MINISTERUL EDUCATIEI,CERCETARII TINERETULUI SI SPORTULUI GRUP SCOLAR ELECTROTEHNICSPIRU HARET SCOALA POSTLICEALA SANITARA TARGOVISTE

PROIECT DE DIPLOMADOMENIUL :SANATATE SI ASISTENTA PEDAGOGICA SPECIALIZAREA:ASISTENT MEDICAL GENERALIST

ABSOLVENT:

INDRUMATOR:

DIACONU.I. CRISTINELA

RADU MARIEANA

PROMOTIA 2010

TEMA PROIECTULUI:

,,INGRIJIREA BOLNAVILOR CU HEPATITA CRONICA

2

MOTTO: ,,Profesiunea de asistenta medicala are din toate punctele de vedere mari cerinte.Vorbind de calitatile sale sufletesti,se refera la:renuntare,rabdare,altruism,devotament,buna dispozitie,liniste,amabilitate,voiosie,prezenta de spirit,constiinciozitate! (Kate Gaebel)

3

SUMAR : Cap.I Notiuni de anatomie si fiziologie a ficatuluiI.1. Ficatul sanatos I.2.Anatomia ficatului I.3.Fiziologia ficatului I.4.Participarea la mecanismele metabolice I.5.Functia biligenetica I.6.Functia de detoxifiere pag.5 pag.6-11 pag.12 pag.13-21 pag.22 pag.23-24

Cap.II. HEPATITELE CRONICEII.1.Istoricul medical al Hepatitelor Cronice II.2.Hepatita Autoimuna II.3.Hepatita Cr.B II.4Hepatita Cr.Virala D II.5.Hepatita Cr.cu virus C pag.25-26 pag.27-28 pag.29-33 pag.34-35 pag.36-40

Cap.IIIComplicatii ale hepatitelor cronice III.1 .Encefalopatia hepatica pag.41-45 III.2. Ciroza hepatica Cap.IVRegimul alimentar inHEPATITELOR CRONICE pag.46

Cap.VV.1 . Cazul 1 V.2. Punctiile biopsice V.3 . Cazul 2 V.4. Perfuzia intravenoasa V.5. Cazul 3 V.6.Recoltarea sangelui pentru electroforeza pag.47-65 pag.66-68 pag.69-88 pag.89-91 pag.92-114 pag.115-117

4

Bibliografie

pag.118

CAPITOLUL I: Notiuni de anatomie si fiziologie a ficatului

1.1 FICATUL SNATOSFicatul este un organ vital al omului i animalelor intelegnd prin aceasta ca nu este posibila supravietuirea in absenta ficatului. Ficatul indeplineste multe functii esentiale bunului mers al proceselor din organism fiind asezat intr-o pozitie centrala care face ca sangele sa treaca prin ficat in proportie majoritara-la trecerea prin ficat,intre sange si tesutul hepatic avand loc o serie de schimburi de substante.Asfel,se opresc in ficat-cu denaturare ulterioara, majoritatea substantelor toxice de origine interna sau patrunse din exterior,inclusiv a unor medicamente,si in acelasi timp sangele primeste componente nutritive,necesare celorlalte organe din corp (unele simple,provenite direct din alimentatie,sau altele,mai complexe,sintetizate in ficat din aceste componente alimentare primare). Prin structura speciala si prin functiile sale multiple,ficatul a fost comparat cu o uzina complexa ce contribuie-prin secretia biliara,la digestia alimentelor inghitite,iar prin activitatea interna preia ulterior componentele hranei dupa digestia in stomac si absorbtia lor din intestin,asigura prelucrarea acestora in alte forme de substante hranitoare la nivel celular si distribuirea lor in restul organismului, asigura detoxifierea si eliminarea substantelor toxice aparute in cursul unor prelucrari chimice si-nu in ultimul rand-intervine in mentinerea unor echilibre hormonale si metabolice esentiale organismului.

5

1.2.ANATOMIA FICATULUIOriginea ficatului Atat la om cat si la animale,ficatul este printre primele organe ce se formeaza la embrion.Prima expresie anatomica a ficatului apare foarte devreme,in primele luni de sarcina,avand la inceput o functie tranzitorie in formarea globulelor sanghine.Treptat,pe masura ce structura lui celulara devine mai complexa,diferentiindu-se structura caracteristica de filtru strabatut de sange,se definesc diferite tipuri de celule specializate pentru anumite functii proprii.Pana la nastere ficatul nu lucreaza,este doar pregatit sa intre in activitate,in aceasta perioada copilul primind toate constituentele necesare din sangele mamei,capabile sa treaca prin tesutul specializat al placentei.La nastere,aceasta sursa inceteaza brusc,moment in care ficatul isi incepe activitatea sa complexa. Desi la nastere structura ficatului este definitivata,o mare parte din capacitatea lucrativa,functionala,a ficatului nu este inca gata,maturarea functionala desavarsindu-se la scurt timp dupa nastere.Acest fapt determina un anumit grad de incapacitate de raspuns al nou nascutului la anumite solicitari din afara-cum ar fi unele medicamente ce pot fi toxice la aceasta varsta(nou nascutul ne putand controla degradarea si eliminarea lor,unele medicamente se acumuleaza treptat si ating nivele toxice chiar daca sunt administrate in doze aparent lipsite de risc).Aceasta deficienta este cu atat mai mare daca nasterea s-a produs prematur si la cei nascuti subponderal. Pe masura dezvoltarii normale a sugarului,in scurt timp ficatul se matureaza si isi desavarseste capacitatea de lucru.Zestrea celulara este atat de mare,incat un ficat normal poate asigura un volum de lucru de 7 ori mai mare decat necesitatile de lucru obisnuite unui om sanatos,de la varsta copilariei pana la varsta a 3-a,la batranete. Aceasta rezerva functionala se poate pierde,insa,cu timpul,pe nesimtite,prin imbatranire,dar mai ales este macinata prin diverse agresiuni ce survin de-a lungul vietii,mai ales toxice.Intre acestea,cel mai nociv se dovedeste alcoolul,dar si unele alimente-cum sunt condimentele iuti in exces si altele.Pe langa alimentele si bauturile toxice,diferite infectii si abuzuri medicamentoase isi pun treptat ampenta,micsorind lent capacitatea de lucru a ficatului,uneori pana la limita unei solicitari normale.Deprecierea sub aceasta limita,sau in cazul confruntarii cu o solicitare mai mare decat obisnuita(de exemplu,un consum6

ocazional,mai mare,de alcool)poate duce in aceasta faza la exprimarea-pentru prima data,a insuficientei hepatice.Nu inseamna ca acum a inceput suferinta,ci doar acum a devenit manifesta-ea evoluand latent ani si ani de zile.Acest proces are loc in proportii diferite la majoritatea persoanelor,dar se exprima clinic doar la cei ce se confrunta cu diversi factori de agresiune in mod repetat,cronic,de-a lungul vietii. Ficatul mai demonstreaza o calitate neobisnuita ,si anume o capacitate de regenerare remarcabila.Daca,spre exemplu,a fost necesara indepartarea chirurgicala a unei parti din ficat(in cazul unor chisturi,tumori)din ceea ce ramane pe loc se reconstituie cu timpul un adevarat ficat nou,in masura sa asigure satisfacerea integrala a solicitarilor metabolice.Si in cazul unor suferinte cronice prin consum abuziv si indelungat de alcool (cantitati mici zilnice sau mai rar dar in cantitati mari,repetate),la inceputurile suferintei oprirea consumului poate fi urmata de regenerarea celulelor hepatice si ,,insanatosirea ficatului ca tot functional.Aceasta sansa se pierde insa daca se depaseste momentul reversibil,astfel ca se va ajunge intr-un stadiu evolutiv avansat in care doar intreruperea expunerii la toxice nu mai este suficienta pentru insanatosireacest proces devenind din ce in ce mai greu de realizat,sau chiar imposibil.

ASEZARE : Ficatul este un organ glandular i vascular in acelai timp,a crui pozitie n organism se afla pe o cale de deviatie a circulaiei sanguine venoase generale. El este situat n partea superioara a cavitaii abdominale,in regiunea supramezocolic,sub diafragm,in loja hepatica,format superior,posterior,lateral i anterior de muchiul diafragm,iar inferior de colonul i mezocolonul transvers.Aceast loj comunic larg cu loja gastrica. Numai el singur ocupa aproape n totalitate hipocondrul drept,o mare parte din epigastru i o mica parte din zona cea mai nalt a extremei drepte a hipocondrului stng. Ficatul este meninut n pozitie de mai multe elemente: Vena cava inferioara care adera intim de tesutul hepatic pe o intindere de 3-4 cm Venele suprahepatice Ligamentul rotund Ligamente formate din repliuri ale peritoneului hepatic:ligamentul suspensor,ligamentul coronar,ligamentul triunghiular drept,ligamentul triunghiular stang,epiloonul gastrohepatic,ligamentul hepatorenal si ligamentul hepatocolic.

7

CONFIGURATIA EXTERNA : Ca forma,ficatul se aseamana cu un ovoid sectionat oblic,cu extremitatea mare orientata la dreapta si fata convexa cranian. Ca urmare i se disting 2 fete : Una superioara,convexa,denumita fata diafragmatica Alta inferioara oarecum plana,denumita fata viscerala. De asemenea are o margine inferioara,ascutita,care normal nu depaseste rebordul costal drept si o margine posterioara,mult rotunjita in raport cu diafragmul. Pe fata diafragmatica,peritoneul,trecand de pe ficat pe fata inferioara a diafragmului,formeaza o plica sagitala numita ligamentul falciform,care la marginea sa libera contine ligamentul rotund al ficatului,rezultat din obliterarea venei ombilicale,dupa nastere. Ligamentul falciform marcheaza pe aceasta fata limita dintre lobul drept si cel stang,al ficatului.In interiorul ficatului limita dintre lobul drept si lobul stang corespunzand fisurii principale a ficatului,se afla pe fata diafragmatica la aproximativ doua laturi de deget in dreapta ligamentului falciform si paralel cu acesta. In partile laterale frontal,ligamentul falciform se continua cu ligamentul coronar al ficatului,alcatuit dintr-o foita anterioara si alta posterioara,care se unesc la extremitati,formand ligamentele triunghiulare drept si stang.Toate formatiunile peritoneale descrise,reprezinta mijloace de legatura intre ficat si diafragm. In partea posterioara a fetei diafragmatice si la nivelul marginii posterioare,exista o regiune marginita de foitele anterioara si posterioara ale ligamentului coronar,in care ficatul nu este invelit de peritoneu si unde prin tracturi fibroase,adera de diafragme,denumita area nuda a ficatului. Fata viscerala a ficatului prezinta doua santuri sagitale(drept si stang)impartite fiecare in cate doua jumatati printr-un sant transvers. SANTUL SAGITAL DREPT este format in partea anterioara de o depresiune in care se afla vezicula biliara,numita fosa veziculei biliare si in care partea posterioara de santul venei cave inferioare. SANTUL SAGITAL STANG este format anterior ,de fisura ligamentului rotund al ficatului si posterior,de fisura ligamentului venos Arantius,rezultat din obliterarea canalului venos cu acelasi nume. Intre cele doua santuri se afla santul transvers,care corespunde hilului ficatului,denumit si poarta ficatului,locul pe unde intra si ies din ficat formatiunile pediculului hepatic.8

