O reţea europeană pentru supravegherea şi controlul cancerului de col uterin în noile state membre - AURORA

Modulul 1: Background-ul ştiinţific pentru personalul medical de specialitate

www.aurora-project.eu

Acest material a fost publicat în Proiectul «AURORA», cu finanţare de la Uniunea Europeană, în cadrul Programului de Sănătate.

Cuprins

1. Epidemiologia cancerului cervical2. Aspecte introductive despre screening şi transmiterea infecţiei HPV3. Diagnosticul infecţiei HPV. Testele screening (citologia cervicală; citologia

cervicală pe bază de lichid; consultul medical; colposcopia; testarea ADN-ului HPV)

4. Organizarea unui program de screening la nivel populaţional5. Prevenirea infecţiei: vaccinarea6. Diagnosticul şi tratamentul cancerului de col uterin

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI CERVICAL

• Ratele sunt mai scăzute în Asia de Vest, America de Nord şi Australia/Noua Zeelandă (ASR mai mici de 6 la 100.000). Cancerul cervical rămâne cel mai frecvent tip de cancer la femei doar în Africa de Est, Asia Sud-Centrală şi Melanezia.

• Conform ratelor brute de incidenţă, cancerul cervical se clasează pe locul 2 între cele mai frecvente tipuri de cancer la femeile între 15 şi 44 de ani.

1. Epidemiologia de cancer cervical

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

• Cancerul cervical este al treilea cel mai frecvent tip de cancer la femei şi cel mai frecvent în rândul populaţiei feminine între 15-44 de ani, cu un nr. estimativ de cazuri noi de 530.000 în 2008. Mai mult de 85% din cazurile la nivel mondial apar în ţările în curs de dezvoltare, unde înregistrează o rată de 13% din toate tipurile de cancer la femei.

• Regiunile cu risc ridicat sunt Africa de Est şi de Vest (rata standard pe vârste ASR/ incidenţa la 100.000 de femei mai mare de 30 la 100.000), Africa de Sud (26,8 din 100.000), Asia Sud-Centrală (24,6 din 100 000), America de Sud şi Africa Centrală (ASR 23,9, respectiv 23 la 100.000).

Per ansamblu, rata derata de incidenţă a incidenţă a mortalitmortalităţii este deăţii este de 52%, 52%, iar cancerul cervical a fost responsabil de 275.000 d275.000 de dece decesesee îîn 2008n 2008, dintre care circa 88% în ţările în curs de dezvoltare: 53.000 în Africa, 31.700 în America Latină şi Insulele Caraibe şi 159.800 în Asia.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010. Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.

Mortalitatea

Incidenţa estimativă a cancerului de Cervix uteri în 2008 ; Rata standardizată pe vârste (Europa), la 100.000 femei

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Incidenţa cancerului cervical

În lumeÎn lume

În În EuropEuropaa

Mortalitatea estimativă în urma cancerului de cervix uteri în 2008 ; Rata standardizată pe vârste (Europa) la 100000 femei

European Cancer Observatoryhttp://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en

Mortalitatea în urma cancerului cervical

În lumeÎn lume

În EÎn Europuropaa

Ratele standard pe vârste estimate în 2008, la 100.000 femei

În Europa

În lumeÎn lume

Cancerul cervical în UE

În cadrul UE se observă variaţii semnificative. Mortalitatea a atins

cel mai înalt nivel în România (rata standard globală de

13,7/100.000 de femei/an) şi cel mai scăzut în Finlanda (1,1/

100.000/ an).

Problema cancerului cervical este extrem de acută în special în

noile state membre. Cu excepţia Maltei, toate celelalte 11 state

nou-acceptate au rate de incidenţă şi mortalitate ale cancerului de

cervix mai ridicate decât cele 15 ţări ce făceau parte din Uniunea

Europeană înainte de extinderile din 2004 şi 2007.Arbyn M et al., 2007a & b.

INFECŢIA HPV ŞI TRANSMITEREA EI

HPV sunt virusuri ADN mici, nemembranoase, cu diametre de 52–55 nm.Genomul HPV conţine circa 8000 pb şi cuprinde: •Regiunea timpurie: codifică 6 proteine – E6 şi E7 (roşii), oncoproteine transformabile; altele (verzi) sunt necesare pentru multiplicarea virală•Regiunea tardivă: codifică 2 proteine capside virale – L1 şi L2 (galbene); L1 ORF – cea mai conservată şi utilizată pentru identificarea de noi tipuri (proteina L1 este folosită la crearea de particule similare viruşilor (VLP) pentru vaccinurile disponibile momentan.•Regiunea lungă de control (LCR): secvenţe care controlează transcrierea genomului viral

Micografie a HPV16 L1 VLPs(J.Schiller, 2000)

Chestiuni introductive despre TS şi infecţia HPV În 2008, Harald zur Hausen (German Cancer Research Centre, Heidelberg, Germania) – Premiul Nobel “pentru descoperirea papiloma virusurilor umane cauzatoare de cancer”

Harta genetică a genomului HPBV16(Doorbar J. Clinical Science, 2006)

Transmiterea HPV● Prin contact sexual● Fără contact sexual – prin contact genital cu o persoană infectată● În cazuri rare – de la mamă la copil, la naşterea naturală● HPV poate fi transmis chiar dacă partenerul infectat nu prezintă semne sau simptome.Nu toate infecţiile cu HPV produc cancer cervical. Cele mai multe se vindecă spontan sau în urma tratamentului. Screeningul citologic permite detectarea timpurie şi intervenţia eficientă, dar cancerul cervical nu se poate dezvolta în lipsa unei infecţii persistente cu HPV! (http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).

