Curs 4

Parametrii farmacocineticii

- Concentrația plasmatică a medicamentului – concentrația în platou - Concentrația maximă (Cmax)- Intervalul de timp în care se ajunge la concentrația maximă (Tmax)- Aria de sub curbă- Biodisponibilitatea – compartimentele organismului- Volumul aparent de distribuție- Clearance-ul plasmatic

Concentrația maximă = concentrația maximă pe care o atinge un medicament după administrarea lui în doză unic în anumit interval de timp numit Tmax.

Cmax și Tmax = parametrii importanți pentru a compara biodisponibilitatea a 2 medicamente

Timpul de înjumătățire = timpul necesar pt a scădea conc plasmatică a unui medicament la jum din concentrația maximă. Este independent de doză. Ex: Cmax la un medicament = 100mg/dl și timpul de înjumătățire (50 mg) = 30 de min. la o doză mai mare – Cmax=200mg/dl la 100mg/dl se ajunge tot în 30 d min. În funcție de el se calculează numărul dozelor zilnice.

Dacă medicamentul are un timp de înjumătățire și administrarea se face mai frecvent. La următoarele doze rămâne o concentrație plasmatică reziduală la care se adaugă aceste doze ajungându-se la o concentrație numită în platou

Aria de sub curbă = aria de sub curba de variație concentrației plasmatice intr-un anumit interval de timp. Se calculează matematic. Se folosește pentru stabilirea biodisponibilității unui medicament. Biodisponibilitatea = aria de sub curbă la administrarea orală/aria de sub curbă la administrarea i.v x 100. Se presupune dacă un medicament este administrat iv, biodisponibilitatea este maximă. biodisponibilitatea = procentul de medicament care ajunge în sânge și este disponibil pentru efectele farmacologice.

Biodisponibilitatea se poate calcula și = concentrația la administrarea orală/ concentrația la administrarea i.v

Biodisponibilitatea este influențată de:

- Forma farmaceutică- Solubilitatea medicamentului- Tranzitul intestinal - Starea mucoasei digestive – mucoasă cu vasodilatație – absorbție mai mare. Mucoasă bolnavă –

absorbție mai mică- Metabolizarea medicamentului la primul pasaj hepatic

Bioechivalența și echivalența terapeutică

1

Bioechivalența = 2 medicamente înrudite sunt bioechivalente dacă au biodisponibilitate asemănătoare și acelașii Tmax și Cmax (variații de max 20%)

= noțiuni farmacocinetică

Echivalența terapeutică

2 medicamente înrudite au eficacitatea și siguranța comparabile

= noțiunie farmacodinamică

Compartimentele organismului

= sunt compartimente ipotetice în care medicamentul se poate distribui

Modele:

- Unicompartimental : dacă medicamentele se distribuie omogen în tot organismul - Biocompartimental: pt că distribuția nu este omogenă – 2 compartimente - -compartiment central – singele - -compartiment secundar – celelalte țesuturi în care medicamentul pătrunde mai lent

Volumul aparent de distribuție (Vd)

= volum ipotetic în care se distribuie medicamentul presupunând că există o distribuție omogenă a lui.

Vd= doza x C0 (concentrația inițială)

a. Medicamentul se leagă intens de proteinele plasmatice = concentrație plasmatică mare = Vd mic (Furosemid)

b. Medicamentul leagă mai mult de proteinele tisulare sau se depozitează în țesuturi = conc plasmatică mică = Vd mare (Digoxina - Vd = 400 l)

Utilitatea – pt calcularea dozei când se cunoaște concentrația plasmatică și Vd specific fiecărui medicament.

Clearance-ul plasmatic

= cantitatea de plasmă epurată total de un medicament în unitatea de timp.

Există un clearance total, dar și clearance de organ.

Concentrația de platou

= este o concentrație constantă după administrarea mai multor doze de medicament

- Concentrația reziduală rămasă după administrarea dozelor anterioare, crește pe măsura administrării altor doze

- Creșterea se face până la o anumită valoare când doza administrată este egală cu cantitatea epurată de organism = concentrația rămâne constantă

Pe măsură ce crește absorbția medicamentului, crește și eliminarea sa.