Santurile amintite delimiteaza pe fata viscerala patru lobi : Lobul drept este situat la dreapta santului sagital drept Lobul stang se afla situat la stanga santului sagital stang Lobul patrat si caudat(Spiegel)sunt cuprinsi intre cele doua santuri sagitale,cel patrat fiind situat anterior de santul transvers,iar cel caudat posterior de acesta. Potrivit distributiei arterei hepatice,venei porte si a cailor biliare in interiorul ficatului si in corelatie cu dezvoltarea filo si ontogenetica a ficatului,pe fata viscelara,limita dintre lobul drept si cel stang corespunde unei linii late de aproximativ 1 cm,care merge de la fosa veziculei biliare la santul venei cave inferioare.Ca urmare lobul patrat si cel caudat apartin lobului stang al ficatului. Organele invecinate,cu care vine in raport ficatul,lasa pe fata viscerala a acestuia mai multe impresiuni.Astfel,la nivelul lobului drept,in partea posterioara,se afla impresiunea renala si suprarenala ;anterior si medial de ea,impresiunea duodenala,care se prelungeste si pe lobul patrat,in apropierea marginii inferioare a lobului drept se afla impresiunea colica,data de flexura dreapta a colului.La nivelul lobului stang se gasesc impresiunile gastrica si esofagiana. La nivelul lobului caudal ,in partea stanga acestuia si aproape de hil, se afla o proeminenta numita procesul papilar,iar la dreapta,o punte de tesut hepatic ce leaga lobul caudat de lobul drept,numita procesul caudat. Fata viscerala a ficatului este legata de esofag,stomac si duodenul superior printr-o formatiune peritoneala numita epiploonul sau omentul mic.Aceasta formatiune se intinde de la marginea dreapta a esofagului abdominal,mica curbura a stomacului si marginea superioara a bulbului duodenal la santul transvers si fisura ligamentului venos (Arantiuus)a ficatului.De aceea i se mai spune si ligament esofago-gastro-duodenal-hepatic. Partea dinspre esofag a omentului mic,mai bogata in tesut conjuctiv si fibre nervoase se numeste-pars condensa-,iar partea dintre stomac si ficat,mai subtira,se numeste-pars flaccida-. Partea dreapta,dintre duoden si santul transvers sau hilul ficatului,reprezinta marginea libera a omentului mic si cuprinde grosimea sa pedicului hepatic,format din vena porta,artera hepatica,canalul hepatocoledoc.Aceasta parte se mai numeste pars vasculosa a omentului mic. Ficatul,asemanator cu plamanul si rinichiul are o structura segmentara. CONFIGURATIA INTERNA : Ficatul este un organ intraperitonean.El este acoperit de peritoneul visceral hepatic(tunica seroasa)in cea mai mare parte a suprafetei sale,cu exceptia lui pars nuda hepatis.Stratul profund de sub mazoteliu seroasei peritoneale alcatuit din tesut conjuctiv dens,formeaza ficatului o capsula fibroasa,care se continua cu o masa de tesut conjuctiv,situata in hilul9

ficatului.Acest tesut patrunde si in interiorul organului de-a lungul ramificatiilor venei porte,arterei hepatice,canalelor biliare,limfaticelor si nervilor,alcatuind in totalitatea sa capsula fibroasa descrisa de Glisson. Tesutul conjuncti din interiorul ficatului poarta si denumirea de capsula fibroasa perivasculara.EL formeaza scheletul fibros sau stroma ficatului. Unitatea structurala si functionala a ficatului este lobul hepatic. Lobulul este format din : Celule hepatice numite si hepatocite Capilare sinusoide provenite din ramificatia venei porte Canalicule biliare Spatial,hepatocitele sunt dispuse sub forma de placi sau lame celulare,anastomozate intre ele.Acestea formeaza o retea tridimensionala,cu o dispozitie in general radiala fata de vena centrala,in ochiurile careia se afla capilarele sinusoidale.Intre fetele ce vin in contact se afla mici canalicule biliare intralobulare,fara pereti proprii,in care hepatocitele varsa produsii care formeaza bila. Spatial si canaliculele biliare sunt dispuse sub forma unei retele tridimensionale.spre periferia lobului,canaliculele biliare prezinta un scurt segment,in care incep sa-si capete un perete propriu ,denumit colangiola.Colangiola,iesind din lobul se continua cu canalele situate in spatiul dintre lobuli si care se varsa in canalul biliar interlobular. Daca prin fetele ce vin in contact,hepatocitele marginesc canaliculul biliar,prin muchiile lor,hepatocitele vin in contact cu capilarele sinusoide portale.Acestea sunt capilare de tip special,mai largi decat capilarele obisnuite si cu pereti formati din asa numitele celule litorale sau Kupffer.Ele apartin sistemului reticulohistocitar si pe langa functiile fagocitare,au rol metabolic,in sensul ca incep transformarea metabolica a unor substante luate din sange,transformare care,ulterior va fi desavarsita de hepatocite. Intre peretele capilarelor sinusoide si hepatocite exista un spatiu de trecere numit spatiul Disse.In acest spatiu proiemina microvilii hepatocitelor.Celulele litorale au proprietatea de a se umfla si prin aceasta ele pot obstrua lumenul capilarului sinusoid,micsorand astfel viteza de circulatie a sangelui prin lobul.de asemenea la varsarea capilarului sinusoid in vena centrala s-a descris asa numitul sfincter de iesire (Kinsely). La periferie,spatiul dintre doi sau trei lobuli invecinati poarta numele de spatiul portal sau interlobular.In tesutul conjunctiv din acest spatiu provenit din hilul ficatului cu ramificatiile vasculobiliare,se afla o ramura portala(interlobulara)a venei porte,o ramura portala a arterei hepatice,un canal biliar,un vas limfatic si un nerv. In jurul spatiului portal se descrie o placa celulara limitanta,formata din hepatocite dispuse ca un fel de manson pe circumferinta spatiului.Hepatocitele acestei placi prezinta particularitati citologice,intrucatva diferite de cele ale celulelor din interiorul lobulului,ele fiind mai turtite ,mai sarace in glicogen,dar10

cu o mare putere de regenerare.Perpendicular pe placa limitanta vin lamele celulare din lobul. Pe baza acestei structuri a lobului hepatic si a varsarii arterei hepatice cu sange oxigenat in capilarele sinusoide,spre partea lor periferica s-a constatat histochimic ca activitatea metabolica este mai crescuta la nivelul hepatocitelor periferice ale lobului. VASCULARIZATIA SI INERVATIA FICATULUI Ficatul are o vascularizatie nutritiva si alta functionala. Vascularizatia nutritiva este data de artera hepatica,ramura a arterei celiace,care aduce spre ficat sange oxigenat.Aceasta se ramifica intr-o ramura lobara dreapta si alta stanga,care la randul lor,dau nastere unor ramuri segmentare.Ultimele ramificatii sunt reprezentate de ramuri din spatiile portale care dau o retea de capilare care vascularizeaza peretele canalului biliar si alte ramuri care,dupa ce strabat placa limitanta,se varsa in capilarul sinusoid periferic sau in capilarele sinusoide din interiorul lobulului. Vascularizatia functionala este reprezentata de vena porta.Vena porta aduna sangele venos din intregul tub digestiv subdiafragmatic.In hil vena porta da o ramura lobara dreapta si alta stanga din care pleaca ramurile segmentare.Ultimele ei ramificatii din spatiile portale se capilarizeaza in lobul dand nastere capilarelor sinusoide. Sangele venos este drenat din ficat in vena cava inferioara prin venele hepatice(dreapta,medie si stanga).Originea venelor hepatice se afla la nivelul lobului hepatic,in venele centrale,in care se varsa capilarele sinusoide.Acestea se deshid in venele colectoare sau sublobulare din unirea carora iau nastere cele trei vene hepatice. Limfaticele ficatului dreneaza limfa spre ganglionii hepatici si celiaci,pentru fata inferioara si cei sternali,mediastinali anteriori si pancreaticolienali,pentru fata diafragmatica. Inervatia este data de fibre simpatice care,impreuna cu artera hepatica,vin din plexul celiac si de fibre parasimpatice,din nervul vag.

11

1.3 FIZIOLOGIA FICATULUI Ficatul este interpus ca o statie intermediara intre intestin si sangele circulatiei sistemice,care vehiculeaza constituientii necesari mentinerii echilibrului metabolic normal la celule,unde se incarca cu produsi de catabolism care trebuie eliminati. Aportul alimentar este discontinuu,iar celulele necesita in permanenta anumiti constituienti,uneori chiar cu o anumita rata.De aceea ficatul depune ca rezerva o parte din constituientii pe care ii primeste din intestin,utilizeaza o parte din ei pentru necesitatile metabolice proprii si restul ii descarca in circulatia suprahepatica pentru celulele intregului organism. Prin functia de depozit a unor constituienti,ficatul detine un rol fundamental in mentinerea,cu variatii reduse,a concentratiei lor plasmatice. Primind o irigatie foarte bogata(aproximativ1,5l/min.,deci,1/4-1/3din debitul cardiac)furnizata atat de sangele portal(1 l/min.),cat si de circulatia sistemica(0,5 l/min),ficatcapteaza,metabolizeaza,distruge,transforma sau elimina diversi constituienti biochimici din sangele care il iriga si concomitent,din constituientii mai simpli sintetizeaza si depune sau/si descarca in circulatia sistemica anumite substante necesare activitatii altor celule din organism. Astfel ficatul extrage substante toxice resorbite din intestin pe care le distruge,sau le inactiveaza si apoi le elimina.Ficatul metabolizeaza si elimina o serie de substante toxice si de droguri,precum si unii hormoni care ar putea deveni nocivi daca sunt inactivati.Substantele sunt eliminate prin urina.In ficat se sintetizeaza creatinina si 5-hidroxitriptofanul. Ficatul are rol in metabolismul colesterolului plasmatic, sintetizat in special de hepatocite si apoi eliminat in bila sau utilizat pentru sinteza de VDRL si mai ales de acizi biliari. Ficatul realizeaza aproape toate functiile de epurare si metabolice atribuite sistemului reticuloendotelial. Functiile complexe ale ficatului pot fi grupate in 4 sectiuni : 1.participarea la procesele metabolice 2.secretia biliara 3.detoxificarea 4.epurarea plasmatica de constituienti nonself.

12

1.4 PARTICIPAREA LA MECANISMELE METABOLICEOrgan central in metabolismul substantelor energetice si plasmatice, al vitaminelor,al apei si electrolitilor,ficatul are o contributie fundamentala la mentinerea concentratiei diversilor constituienti biochimici sanguini.prin stocarea,transformarea,metabolizarea si eliminarea unor constituienti plasmstici,ficatul furnizeaza substantele nutritive si plasmatice necesare tuturorcelulelor organismului si indeparteaza produsii nocivi sau terminali rezultati ai activitatii acestora.

A.METABOLISMUL GLUCIDIC Ficatul detine multiple roluri in metabolismul glucidic,prin metabolizarea glucozei pe diverse cai obtinand energia pentru diferite sinteze,precum si pentru functia de detoxificare a unor produsi endo si/sau exogeni. In perioadele post prandiale ficatul metabolizeaza glucoza absorbita ca atare din intestin,iar interprandial glucoza provenita din alti produsi neglucidici de metabolism intermediar. Glucoza,ajunsa din sangele portal in lichidele extra celulare hepatice,strabate cu usurinta memrana hepatocitara si este imediat fosforilata sub actiunea unei hexokinaze si/sau a unei glucokinaze,rezultznd esterul glucoza-6-fosfat. Fructoza,intra de asemenea cu usurinta in hepatocite,unde este fosforilata in ester fructoza-1-fosfat sub actiunea unei fructokinaze.In lipsa acestei enzime fructoza nu poate fi metabolizata ci se elimina prin urina. Galactoza este transformata in ficat in cea mai mare parte in glucoza.Galactoza ajunsa in hepatocite este fosforilata,sub actiunea unei galactokinaze,rezultand esterul galactoza-1-fosfat. Inperioadele postprandiale ficatul retine o buna parte din glucoza absorbita din intestin,iar dupa o incarcare orala oreste 2/3-3/4 din glucoza administrata.Glucoza retinuta in ficat este oxidata in proportie de peste 50%pe diferse cai,iar restul este depus ca rezervesub forma mai ales de lipide sau glicogen. Metabolizarea oxidativa a glucozei se realizeaza in ficat pe mai multe cai,unele comune cu ale altor tesuturi,altele specifice si serveste atat pentru eliberarea energiei necesare proceselor metabolice energogenetice hepatice,cat pentru sinteza unor produsi impportanti ai metabolismului intermediar Glicoliza(secventa Embden Meyerhof),calea cea mai importanta de metabolizare a glucozei in ficat,este constituita dintr-un lant de reactii care se desfasoara in lipsa oxigenului si sunt catalizate de enzime specifice din citosol.Glicoliza este o sursa slaba de energie,deoarece reactiile primei parti a13

