (ddI) Biodisponibilitate orală (30-40%), excreţie renală

Pancreatită, neuropatie periferică, diaree

Emtricitabina (FTC)

Biodisponibilitate orală (93%), excreţie renală

Toxicitate minimă

Lamivudina (3TC)

Biodisponibilitate orală (86%), excreţie renală

Toxicitate minimă

Stavudina (d4T) Biodisponibilitate orală (86%), excreţie renală

Neuropatie periferică, pancreatită, lipodistrofie

Tenofovir (TDF) Biodisponibilitate orală (25%), excreţie renală

Toxicitate minimă, reduce nivelurile de ATZ

Zidovudina (ZDV, AZT)

Biodisponibilitate orală (60%), excreţie renală

Mielosupresie, intoleranţă digestivă, antagonizează d4T

Tabel XXXVII - Inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT) INNRT Farmacologie Reacţii adverse Delavirdina (DLV)

Biodisponibilitate orală (85%), excreţie renală, inhibitor CYP3A4

Cefalee, rash

Efavirenz (EFV) Biodisponibilitate orală necunoscută, excreţie renală, administrare pe stomacul gol

Rash, simptome neurologice, teratogenitate

Nevirapina (NVP)

Biodisponibilitate orală (90%), excreţie renală

Rash, hepatită, sindrom Stevens-Johnson

Etravirina (Intelence – TMC-125)

Biodisponibilitate orală necunoscută, excreţie renală

Rash, neuropatie periferică, cefalee

Tabel XXXVIII - Inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT)

239

IP Farmacologie Reacţii adverse Amprenavir (APV)

Biodisponibilitate orală necunoscută, inhibitor CYP3A4

Simptome gastrointestinale, rash, parestezii, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Atazanavir (ATV)

Biodisponibilitate orală necunoscută, inhibitor CYP3A4

Hiperbilirubinemie, hiperglicemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Darunavir (DRV) Biodisponibilitate orală (37%), inhibitor CYP3A4

Rash, diaree, hiperlipidemie, hiperglicemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Fosamprenavir (FAPV)

Biodisponibilitate orală necunoscută, inhibitor CYP3A4

Rash, simptome gastrointestinale, cefalee, citoliză hepatică, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Indinavir (IDV) Biodisponibilitate orală (65%), inhibitor CYP3A4

Nefroliliază, simptome gastrointestinale, cefalee, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Lopinavir + Ritonavir (LPV/r)

Biodisponibilitate orală necunoscută, inhibitor CYP3A4

Simptome gastrointestinale, cefalee, citoliză hepatică, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie e ţesutului adipos

Nelfinavir (NFV) Biodisponibilitate orală (20-80%), inhibitor CYP3A4

Diaree, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Ritonavir (RTV) Biodisponibilitate orală necunoscută, inhibitor CYP3A4

Simptome gastrointestinale, parestezii, pancreatită, hepatită, hiperglicemie, hiperlipidemie

Saquinavir (SQV)

Biodisponibilitate orală (4% - hard gel), inhibitor CYP3A4

Simptome gastrointestinale, citoliză hepatică, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Tripanavir (TPV) Biodisponibilitate orală necunoscută, se administrează cu alimente, inhibitor CYP3A4

Hepatotoxicitate, hiperglicemie, hiperlipidemie, redistribuţie a ţesutului adipos

Tabel XXXIX - Inhibitori de protează (IP)

Alte preparate ARV

• Inhibitori de fuziune – Enfuvirtide (T20, Fuzeon® - se administrează parenteral, subcutanat. Reacţii adverse: reacţii alergice, induraţii la locul administrării)

240

• Inhibitori ai receptorilor CCR5 o Maraviroc (MVC, Selzentry, Celsentri – se administrază oral, metabolizare

hepatică. Reacţii adverse: dureri abdominale, musculo-scheletale şi hepatotoxicitate)

o Vicriviroc (SCH-D). Reacţii adverse: cefalee, fatigabilitate, dureri abdominale. o Reltegravir (RAL, Isentress) – se administrează oreal, metabolizare hepatică.

