Oncologie 3

8/6/2019 Oncologie 3

1/11

CURSUL NR. 3

CELULA MALIGN

Cancerul se definete ca o dereglare caracterizat prin acumulare progresiv de celule,ca urmare a unei producii excesive fr pierderi celulare corespunztoare, avnd ca rezultatinvazia i distrugerea esuturilor i organelor gazdei.

Supraproducia de celule maligne se datoreaz:1. Incapacitii celulei maligne de a suferii apoptoza( moarte programat).

Apoptoza este responsabil ( n celula normal) la eliminarea celulelor cu ADNanormal i n reabsorbia tisular. n celula malign apoptoza este inhibat i prinsupraexpresia oncogenei Bcl-2 care inhib apoptoza. Apoptoza este principalulmecanism prin care se produce scderea populaiei maligne sub aciuneahormonilor, CMT i RT.

2. Anomaliilor genetice de stimulare a proliferrii celulareindependente desemnalele normale de proliferare- mutaii genetice sau supraproducia de receptori.3. Modificrilor structurale la nivel de gene supresoare:

- gena supresoare p53 a ciclului celular n prezena unor leziuni ale ADN,rupturi ale lanului ADN. Cnd p53 depisteaz aceste leziuni aresteazcelula n G1, eventual repar modificrile sau induce apoptoza. P53modificat i pierde aceste proprieti.

- Gena BCRA-1, BCRA-2 modificate sunt implicate n etiologia c. mamar,c. ovarian ereditar.

4. Angiogenezei tumoralecare are loc sub aciunea VEGF ( factor de cretere aendoteliului vascular) produs de celula canceroas. VEGF la rndul su inhibapoptoza n celula endotelial.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE.1. ORIGINE CLONAL celulele maligne provin din una sau mai multe clone

maligne2. IMORTALITATE- mecanismul imortalitalitii implic telomerele situate la sfritul

cromozomilor. La celula normal lungimea telomerelor se scurteaz progresiv avndca i consecin moartea programat a celulei. La celula canceroas sub aciuneatelomerazei lungimea telomerelor este pstrat acestea rmnnd imortale.

3. INSTABILITATEA GENETIC- nu exist mecanisme de reparare i detecie aADN, ca urmare heterogenitatea celulelor maligne crete, selectndu-se subclone cucapacitate de invazie i metastazare. Celulele maligne prin acest mecanism se potsustrage inclusiv de la mecanismele citotoxice ale RT i CMT, cu instalarea rezisteneila tratament.

4. PIERDEREA INHIBIIEI DE CONTACT I A CRETERII DEPENDENTEDE ANCORARE

5. INDEPENDENA FA DE FACTORII DE CRETERE6. MOR N CONDIII DE PRIVAIUNE NUTRITIV7. INVADEAZ, METASTAZEAZ

1


2/11

ORIGINEA CELULEI MALIGNE Cancerogeneza are int celula su tumoral, fapt relevat de urmtoarele elemente:

originea monoclonal a tumorilor, existnd markeri monoclonalicromozomiali, enzimatici, imunoglobuliniciobinerea controlului local pentru unele tumori voluminoase cu dozemici de iradiaii, explicat prin existena unui numr redus de celuletumorale cu capacitate regenerativ.

Sub aciunea unor factori carcinogeni are loc transformarea unei celule suenormale ntr-o celul transformat care prin replicare d natere unui clon celularmalign( teorie monoclonal).

Sunt posibile i situaii n care cancerele pot lua natere din mai multe celule suetransformate cu producerea mai multe clonuri( teorie policlonal).

CELULA SU TUMORAL : are capacitate de autoreplicare dar i de a genera celule angajate n

procesul de difereniere este caracterizat prin ritm rapid de cretere sunt lipsite de markeri de difereniere(prezeni la celule incapabile s

formeze clone de celule) celulele sueprezint receptori pentru numeroi hormoni i factori de

cretere, rspund ntr-o msur mai mare sau mai mic la diferitele semnalede stimulare sau inhibiie provenite din mediu extern

Agresivitatea biologic a unei tumori este dependent de proporia celulelor sueexistente, care condiioneaz ritmul de cretere, rspunsul la tratament.