secventei,care constau in cresterea reactivitatii glucozei prin fosforilare,se realizeaza cu consum energetic ;numai in partea a doua a secventei cand au loc reactii oxidative care constau in dehidrogenari,se elibereaza o parte din energia chimica a glucozei. Degradarea unei molecule de glucoza pana la acid lactic elibereaza energia necesara sitezei a 4 molecule de ATP. Secventa Embden-Meyercof este premergatoare degradarii oxidative complete a glucozei pana la CO2 si H2O care are loc in ciclul acizilor tricarboxilici(Krebs). Ciclul acizilor tricarboxilici,sursa majora de energie celulara,reprezinta o cale metabolica comuna pentru oxidarea glucidelor,acizilor grasi si aminoacizilor. Acidul piruvic,produsul final al glicolizei,prin decarboxicare oxidativa se transforma in acetil CoA.Reactia este ireversibila. In afara rolului energogenetic ciclul Krebs detine roluri anabolice,unii din intermediari putand fi utilizati pentru diverse biosinteze. Suntul hexozomonofosfat(calea penozelor) este o cale derivata,directa de oxidare a glucozei ocolind secventa Embden-Meyerhof si ciclul Krebs.Aceasta cale incepe de la glucoza-6-Fosfat si dupa o etapa oxidativa urmata de o etapa neoxidativa,se sintetizeaza mai multe pentoze si NADPH.Calea pentozofosfatilor este importanta pentru ca furnizeaza atomi de hidrogen. Calea acidului glucuronic(calea glucuronica)este ciclica si pornind de la derivatul UDP-glucoza,formeaza acid glucuronat,reactie care are loc in cea mai mare parte in ficat si secundar in intestin si rinichi. Importanta caii glucuronice a fost minimalizata la om deoarece nu au fost descrise efecte patologice dupa blocarea ei.Un defect congenital,caracterizat prin blocarea conversiei1-xilulozei in xilitol,provoaca excretie urinara de xiluloza. Lipogeneza este o cale importanta de metabolizare a excesului de glucide.Trigliceridele,forma de depozit a lipidelor,sunt constituite prin esterificarea glicerolului cu acizi grasi,ambii constituienti provenind din glucoza. Produsul final al glicolizei,piruvatul,este convertit in CoA,,prima etapa limitanta specifica a lipogenezei hepatice. Sinteza de trigliceride este stimulata de hiperglcemie si de insulina care activeaza patrunderea glucozei in celule si metabolizarea ei spre sinteza de glicerofosfat si acioza grasi ,stimuleaza lipoproteinlipaza si inhiba lipaza hormonosensibila din adipocite. Deficitul de insulina exercita efecte inverse diminuand sinteza de lipide si crescand concentratia plasmatica a acizilor grasi liberi,care la randul lor inhiba activitatea acetil-CoA carboxilazei. Gliconeogeneza,sinteza si depunerea de glicogen in hepatocite,are loc mai ales post prandial si se realizeaza prin legarea in lant a celulelor de glucoza rezultate prin hidroliza intestinala a polizaharidelor si dizaharidelor alimentare.Ajunsa la ficat cu sangele portal,glucoza patrunde cu usurinta in14

hepatocite,unde este fosforilata sub actiunea unei hexokinaze in glucoza-6fosfat. Gliconeogeneza este stimulata de glucoza,insulina.glucocorticoizi si somatotropul hipofizar. Importanta ficatului in metabolismul glucidic consta in primul rand in faptul ca acest organ este sursa directa sau indirecta a glucozei plasmatice.S-a demonstrat ca hepatectomia este urmata intre alte tulburari umorale,de hipoglicemie,care se accentueaza cu exitus,iar clinica a confirmat ca leziunile hepatice intinse cronice si mai ales cele acute se insotesc de hipoglicemii severe. Ficatul descarca in circulatie sistemica o cantitate de glucoza al carei debit este permanent adaptat in functie de consumul tisular. In conditii de inanitie,debitul glucozat hepatic la om este de aproximativ 3,5 mg/kg/min,iar modificarile acestui debit sunt consecinta variatiilor glicemiei si se realizeaza atat prin adaptari directe ale activitatii hepatocitelor cat si prin mecanisme endocrino-vegetative sistemice care moduleaza aceasta activitate. Mecanismele hormonale de reglare a glicemiei actioneaza concomitent asupra debitului glucozat hepatic si asupra consumului tisular de glucoza.Astfel,hormonii hiperglicemianti maresc debitul glucozat al ficatului si diminueaza consumul tisular ;iar mecanismele hipoglicemiante cresc usor debitul glucozat al ficatului si iontensifica puternic consumul tisular de glucoza si depunerile de rezerve lipidice si glicogenetice. Debitul de glucoza al ficatului este mentinut adecvat in perioadele interprandiale,prin glicogenoliza si glucogeneza carora in perioadele postprandiale li se adauga si excesul de glucoza care nu poate fi metabolizat in ficat si scapa in ciculatia sistemica. Glicogenoliza,desprinderea succesiva de unitati glucozil din lanturile exterioare ale moleculelor de glicogen,este raspunzatoare de 75%,in perioadele interprandiale,din debitul glucozat hepatic si se realizeaza prin actiunea succesiva a 3 enzime :fosforilaza,transferaza si enzima de ramificatie. Glicogenoliza hepatica este stimulata in special de epinefrina si glucagon.Hipoglicemia stimuleaza glicogenoliza prin descarcarea acestor hormoni,dar produce cresteri ale debitului glucozat hepatic si atunci cand diminuarea glicemiei ete prea redusa ca sa provoace descarcari de hormoni hiperglicemianti. Ficatul contine aproximativ 75 g glicogen(intre 3 si 9 % din greutatea sa totala),de aceea chiar daca si-ar mobiliza intreaga cantitate el ar putea satisface necesitatile energetice ale organismului doar timp de cateva ore. In general prin glicogenoliza se poate mobiliza doar 30-40%din glicogenul hepatic,uneori chiar mai putin. Gluconeogeneza,sinteza de glucoza din produsi neglucidici de metabolism intermediar,reprezinta mecanismul prin care ficatul furnizeaza

15

cantitati suplimentare de glucoza tesuturilor,atunci cand aportul alimentar este inferior consumului energetic. Principalii metaboliti din care ficatul sintetizaeza glucoza sunt :acidul lactic(produs al glicolizei musculare si eritrocitare),care poate contribui la om cu 10-30%din debitul glucozat hepatic,glicerolul(rezultat al hidrolizei trigliceridelor tisulare si in cantitati minime a lipidelor alimentare)care in conditii bazale realizeaza aproximativ 6% din debitul glucozat hepatic. Gluconeogeneza este un proces complex,care se realizeaza cu consum energetic.Reglarea gluconeogenezei se realizeaza metabolic si hormonal.Glucocorticoizi stimueaza gluconeogeneza atat prin activarea aportului de metaboliti datorita intensificarii catabolismului proteinelor si a lipolizei,act prin activarea enzimelor cheie hepatice implicate in aceste procese. Catecolaminele,glucagonul,hormonii tiroidieni,somatotropina activeaza deasemenea gluconeogeneza,datorita stimularii activitatii lipazei hormonosensibile din tesutul adipos.In schimb,insulina inhiba gluconeogeneza prin diminuarea aportului la ficat de metaboliti si prin represia enzimelor hepatice implicate in acest proces. Debitul glucozat hepatic depinde atat de starea depozitelor glicogenice hapatocitare,cat si de posibilitatea intensificarii glicogenolizei si a gluconeogenezei. Alterarile morfofunctionale hepatice sau ale mecanismelor de reglare pot determina dereglari intre debitul glucozat si consumul de glucoza,cu consecinte asupra glicemiei. Rezerva morfofunctionala a ficatului fiind imensa,cercetarile experimentale demonstrand ca pentru a se instala hipoglicemia trebuie sa se distruga peste 80% din masa hepatica.multa vreme afectiuni hepatice care scad continutul glicogenic hepatocitar nu se insotesc de hipoglicemii.Astfel,hepatopatiile cronice(ciroze portale sau biliare,sifilis,carcinom)doar in stadii terminale evolueaza cu glicemii de 5060mg/100ml. S-au descris hipoglicemii severe,chiar fatale ,dupa interventii pe caile biliare sub narcoza,ca urmare a epuizarii rezervelor glicogenice diminuate anterior de hepatopatia asociata. Diminuarea capacitatii ficatului de a depune glicogen si a scadea debitul glucozat in prezenta unui exces de glucoza este prezenta in diverse hepatopatii cronice(ciroza alcoolica),hepatite acute si obstructii ale cailor biliare si explica curbele anormale de toleranta la glucoza. In boli hepatice si ale tractului biliar,uneori se gasesc hipoglicemii care se corecteaza dupa tratarea afectiunilor cailor biliare si sunt explicate prin tulburarea mecanismelor care regleaza debitul glucozat hepatic in functie de consumul tisular. B.METABOLISMUL PROTIDIC16

Ficatul detine roluri fundamentale si in metabolismul protidic si de aceea ,organismul care ar putea supravietui in lipsa functiilor hepatice in metabolismul glucidic si lipidic,nu rezista decat cateva zile in absenta functiilor hepatice in metabolismul protidic. La nivelul ficatului ajung majoritatea aminoacizilor care rezulta din digestia proteinelor alimentare,precum si aminoacizii descarcati permanent in lichidele interstitiale ca urmare a catabolismului si remanierilor proteice. Metabolizarea hepatica a aminoacizilor incepe prin procesul de dezaminare oxidativa urmata de degardarea oxidativa a restului neazotat al moleculei si de reutilizarea si detoxificarea amoniacului. Dezaminarea are loc in toate tasuturile,mai ales in rinichi,dar comparativ cu ficatul rolul tesuturilor extrahepatice este minim.Procesul se realizeaza prin transaminare,care implica transferul unei grupari aminice de pe un alfaaminoacid pe un cetoacid.Cetoacizi rezultati din procesele de dezaminare oxidativa pot fi metabolizati pe diverse cai,in functie de diversi factori sistemici sau locali .O cale obisnuita de matabolizare a cetoacizilor este degradarea oxidativa in cadrul ciclului Krebs. Amoniacul provenit din dezaminarea oxidativa a aminoacizilor este toxic pentru anumite structuri,in special pentru tesutul nervos.Ficatul genereaza amoniac prin dezaminarea aminoacizilor,primeste amoniac rezultat in intestin din hidroliza ureei si degradarea resturilor proteice sub influenta florei colonice si obtine amoniac prin hidroliza gruparilor amidice ale glutaminei si asparaginei. Sinteza ureei,proces specific hepatocitelor,are loc in cadrul unui ciclu de reactii la care participa 3 aminoacizi :arnitina,citrulina si arginina.Suntarea ficatului de ctre sangele portal ca urmare a stabilirii de anastomoze porto-cave are ca rezultat cresterea amoniemiei cu rol important in patogenia encefalopatiei porto-cave. Leziunile hepatice cronice se insotesc inconstant de cresteri ale aminoaciduriei.In schimb,leziunile degenerative hepatice acute,indiferent de etiologia lor,evolueaza cu cresteri importante ale aminoacidemiei,care atunci cand se insotesc de scaderi ale uremiei sunt indice prognostic extrem de grav. Intre ficat si alte organe are loc un schimb de aminoacizi.Astfel aminoacizii cu lant ramificat care nu sunt metabolizati de ficat sunt captati de creier si de muschi,pe cand aminoacizi glutamina si alanina produsi de aceste organe sunt folositi de ficat pentru neoglucogeneza. Sintezele proteice sunt intense si complexe in ficat,hapatocitele sintetizand atat proteinele structurale proprii,care reprezinta 75%din greutatea uscata hepatica,cat si diferite enzime,din care unele raman in hepatocite si altele sunt descarcate in sange. Ficatul poate sintetiza maxim 50g de proteine zilnic.Sediul principal hepatocitar al sintezei proteice este reticululendoplasmatic granular,procesul fiind controlat de ARN-ul din nucleu.