Reacţii adverse: diaree, greaţă, febră.

Supravegherea tratamentului antiretroviral Pacienţii trebuie monitorizat de la 2 până la 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului,

pentru a putea urmări pacientul şi a se asigura de complianţa sa la tratament. Controlul virusologic se realizează la 1-3 luni de la iniţierea terapiei. Pacientul trebuie să aibă o încărcătură virală nedetectabilă sau aproape nedectabilă la 3 luni de la iniţierea acestuia.

Reducerea insuficientă a încărcăturii virale trebuie să ridice suspiciunea unui tratament insuficient. Reconsiderarea tratamentului, identificarea eventualelor impedimente legate de pacient, detectarea efectelor secundare, trebuie să evidenţieze factorii asociaţi unei evoluţii nefavorabile.

Această etapă este esenţială pentru prevenirea dezvoltării rezistenţei antivirale. Odată asigurată nedetectabilitatea încărcăturii virale, un nou bilanţ se va realiza la

fiecare 3-4 luni şi va cuprinde evaluarea: CD4, HIV-ARN, parametrii biologici (formula sanguină, transaminazele, glicemia, creatinina, bilanţul lipidic, amilazele) care variază în funcţie de tratamentul prescris.

Odată atinsă, nedetectabilitatea HIV-ARN, aceasta se menţine atâta timp cât tratamentul este corect urmat, în absenţa interacţiunilor farmacologice legate de asocierile utilizate.

În caz de replicare persistentă sau reluată, se impune modificarea terapiei, de obicei pe baza rezultatelor testelor genotipice de rezistenţă. Cu cât virusul este mai rezistent, cu atât TARV trebuie să fie cât mai complexă.

Achiziţia mutaţiilor de rezistenţă este rapidă pentru 3TC, FTC, INNRT (nevirapină sau efavirenz). Aceasta se instalează mai lent pentru analogii nucleozidici sau inhibitorii de protează.

Profilaxia infecţiilor oportuniste Profilaxia infecţiilor oportuniste, în special a celor frecvente precum pneumocistoza

sau toxoplasmoza, constituie un element foarte important pentru ameliorarea supravieţuirii, a morbidităţii şi a calităţii vieţii la pacienţii al căror număr de limfocite CD4 este mai mic de 200/mm3, sau mai mic de 15%.

Eficacitatea terapiei HAART a permis reducerea cu circa 80% a frecvenţei infecţiilor oportuniste în ciuda progresiei deficitului imunitar.

Este acceptat faptul că pentru majoritatea infecţiilor oportunsite, creşterea numărului limfocitelor CD4 la peste 200/mm3 (şi peste 15%) pe perioade lungi (cel puţin 6 luni), la un pacient anterior în stadiul SIDA, permite întreruperea profilaxiei primare şi secundare a infecţiilor oportuniste.

Pneumocistoza / toxoplasmoza

- Cotrimoxazolul este profilaxia de referinţă, fiind activ pe P. Jiroveci ex-carinii şi T. Gondii: TMP/SMZ 160/800 mg x 1/zi. 10 până la 20% din pacienţi prezintă intoleranţă (rash cutanat, febră). Reintroducerea treptată în doze scăzute, cu creştere progresivă, poate fi utilă.

241

- Asocierea dapsonă (50 mg/zi) + pirimetamină (50 mg/săpt) + acid folinic (25 mg/săpt) este la fel de eficientă pentru cele două infecţii parazitare.

- În caz de intoleranţă la aceste două strategii terapeutice, se poate folosi administrarea unui aerosol lunar de pentamidină (300 mg) asociat cu pirimetamină (50 mg, 3 zile pe săptămână) şi acid folinic (25 mg de 3 ori pe săptămână).

- Întreruperea profilaxiei primare sau secundare este posibilă dacă numărul limfocitelor CD4 este mai mare de 200/mm3 şi peste 15%, cu declin la ≥ 6 luni.