Odat cu dezvoltarea cancerului se produc mutaii adiionale n celulele fiicecu

apariia unor subgrupuri de celule maligne cu caractere dominante, agresive, cu potenialmare de metastazare i care supravieuiesc unor condiii biologice dificile, dar itratamentelor anticanceroase. Acest lucru explic i faptul c n cursul evoluiei tumorilemaligne i pot schimba gradul de difereniere.

MODIFICRI FUNCIONALE ALE CELULEI CANCEROASE

1. TRANSFORMAREA- modificare fenotipic obligatorie transmis la celulele fiiceavnd ca i consecin capacitatea celulelor respective de a produce noi tumori dac sunttransplantate la un alt primitor.

2. ALTERAREA INHIBIEI DE CONTACT A DIVIZIUNII I A MICRII Modificri de mobilitate i cretere, celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un substrat i creterea lor nu mai este inhibat de contactul cu alte celule, devin mobile i migreaz ladistan.Alterare inhibiiei de contact a micrii are ca efectlipsa fenomenului de imobilizare nmomentul n care ajung n contact cu celulele vecine( celulele normale realizeaz aspectul de pavaj spre deosebire de celulele maligne care se suprapun unele peste altele).Alterare inhibiiei de contact a diviziunii a celulelor maligne se exprim prin pstrareacapacitii de diviziune la contactul cu o alt celul cu proliferarea continu realizndaspectul de grmezi( celulele normale formeaz aspectul n pavaj).Celulele maligne cresc i n medii lichid spre deosebire de celulele normale care cresc numain mediu solid.

2


3/11

3. MODIFICRI FUNCIONALE ALE MEMBRANELOR- se datoreazmodificrilor receptorilor celularireprezentai de glicoproteinele i glicolipidele membranare. Acestemodificri au ca rezultat: lipsa de rspuns la stimuli externi, autonomie fa de organismul gazd i se pot sustrage de la mecanismele de aprare imunologic ale acestuia.

Adenilkinaza este o enzim situat pe faa intern a membranei celulare, avnd funcia

de a converti ATP-ul n cAMP( al doilea mesager celular). Se pare c n transformarea celuleimaligne o modificare important ar fi supresia adenilkinazei i scderea consecutiv anivelului de cAMP.n celulele normale aflate n repaus s-a demonstrat un nivel crescut de cAMP i nivel sczut alacestuia n celulele maligne.n schimb cGMP, important reglator al activitii celulare, are un nivel crescut n celuleleneoplazice cu rol n creterea sintezei de ARN.

4. ALTERAREA PERMEABILITII I TRANSPORTULUI TRANSMEMBRANARModificarea transportului transmembranar i a permeabilitii faciliteaz ptrunderea deglucoz, AA necesari creterii tumorale.

5. ALTERAREA JONCIUNII INTERCELULARE Deficit de dezmozomi( puncte de ancorare ce servesc la organizarea tisular) evideniat ncancerele colului uterin, snului, ficatului.

6. ALTERAREA SARCINILOR ELECTRICE ALE SUPRAFEEI CELULARE Celulele maligne au mai multe sarcini electrice negative la suprafaa celulei i acumulare deCA ionic intracelular.

7. ALTERRI ALE ENZIMELOR DE SUPRAFA Modificrile enzimatice de pe suprafaa celulei influeneaz capacitatea invaziv a celulelor maligne. Colagenazele, proteazele eliberate degradeaz matricea tisular normal ifavorizeaz infiltraia tumoral a esuturilor nvecinate de ctre celulele maligne. Secreiafactorului activator al plasminogenului determin fibrinoliz.