17

Ficatul poate sintetiza zilnic aproximativ 18g albumina.Clasic se admite ca in ciroze si in general in afectiunile hepatice grave si extinse ,sinteza de albumine scade corespunzator cu extinderea lezarii hepatocitare. Studii efectuate pe cronici au demonstrat capool-ul albuminei schimbabile este frecvent normal,hipoalbuminemia fiind explicata prin hemodilutie,cresterea catabolismului,distributie modificata sau pierderi in tractul intestinal sau in urina.Hipoalbuminemia,uneori foarte marcata la cirotici poate avea consecinte clinice,albuminele fiind transportorii sanguini ai unor substante fiziologice si ai unor droguri. Modificarile divergente intre albuminele care scad si globulinele care cresc sunt observate in diverse afectiuni inflamatorii extrahepatice,deoarece ele modifica stabilitatea coloizilor plasmatici.Aceasta tulburare este evidentiata prin testele de disproteinemie. Ficatul sintetizeaza unii factori ai coagularii,prin aceasta detinand un rol fundamental in controlul hemostazei>factorii plasmatici sintetizati de catre ficat sunt:fibrinogenul,protrombina,proconvertina,factorul Stuart-Prower si partial proaccelerina,sintetizata de celulele SRH.Tulburarile hemostazei observate in hepatopatiile cronice(ciroze hepatice avansate)sunt datorate nu numai diminuarii sintezei factorilor coagularii ci si activitatii fibrinolizei. Ficatul intervine si el in sinteza acizilor nucleici,dar mai ales in catabolismul bazelor purinice si pirimidinice eliberate prin catabolismul acizilor nucleici. C.METABOLISMUL LIPIDIC : Ficatul detine roluri de mare importanta in metabolismul lipidic. Trigliceridele metabolizate in ficat sunt in mare parte de provenienta alimentara.In epiteliul intestinal trigliceridele,sintetizate din acizii grasi si glicerolul resorbit din intestin,impreuna cu fosfolipide,colesterol si o proteina sintetizata de mucoasa intestinala sau de ficat,formeaza chilomicronii,forma de transport a lipidelor absorbite din intestin. La ficat ajung deasemenea si acizii grasi si glicerolul eliberati in circulatia sistemica consecutiv activarii unei lipaze din adipocite.Aceasta lipaza hormonosensibila este activata de o serie de hormoni si este inhibata de insulina. Degradarea oxidativa a unei parti din acizii grasi ,reprezinta o sursa importanta hepatocitara,acizii grasi eliberand prin catabolizarea lor cantitati mult mai mari de energie comparativ cu glucidele,deoarece lanturile lor hidrocarbonate contin un numar mai mare de atomi de hidrogen decat glucoza.Degradarea oxidativa a unui acid gras incepa printr-o beta-oxidare,care are ca urmare desprinderea unei molecule de acetil-CoA si continua pana la scindarea completa in molecule de CoA.In conditiile unui exces de acizi grasi ficatul ii incorporeaza in pre-beta18

lipoproteine sau ii transforma in corpi cetonici,iar atunci cand nu-i mai poate elibera acestia se acumuleaza in hepatocite si se produce steatoza hepatica. Sinteza si eliberarea lipoproteinelor constituie functii importante hepatocitare.Ficatul este un sediu principal al sintezei de apoproteine A,B,C,E,care sunt componente ale lipoproteinelor plasmatice,precum si de componente endogene trigliceride si fosfolipidice sin prin aceasta are un rol important in transportul grasimilor.Numai ficatul si intestinul sunt capabile de a sinteza aproproteina-beta si de a transporta trigliceridele in curentul sanguin. Cetogeneza este o cale fiziologica de metabolizare a acizilor grasi specifica ficatului.Sinteza corpilor cetonici are loc sub actiunea enzimelor mitocondriale hepatice.Ficatul nu poate metaboliza corpii cetonici,deoarece nu poseda enzimele necesare pentru a transforma acetoacetatul in acetoacetil-CoA. In conditii fiziologice cetogeneza este proportionala cu capacitatea tesuturilor extrahepatice de a oxida corpii cetonici si de aceea cetonemia este foarte scazuta(1-2mg/dl).Cand se intensifica aportul de acizi grasi ficatul produce o cantitate crescuta de corpi cetonici,iar cand cetonemia ajunge la 70mg/dl este depasita capacitatea tisulara de a-i utiliza si ca urmare orice crestere suplimentara a sintezei determina hipercetonemie si cetonurie. Seatoza hepatica(infiltratia grasoasa a ficatului sau ficatul gras0consta in acumularea de trigliceride in citoplasma hepatocitara,ca urmare a decalajului dintre aportul hapatic de grasimi si capacitatea acestui organ de a le metaboliza. Cauza steatozei hepatice este uneori aportul excesiv de acizi grasi de origine alimentara,alteori mobilizarea excesiva din grasimile de rezerva sau intensificarea sintezei acizilor grasi.Atunci cand cantitatea de acizi grasi este excesiv de mare,ficatul nu ii mai poate incorpora total in lipoproteine si ii descarca in circulatia sistemica din cauza insuficientei celorlalti constituienti ai lipoproteinelor.Alteori steatoza hepatica este rezultatul asocierii mai multor cauze care actioneaza prin carenta de factori lipotropi,mobilizarea excesiva de lipide,hipoxie. Glicerofosfolipidele sunt lipide complexe sintetizate in toate celulele si in special,incelulele nervoase.Fosfolipidele se gasesc si in plasma,reprezentand 35% din lipemia totala si sunt sintetizate in cea mai mare parte in ficat.Sinteza hepatica a fosfolipidelor se face rapid si reprezinta o cale importanta de metabolizare a acizilor grasi proveniti din intestin. Colesterolul reprezinta unul din constituientii importanti ai lipoproteinelor plasmatice si ai structurilor lipoproteice celulare.Colesterolul hepatic este de provenienta exogena. Ficatul este principalul organ care sintetizeaza colesterolul.sinteza hepatocitara de colesterol porneste de la acetil-CoA provenit din metabolizarea in special a acizilor grasi,dar si a glucozei si a aminoacizilor. Colesterolul de origine animala sau endogena este utilizat in parte de ficat pentru sinteza lipoproteinelor proprii si a lipoproteinelor cu densitate foarte mica.Cea mai mare parte a colesterolului(80%)este metabolizata in ficat in acizii19

biliari,care sunt eliminati in intestin.Prin bila se elimina si colesterolul sub forma libera,de aceea in colestazele intra sau extrahepatice creste colesterolemia. D.METABOLISMUL VITAMINELOR : Vitaminele liposolubile se absorb in intestin numai in prezenta sarurilor biliare,intand impreuna cu alte fractiuni lipidice in constitutia miceliilor mixte.Ficatul depune ca rezerva o buna parte din vitaminele liposolubile,primite din intestin,un ficat normal continand rezerve de vitamina A pentru 1-2 ani si de vitamina D pentru 1-4 luni. Vitamina A ,prezenta in organismul animalelor sub forma de retinol,nu se gasesc ca atare decat in alimentele de provenienta animala,in timp ce in vegetale se afal in cantitati mari pigmentii carotenoizi-provitamina A.In organism,acesti pigmenti sunt transformati in retinol,in special in mucoasa intestinala si celulele hepatice.Dupa esterificare retinolul este depus ca rezerva in ficat. In intoxicatiile acute sau cronice cu vitamian A este intalnita o participare hepatiac cu hepato-splenomegalie si in unele cazuri cu hipertensiune portala,ciroza si ascita ,cu valori crescute ale fosfatazei alcaline si a timpului Quick si scaderea serinelor. Vitamina D,care in stransa corelatie cu parathormonul controleaza absorbtia intestinala a calciului si mineralizarea scheletului nu este activa decat dupa transformarea in produsi polari.Resorbtia din intestin,vitamina d este hidroxilata in ficat,rezultand compusul activ 25-hidroxicolecalciferol. Vitamina K este necesara pentru sinteza hepatocitara a unor factori plasmatici ai coagularii (II,VII,IX,X) intervenind in diferite stadii intermediare comune ale sintezei lor. Vitaminele hidrosolubile sunt depozitate si/sau utilizate de catre ficat. Tiamina(vitamina B1) actioneaza in organism in special ca tiaminopirofosfat.Carentele de tiamina vor avea ca rezulatt diminuarea oxidarii acidului piruvic,care se va acumula in organism determinand leziuni nervoase,cardiovasculare,digestive. Riboflavina(vitamina B 2).Deficitul acestei vitamine si hipotiroidismul determina scaderea activitatii enzimelor hepatice ce au coenzime flavinice,cu consecinte metabolice. Piridoxina(vitamina B6)intervine impreuna cu derivatii sai piridoxalul si piridoxamina in cadrul sistemelor enzimatice care realizeaza transaminarea si decarboxilarea aminoacizilor. Acidul pantotenic se gaseste in mari cantitati in ficat,detinand multiple roluri metabolice:carenta acestei vitamine va deprima atat metabolismul glucidic cat si pe cel lipidic. Acidul folic participa la procesele biochimice din organism.Dintre consecintele carentei sale.mai bine cunoscute sunt cele sanguine(anemia macrocitara megaloblastica),in timp ce consecintele hepatice sunt inca nestudiate.20

Ciancobalanima(vitaminaB 12) se gaseste in concentratiile cele mai mari in ficat.Carentele determina anemia BIERMER,dar si alte tulburari biochimice,mai putin manifestate clinic. ACIDUL ASCORBIC(vitamina C)stimuleaza activitatea unor enzime,inhiba activitatea altor enZime.Carenta ascorbica determina multiple tulburari metabolice,inclusiv hepatice. . E.MENTINEREA ECHILIBRULUI HIDROELECTROLITIC: Ficatul intervine direct si/sau indirect,prin mecanisme multiple si complexe,in reglarea continutului hidric global si a repartitiei sectoriale a lichidelor electrolitice. Ficatul contribuie la producerea de apa metabolica prin diverse reactii oxidative.Intensificarea oxidarilor hepatice are ca rezultat producerea crescuta de apa,a carei importanta este conditionata de activitatea mecanismelor sistemice care controleaza repartitia si eliminarile hodrice din organism. Ficatul leaga apa de proteinele palsmatice pe care le sintetizeaza,apa formand pelicule moleculare in jurul macromoleculelor proteice.Scaderea sintezei hepatice de proteine plasmatice,in special de albumine,este caracteristica hepatopatiilor severe. Ficatul poate retine sau elibera o cantitate apreciabila de lichide prin functia sa de rezervor sanguin.Prin functia sa de rezervor sanguin ficatul detine un ril important in cadrul adaptarilor cantitative volemice in functie de necesitatile organismului.In conditii fiziologice,ficatul primeste pe minut aproximativ 1500 ml sange. Ficatul intervine indirect in reglarea echilibrului hidric,fiind sediul principal al inactivarii hormonilor care controleaza eliminarile tubulare renale de apa si sare. Ficatul detine roluri importante in metabolismul fierului ;din cantitatea totala de fier prezenta in organismul unui adult,80% fiind sub forma de hemoglobina,3%ca mioglobulina si restul fiind depus sub forma de feritina in diverse organe si in special in ficat.In hepatitele acute sideremia este crescuta,ca urmare a intensificarii hemolizei si/sau a ratei de eliberare a fierului din feritina hepatica.Cresteri ale concentratiei fierului seric,se intalnesc si in cirozele hepatice ,dar nu si in icterele mecanice.Supraincarcarea cu fier a organismului duce la acumularea in tesuturi de feripina si hemosiderina,in ultimul caz producandu-se hemocromatoza,sindrom caracterizat prin ciroza hepatica,hiperpigmentarea pielii si diabet.