Micobacteriozele atipice

Azitromicina în doză unică (1200 mg/săpt) este propusă pentru profilaxia infecţiilor cu M. Avium la pacienţii la care numărul limfocitelor CD4 este mai mic de 50/mm3; aceasta permite reducerea cu 70% a infecţiilor, cu un risc redus de selecţie a micobacteriilor rezistente.

Infecţia cu citomegalovirus (CMV)

La pacienţii care au beneficiat de o revenire a limfocitelor CD4 sub terapia HAART şi la care numărul limfocitelor CD4 este mai mare de 100-150/mm3, este posibilă întreruperea profilaxiei secundare a infecţiei CMV.

Vaccinările

Este de preferat să se evite toate vaccinările cu vaccinuri neatenuate atunci când numărul limfocitelor CD4 este mai mic de 200/mm3. Răspunsul global este diminuat la pacienţii imunodeprimaţi.

- Vaccinarea antitetanică: revaccinare la fiecare 10 ani. - Vaccinarea antipolio: în afara contraindicaţiilor, revaccinare la fiecare 10 ani cu

vaccin inactivat injectabil. Vaccinul viu este contraindicat. - Vaccinarea antidifterică: în zonele endemice, poate fi practicată. - Vaccinarea pentru hepatita B: vaccinarea (3 administrări) este recomandată la

subiecţii cu risc. - Vaccinarea ROR (rubeolic, urlian, rujeolic): contraindicată. - Vaccinarea BCG: contraindicată. - Vaccinarea antimeningococică: posibilă. - Vaccinarea anti febră tifoidă: posibilă. - Vaccinarea anti febră galbenă: posibilă, dacă numărul limfocitelor CD4 este mai

mare de 200/mm3. - Vaccinarea anti pneumococică: recomandată de preferinţă când CD4 > 500/mm3.

Prevenţia - Depistarea judicioasă de către medic în condiţiile oricăror condiţii epidemiologice

cu risc, sau într-un centru de informare şi depistare anonimă, reprezintă un elemet fundamental pentru prevenţie.

- Prevenirea transmiterii sexuale este bazată pe utilizarea prezervativului a cărei indicaţie individuală trebuie să se bazeze pe întâlniri informative. Se înscrie în cadrul acţiunilor informative adaptate locurilor şi populaţiei ţintă.

- Prevenţia transmiterii la toxicomanii care utilizează droguri intravenoase este bazată pe o politică de reducere a riscurilor (sevraj sau substituţie, accesul la seringi de unică folosinţă, etc.).

- Prevenirea transmiterii sanguine se realizează prin depistarea sistematică a donatorilor de sânge şi organe şi prin inactivarea produselor sanguine.

242

- Promovarea utilizării materialelor de unică folosinţă sau sterilizarea adaptată trebuie realizate în anumite condiţii (toxicomani, deficienţe economice).

- Promovarea de măsuri preventive universale legate de riscul de expunere accidentală la sânge pentru a reduce riscul (< 0,5%) de contaminare profesională.

Declararea obligatorie

Notificarea cazurilor SIDA, pusă la punct la începutul anilor 80 şi devenită obligatorie începând cu 1986, a fost unul dintre elementele cheie în urmărirea epidemiei HIV/SIDA.

Declararea obligatorie a cazurilor nou diagnosticate de infecţie HIV, asociată cu supravegherea virusologică a contaminărilor recente, a fost pusă la punct în martie 2003 pentru a putea descrie mai bine populaţia seropozitivă, pentru a putea urmări evoluţia infecţiei HIV şi pentru a focaliza acţiunile de prevenţie.

Declararea obligatorie a infecţiei HIV este iniţiată de către specialişti. Este completată de către clinicieni, care menţionează anumite informaţii epidemiologice şi clinice legate de cazul respectiv, toate sub protecţia anonimatului. Notificarea este ulterior înaintată medicului inspector de sănătate publică, apoi transmisă în ţara noastră Institutului Naţional Matei Balş, Bucureşti, Comisiei Naţionale de Luptă Anti SIDA (CNLAS).