8. ALTERRI N COMPOZIIA MEMBRANELOR CELULARE Se constat modificri ale unor glicolipide i glicoproteine de suprafa( modificri

structurale, secreie n exces de proteoglicani, etc.).Glicoproteinele din structura membranei celulare ndeplinesc funcii legate deinformaiile biologice, iar modificrile acestora au rol n procesele de invazie i metastazare.

Fibronectina este o GP de pe suprafaa celulelor, slab reprezentat la nivelul celulelor canceroase ( sintez sczut, degradarea crescut sub aciunea proteazelor, plasminei). Intr nstructura matricei extracelulare, menine celulele n esut, influeneaz organizarea ninteriorul celulei, rol n meninerea formei celulare. Nivelul su sczut determin scdereaadeziunii celulare, migrarea celulelor maligne.

Modificarea citoscheletului avnd drept consecin pierderea formei specifice fiindmai fluide, capabile de a migra n structurile nvecinate i la distan.

3


4/11

9. MODIFICRI ANTIGENICE lLa suprafaa celulei tumorale se prezint multiple structuri antigenice, caracteristice

tipului de celul, care se modific n cursul proliferrii i diferenierii.Aceste antigene se pun n eviden cu anticorpi monoclonali cu msurarea cantitativ a

acestora.

Se cunosc antigene asociate tumorii care se ntlnesc i n celulele normale, dar expresia lor este foarte redus n raport cu celulele maligne.O alt categorie sunt antigenele specifice tumorale prezente doar pe celulele maligne:

Antigenele tumorale sunt utilizate n diagnosticul bolii, a relurilor de evoluie, urmrireaevoluiei sub tratament: CA 19-9, CA15-3, CA125, PSA.Antigenele oncofetale se gsesc obinuit n viaa embrionar fiind supresate dup natere.Aceste antigene sunt reactivate n celulele canceroase cu ajutorul unor oncogene. Din aceastcategorie fac parte AFP, CEA. Alfa fetoproteina(AFP) este o protein prezent normal nficatul fetal, care dispare imediat dup natere. AFP este prezent n tumorile renale,hepatoame, c. testicular, dar i n afeciuni benigne hepatice care produc citoliz sau proliferare celular. Antigenul carcinoembrionar(ACE), protein prezent n celulele tubuluidigestiv embrionar, este identificat n carcinoamele digestive, mamar, dar i n afeciuni benigne ale tubului digestiv.

10.MODIFICRI BIOCHIMICE Celula malign import i transport n interiorul ei mari cantiti de glucide ca

urmare a unei rate de diviziune crescut.Din punct de vedere ametabolismului proteicse constat o cretere a ratei de sintez a

proteinelor i acizilor nucleici, ADN i ARN. Celulele maligne au o cantitate mai mare deADN, iar pironofilia celulelor i nucleii gigani s-ar datora cantitii crescute de ARN.

Celulele tumorale pot producecantiti excesive de substane normale. T umorilecarcinoide secret serotonin, diagnosticul de face pe baza simptomelor clinice i aserotoninei serice i dozarea metabolitului serotoninei- 5 hidroxindol acid acetic. Neuroblastomele secret catecolamine, cu creterea catecolaminelor urinare i a metaboliilor lor: acid vanilmandelic, acid homovanilic, dopamina

Alte tumori induc substane de tip embrionar: alfa fetoproteina i beta HCG-gonadotrofina corionic uman sunt crescute n tumorile testiculare.

MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULEI MALIGNE

Modificrile se produc la nivelul nucleului, nucleolului, citoplasmei, membraneicelulare.1. NUCLEUL poate prezenta:

- modificri de form( lobulare, zimuire)- cariomegalie(creterea dimensiunilor nucleului fapt ntlnit i n

displazii, dup iradiere, chimioterapie, regenerri hepatice)- anomalii de distribuie a cromatinei( dispunere sub form de bulgri

grosolani n apropierea membranei nucleare)- hipercromazia( coloraie mai intens a nucleului)- multinucleerea (poate fi prezent n limfomul Hodgkin, sarcoame,

cancer pulmonar cu celule gigante, feocromocitom, cancere

anaplazice)2. NUCLEOLUL prezint:

4


5/11

- modificare de form( neregulariti)- vacuolizare central i creterea numrului acestora(4-5 per celul,

cu att mai muli cu ct gradul anaplaziei este mai mare)- cretere n dimensiuni

3. CITOPLASMA prezint:

- modificri de form i dimensiune( anizocitoz)- poate conine produi de secreie: keratin- cc. epidermoide, mucus-cc. colorectale, melanin- melanomul malign

- citoplasm bazofil datorit coninutului crescut de ARN4. RAPORTUL NUCLEU CITOPLASM este supraunitar fiind cu att mai mare cu

ct celulele sunt mai anaplazice.5. MEMBRANA CELULAR prezint neregulariti i uneori ntreruperi cea ce

relev c s-au pierdut cantiti de citoplasm fragilitate celular.

FENOTIPUL MALIGN I MANIFESTRILE CLINICE ALE ACESTUIACelule maligne au un fenotip malign care este reprezentat de: proliferarea excesiv i

infinit, migrare anormal, variabilitate genetic. Acest fenotip malign st la bazamanifestrilor clinice ale tumorii maligne.

FENOTIP MALIGN CARACTERISTICI ALECELULELOR MALIGNE

MANIFESTARE CLINIC

Proliferare excesiv iinfinit

Cretere continu a nr. decelule(nemuritoare)

Cretere progresiv avolumului tumoral

Migrare anormal Capacitatea de a depi barierele anatomice,Capacitate de fixare icretere n locuri diferite

Invazie local,Metastaze la distan

Variabilitate genetic Cariotip anormal, instabilProgresia i heterogenita-tea tumoral,Rezistena la CMT

PROGRESIA TUMORALCreterea tumoral este excesiv, cu o producie de celule care depesc

pierderile, avnd capacitate de proliferare infinit.Celulele normale prezint o pierdere treptat a capacitii de proliferare, care seasociaz cu senescena celular. Dup un numr predeterminat de diviziuni caracteristicorganelor i speciilor se produce mbtrnirea i moartea programat a celulelor normale.

Prin diviziunile succesive ale celulei sue tumorale se formeaz o proliferare clonalizolat iniial. n aceast faz(etapa avascular), clona este lipsit de legturi vasculare cugazda, nutriia se face prin difuziune, imbibiie. Focarul tumoral este neinvaziv, carcinom insitu, focarul nu depete 1-2 mm.

Aportul sczut de O2, glucoz, stimuleaz producerea de factori de angiogeneztumoral i de factori de cretere a celulelor endoteliale. Celulele endoteliale trebuie sdegradeze membrana bazal, apoi migreaz, prolifereaz, n final formeaz noi vase sanguine.Factorii care declaneaz proliferarea celulelor endoteliale i orientarea lor, sunt eliberai demastocitele, macrofagele care infiltreaz tumora( enzime proteolitice, factori de cretere,

5


6/11

heparin, etc.), procesul poate fi inhibat de proteinele extrase din structuri avasculare-cartilagii- cum ar fi protamina.

Stabilirea legturilor vasculare cu gazda marcheaz trecerea lafaza vascularaneoplaziei, moment n care se accentueaz creterea ei, avnd independen prin asigurareaaportului de substane nutritive, factori de cretere.

Pe msur ce volumul tumoral crete, numrul de celule care prolifereaz scade idurata ciclului celular crete, ca urmare a unui nou dezechilibru ntre volumul tumoral ireeaua vascular insuficient, cu apariia de necroze tumorale.

Creterea tumoral este dat de proporia celulelor proliferative. Compartimentul proliferativ include:celule sue(1% din totalul celulelor, capabile de autoreplicare i proliferare) icelule proliferativecare contribuie doar la creterea tumoral.