2

La concentrația în platou se ajunge într-un timp mai mare de 4x decât timpul de înjumătățire

Concentrația plasmatică a unui medicament în funcție de modul de administrare

Doza unică

- Model unicompartimental - -intravenos – intravenos în bolus (o dată, nu perfuzie) – concentrația plasmatică imediată este

maximă și apoi scade exponențial în funcție de timp- -oral – C plasmatică crește până la Cmax într-un interval Tmax apoi scade exponențial. Până la

Cmax: absorbția este mai mare decît metaboliz și excreția. La Cmax absorbția=metab și excreția. După Cmax absorbția mai mică decât metabolizarea și excreția

- Model bicompartimental- -intravenos în bolus – concentrația plasmatică scade inițial rapid (faza alfa) = eliminarea

medicamentului + trecerea lui din sânge în țesuturi. Scade apoi mai lent (faza beta) = eliminarea lui începe numai după ce concentrația plasmatică a devenit egală cu cea din țesuturi

- -oral – concentrația plasmatică crește inițial, atinge Cmax apoi scade intr-un ritm mai lent decât în cazul administrării iv

Doze multiple

Fatorii care determină concentrația plasmatică a medicamentului:

- Doza- Frecvența adminsitrărilor- Timpul de înjumătățire

Administrare rară sau medicament cu T/2 scurt = fară acumulări ale medicamentului

Administrarea frecventă a unui medicament sau medicament cu t/2 lung = persistența unui concentrații reziduale :

- Doze multiple +intervale constante = conc plasmatică crește până la o concentrație maximă = conc în platou (t atingere conc platou = 4xT/2)

Efectele unui singur medicament – efectele în funcție de doză

În funcție de concentrația plasmatică și tisulară medicamentul poate determina:

- Efect terapeutic- Efect toxic

Prag terapeutic = concentrația plasmatică la care încep efectele terapeutice

Plafon terapeutic = concentrația plasmatică la care încep efectele toxice

Fereastra terapeutică = valorile concentrației plasmatice cuprinse între pragul terapeutic și plafonul terapeutic

Indicele terapeutic = diferența dintre doza terapeutică și doza toxică

3

Indice terapeutic mic = fereastră terapeutică îngustă = diferența între doza eficace și doza toxică este mică

Medicamente cu indice terapeutic mic: digoxina, acenocumarol, teofilina, fenitoina – trebuie monitorizată concentrația plasmatică

Curba efect/doza

- Este specifică fiecărui medicament - Efectul unui medicament = intensitatea răspunsului la medicament- Intensitatea răspunsului poate fi identică sau diferită la 2 medicamente M1 și M2- Intensitatea răspunsului poate fi identică la 2 medicamente M1 și M2, dar potența lui poate fi

diferită: - -M1 și M2 cu aceeași intensitate a răspunsului pot avea curbe identice efect/doză, dar - ..- ..

Curbele efect/doză și antagoniști

Antagonim competitiv

Antagonixt fixat pe receptorul agonistului + doza mare agonist =) competiție pt acelașii receptor =) îndepărtare antagonist

Intensitatea răspunsului + curba efect/doză = identică cu a agonistului singur

Antagonist necompetitiv

Antagonist fixat pe alt situs al receptor decât agonistul + doza mare agonist =) nu există competiție pt același situs al receptorului =) nu este îndepărtat antagonistului

Intensitatea răspunsului este mai mică, iar curba doză/efect este aplatizată

Efectele în funcție de timp

1. Debutul efectului- Depinde de calea de administrare - Indiferent de calea de administrarea: antidepresivele triciclice încep să își exercite efectul după 3

săptămâni 2. Durata efectului

Este în funcție de prezența medicamentului sau a metaboliților în organism

Sunt cazuri când medicamentul nu este prezent în plasmă, dar el își exercită efectul. Ex: omeprazolul inhibă ireversibil pompa H/K de la nivelul celulei parietale gastrice =) acțiuni și cînd nu mai este prezent în plasmă

- Medicamentele cu durată lungă de acțiune. Avantaj: admini mai rare. Dezavantaje: dacă apar efecte nedorite, combaterea lor este mai dificilă

Modificările efectului la administrări repetate

4

Folosirea repetată a unui medicament :

- Nu modifică efectele lui- Efecte de intensitate mai mică

Tahifilaxia = scăderea progresivă a intensității răspunsului la un medicament, dacă acesta se folosește repetat la intervale scurte

Ex: efedrina și nafazolina

Mecanismul producerii: epuizarea rezervelor de noradrenalină

Toleranța = scăderea prorgesivă a intensității răspunusului la un medicament, dacă se administrează în mod cronic.

Ex: alcool, morfina

Next: interactiuni de ordin farmacodinamic

5