21

1.5 FUNCTIA BILIGENETICA : Ficatul cea mai mare glanda digestiva produce bila,care dupa ce strabate caile biliare intra si extrahepatice,se acumuleaza in vezica biliara,de unde este eliminata in duoden in timpul proceselor de digestie. Bila secretata de ficat difera ca aspect si compozitia chimica de cea veziculara,deoarece in timpul cand stagneaza in colecist au loc procese de concentrare,secretie de mucus si cationi. Ca urmare,bila hepatica este de culoare galbena ca mierea ,limpede, aproape izotonica cu plasma,contine 97% apa si este alcalina,in timp ce bila veziculara este de culoare verde inchis,tulbure,filanta,contine aproximativ 90% apa si are reactie aproape neutra(pH 7,0-7,4). Secretia biliara este atat o cale de eliminare din organism a unor produsi finali de metabolism,a unui exces de anumite clase lipidice si a unor substante straine,cat si calea prin care ajung in duoden sarurile biliare necesare pentru digestia si absorbtia lipidelor si a vitaminelor liposolubile. Sarurile biliare constituie aproape 50% din reziduu uscat al bilei si detin roluri fundamentale in digestia si absorbtia lipidelor si a vitaminelor liposolubile.Sinteza de acizi biliari reprezinta calea prin care se elimina 80-90% din colesterol.Organismul uman adult contine 3-4 g acizi biliari,iar ficatul sintetizeaza zilnic 20-30g. Pigmentii biliari.La om principalul pigment biliar este bilirubina. Bilirubina provine in cea mai mare parte din hemoglobina eliberata prin liza eritrocitelor imbatranite,restul fiind de provenienta extraeritrocitara. Majoritatea bilirubinei biliare este formata in celulele sistemului reticulohistocitar din maduva osoasa,splina si ficat si intr-o masura mai redusa in celulele din rinichi,plamani si intestin. In hepatocit si in special in reticulul endoplasmatic neted are loc conjugarea bilirubinei libere. Bilirubina conjugata este eliminata in bila,iar o mica parte ajunge direct in plasma prin refluxul din sinusoidele hepatice sau indirect consecutiv resorbtiei din canaliculii biliar sau din limfatice.

22

1.6 FUNCTIA DE DETOXIFIERE Ficatul capteaza ,metabolizeaza si elimina diverse substante proprii sau straine organismului,absorbite din intestin sau extrase din sangele pe care il perfuzeaza. Unele din substantele metabolizate sunt toxice si ca urmare a acestor transformari organismul este protejat de efectele lor nocive. Mecanismele care intervin in aceste procese de ,,detoxificare sunt aceleasi care realizeaza si eliminarea unor produsi biologici ca :bilirubina,hormonii steroizi,insulina unii hormoni hipofizari. Procesele de ,,detoxificare ,in cadrul carora ficatul detine roluri multiple si fundamentale,sunt rezultatul activitatii unor variate sisteme enzimatice.Procesele complexe de ,,detoxificare,la care sunt supuse diverse substante straine organismului,dar si substante proprii care ar putea exercita efecte nocive daca depasesc concentratiile fiziologice,pot fi sistematizate in 2 faze: Prima faza,incluzand reactii de oxidare,reducere sau hidroliza,consta in introducerea unor grupari polare in molecula compusilor nepolari si are ca rezultat final hidroxilarea substratului Faza a 2 consta in conjugarea compusului hidroxilat. Hidroxilarea este calea principala de metabolizare a medicamentelor. Reducerile au loc la nivel microsomal sub influenta sistemului de oxidare cu functii mixte. Hidrolizele au loc nu numai in ficat ,dar si in plasma si tesuturi si reprezinta calea de metabolizarea a numeroase medicamente si alte substante chimice. Reactiile de conjugare,localizte la nivelul membranei microsomale,se realizeaza de catre enzime specifice si utilizeaza agenti de conjugare diversi metabolizati. Principalele tipuri de cojugare sunt : Glucuronoconjugarea-este mecanismul fiziologic de metabolizare a unor produsi exogeni si endogeni(acizi biliari,bilirubina,hormoni sterolici,hormoni tiroidieni,acizi aromatici,fenoli).Enzima care catalizeaza glucuronoconjugarea acizilor biliari(UDPglucuroniltransferaza) a fost identificata in ficat si rinichi.In hepatitele cronice si in ciroze tulburarile observate in detoxificarea unor droguri si in metabolizarea unor hormoni, se datoresc mai ales sacderii capacitatii hepatocitare de a extrage aceste substante si mai putin diminuarii activitatii glucuroniltransferazei. Sulfoconjugarea.Secventa reactiilor care au loc in citosolul hepatocitar,incep cu activarea sulfatului in adenozin-5-fosfosulfat si apoi in 3- fosfoadenozin-5-folfosulfat.

23

Conjugarea cu aminoacizi se realizeaza la om cu glicogol si glutamina si intr-o masura redusa cu cisteina. Pentru terapeutica este important de mentionat faptul ca biotransformarile hepatice ale unor droguri pot fi accelerate prin inductie enzimatica microsomala sau diminuate pana la inhibitie prin alte substante care actioneaza asupra sistemelor enzimatice implicate. Prin diverse biotransformari suferite de substantele toxice endo- si exogene,precum si prin stocarea partiala a unor medicamente dotate cu toxicitate ridicata,ficatul impreuna cu altr organe si in special rinichii,apara organismul de efectele nocive ale acestor substante.

24

CAPITOLUL II II.1 ISTORICUL MEDICAL AL HEPATITELOR CRONICEII.1.1 DEFINITIE : Hepatita cronica (HC) este un sindrom clinico-patologic cu etiologii diferite,caracterizat de inflamatia cronica,necroza hepato-celulara si,adesea,fibroza,care evolueaza fara ameliorare cel putin 6 luni. Diagnosticul de HC este histologic,argumentarea lui fiind obtinuta prin examinarea atenta a unui prelevat biopsic hepatic,argumentrea lui fiind obtinuta prin examinarea atenta a unui prelevat biopsic hepatic.Anterior recurgerii la biopsia hepatica(BH),medicul trbuie sa obtina informatii despre istoricul medical,simptomele si semnele clinice prezente la subiectul investigat,precum si date de laborator relevante. In documentarea unui caz de HC este necesara parcurgerea unor timpi obligatori :diagnostic ;biopsie hepatica ;teste specifice ;teste uzuale de laborator ;examen fizic atent ;istoric medical minutios. II.1.2 DIAGNOSTICUL GENERAL AL HEPATITELOR CRONICE A. ISTORICUL MEDICAL Istoricul medical minutios cauta existenta unui episod de hepatita virala acuta(HVA)in antecedentale personale sau in anturajul familial/profesional sau a unor cazuri de hepatopatii cronice cu potential infectiv.In absenta unei HVA cunoscute,se incearca stabilirea unui posibil moment de infectare cu virosuri hepatice sau apartenentei la grupe populationare cu risc.Se vor afla antecedentele heredo-colaterale in cazul suspiciunii de hepatopatii metabolice sau de stocare>se vor lua informatii in legatura cu expunerea la noxe hepatotoxice sau consum medicamentos. B. EXAMENUL OBIECTIV Ex. Obiectiv atent al pacientului vizeaza aprecierea starii generale si de nutritie,existentei sau nu a icterului,angioamele stelate,eritrozei palmare,buzelor si limbii carminate,echimozelor,eruptiilor purpurice,unghiilor albe.Se vor nota modificarile de tonus si troficitate ale maselor musculare,mai ales ale centurilor,hepato- si/sau splenomegalia,semnele clinice de hiprttensiune portala franca si/sau simptomatica(ascita,edeme,hemoragie variceala,encefalopatie heptica). C. TESTE FUNCTIONALE HEPATICE Testele functionale hepatice(TFH) inglobeaza o serie de teste biochimice relevante.Se includ:dozarile de aminotransferare;fosfataza alcalina,gama

25

-glutamiltranspeptidaza,bilirubemia totala si fractiuni,serinemia si gamaglobulinemia. TFH sunt utile pentru: 1)relevarea unei hepatopatii necunoscute/nerelevate de datele clinice; 2)diagnosticul diferential al icterelor; 3)monitorizarea raspunsului la tratament; 4)aprecierea prognosticului. Testele speciale pentru diagnosticul etiologic se refera la: Testarile screening pentru markerii de infectie cu virusuri B si C(AgHBs,anti-HBs,anti-VHC),completate in caz de pozivitate cu teste relevante pentru stadiul de elolutie a infectiei ; Testari pentru diagnosticul etiopatogeniei autpimune(ANA,ASMA,antiLKM1)sau speciale(ASGPR,pANCA) ; Dozari de ceruloplasmina,cupremie si cuprurie in suspiciunea de boala Wilson ; Dozari de feritina in hemocromatoza ; Dozari de alfa1-antitripsina in cazul deficitului de alfa1-antitripsina D.DIAGNOSTICUL HISTOPATOLOGIC BIOPSIA HEPATICA este singura investigatie care permite aprecierea severitatii leziunilor tisulare.Ea este utila pentru stabilirea diagnosticului,detectarea si excluderea altor leziuni,gradarea activitatii necroinflamatorii,stadializarea progresiei bolii hepatice si elaluarea eficientei terapeutice. II.1.3.CLASIFICAREA HEPATITELOR CRONICE Conform International Working Party(1995) si Simpozionului de Consens al Societatii Romane de Gastroenterologie(1997) din punct de vedere etiologic HC se clasifica astfel: Hepatita autoimuna Hepatita cronica virala B Hepatita cronica viralaB+C Hepatita cronica virala C Hepatita cronica medicamentoasa Hepatita criptogenetica Boala Wilson Deficitul de alfa1-antitripsina.

26

II.2 HEPATITA AUTOIMUNADEFINITIE Hepatita autoimuna(HAI) este o boala autoimuna organ-specifica,prevalent feminina,caracterizata prin absenta markerilor serologici de infectie VHB,prezenta halotipului HLA-A1-B8 sau DR4,hipergamaglobulinemie,autoanticorpilor circulanti(Aac),sindroamelor autoimune extrahepatice si responsivitatii la terapia imunosupresoare. ETIOLOGIE Ca orice boala autoimuna,are o etiologie multifactoriala.Schematic,factorii incriminati in inducerea autoimunitatii pot fi grupati in endogeni si exogeni. Factorii endogeni se refera la predispozitia genetica. Factorii exogeni se pare ca ar interveni ca trigger-i in procesul auto imun. Dintre virusurile incriminate in amorsarea autoimunitatii se citeaza virusurile hepatice(A,B,C) si cele herpetice(herpex simplex tip1 siEpstein-barr). Sensibilitatea la medicament poate genera un raspuns autoimun.Citoxicitatea celulara dependenta de anticorpi(ADCC) a fost demonstrata in hepatitele induse. PATOGENIE Principalul mecanism patogenic HAI este considerat a fi pierderea tolerantei fata de tesutul hepatic autolog.In Hai exista un raspuns imun aberant determinat genetic,corelat prezentei halotipului HLA-A1-B8-DR3. TABLOU CLINIC Debutul bolii este insidios. Simptomele sunt generale:astenie fizica,fatigabilitate.anorexie,greata,febra,neacompaniata de frisoane,de regula usoara,manifestari endacrine:amenoree si tiroida autoimuna. La examenul fizic se observa:ictere,angioame stelete(cu dispozitie faciala,cervicala si pe brate),vergeturi sidefii(coapse,abdomen,brate,sani,spate),cu eruptie acneica,hirutism si echimoze.Hepatomegalia intereseaza de regula lobul stang.Splenomegalia este variabila.Stadiul cirotic evolueaza cu ficat atrofic.Ascita,edemele si encefalopatia hepatica se constata tardiv in evolutia bolii.DESEN PG778 GHERASIM Biopsia hepatica releva leziuni histologice denotand activitate severa . TRATAMENT Initierea tratamentului imunopresor se face imediat ce exista certitudinea diagnosticului oferita de bilantul biologic,completat cu testarile pentru Aac siBH. Drogul de electie estePREDNISOLONUL.Se va administra in doze de 30mg/zi in prima saptamana,scazandu-se la 10-15mg/zi in urmatoarele 2 saptamani.Tratamentul se continua cu aceasta doza cel pitin 6 luni sau pana la obtinerea unui raspuns complet.