243

Bibliografie

1. Aramă V, Streinu Cercel A. Infecţii cu Herpes virusuri. Ed. Informatică, Bucureşti, 2002; 160-200.

2. Asbeck EC, Hoepelman AIM, Scharringa J, Verhoef J. The echinocandin caspofungin impairs the innate immune mechanism against Candida parapsilosis. J of Antimicrobial Agents, 2009; 33(1):21-26.

3. Assen van S, Bosma F, Staals LME, et al. Acute Diseminated Encefalomielytis Associated with Borrelia Burgdorferi. J Neurol. 2004; 251:626-629.

4. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2002; 167-270.

5. Bartlett J. Pocket Book of Infectious Disease Therapy. Lippincott Williams & Wilkins, 2007; 120-240.

6. Bearden A, Safdar N. Prevention and Management of Health Care-Associated Infections. Infectious Disease Special Edition. 2009; 12: 67-83.

7. Benea EO, Popescu C, Popescu G. Ghidul Angelescu. Terapie antimicrobiană, 2004; 29-133. 8. Bonaventura C, Luis Menéndez A, Schapiro J, Burger D, Brun-Vezinet F et al. Guide to

Management of HIV Drug Resistance, Antiretrovirals Pharmacokinetics and Viral Hepatitis in HIV Infected Subjets. 8th Ed. 2008; 129-270.

9. Burke A, Cunha M. Antibiotic Essentials 7th Ed. Physicians press, 2008; 117-152. 10. Burke A, Cunha M. Antibiotic Essentials 8th Ed. Physicians press, 2009; 17-27; 140-300. 11. Cârstina D. Antibioticele. Utilizarea lor în tratamentul infecţiei. Ed. Med. Univ. „I.

Haţieghanu”, Cluj Napoca, 2001; 7-42. 12. Căruntu F, Căruntu AF. Vademecum de antibioticoterapie. Ed. Infomedica, 1998; 6-70. 13. Chiotan M. Boli infecţioase. Ed. Naţional, 1999; 100-200. 14. Chiotan M. Boli infecţioase. Ed. Naţional, 2002; 149-200. 15. Cifecu C, Hristea A. Borrelioza Lyme. Ed. Briliant, Bucureşti, 1999; 100-125. 16. Fauci A, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, et al. Harrison’s Principles of Internal

Medicine 17th ed., 2008; (2):793-815. 17. Gilberd D, Moellering R, Eliopoulos G, Sande MA. The Sanford Guide to Antimicrobial

Therapy 37th ed. 2007; 167-190. 18. Gilberd D, Moellering R, Eliopoulos G, Sande MA. The Sanford Guide to HIV/AIDS Therapy

17th ed. 2009; 23-159. 19. Girard PM, Katlama CH, Pialoux G. VIH Edition 6e ed., 2004; 131-342. 20. Gopa B Green, Ian S Harris, Grace Lin. Manual de terapeutică medicală WashinghtonTM.

Lippincott Williams & Wilkins, Ed. Medicală, Ediţia 31, 2006; 358-399. 21. Gubbins PO, Anaisse E. Overview of Antifungal Agents. Infectious Disease Special Edition.

2009; 12: 47-57. 22. Halperin J. Lyme Disease. What Is It and What’s the Fuss? Infectious Disease Special Edition.

2009; 12: 42-44. 23. King E, Seeskin EP, Obholz K, et al. HIV/AIDS Annual Update 2009; 20-150. 24. Koedel U, Scheld WM, Pfister HW. Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal

meningitis. Lancet Infect Dis 2002;2:721-736. 25. Lutsar I, Friedland IR, Jafri HS, et al. Factors influencing the anti-inflammatory effect of

dexamethasone therapy in experimental pneumococcal meningitis. J Antimicrob Chemother 2003;52:651-655.

