Curs nr2

Preparate oftalmice Picaturi oftalmice Solutii perfuzabile Solutii injectabile Implante Solutii ajutatoare pentru utilizarea lentilelor de contact Unguente oftalmice Aerosoli

Medicatia oftalmicaCai de administrare

Topica Intraoculara Orala (cu efect la nivel ocular)

Anatomia ochiuluiAspectul fundului de ochi la un examen oftalmologic ( central macula sau pata galbenă, iar în dreapta papille sau pata oarbă)

Tunicile ochiului sclerotica - membrana externă, de culoare albă sidefie, fibroasă şi rezistentă uveea: uveea anterioară şi uveea posterioară. Uveea anterioară => corpul ciliar şi

irisul.

Corpul ciliar este format de muşchii ciliari şi procesele ciliare.

Irisul: membrana diafragmatică situată vertical în faţa cristalinului; este colorată diferit;

Uveea posterioară = coroidă =>formeaza corpul ciliar Retina : strat de celule fotosensibile situate pe partea internă a peretelui

globului ocular. • Raza de lumină străbate retina (retina epitelială sau pigmentată şi retina neuronală care se continuă cu nervul optic)=> conduce impulsurile prin chiasma optică => centrul optic din creier.

Celule fotosensibile care recepţioneză lumina transformând-o în impuls nervos (celule cu conuri şi celule cu bastonaşe);

Celulele interneuronale ( bipolare şi orizontale) =>transmit impulsul nervos de la celulele senzitive numai în zona retinei;

Celulele ganglionare care transmit impulsurile în afara retinei prin nervul optic.Aparatul lacrimal: glande lacrimale si aparatul de drenaj

Punctele lacrimale, superior şi inferior; Canaliculele lacrimale; Sacul lacrimal; Canalul lacrimo-nazal care drenează lacrimile în nas.

Lichidul lacrimal

săruri,

1

Curs nr2

glucoză,

alţi compuşi organici

proteine ( aproximativ 0,7% ) lizozim. Compozitia lichidului lacrimal

Lacrimile sunt formate din trei straturi: mucusul, care înveleşte corneea, exteriorul ochiului formând un strat de care filmul

lacrimal să adere; stratul mijlociu apos care oferă ochiului oxigen, hidratare şi alţi nutrienţi importanţi

pentru cornee. Contine: apă (98%), NaCl, proteine şi alte componente; stratul lipidic exterior => film uleios ce acoperă partea apoasă a lichidului lacrimal,

împiedicând evaporarea.Corneea

Corneea : ţesuturi suprapuse, lipsite de vascularizaţie; grosimea corneei : cca 0,5mm în regiunea centrală; şase ţesuturi esenţiale: epiteliul, membrana bazală, membrana Bowman,

stroma, membrana Descemetov şi endoteliul.

Structura corneei

Vascularizatia ochiului Artera oftalmica: artera centrală a retinei, ramurile ciliare anterioare şi posterioare. Vena oftalmica:

2

Curs nr2

Vena oftalmica superioară care drenează regiunile superioare ale orbitei, pleoapelor şi frunţii;

Vena oftalmica inferioară drenează regiunile inferioare ale orbitei si pleoapelor; Exista anastomoze cu vena angulară şi plexul pterigoid.

Functiile globului ocular Globul ocular este un mediu refringent total de 60 de dioptrii. Mediile refringente

sunt: Corneea care are 45 de dioptrii; Umoarea apoasă are refringenţă minimă; Cristalinul care are 15 dioptrii; • Corpul vitros are refringenţă minimă. În cazul ochiului cu refringenţă normală imaginea razelor de la infinit se formează

pe suprafaţa retinei.Biodisponibilitatea (BD) SM administrate la nivelul ochiului

BD este influentata de:

-Factori care influenteaza cinetica SM in sacul conjunctival

- Permeabilitatea corneei

-Cinetica eliminarii SM de la locul aplicarii si din ochi.Biodisponibilitatea SM administrate la nivelul ochiului

1.Pierderea prin fisura palpebrala in canalul nazolacrimal

7-9 microlitri de lacrimi Turnover fiziologic: 0,1 microlitri/min Maxim 30 microlitri

2.Reflexul de lacrimare

3.Absobtia SM prin conjunctiva palpebrala si bulbara si eliminare prin circuitul sanguin.