27

Obtinerea remisiunii conduce la intreruperea tratamentului prin scaderea progresiva a Prednisolonului care se reia prompt in caz de recadere. Daca nu se obtine remisiune la 6 luni de la initierea tratamentului,acesta va fi prelungit utilizand o schema terapeutica ce combina Prednisolon maxim 20mg/zi si Azatioprina 50-100mg/zi. Azatioprina este de dorit sa fie utilizata un timp mai scurt singura sau in asociatie cu Prednisol.Se recurge la ea mai ales cand este prezent sindromul Cushing sau diabetul zaharat. Hai in stadiul de ciroza terminala beneficiaza de transplant hepatic. EVOLUTIE SI PROGNOSTIC HAI evolueaza spre ciroza hepatica si complicatiile ei.Exitusul survine prin insuficienta hepatica subfulminanta sau hemoragie digestiva variceala.Se apreciaza ca terapia imunosupresoare prelungeste supravietuirea,dar nu impiedica dezvoltarea cirozei hepatice.

28

II.3 HEPATITA CRONICA B

DEFINITIE Este produsa de virusul hepatitic B(VHB).Este una dintre bolile infectioase cele mai raspandite.Este a 9 cauza de deces la nivel mondial.Decesul prin HVB survine in cazul unor forme grave cu evolutie fulminanta sau encefalopatie hepatica,dar mai ales prin evolutie spre ciroza cu toate consecintele acesteia :hemoragie digestiva,encefalopatie hepatica,sindrom hepato-renal si mai ales cancer hepatic.VHB este cauza cea mai importanta a carcinomului hepatic primitiv. Sursa de infectie este reprezentata de sange/produse biologice(saliva,sperma) de la pacien avand replicare virala prezenta. MODUL DE TRANSMITERE Modul de transmitere uzual este parenteral sau inaparent parenteral. Transmiterea parenterala.Sangele/derivatele de sange infectate transmit infectia la fel ca si utilizarea unui ac nesterilizat,sau infectat,sau contactul cu sange infectiv la nivelul unei laceratii discrete cutanate/mucosale. Transmiterea sexuala posibila prin contactul spermei infective cu minore laceratii anale/peniane/vaginale este demonstrata de numarul mare de homo/heterosexuali infectati VHB. Transmiterea non-sexuala intrafamiliala sau in colectivitatile de copii apare in familiile cu copii de varsta mica sau la copii institutionalizati,infectati HVB, cu deprinderi igienice insuficient fixate,unde este posibil ca prin contactul secretiilor infective cu mici leziuni cutanate,infectia sa se raspandeasca in anturaj(familie-colectivitate). Transmiterea perinatala este importanta mai ales in ariile hiperenice.Nounascuti din mame infectate VHB,AgHBe+,la nastere au risc de 100% de a ramane infectati cronic,pe cand cei ai mamelor anti-Hbe+,doar 20%. TABLOU CLINIC De obicei,pacientii cu VHB recunosc rar formele simptomatice,mai ales icterice de boala acuta.In studiul cronic,pacientii cu forme necomplicate de boala sunt in general asimptomatici.Daca simptomele sunt prezente,ele sunt nespecifice si blande.Astenia fizica intermitenta,agravata de exercitii,rareori debilitanta afecteaza mai ales viata sociala a pacientului,nupe cea profesionala.Febra,mialgiile,artralgiile,atrag atentia asupra posibilei asocieri a poliartritei nodoase.Greata,inapetenta,scaderea ponderala,disconfortul abdominal,emisia de urini colurice,icterul apar rar si se leaga mai ales de boala

29

avansata.In stadiul cirotic,pacientii prezinta scadere ponderala,icter,ascita ,edeme. La examenul fizic in boala recenta nu se gasesc modificari sau este prezenta doar hepatomegalua,cu ficat de consistenta crescuta,dar cu marginea inferioara rotunjita,splenomegalia usoara,stelute vasculare si eventual,icterul. DIAGNOSTICUL DE LABORATOR Testele functional-biochimice Transaminazele serice cresc in mod caracteristic pana la de 5-8 ori valorile normale,cu un raport AST/ALT de 0,5-0,8.Valorile testelor de coleraza sunt normale sau usor crescute.Evolutia spre ciroza este sugerata de cresterea raportului AST/ALT peste1,asociata cu cresterea nivelului enzimelor de colestaza si cu reducerea functiei de sinteza hepatica(prelungirea timpului de protrombina,scaderea albuminemiei)RaportulAST/alt mai mare de1 indica fibroza(ciroza),dar nu se coreleaza cu activitatea mecroinflamatorie. Explorarile virusologice(markerii virali) Au drept scop decelerarea markerilor infectiei Vhb,precizarea fazei infectiei(acuta sau cronica) si identificarea activitatii(replicarii)VHB. Diagnosticul infectiei virale B se bazeaza in principal pe detectarea AgHBs si a Ac-antiHBc,care se efectueaza prin tehnici imunoenzimatice ELISA(EIA). In infectia acuta care evolueaza spre cronicizare,evenimentele initiale se aseamana cu cele din infectia acuta care evolueaza spre vindecare,si anume sunt prezente in ser AgHbs,Ac-antiHBc,AgHBe si ADN VHB. In infectia cronica ,aceste markeri persista timp de peste 6 luni,iar nivelul transaminazelor serice ramane ridicat(50 pana la 200UI/ml). Infectia acuta si cronica se diferentiaza prin prezenta anticorpilor din clasa IgM sau IgG fata de AgHBc(antiHBc).In mod caracteristi,dupa faza acuta nu se mai regasesc anticorpi IgM,ci doar IgG. Replicarea virala acuta se evidentiaza prin prezenta AgHBe si/sau reaparitia ADN VHB. Tabel.Diagnosticul de laborator al fazelor replicative si nonreplicative In evolutia hepatitei cronice Investigatii biologice si Virusologice(in ser) transaminaze AgHBs AgHBe Faza inalt replicativa (cu infectiozitzte inalta) crescute prezent Prezent Faza nonreplicativa sau cu Replicare joasa(cu infectiozitate scazuta) Normale/usor crescute Prezent Absent30

Ac-anti-HBe ADN VHB

absent Prezent

Prezenti Absenti/prezent(PCR)

DIAGNOSTICUL HISTOLOGIC Markerul histologic al infectiei virale B este aspectul de ,,sticla mata (ground glass) al hepatocitelor ce contin AgHBs. TRATAMENT 1.Masurile terapeutice cu caracter general vizeaza restrictia activitatii fizice la pacientii cu forme severe de boal ; a.Nu se vor face restrictii alimentare decat in cazul si pentru afectiuni morbide asociate. Consumul de ETANOl va fi descurajat. Pacientii vor fi instruiti asupra modalitatilor de transmitere a infectiei virale in anturajal,iar familiile vor fi sfatuite sa se testeze si sa recurga la vaccinare antihepatita B. Vaccinarea hepatica B se practica utilizand 3 doze vaccinale la imunocompetenti si la imunocompromisi.La imunocompetenti se administreaza doza a II a la o luna de la prima,iar a iii a la 6 luni,iar la imunocompromisi primele 3 doze vaccinale se spatiaza la o luna,iar a IV a la un an de la prima administrare.Sunt necesare rapeluri la intervale de 5 ani. Vaccinarea se practica si la personalul medical care nu este imunizat natural in caz de intepare accidentala,dupa testare serologica,intr-un interval de timp mai mic de 2 zile de la incident.Schema vaccinala este aceasi. TRATAMENT ETIOPATOGENIC Este cel antiviral avand ca scop clearance-ul viral sau reducerea AT si inflamatiei hepatice,scaderea infectivitatii,prevenirea progresiei laciroza si carcinom hepato-celular si ameliorarea supravietuirii. Medicatia antivirala uzuala este reprezentata de interferoni si analogi nucleozidici. Interferonii(INF) reprezinta un grup de glicoproteine produse de celulele nucleate simulate viral sau prin inductori ce apartin clasei citokinelor ;ei manifesta proprietati antivirale,imunoreglatorii si antiproliferative.INF sunt desemnati ca :alfa,gama,etc. Analogi nucleozidici : -sunt compusi chimici asemanatori celor care iau parte in mod natural la biosinteza acizilor nucleici si a proteinelor.Ei se substituie compusilor naturali,fie in structura acestora,fie in cea a substraturilor unor enzime implicate in aceste biosinteze.Virusul nu-si mai poate indeplini functiile deoarece analogul modifica informatia genetica sau structurilor secundare si tertiare ale AH. Dintre analogii nucleozidici purinici amintim pe cei de adenizina sau guonazina,iar dintre cei pirimidici,Lamivudina.31

Contraindicatiile tratamentului antiviral : a)Orice boala hepatica diagnosticata in baza istoricului medical si confirmata morfologic,alta decat hepatita cronica virala :coinfectii HIV,hemocromatoza,boala Wilson,HAI. b) Ciroza hepatica virala cu : icter,tulburari severe de coagulare,hipersplenism hematologic,varice esofagiene cu/fara episoade de hemoragie variceala,ascita in antecedente/curenta,episoade de encefalopatie porto-sistemica in antecedente/curenta,cancer hepato-celular asociat. c)Pacient cu transplant renal ,hepatic,cardiac d)Afectiuni cronice non-hepatice asociate:Pulmonare-bronhopneumopatie cronica obstructiva;Cardiace-angor pectoris instabil/agravat,infarct miocardic recent,insuficienta cardiaca,hipertensiune arteriala,tulburari de ritm,purtatori de proteze valvulare in tratament anticoagulant;Diabet zaharat dezechilibrat sau la pacient mai putin complicat sau cu acces dificil la un serviciu de boli de nutritie;Hematoloice-anemie hepatica autoimuna,anemia aplastica,purpura trombocitopenica idiopatica ;Renale-insuficienta renala cronica ;Neurologicetraumatisme cranio-cerebrale in antecedente evoluind cu convulsii/coma,epilepsie posttraumatica,afectiuni convulsivante necesitand tratament cronic ;Psihiatrice-istoric de boala psihiatrica,mai ales depresie ;Afectiuni imuno-mediate-Boala Crohn,rectocolita-ulcero hemoragica,lupusul eritematos sistemic;Sarcina si perioada de lactatie;Alergii antecedente/curente la droguri si alergie cunoscuta la albumina. Precautii pe perioada de tratament : 1)Contraceptie riguroasa pe perioada tratamentului si 6 luni postterapeutic : -pentru femei :sterilet,diafragm si/sau fara spermicide,relatie monogama cu barbat vasectomizat ; -pentru barbati : vasectomie,prezervativ cu/fara spermicide,relatie monogama cu femeie care practica o contraceptie eficienta. 2)Renuntarea la consumul de alcool pe perioada tratamentului si supravegerii Regimuri terapeutice : ALFA-INF ramane drogul de electie pentru tratamentul initial antiviral al oricarei forme etiologice de HC virala. La prima tentativa terapeutica este recomandata utilizarea mon oterapiei cu alfa-INF dupa urmatoarele scheme terapeutice in uz. In HC tip B : -cu VHBs se administreaza alfa-INF recombinat sau limfoblastoid 2,5-5/mp x 3/saptamani,4-6 luni ; -cu VHB nu se administreaza acelasi preparate,in doze de 5-10mu/mp/priza,in acealsi ritm,timp de 1 an. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL vizeaza urmarirea : a)eficientei terapeutice b)decelarea efectelor adverse a le medicatiei

32

c)eficientei terapeutice este monitorizata prin TFH si teste virale.TFH vor fi lunare in perioada de tratament si la 3 luni si la finele tratamentului si la intervale de 3-6 luni in perioada postterapeutica. Este necesara urmarirea seroconversiei,,e si ,,ssi acolo unde este posibil,negativarea AND VHB sau viremiei. Ati HbeIgM corelati bolii hepatice evolutive vor fi repetati cand se constata responsivitate pentru a confirma negativarea lor si posibila vindecare a infectiei. Decelarea efectelor adverse ale medicatiei se obtine prin anamneza cu ocazia controalelor din perioada de tratament ,examenul fizic atent si respectarea unor teste hematologice uzuale la acelasi intervale ca si TFH.Se va controla la intervale de 3 luni TSH. Utilizarea alfa-INF ca mono terapie in HC tip B a permis identificarea unor factori prognostici favorabili preterapeutici :infectie recenta,contractata la varsta adulta,apartenenta la populatia vestica,evolutie favorabila,nivel crescut de AT,viremie,stationarea evolutiei sau chiar disparitia virusului B.