26. Pilly E. Maladies Infectieuses et Tropicales, 19e ed. 2004; 402-417, 422-450. 27. Pilly E. Maladies Infectieuses et Tropicales, 20e ed. 2006; 464-497. 28. Popescu C, Popescu GA. Sepsis. Actualităţi şi controverse. Ed. Ager Press, Bucureşti, 2002;

100-130. 29. Ronald TD Emond, Hak R, Welsby PD. Color Atlas of Infection Disease 3rd ed. 1995; 10-340

244

30. Rubin HR, Hirsch HH, Marty FM, Fisher RA. Cyomegalovirus Infection and Disease in the New Era of Immunosuppression Following Solid Organ Transplantation. Transplant Infectious Disease. 2009;11(3):195-200.

31. Sax PE. Treatment Options in HIV. Infectious Disease Special Edition. 2009; 12: 25-39. 32. Streinu Cercel A, Aramă V. Gripa umană şi aviară. Ed. Universitară „Carol Davila”,

Bucureşti, 2006; 20-60. 33. Streinu Cercel A, Popescu G. Recomandări pentru diagnosticul şi tratamentul infecţiilor cu

virusurile hepatitice B, C şi D. Rev. Rom. de Boli Infecţioase, 2001; IV(1):21-39. 34. Streinu Cercel A. Boli infecţiose. Note de curs pentru studenţi şi medici practicieni. Ed.

Sigma, 2004; 80-120. 35. Streinu Cercel A. Hepatitele acute virale. Chirurgia ficatului sub redacţia Irinel Popescu. Ed.

Univ. „Carol Davila”, 2004; vol. 2, 797-823. 36. Tierney L, McPhee S, Papadakis M. Diagnostic şi tratament în practica medicală. Ediţie

internaţională, 2001; 1060-1161. 37. Torok E, Moran ED, Cooke F. Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology,

Oxford Univ. Press, 2009; 64-147. 38. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial

meningitis. Clin Infect Dis 2004;39:1267-1284. 39. Tunkel AR. Bacterial meningitis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkens, 2001;

40-84 40. Ţilea B. Borrelioza Lyme. Ed. University Press, Tg. Mureş, 2008; 40-80. 41. van Crevel H, Hijdra A, de Gans J. Lumbar puncture and the risk of herniation: when should

we first perform CT? J Neurol 2002;249:129-137. 42. van de Beek D, de Gans J, McIntyre P, Prasad K. Steroids in adults with bacterial meningitis:

a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4:139-143. 43. van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Weisfelt M, Reitsma JB, Vermeulen M. Clinical

features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004;351:1849-1859.

44. van de Beek D, de Gans J. Prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2005;352:514-525.

45. Voiculescu M. Tratat de boli infecţioase. Ed. Medicală, Bucureşti, 1989; vol. I: 324-359, 403-445.

46. Voiculescu M. Tratat de boli infecţioase. Ed. Medicală, Bucureşti, 1989; vol. II: 254-267, 438-470.

47. Voirin N, Barret B, Metzeger MH, Vanhems P. Hospital Aquired Inflenza: a synthesis using the outbreak Reports and Intervention Studies of Nosocomial Infection statement. The J of Hospital Infection, 2009;71(1):1-14.

48. Wijdicks EFM. The clinical practice of critical care neurology. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2003:123-140.

49. Wilske B. Microbiological Diagnosis in Lyme Borreliosis. J Med Int Microbiol, 2002; 33:114-119.

50. Wong Sun-Wai V, Sung Yiu-Jao J. Antiviral therapy for chronic hepatitis B: are we doing any good to patients? JAC, 2009; 64(2):223-226.

51. Won-Jung Koh, Jung Kwon O, Gwak Hyseun, Joo Won Chung, Sang-Nae Cho, Woo Sung Kim, Tae Sun Shim. Daily 300mg dose of linezolid for the treatment of intractable multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. JAC, 2009; 64(2): 388-391.