Creterea tumoral se msoar printimpul de dedublare(TD),respectiv numrul de zile n care tumora i dubleaz volumul.Acesta are o mare variabilitate chiar ptr. tumoriidentice histologic ale aceluiai organ.

TD n funcie de tipul histologic:- adenocc. de plmn- 21 spt.- cc. epidermoid pulmonar- 12 spt.- adenocc. mamar primar- 14 spt- meta de adenocc mamar -11 spt- cc. testicular- 4 spt.- limfoame- 4 spt- adenocc. colorectal- 90 spt.- meta pulmonar de adenocc.colorectal- 14 spt

n generaltumorile cu cretere rapid au o predispoziie mai mare ptr. metastazare,existnd o corelaie semnificativ statistic ntre durata timpului de dublare i apariiametastazelor.

Reprezentarea creterii tumorale se face sub form de curbe care prezint 2 caracteristici:- specificitate - fiecare tumoare are o cretere bine definit, dar pot exista i variaii;- regularitate:

a) ritm constant de cretere(leucemii, limfoame, la care proporia de celule proliferative semenine constant indiferent de volumul tumoral-curb de tip exponenial) b) ritm care scade progresiv(scade coeficientul de proliferare pe msura creterii volumuluitumoral datorit irigaiei insuficiente, cazul tumorilor solide- curb de tip gompertzian)Creterea celulelor maligne se face iniial exponenial, iar apoi dup o curb de tipgompertzian.

Evoluia temporal a cancerului are 2 faze:Faza preclinic, durat lung, 15-20 ani n medie, reprezint 75% din evoluia

temporal. Se produc modificri moleculare, celulare care au ca rezultat apariia unui cancer iniial fr manifestri clinice sau imagistice, pragul la care o tumoare poate fi evident clinicfiind de 109 celule.O celul cu dimensiunea de 10 microm. necesit cca. 30 de dublri pentru a ajunge la 109celule, corespunztoare unei greuti tumorale de 1g= 1ml.=1 cm.Faza preclinic cuprinde cancerul in situ(105celule), dar cel mai adesea tumori maligne pnla un volum de 1cm.3, corespondent a 109celule maligne.

Metastazarea este excepional pentru tumorile cu 105

celule.

6


7/11

Metastazarea este posibil, mai ales pentru cancerele agresive, chiar nainte ca tumora s fieevident clinic(109celule) la un numr de 106-108 celule tumorale.

Faza clinica cancerului este evideniat de simptomatologie i poate fi detectatclinic i paraclinic. Este perioada de la diagnosticul bolii pn la vindecare sau decesul bolnavului.

Sunt necesare 45-47 de dublri ptr. a ajunge la limita letal de cretere, 1012

celule = 1 kg decelule tumorale, stare care este incompatibil cu supravieuireaIstoria natural a cancerului se desfoar pe parcursul a 45-47 de dublri,

supravieuirea depinde de numrul de dublri nregistrate de tumoare n momentuldiagnosticului i de durata timpului de dublare.Tumorile cu cretere lent au o evoluie natural mai ndelungat, chiar n absenatratamentului se descriu supravieuiri de lung durat.

INVAZIA LOCALConst ncapacitatea celulelor tumorale de a depii limitele anatomice aleesuturilor, proliferarea lor dincolo de membrana bazal, cu ocuparea i creterea n

noi teritorii adiacente.Invazia const n depirea membranei bazale de ctre celulele maligne cu infiltrarea

structurilor subiacente n carcinoame i distrugerea stromei interstiiale n cazul sarcoamelor.Invazia local se desfoar astfel:

Scderea adezivitii celulelor maligne( lipsa ionilor de Ca, jonciuni intercelularedeficitare, potenial electric modificat, oncogen necunoscut)Ataarea celulelor maligne la membrana bazal i degradarea acesteia( activator al plasminogenului, colagenaza)