Formularea medicamenteloroftalmice

Condiţii de calitate Sterilitatea Metodele obişnuite de sterilizare includ căldura umedă sub presiune

(autoclavare), căldura uscată, filtrarea, sterilizarea cu gaz şi radiaţia ionizantă. Staphylococcus group. P. aeruginosa ( B. pyocyanea; Pseudomonas pyocyanea) Alte microorganisme—Bacillus subtilis poate să producă un abces foarte grav

atunci când este afectată umoarea vitroasă. Aspergillus fumigatus este o ciupercă patogenă care se poate găsi în picăturile

oftalmice.Metode de sterilizare

3

Curs nr2

Sterilizarea sub presiune cu ajutorul căldurii umede - componenţii soluţiilor sau suspensiilor trebuie să aibă o rezistenţă suficient de crescută la căldură pentru a putea fi supuse acestui procedeu.

Recipientul de conditionare => steril. Filtrarea- sterilizarea cu membrane filtrante (sterilizate prin

autoclavare) în condiţii aseptice; Avantaj: sterilizare la temperatura camerei fără efectele expunerii la

căldură sau la sterilizarea cu gaz. adaptatorul Swinney fixat pe o seringă filtre Millipore Sterilizarea cu gaz-Oxid de etilenă control atent al timpului de expunere, al concentraţiei de oxid de etilenă

şi al umidităţii. Sterilizarea cu radiaţii - Sterilizarea prin expunere la radiaţii ionizante este o

procedură acceptabilă pentru componenţii preparatelor oftalmice sau pentru produsul în sine, precum unele unguente oftalmice.

Sursele de radiaţii : acceleratoare liniare de electroni şi radioizotopi. Sterilizarea cu radiaţie gama este folosită în mod curent în locul sterilizării cu oxid

de etilenă pentru componenţii recipientelor. Limpiditatea

Soluţiile oftalmice nu conţin ingrediente nedizolvate sau particule străine.

Filtrarea se realizeaza in conditii aseptice. pH-ul

Obiectiv: realizarea unui pH echivalent cu cel al lacrimilor (7,4). pH-ul dorit trebuie optimizat pentru asigurarea stabilitatii SM. disconfortul este minim dacă, după instilarea produsului, pH-ul lacrimilor revine

rapid la valoarea de 7,4. pH tolerat: 4-9.

Tonicitatea

Tonicitatea=presiune osmotică exercitată de sărurile din soluţiile apoase. presiunea osmotică a lichidului apos intraocular: 305 mOsm. Izotonicitatea este dorită şi foarte importantă în cazul soluţiilor intraoculare; creste

toleranta la administrare . Vâscozitatea

Soluţiile şi suspensiile oftalmice pot conţine polimeri care să le confere vâscozitate şi să prelungească timpul de contact cu corneea.

Polimerii hidrofili utilizaţi: metilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza, idroxietilceluloza, alcoolul polivinilic, etc.

ConjunctivitaCauzele :

infecţia cu virusuri;

4

Curs nr2

infecţia cu bacterii (precum gonoreea sau chlamydia); factori iritanţi: şampoanele, praful, fumul de ţigară, gazele, poluanţi de mediu,

clorul folosit în tratarea apei ( piscine), alergenii, în special praful, fardurile, polenul, lentilele de contact.

Clasificarea anatomo-clinic ă ş i evolutiv ă a conjunctivitei :

Conjunctivite catarale ( acută, subacută, cronică) ; Conjunctivite purulente (acută, subacută, cronică); Conjunctivite pseudomembranoase (acută, subacută, cronică); Conjunctivite nodulare (acută, subacută, cronică) ; Conjunctivite eruptive (acută, subacută, cronică).

1.Cresterea biodisponibilitatii SM administrate la nivelul ochiuluia.utilizarea agentilor de crestere a vascozitatii

strategie importanta a cercetarilor recente din domeniul prep. Oftalmice.

-polimeri hidrofili: derivati de celuloza, PVA, acid poliacrilic;-avantaje: - formularea de solutii care se pot administra prin picurare

- preparare usoara - prelungirea remanentei

- dezavantaje :- efectul asupra BD a fost minimal la om, semnificatie clinica modesta/buna; efect mai bun la iepure, cu nivel maxim la 15-150cps.1.Cresterea biodisponibilitatii SM administrate la nivelul ochiuluib.prepararea de geluri-majoritatea agentilor de vascozitate formeaza geluri la concentratii mari in apa

- avantaje :- prelungirea remanentei- reducerea expunerii sistemice -reducerea numarului de administrari

-dezavantaje: -crestere limitata a BD-reduc acceptanta pacientului

Pilopine HS gel(Alcon) Timoptic-XE (Merck).c.utilizarea unor acceleratori de penetrare au fost studiati posibili agenti de chelatare, surfactanti, saruri biliare;

-avantaje: accelereaza penetrarea SM la nivelul corneei -dezavantaje: efect iritant si toxic asupra ochiului.