EVOLUTIE,COMPLICATII si PROGNOSTIC HC de tip B este o buna perioada de timp foarte bine tolerata ,pacientul infectat cronic aflat in perioada de replicare virala fiind imunotolerant,fara cuze,cu/fara modificari la examenul fizic,cu minore alterari ale nivelilui AT si cu leziuni histologice absente/minore.Inperioada de imunoeliminare virala,in momentul seroconversiei pacientul se comporta ca intru-un episod acut viral autentic,fiind simptomatic,cu nivelul AT mult crescute si agravari ale histologiei hepatice.Pacientii cu HC de tip B pot prezenta semne de agravare a bolii hepatice in urmatoarele circumstante : -superinfectie cu virusuri hepatice/hepatotrofe(VHS,VHC,VHA,CMV,VEB). -Seroconversie zgomotoasa ,daca survine pe fondul unei hepatite severe sau ciroze. -reactivari spontane ale infectiei VHB -intreruperea brutala a tatamentului cu glucocorticoizi -grefarea unei hepatite medicamentoase. Progresia la ciroza survine intr-un interval de 5-20 ani,cu o rata anuala d 1,52,4%.Cei cu infectie perinala in proportie de 40%, de regula inainte de 40 ani.Riscul de dezvoltare a cancerului hepato-celular este de 5,7% anual la cirotici cu forme inactive,blande de boala.Evolutia favorabila naturala este rara,seroconversiile survenind cu o rata anuala de 10 sau2-3%. Recurenta infectiei VHB posttransplant Transplantul hepatic la recipientii AgHBs+ de alogrefe hepatice este asociat cu un risc inalt,chiar inevitabil de recurenta a infectiei la un interval de timp dupa transplant.

33

II.4 HEPATITA CRONICA VIRALA DDefinitie : Este de fapt o hepatita cronica virala B la care coexista si virusul hepatitic D.Infectia cuVHD survine concomitent cu infectia cu VHB(=coinfectie)sau la un purtator cronic al infectiei cu HVB(=suprainfectie).Coiexistenta este destul de frecventa,dar neuniform repartizata in lumePrezenta VHD confera hepatitei gravitate si rezistenta la tratamrnt,De aceea este necesara diagnosticarea prezentei virusului D in toate cazurile de hepatita cronica B. Diagnosticul clinic Nu exista manifestari specifice ale hepatitei D.In caz de supra- infectie ,o hepatita cronica B poate imbraca aspectil unei hepatite acute :sindrom pseudogripal,greturui,varsaturi,astenie,adinamie,febra,icter.Boala poate lua,de asemenea,aspectul agravarii unei hepatite preexistente prin aparitia sau exacerbarea simptomelor descrise la hepatita B. Diagnosticul de laborator TESTE BIOCHIMICE Suprainfectia realizeaza modificari de tip acut ale testelor hepatice,predominand hepatocitoliza cu cresteri importante ale niveluli transaminazelor serice,in timp ce enzimele de colesteraza prezinta valori normale sau doar usor crescute.In general,in hepatita D nivelul transaminazelor este crescut,dand impresia de hepatita severa,dar criteriul biochimic nu poate fe relevant pentru coinfectie. MARKERII VIRALI Markerii virali detectabili in ser sunt reprezentati de Ac-antiVHD si de AgVHD(masurati prin tehnici ELISA si RIA) si de ARN VHD(determinat in laboratore de cercetare).AgVHD este decelat in ser la sfarsitul perioadei de incubatie si in timpul hepatitei acute D ,dar prezenta sa este tranzitorie,necesitand determinari repetate.ARN VHD este markerul hepatitei acute si al replicarii virale in hhepatita cronica D.Ac-antiVHD din clasa IgM reprezinta,impreuna cu ARN VHD,markerii infectiei acute cu VHD si sunt decelabili in ser inainte de Ac-antiVHD din clasa IgG.lLa pacientii cu infectie cronica cu virus D,Ac-antiVHD igM persista timp foarte indelungat atat timp cat persista si replicarea virala,de aceea nu reprezinta un criteriu de diferentiere a coinfectiei de suprainfectia cu virusD.Diferentierea o fac Ac-antiHBc tip IgM,prezenti in cazul coinfectiei si absenti in suprainfectie.

34

Detectarea AgVHD in tesutul hepatic prin analiza imunohistochimica este considerata,,standardul de aur al diagnosticului infectiei persistente cu virus D,dar este accesibila doar laboratoarelor speciale.Foarte sensibila este identificarea in biopsia hepatica a ARN VHD prin tehnici de hibrizare in situ. EXAMEN HISTOLOGIC Nu se evidentiaza modificari caracteristice releavnd un aspect asemanator cu al hepatitei cronice hirale B.Se intalneste si aspectul de ground glass al hepatocitelor,AgHBs fiind prezent in interiorul acestora. TRATAMENT Se indica tratament cu IFN 9 MU de 3x/sapatmana,timp de 12 luni.Se estimeaza obtinerea unui raspuns biochimic sustinut la 36% din cazuri si a unui raspuns virusologic sustinut la 21% dintre cazuri.Costul extrem de ridicat al tratamentului face necesara expertizarea pacientilor in unitati specialiazte,inainte de a lua decizia terapeutiac.

35

II.5. HEPATITA CRONICA CU VIRUS CInfectia cu virulul hepatitei C(VHC) este raspandita in toata lumea.In tarile dezvoltate,infectia cuprinde 1-2% din populatie.In tarile din estul Europei si in Africa proportia infectantilor este mult mai mare,ajungand in Egipt la 15%.Descoperirea tarzie a virusului ,cu metode de identificare aplicate doar dupa 1990,vulnerabilitatea testelor initiale si precaritea lor in tarile nedezvoltate au permis raspandirea impresionanta a infectiei prin mijloace iatrogene :transfuzii,manopere sangerande(interventii chirurgicale,stomatologice,injectii,vaccinari). Gravitatea infectiei este determinata de modul sau de manifestare si evolutie.Numai un procent mic de pacienti(sub 15%) sunt diagnosticati cu hepatite acute,marea majoritate a pacientilor fiind asimptomatici.85% dintre infectii sunt cronice,20% dintre cei infectati dezvolta ciroza hepatiac,iar dintre acestia anual 1-5% dezvolta cancer hepatic.La aceste date se adauga si numeroase amnifestari extraheaptice ale infectiei cu virus C(crioglobulinemia mixta,glomerulonefrita membranoproliferativa,sindromul Slogren,ulcerul cornean,porfiria cutanea tarda,hiposau hipertiroidismul)avem in fata complexitatea problemelor pe care le ridiac VHC. DIAGNOSTICUL CLINIC Anamneza trebuie sa precizeze datele epidemiologice importante pentru infectia hepatitica :transfuziile din antecedente,interventiile chirurgicale,apartenenta la profesii care pot veni in contact cu sangele uman(chirurgii,explorationisti,personal de laborator),homosexuali,drogati. Datorita procentului redus de infectati care fec episodul acut,datorita faptului ca evolutia este ondulanta,atat clinic cat si biologic si mai ales datorita constatarii ca 85% dintre infectii sunt cronice,delimitarea in timp fata de o hepatita acuta este dificila.In practica infectia cu VHC este considerata aproape intotdeauna cronica. Hepatita cronica C este cel mai adesea silentioasa clinic.Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici si numai o mica parte devin icterici .Cand sunt prezente,simptomele sunt imprecise si fluctuante :fatigabilitate,disconfort sau jena in hipocondru drept,dureri articulare. La examenul obiectiv se constata hepatomegalie,rar splenomegalie,stelute vasculare.Prezenta unor tatuaje tegumentare vine in sprijinul suspiciunii de hepatita cronica C.Prezenta purpurei,ridica suspiciuniynea crioglobulinemiei,dupa cum pot fi prezente manifestarile caracteristice porfiriei cutanea tarda sau ale sindromului Sjogren.36

DIAGNOSTICUL DE LABORATOR Teste biochimice se caracterizeaza prin valori fluctuante ale transaminazelor,cu cresteri in general moderate,predominant ale ALT.Poate fi de asemenea crescut nivelul seric al enzimelor de colestaza,indeosebi al gamma GT.Hipergamaglobulinemia este moderata si IgG este cu precadere crescuta. Crioglobulinemia tip 2(IgM monoclonat cu activitate de factor reumatoid asociat cu IgG policlonal)si crioglobulinemia Tip 3(Igm policlonat cu activitate de factor reumatoid asociat cu IgG policlonal)sunt frecvent intalnite in serul pacientilor cu hepatita cronica virala C,dar au rareori expresie clinica (purpura,glomerulonefrita membranoprolifrativa,neuropatie). Explorarile virusologice.Diagnosticul hepatitei virale C se bazeaza in general pe detectarea anticorpilor serici antiVHC.Exista astazi trei generatii de tehnici imunoenzimatice(EIA)de screening pentru detectarea antiVHC.ACEstea ultilizeaza antigene virale sintetice sau recombinate.Testele de prima generatie detectau anticorpii fata de antigenul c-100-3 structural,avand o specificitate mai redusa prin numeroase rezultate fals pozitive.Testele de generatie a doua utilizeaza antigene structurale si nestructurale avand o specificitate mai mare,iar testele de generatia a3-a detecteaza in plus anticorpii fata de antigenul NS5.Astazi se utilizeaza cu precadere EIA(ELISA)de generatia a3a.Tehnicile EIA sunt usor de efectuat si relativ ieftine. Determinarea calitativa a ARN VHC reprezinta testul pentru diagnosticul propriu zis al infectiei acute cu virus C,inainte de aparitia in ser a anticorpilor.Se recomanda si pentru diagnosticul cazurilor cu test EIA incert,pentru diagnosticul etiologic la pacientii seronegativi cu imunodepresie(hemodializa,infectie HIV)sau pentru diagnosticul infectiei virale C la nou-nascutii din mame AC-anti_VHCpozitive. Este importanta determinarea ARN VHC in hepatita cronica C cu nivel constant normal al transaminazelor pentru a doferentia pacientii cu infectie cronica de cei cu hepatita virala C in antecedente care s-au vindecat si la care Ac-antiVHC raman in ser pe timp nedefinit.De asemenea,se recomanda la imunocompromisi si la cei cu crioglobulinemie mixta la care anticorpii pot fi incorporati in crioprecipitat si rezultatele determinarii AcAnti_VHC pot fi fals negative. Determinarea ARN VHC ar trebui sa fie obligatorie pentru a confirma infectia virala C la pacientii cu nivel crescut al transaminazelor serice inainte de a se indica biopsia si de a discuta tratamentul antiviral,pentru a evita diagnosticul eronat cu o hepatita cronica de alta etiologie.