Locomoia celulelor maligne, adaptarea formei celulare n funcie de necesitiInteraciunea dintre gazd i celulele maligne, cu degradarea interstiiului subaciunea unor enzime proteoliticeDezvoltarea local a tumorii are loc sub aciunea factorilor de cretere,vascularizaia de neoformaie permite creterea volumului tumoralApariia de complicaii consecutive invaziei locale( obstrucie, hemoragie, fistule,compresiuni pe structuri nervoase, vase de snge, etc).

n tumorile malignemembrana bazal este inexistent sau prezint discontinuitate prin care celulele maligne pot trece n stroma subiacent. Aceasta se datoreaz faptului ccelulele tumorale pot degrada componentele matricei extracelulare, a membranei bazale prinmecanisme enzimatice(trombina, plasmina, elastaza, colagenaza). n afara acestui mecanismdirect al celulelor maligne, asupra membranei bazale i mediului extracelular intervinmecanisme indirecte prin aciunea infiltratului inflamator (leucocite, macrofage, mastocite)care se acumuleaz reactiv n vecintatea focarelor tumorale.

Detaarea celulelor din focarul primar se face prin procese de citoliz subletal,necroze, modificri ale ncrcturii electrice ale membranelor.

Deplasarea celulelor detaate, facilitat de lichidul interstiial, se face de-a lungul planurilor anatomice, fibrelor musculare, aponevrozele, nervilor, vaselor sanguine, acesteaconstituind ci de metastazare.

Proliferarea continu a celulelor tumoraleduce la creterea presiunii intratisulare,care alturi de activitatea proteolitic i plasticitatea scheletului celular, contribuie lainfiltrarea lor n spaiile interstiiale.

7


8/11

n spaiile interstiiale embolii tumorali prolifereaz cu dezvoltarea tumorii n structurileadiacente.Celule tumorale invadate local pot rmne uneori n stare dormant perioade lungi de timp,aceste celule restante dup un tratament local fr intenie de radicalitate pot constituii bazarecidivelor la un interval mai ndelungat dup tratamentul iniial.

Dezvoltarea local i n structurile adiacente a tumorii are loc sub aciunea factorilor de cretere i a vascularizaia de neoformaie care prin aportul de substrat nutritiv permitecreterea tumorii.

Complicaiileconsecutive invaziei locale pot fi: obstrucie, hemoragie, fistule,compresiuni pe structuri nervoase, vase de snge, care uneori pot reprezenta prima form demanifestare a bolii.

Barierele anatomice naturale au rol puin important ptr. tumorile mezenchimale a cror invazie local i metastazare sunt frecvente i precoce.

METASTAZAREA const n:Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primarPtrunderea lor n vasele sanguineVehicularea lor prin torentul circulatorOprirea n microcirculaia organelor i esuturilorExtravazarea din microcirculaie n esuturi i nidarea lor la acest nivelDezvoltarea focarelor secundare neoplazice.

Majoritatea bolnavilor mor prin aceste leziuni secundare(metastaze). Metastazelereproduc n general caracterele morfologice i funcionale ale tumorii primare, dar fr oidentitate perfect ntre ele, fr s existe proporionalitate ntre volumul leziunii primare iapariia metastazelor.

Tumorile cu ritm rapid de cretere sunt mai metastazante, dar ritmul de proliferare almetastazelor nu este identic cu cel al tumorii primare. Uneori evoluia metastazelor poatedomina tabloul clinic, iar alteori pot rmne latente sau staionare timp ndelungat.

Dup invazia localcelulele migreaz la distan de tumora primar: ptrund nvasele sanguine, se opresc n lumenul capilarelor, extravazeaz n parenchimul organuluiafectat cu apariia de metastaze n acel loc.