Nu exista preparate cu agenti de penetrare pe piata; => Se impune elucidarea mecanismelor de transport a SM inainte de a propune metode specifice pentru accelerarea penetrarii.d.utilizarea de prodrug-uri

-principiul consta in cresterea permeabilitatii corneei prin modificarea hidrofilicitatii sau lipofilicitatii medicamentului.

Propine ( Allergan ).2. Eliberarea controlata a SMa.nanoparticule primele doua sisteme studiate au fost:

5

Curs nr2

- latex pilocarpina-acetoftalat de celuloza (pilocarpina absorbita pe particule de acetoftalat de celuloza care au fost suspendate intr-o solutie apoasa (pH=4.5); marimea medie a particulelor a fost de aproximativ 300nm. Particulele de acetoftalat de celuloza coaguleaza la schimbarea pH-ului de la 4.5 la pH-ul lacrimal 7.4, iar pilocarpina va fi eliberata lent din masa de acetoftalat de celuloza coagulata.

- Piloplex- sistem care consta intr-o dispersie apoasa polimerica de pilocarpina sub forma de sare si copolimerul de acid acrilic-laurilmetacrilat; a fost testat la om, succesul a fost limitat referitor la eliberarea sustinuta a SM.

b.implante1 . implante biodegradabile

-fabricate din polimeri hidrofobici dar biodegradabili-SM este eliberata prin eroziunea suprafetei implantului

2 .implante solubile - au la baza polimeri hidrofili solubili in apa- eliberarea SM este dependenta de difuzie in cazul SM solubile si de dizolvare in cazul SM

putin solubile.- Lacrisert3. implante hidrofile dar insolubile in apa- polimeri hidrofili dar insolubili in apa- eliberarea SM este dependenta de difuzie in cazul SM solubile si de dizolvare in cazul SM putin solubile.4. implante pe baza de sisteme osmotice- matrita polimerica in care SM este dispersat sub forma de domenii mici, discrete. Dupa implantare, lacrimile vor imbiba matrita datorita unui gradient de presiune osmotica creat de SM, dupa care SM este dizolvata si eliberata.5. implante cu difuzie controlata de membrana-nucleul medicamentos este inconjurat de o membrana polimerica hidrofoba, care controleaza difuzia SM din nucleu;- OcusertAvantaje: eliberarea sustinuta a SMDezavantaj: acceptanta redusa la pacienti, in particular varstnici.

Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SMsub forma de preparat lichid, in picaturi.

1.geluri care se formeaza in situ

=>gel vascoelastic ca raspuns la schimbarile de mediu ( pH, temperatura, forta ionica);-Timoptic –XE este timolol in Gelrite-DuraSite policarbophil (acid poliacrilic reticulat care ii asigura proprieatti formatoare de gelin situ.-Smart hydrogel este un co-polimer de acid poliacrilic si poloxamer. Este bioadeziv datorita Carbopolului si termoreversibil datorita poloxamerului; necesita cantitati mici de polimer la preparare.sub forma de preparat lichid, in picaturi.2.emulsii U/A-utile pt. eliberarea SM insolubile in apa-SM insolubila este dizolvata in faza interna uleioasa, ramanand in forma preferata de solutie

6

Curs nr2

- dificultate in preparare emulsiilor sterile cu asigurarea marimii dorite a picaturilor fazei interne a emulsiei- dificultatea realizarii acceptabile pe termen lung- dificultatea realizarii unui nivel inalt de confort.3 .lipozomi

lipozomii incarcati cu sarcina pozitiva prezinta o mai mare afinitate fata de tesuturile oculare comparativ cu lipozomii neutri sau incarcati negativ.=> suprafata corneana este incarcata cu sarcina negativa (epiteliul corneean este acoperit cu mucina incarcata negativ).Utilizarea polimerilor bioadezivi pentru a acoperi lipozomi este o strategie care conduce la cresterea remanentei lipozomilor pe mucoasa. -Ex.: Carbopol 1342Sisteme si tehnologii care asigura o administrare a SM sub forma de preparat lichid, in picaturi.4 .nanoparticule studiile recente utilizeaza diferiti polimeri:- poli(alchilcianoacrilati )-poli-εcaprolactone-acid polilactic-co-glicolic, polimeri care sunt biodegradabili si care se hidrolizeaza in lacrimi.

7