Osteogeneza imperfect

Osteogeneza, o caracteristic comun motenit sau dobndit demonstreaz fragilitatea sistemului osos i susceptibilitatea fracturilor la nivelul oaselor lungi sau compresii vertebrale la traumatisme nesemnificative sau uoare. Osteogeneza imperfect sau boala oaselor de sticl, cea mai comun cauz genetic a osteoporozei, este o boal ce afecteaz esutul conjunctiv n general. Diversitatea osteogenezei imperfecte este extrem de larg, variind de la forme letale n perioada neonatal, la forme uoare n care diagnosticul se pune ntmpltor n cazul unui adult.Etiologie:ntregul tablou clinic al osteogenezei imperfecte se datoreaz defectelor structurale sau cantitative ale tipului I de colagen. Tipul I de colagen este componenta principal a matricei extracelulare a oaselor i pielii. 10% din cazuri nu au un defect molecular al tipului I de colagen, dar nu pot fi identificate din punct de vedere clinic de osteogeneza imperfect. Cteva din aceste cazuri au un colagen normal din punct de vedere biochimic i probabil reprezint cazuri de heterogenitate. Alte cazuri au colagen foarte modificat i prezint displazie sever sau letal, fiind asemntoare cu osteogeneza imperfect. Aceste cazuri sunt cauzate de mutaii recesive ale enzimei ce modific colagenul, numit prolil 3- hidroxilaza 1 (codat de LEPRE 1), gena de pe cromozomul 1p34.1 sau proteina asociat CRTAP.Epidemiologie:Osteogeneza imperfect este o boal autosomal dominant, care afecteaz toate rasele i etniile. Incidena bolii detectate n copilrie este de 1 la 20.000 de cazuri.

Patologie:Mutaiile structurale ale colagenului ce cauzeaz osteogeneza imperfect se traduc printr-o afectare global a osului. Matricea osului conine fibrile de colagen tip I anormale si nivele crescute de colagen de tip III i V. n plus, proteinele noncolagenice ale matricei osoase sunt de asemenea reduse. Cristalele de hidroxiapatit depozitate n matrice sunt slab aliniate n lungul axei fibrilelor.Patogenez:Tipul I de colagen este un heterotrimer compus din 2 lanuri 1 (I) i un lan 2 (I). Lanurile sunt sintetizate ca i molecule procolagene cu extensii globulare scurte la ambele capete ale helixului central. Domeniul helixului este compus din repetri nentrerupte ale secvenei Gly-X-Y, unde Gly este glicina, X este prolina i Y este hidroxiprolina. Prezena glicinei la fiecare al treilea segment este crucial n formarea helixului.Defectele structurale ale colagenului sunt de dou tipuri: 80% sunt mutaii punctiforme, cauznd substituii ale glicinei cu ali aminoacizi i 20% sunt defecte singulare ale despririi exonilor. Tipul clinic uor al osteogenezei imperfecte are un defect cantitativ pe alela 1(I). Aceti pacieni produc o cantitate redus de colagen normal.Substituiile glicinei n 2 lanuri au o relaie diferit ntre genotip- fenotip. O treime dintre mutaiile lanului 1 sunt letale, n special substituiile care ncarc unul dintre lanuri i care destabilizeaz helixul. Dou regiuni letale sunt n alinierea carboxilului al treilea al lanului 1(I). Substituiile glicinei n lanul 2 (I) sunt n general nonletale. Mutaiile letale apar n 8 regiuni de-a lungul lanurilor care leag proteoglicanii de matrice, la nivelul fibrilelor, care sunt cel mai nalt grad structural al colagenului.n mod normal osteogeneza imperfect este o boal autosomal dominant. Cteva recurene familiale sunt cauzate de mozaicismul prinilor pentru mutaiile dominante ale colagenului. Un mic procentaj din cazurile asemntoare cu osteogeneza imperfect sunt defecte recesive n complexul proteinelor responsabile de prolil 3- hidroxilaza tipului I de colagen.Tipuri clinice:Osteogeneza imperfect are o triad: 1) oase fragile; 2) sclere albastre; 3) surditate precoce. A fost divizat n dou: congenital detectabil la natere i tardiv detectat trziu n copilrie. Clasificarea Sillence divide osteogeneza imperfect n 4 tipuri bazate pe criterii clinice si radiologice.Tipul I (uoar)Tipul I se caracterizeaz prin sclere albastre, fracturi recurente n copilrie i surditate presenil (30-60 %). Att tipul I, ct i tipul IV sunt divizate n subtipurile A i B n funcie de prezena (B) sau absena (A) a dentinogenezei imperfecte.Tipul II (letal n perioada neonatal)Aceti copii pot s se nasc prematur sau mor n primul an de via. Greutatea la natere i lungimea sunt mici pentru vrsta gestaional. Se caracterizeaz printr+o fragilitate extrem a scheletului i a esutului conjunctiv. Se produc multiple fracturi intrauterine ale oaselor lungi. Membrele sunt scurte i ncurbate, picioarele sunt n abducie, n unghi drept fa de corp ,, poziia picioarelor de broasc. Multiplele fracturi costale dau aspectul de torace mic, ce contribuie la insuficiena respiratorie. Craniul este mare pentru corp, cu fontanelele anterioar i posterioar mari. Sclerele sunt gri-albstrui nchis.Tipul III (deformare progresiv)Aceasta este cea mai sever form nonletal din care rezult o dizabilitate fizic important. Greutatea i lungimea la natere sunt la limita inferioar a normalului. Fracturile apar de obicei n uter.Pacienii prezint macrocefalie i fa triunghiular. Postnatal fracturile apar la traumatisme nesemnificative i se vindec cu diformiti. Deformarea sternului este frecvent, la fel i scolioza, respectiv compresiile vertebrale. Toi pacienii au o statur extrem de mic. Sclerele variaz de la albe la albastre.Tipul IV (moderat de sever)Pot prezenta la natere fracturi aprute n uter. Pot prezenta fracturi recurente dup mobilizare. Cei mai muli necesit intervenii ortopedice, dar reuesc s aib o via social i s-i ndeplineasc sarcinile obinuite. Rata fracturilor descrete dup pubertate. La radiografie se observ osteoporoz i au compresii vertebrale. Au o statur moderat de mic. Sclerele pot fi albastre sau albe.Tipul V (calus hiperplastic), tipul VI (defect de mineralizare), tipul VII (autosomal recesiv)