Riscul de metastazare este corelat cu :- mrimea tumorii primare( riscul crete pe msur ce tumora crete n volum)- gradul de malignitate(cu ct o tumoare este mai anaplazic cu att riscul de

metastazare este mai mare)- numrul crescut de ganglioni invadai

Volumul i manifestarea clinic a tumorilor secundare depinde de ritmul de cretere acelulelor metastatice. Uneori metastazele sunt evidente clinic naintea tumorii primaredatorit ritmului de proliferare mai crescut la nivelul metastazelor . Alteori tumora primar nici nu poate fi identificat prin explorrile clinice i paraclinice efectuate, aceste tumorireprezentnd grupul metastazelor cu punct de plecare neprecizat( 5-10% din cazurile decancer).

8


9/11

n cursul acestor etape au loc numeroase interaciuni ntre tumoare i gazd, derezultatul crora va depinde manifestarea metastazelor.

Invazia la distan are loc pe dou ci principale: calea limfatic i caleasanguin.

Pe cale limfaticcelulele tumorale ajung n ganglionii locoregionali, ptrund prinvasele aferente ganglionare, sediul iniial al metastazelor fiind sinusul subcapsular.Ulterior ntreaga structur ganglionar este invadat de celulele maligne, fiind urmat dedepirea capsulei ganglionare.Sunt interesai progresiv n sensul drenajului limfatic ganglionii locoregionali.Exist posibilitatea ca celulele tumorale s treac printr-un ganglion fr s se opreasc saus-l ocoleasc i s afecteze un ganglion situat la un nivel superior. n cazul unei obstrucii importante, circulaia limfatic nu se mai poate desfura n sensul normal i apar adenopatii retrograde.

Numrul ganglionilor locoregionali interesai este corelat cu volumul tumoral primar i are valoare prognostic ptr. apariia recidivelor locale i a metastazelor. Numrul ggl.afectai reprezint un element de prognostic i criteriu terapeutic important, un exemplu fiindcancerul mamar.

Morton a pus bazele conceptului de nodul santinel, concept utilizat actual ntratamentul chirurgical al melanomului malign, cancerului mamar, existnd intenia de a fiextins i n alte localizri maligne.Conceptul de nodul santinel se bazeaz pe faptul c s-a putut identifica existena unei primggl. afectat n bazinul limfatic adiacent tumorii. Identificarea intraoperatorie, scintigrafic aacestui prim ggl. metastazat se face prin utilizare unui colorant vital( bleu patent), respectiv aunui radiotrasor injectate peritumoral intradermic.Cnd nodulul santinel examinat histopatologic este metastazat este necesar evidarealimfatic local.Limfadenectomia nu se recomand n condiiile unui nodul santinel negativ deoarece seconsider c nu exist afectarea ggl. locoregional n aceste condiii..

n sistemul vascular sanguincelulele tumorale ajung direct sau prin anastomozelevenolimfatice( jonciunea canalului toracic cu v. jugular stg.). Diseminarea pe cale sanguineste rapid i eficient fa de cea limfatic.

n circulaia sanguin celulele tumorale supravieuiesc mai puin de 0,1% din celulerestul fiind distruse prin factori mecanici(turbulena sngelui) sau imunologici.

Marea majoritate a celulelor identificate n vasele sanguine sunt moarte, diseminarea

sub form de emboli tumorali fiind mai eficient, probabil datorit rezistenei la aciuneadistructiv mecanic sau imunologic.n organele musculare (cord, muchi) bine vascularizate, se constat o inciden redus

a metastazelor datorit presiunii crescute intracapilare n timpul contraciilor ce determin oturbulen sanguin, n urma acesteia are loc ruptura membranei celulelor tumorale cudistrugerea celulelor.