37

In timpul tratamentului antiviral,disparitia ARNVHC detectabil in ser reprezinta ,,standardul de aur al deciderii intreruperii tratamentului si al aprecierii raspunsului sustinut(ARN absent in ser la 6 luni de la intreruperea tratamentului). Determinarea cantitativa a ARN VHC este mai putin utilizata.Ea are indicatie pentru monitorizarea tratamentului antiviral.Determinarea incarcarii virale are,impreuna cu stabilirea genotipului viral,o importanta deosebita sipentru recomandarea duratei tratamentului combinat cu interferon si ribavirina(6 sau 12 luni). EXAMENUL HISTOLOGIC Particularitatile histologice sugestive pentru infectia cu virus C sunt agreagtele limfoide din spatiile porte(unele extinzandu-se spre canalicule biliare)leziunile canaliculelor biliare cu apect de colangita nesupurativa si steatoza macroveziculara.Cand fibroza este mai avansata,exisat si o crestere a continutului in fier al celulelor heaptice. ECOGRAFIA evidentiaza hepatomegalia,eventual splenomegalia si adeseori adenopatii in hilul hepatic,modificare intalnita mai frecvent in hepatita cronica C. TRATAMENT Scopul tratamentului consta in eradiacrea ARN_VHC din toate compartimentele:ser,tesut heaptic,celule mononucleare periferice. In principiu,exista doua tipuri de terapie,in functie de stadiul de evolutie al bolii: A)terapie de eradiacre,care se aplica in stadiul precoce de boala usoara/moderata.Aceasta impiedica progresia bolii heaptice,scade severitatea inflamatiei si necrozei heaptice si diminua arta progresiunii fibrozei si evolutiei spre ciroza,aboleste infectivitatea si restaureaza calitatea vietii. B)teratie supresiva,aplicata in satdiul precirotic/cirotic,incetineste progresiunea bolii,previne sau intarzie aparitia complicatiilor cirozei si dezvoltarea carcinomului hapatocelular si amelioreaza rata de supravietuire a pacientilor. Criterii de selectie pentru tratament HEPATITA CRONICA VIRALA C care intruneste conditiile : -prezenta anticorpilor anti-VHC evidentiati prin teste de generatiaa doua ; -niveluri serice al ;e tranasminazelor de minim 1,5 mai mari decat valorile normale ; -leziuni histologice de hepatiat cronica moderata/severa In prezenta celor trei criterii nu este necesar un test confirmativ(RIBA). Manifestari extrahepatice ale ifectiei virale C : -crioglobulinemie mixta(vasculita,glomerulonefrita).38

Posibilitatile terapeutice sunt reprezentate de interferon si ribavirina. Monoterapia cu interferon Se utilizeaza in caz de contraindicatii ale ribavirinei.Se administreaza 3MU de 3 ori pe saptamana,timp de 12 luni. Contraindicatii absolute ale tratamentului cu ribavirina sunt :insuficienta renala in stadiul final,anemia,hemoglobinopatiile,afectiunile cardiace severe,sarcina sau absenta masurilor eficiente de contaceptie.Contraindicatiile relative sunt :hipertensiunea arteriala necontrolata si varsta inaintata. Desi efectele adverse ale ribavirinei sunt multiplr(tabel),principalul efect secunadr este reprezentat de hemoliza,cu instalarea unei anemii normocrome,normocitare,care poate agrava evolutia unei boli cardiovasculare preexistente. TABEL.Efectele adverse ale tratamentului cu riabavirina Manifestari-hematologice anemie Manifestari gastro-intestinale hemolitica Anorexie Greata Dureri abdominale Diaree Manifestari de ordin general Manifestari respiratorii Cefalee Tuse Mialgii Dispnee Hipertermie Faringita Manifestari cutaneo-mucoase Efecte mutagene,embrioletale Prurit teratogene Alopecie Rash cutanat Manifestari psihiatrice Iritabilitate Sindrom depresiv . Tratamentul recaderilor Dupa monoterapia cu interferon se indica asocierea INF cu ribavirina dupa schema :tratament de inductie cu INF 5MU/zi 4 saptamani,apoi I INF 3 MU de 3x/saptamana pana la 6 luni ,asociind ribavirina pe tot parcursul terapiei. Raspunsul sustinut virusologic,apreciat prin lipsa ARN-VHC detectabil la 6 luni de la intreruperea tratamentului,se inregistreaza la 49% dintre cazuri,in timp ce in monoterapie apare numai la 5%.Tratamentul combinat39

si

are astfel o eficienta de 10 ori mai mare comparativ cu monoterapia cu interferon In cazul contraindicatiei tratamentului cu ribavirina se opteaza pentru tratamentul CU INF in doza de 6 Mu de 3x/saptamana timp de 48 de saptamani,cu tratament de inductie 6 MU/zi in primele 4 saptamani. Este foarte important sa se identifice factorii de rezistenta la tratamentulcuINF(supraincarcareacufier,colestaza,supraponderalitatea,cons umul de acool)si sa se actioneze in mod corespunzator asupra lor,crescand astfel sansele de raspuns.

40

CAPITOLUL IIIIII.1 ENCEFALOPATIA HEPATICADEFINITIE Encefalopatia hepatica(EH) reprezinta sindrom neuropsihic care se poate instala progresiv sau brusc ca urmare a pierderii totale sau partiale a celor trei functii hepatice principale :sinteza,inactivare(detoxifiere)si excretie.EH are si alte doua denumiri care se folosesc in acelasi sens : coma hepatica si encefalopatie portosistemica.EH sau coma hepatica si encefalopatie portosistemica.EH sau coma hepatica se prezinta sub trei forme clinice distincte : EH fulminanta care se instaleaza brusc si survine pe un ficat normal,prin leziuni peexistente ca urmare a unei necroze hepatocitare intinse sau totale,realizandu-se o hepatectomie virtuala. Eh cronica survine la pacienti cu ciroza hepatica preexistenta,se instaleaza lent,cu o evolutie ondulanta si in care se pot identifica factori endogeni si exogeni care induc coma. Degenerare hepatocerebrala consta in simptome neurologice preexistente si evolutive cu tulburari psihice minore Particularitatile EH sunt reprezentate de : -patologie multifactoriala ; -combinatia factorilor patogeni este diferita la fiecare bolnav si la acelasi bolnav de la un episod EH la altul ;leziunile histopatologice cerebrale sunt minime si necaracteristice,ceea ce confirma mecanismele neuro-chimice ale comei hepatice. TABLOU CLINIC : Semnele clinice ale EH sunt nespecifice,dar aparitia lor la pacientii care sufera de ciroza hepatica este suficienta pentru stabilirea diagnosticului. Simptomele pacientilor se grupeaza in semne neurologice,alterarea starii de constiinta si factor hepaticus. a)Semne neurologice Sunt variate si se pot instala progresiv sau brusc. Asterixis(Floping tremour) constituie semnul neurologic major care consta in miscari nonmetrice ale extremitatilor datorita imposibilitatii pacientului de a mentine o pozitie fixa.Miscarile sunt de o amplitudine mare,frecventamica,asimetrice si pot fi spontane sau provocate.Basic flopping-ul se poate provoca prin fixarea antebratului si hiperflexia dorsala a mainii.41

Pacientul nu poate sustine aceasta pozitie,hipertensia reducanu-se treptat prin miscari de flexie si extensie de amplitudine din ce in ce mai mica. Alte semne neurologice sunt prezente in stadiile incipiente de coma :exagerarea reflexilor osteotentetive,clonus,rigiditate in ,,lama de briceag .Aceste semne dispar in coma profunda. B)Tulburarile psihice :Foarte multe tulburari psihice apar concomitent cu cele neurologice,dar la aproximativ 30% din pacientii cu EH ele pot preceda simptomatologia neurologica si sa ramana simptomele dominante. -Tulburarile de comportament.Pacientii cu EH prezinta substantiale modificari de comportament.Ei pot deveni apatici,irascibili,agitati,agresivi,impudici si nfrapeaza anturajul prin schimbarile fundamentale ale felului lor de a fi in mod obisnuit. -Tulburarile de constiinta sunt progresive.Ele incep cu inversarea ritmului de somn.Ulterior se instaleaza o stare de somn profund,pacientul pastrand posibilitatea de a raspunde la stimuli externi si isi pastreaza controlul sfincterelor.Daca encefalopatia nu regreseaza,se intaleaza coma profunda,pacientul nu mai raspunde la stimuli,nu mai controleaza sfincterele. -Tulburari intelectuale. Sunt complexe si progresive.La inceput pacientul nu mai poate face operatii aritmetice simple,cum ar fi adunari,scaderi.Ulterior prezinta tulburari de scris si nu reuseste sa deseneze sau sa construiasca din bete de chibrit figurine simple. -Tulburari de vorbire se instaleaza lent si progresiv si pot fi reversibile.La inceput apare bradilalie,caracterizata prin pronuntia distantata a cuvintelor,greoaie si monotona,care progreseaza catre disartrie. SIMPTOME GENERALE NESPECIFICE In stadiile terminale ale comei hepatice apar o serie de simptome nonhepatice. Hiperpirexia apare mai tardiv si concomitent cu hiperventilatia. Hiperventilatia se datoreaza vasodilatatiei precapilare si capilare si comunicatiilor arteriovenoase directe. METODE IMAGISTICE Metode imagistice,tomografia computerizata si rezonanta magnetica nucleara,sunt folosite pentru diagnosticul diferential si precizarea unor aspecte de patogenie ale EH. -Tomografia computerizata poate arata atrofie cerebrala dar care ,chiar in prezenta unei ciroze hepatice severe nu poate fi considerata ca efect al unei encefalopatii. _Rezonanta magnetica nucleara.In EH se obtin imagini hiperintense ale ganglionilor de la baza creierului si sistemului extrapiramidal prin depozitarea de mangan la acest nivel -Tomografia cu emisie de protoni.42

PARAMETRI BIOCHIMICI Testele biochimice care se folosesc in diagnosticul EH se incadreaza in doua grupe :teste care sa dovedeasca existenta EH si teste biochimice care sa faciliteze diagnosticul factorilor precipitanti. DETERMINARI BIOCHIMICE CARE SA ATESTE EH Aceste determinari nu sunt specifice,dar ofera un suport pentru diagnosticul EH in contextul clinic bine individualizat(semne clinice de ciroza hepatica). Hiperamoniemia reprezinta marker-ul biochimic al EH si se gaseste pana la 90% din cazuri.Valoarea hiperamoniemiei nu se coreleaza cu gravitatea EH.se considera hiperamoniemie depasirea valorii de 40 micromoli%.

DETERMINARI BIOCHIMICE CARE SA ATESTE CIROZA HEPATICA Sunt incluse transaminazele,fosfataza alcalina,bilirubina totala si fractiuni directe si indirecte,albuminemia,ureea si glicemia. TULBURARILE FUNCTIEI CEREBRALE : 1)Interferarea metabolismului energetic este dovedita prin scaderea consumului de oxigen in creierul pacientului cu EH.Scaderea consumului de oxigen este rezultatul actiunii NH3,mercaptanilor si acizilor grasi si cu lant scurt. 2)Tulburarea neurotransmiterii intracerebrale reprezinta fenomenul fiziopatogenic care determina in mare masura simptomatologia psihica si comportamentala din EH 3)Tezaurizarea manganului in encefal.Inultimii ani s-a adus argumente ca depunerea manganului in creier este responsabila de o parte din simptomele neuropshice care se intalnesc la pacientii cu EH. 4)Susceptibilitatea crescuta a creierului la noxe.Datorita mecanismelor complexe prin care diminua mecanismul energetic al creierului si care induc predominanta neurotransmitatorilor inhibitori,echilibrul functional cerebral este extrem de instabil.

43

TRATAMENT : Tratamentul EH prevede drept scop indepartarea factorilor patogenici si restabilirea functiilor centrale normale pentru revenirea pacientului la o calitate corespunzatoare a vietii. Obiectivele tratamentului curativ se adreseaza mecanismelor patogenice ale EH.Tratamentul curativ se adreseaza mecanismelor patogenice ale EH. Tratamentul curativ al encefalopatiei hepatice : 1)Combaterea hiperamoniemiei Reducerea amoniogenezei si absorbtiei enterale: a)regim dietetic hipo sau aproteic b)indepartarea florei bacteriene amoniogene:antibioticele c)administrarea de dizaharide nonabsorbabile:latuloza,lactilol d)evacuarea continutului intestinal :clisme,purgative e)inlocuirea florei bacteriene amoniogene cu bacterii nonamoniogene :lactobacilus acidofilis si enterococus faecium 2)Indepartarea amoniului tisular TRATAMENT PROFILACTIC Tratamentul profilactic al EH are o importanta majora si atunci cand este bine condus are un raport cost/eficienta convenabil. Prevenirea hemoragiilor digestive constituie obiectivul principal intrucat EH consecutive sunt grevate de mare mortalitate.Desi nu exista suficiente date obiective,totusi sunt unele care arata ca HELICOBACTER PILORI este o sursa de NH3 la cirotici si ca eradicarea sa se impune. Una din cauzele frecvente de EH este tratamentul initial cu diuretice.folosirea diureticelor non-economisitoare de potasiu,de tipul hidroclorotiazidicelor si a furosemidului,cu producere de diureze mari,fara suplimentare de potasiu sunt generatoare de NH3 in exces.Mentinerea unor diureze moderate,care la bolnavii cu ascita,dar fara edeme nu trebuie sa depaseasca 1500ml/24ore si nu trebuie sa duca la scadere in greutate mai mare de 500g previne EH si instalarea sindromului hepato-renal.Concomitent administrarea de albumina umana 20% desodata pentru corec