Paraclinic :Diagnosticul este confirmat de studii biochimice ale colagenului sau secvenierea ADN, utiliznd culturi de fibroblati din biopsie cutanat sau secvenierea ADN din leucocite.Complicaii:Mortalitatea se datoreaz cauzelor cardiopulmonare. Pneumonii recurente, scderea funciei pulmonare i cord pulmonar sunt ntlnite frecvent. Complicaiile neurologice includ invaginaia bazilar, compresia creierului, hidrocefalie i siringomielia.Tratament :Nu exist tratament pentru osteogeneza imperfect. Pentru cazurile nonletale o reabilitare fizic permite copiilor s obin un nivel funcional mai mare dect tratamentul ortopedic individual.Tratamentul cu calciu i cu suplimente de fluor sau calcitonin nu mbuntesc osteogeneza imperfect. Hormonii de cretere mbuntesc histologic osul la copiii ce rspund la tratamentul hormonal (tipul I i IV). O cur de tratament cu bifosfonai ofer cteva beneficii. Bifosfonaii scad resorbia osoas a osteoclastelor.Prognostic :Pacienii cu osteogeneza imperfect tipul II mor n primele luni sau m primul an de via. Cei cu tipul III mor din cauze pulmonare n copilrie. Tipurile I i IV pot avea o durat normal de via.Sfat genetic :Este o afeciune autosomal dominant, riscul de a avea descendeni afectai este de 50%. Severitatea copilului afectat este la fel de sever cu a printelui. Riscul recurent de a avea un al doilea copil cu osteogenez imperfect, la un cuplu neafectat este de 5-7%, aceasta este ansa din punct de vedere statistic ca unul din prini s aib un mozaicism. Dac testele genetice gsesc un printe purttor de mozaicism, riscul recurenei poate fi mai mare de 50%.

4