Majoritatea celulelor suntoprite n primul filtru capilar ntlnit: plmn ptr. circulaiageneral, ficat ptr. circulaia port. n oprirea celulelor un rol important l are integritateaendoteliului capilar, adezivitatea celular. Leziunile endoteliale favorizeaz ataarea celulelor la acesta, adezivitatea este dat de gradul de sializare al oligoglucidelor membranare.Formarea agregatelor trombocite- celule tumorale determin formarea de trombi care

protejeaz prin ncapsulare celulele maligne. Celulele maligne sunt astfel protejate de reaciile

9


10/11

imunologice de recunoatere i distrugere, trombocitele la rndul lor elibereaz factori carefaciliteaz oprirea, ataarea, supravieuirea celulelor maligne.

Celulele oprite n reeaua vascular capilar produc o reacie inflamatorie acutnespecific care poate liza celulele dar poate favoriza i metastazarea( lezarea endoteliului).

Extravazarea celulelor tumorale se poate produce prin migrare activ sau degradareamembranei bazale.Ajunse n spaiul interstiial formeaz micrometastaze, creterea lor necesit formareade vase sanguine de neoformaie.

Din punct de vedere a distribuiei metastazelor localizrile cele mai frecvente sunt:hepatice, pulmonare, osoase, ganglionare, cerebrale. Alte localizri posibile sunt: peritoneale, pleurale, ovariene, suprarenale, mduva osoas, etc.

Exist localizri prefereniale, caracteristice anumitor tumori, n absena oricror legturi anatomice:

- metastaze ovariene n cancerul mamar - metastaze hepatice n melanomul malign- metastaze suprarenale n cancerul pulmonar - metastaze pulmonar, cerebrale, splenice, n absena celor osoase n coriocarcinom

Celulele maligne capabile s formeze metastaze sunt selecionate progresiv pe msuradepirii cu succes a diferitelor etape ale procesului de metastazare i a mecanismelor deaprare ale organismului.

Dup dezvoltarea de metastaze n filtrul primar circulator, apariia de metastaze ncontinuare, sugereaz c acestea au ca punct de plecare pe lng tumora primar i aceste prime metastaze( cascad metastatic n care metastazele se formeaz unele din altele).

n afara cilor descrise, tumorile pot disemina prin nsmnarea direct,desprinderea de celule care metastazeaz la nivelul suprafeelor, mucoaselor,seroaselor(tuburi de dren, puncii, aspiraia de secreii din CRS n plmn ).Metastazarea peritoneal este predominant n cazul cancerelor ovariene, posibil n cazulcancerelor digestive( gastric, colon, etc) cu apariia de tumori la nivelul peritoneului visceral, parietal, omentului.Metastazarea direct n arborele bronic prin detaarea celulelor maligne din tumora de cirespiratoare superioare.

INSTABILITATEA GENETIC(PROGRESIE, HETEROGENITATE

TUMORAL)Progresia tumoraleste dat de instabilitatea genetic inerent celulelor sue maligne

i a presiunilor selective pe care organismul gazd le exercit asupra lor. Acestea dau nateren mod continuu la subpopulaii mutante, supravieuind numai acele celule care i creeaz unavantaj ptr. hran n competiia cu alte celule, sau dovedesc rezisten mpotrivamecanismelor imunologice ale gazdei.

Instabilitatea genetic se reflect n gradul deheterogenitate tumoral. La nceputacestea prezint o heterogenitate sczut, dar cu timpul se formeaz noi variante celulare,astfel nct se ajunge la o faz de platou, moment n care apariia de noi variante celulare estesczut. ntre diferitele subpopulaii celulare se realizeaz un echilibru care limiteaz apariia

de noi variante, cel puin ptr. o perioad de timp.

10


11/11

Interveniile terapeutice care nu sunt radicale i care numai reduc subpopulaiiletumorale anuleaz acest efect stabilizator, cu stimularea de noi variante celulare cuagresivitate crescut. Contracararea heterogenitii tumorale i a continuei emergene decelule tumorale necesit un anumit interval de aplicare a tratamentelor, ptr. a distruge nunumai subpopulaiile tumorale reziduale dar i noile variante ct mai curnd de la apariia lor.

11

Oncologie 3

Documents

Transcript of Oncologie 3