◄ Schiffman & Castle, 2005

Maladia cervicală produsă de HPV, pe vârste

Infecţia cu HPV este cauza necesară a cancerului cervical, dar insuficientă în sine pentru a produce efectiv boala. Majoritatea femeilor infectate cu un tip oncogenic HPV nu dezvoltă niciodată cancer cervical, de aceea este nevoie ca factori adiţionali să contribuie la dezvoltarea cancerului cervical. Vârsta de începere a vieţii sexuale, numărul de parteneri sexuali de-a lungul vieţii, istoricul infecţiilor transmisibile sexual şi alte caracteristici ale comportamentului sexual sunt legate de probabilitate contactării infecţiei HPV, dar nu sunt cofactori ai evoluţiei de la infecţie la cancer cervical.Paritatea, folosirea contraceptivelor orale, fumatul, imunosupresivele (îndeosebi în conexiune cu HIV), infectarea cu alte boli cu transmitere sexuală şi alimentarea necorespunzăroare au fost asociate, în măsuri diferite, cu dezvoltarea de cancer cervical invaziv.

Factori de risc

http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf

Infecţii pasagere - asimptomatice, subclinice• fără consecinţe clinice la persoanele imunocompetente; • perioada de incubaţie – incertă, probabil între câteva săptămâni şi câteva luni pentru condiloamele genitale şi între câteva luni şi câţiva ani pentru anormalităţile celulare cervicale.

Infecţia HPVInfecţii persistente – nu sunt vindecabile de către sistemul imunitar; ADN-ul HPV-ului e persistent, detectabil pe termen lung. Factori:• vârsta ridicată, • tipurile HPV cu risc crescut, • imunodeficienţa.

◄ Manifestări principale în

urma infecţiei. Aceste şabloane de expresii genice apar la neoplazii scuamoase intraepiteliale cu grad scăzut (LSIL).

Doorbar J. Clinical Science (2006)110, 525-541

Clasificarea riscului oncogenic după genotipul HPV

• Tipurile HR produc neoplazii cervicale intraepiteliale (CIN) şi cancer invaziv. 99% din toate tipurile de cancer cervical sunt cauzate de infecţia HPV.

• Două tipuri HR, HPV16 şi 18, cauzează peste 70% din cancerele cervicale, tipul 16 având cel mai mare potenţial oncogenic.

• Tipurile LR ca HPV6 şi HPV11 sunt asociate cu condiloamele acuminate şi LSIL.• Distribuţia tipurilor HPV variază în funcţie de regiunile geografice, dar tipul oncogenic

dominant în toate regiunile este HPV16.

Oncogenice cu risc ridicat (HR)

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82

Cu risc scăzut (LR) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89

Există peste 100 de tipuri diferite de HPV. Peste 30 sunt implicate în infecţiile genitale. Pe baza capacităţii lor oncogenice, se împart în “cu risc scăzut” (LR) şi “cu risc ridicat” (HR).

Tipuri HPV la femei cu citologie normală

• Deşi prevalenţa tipurilor HPV variază de la o ţară la alta, tipurile 16, 18, 31, 52 şi 58 au fost cele mai frecvente 10 tipuri în toate regiunile. • Tipurile predominante de HPV în Europa sunt 16, 31, 18, 39, 33 şi 66.

◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99

Prevalenţa HPV la nivel cervical pe 5 continente: o metaanaliză pe 1 milion de femei cu rezultate citologice normale

Cele mai relevante tipuri HPV în cancerul cervical, pe grupuri histologice

Două mari studii asupra tipurilor HPV prezente în cancerul cervical au relevat faptul că cele mai frecvente tipuri au fost 16, 18, 45, 58, 31, 33, 52 şi 35.

◄ HPV Today, slide №22, aprilie 2011

Metaanalize recente arată că cele mai frecvente tipuri de HPV la femeile cu citologie normală şi cele asociate cancerului cervical sunt similare peste tot în lume. Aceste descoperiri sunt importante pentru evaluarea impactului vaccinurilor profilactice disponibile momentan, cât şi pentru dezvoltarea de noi vaccinuri.

Într-un anÎntr-un an

>10 ani>10 ani

Istoricul natural al infecţiilor HPV

Deşi infecţiile persistente cu tipuri de risc crescut sunt considerate condiţie

necesară pentru dezvoltarea cancerului cervical, acestea nu sunt suficiente, căci majoritatea femeilor cu infecţii HPV cu

risc crescut nu face cancer.

LSIL - Leziuni cervicale cu risc scăzut;HSIL – Leziuni cervicale cu risc ridicat

NormalNormal

Infecţia Infecţia HPVHPV

Precancer (LSIL)Precancer (LSIL)

CCancer ancer ccervicalervical

InfecţieInfecţie Vindecare >90%Vindecare >90%

Progresie 10%Progresie 10% Regresie 70%Regresie 70%

InvazieInvazie

Precancer (HSIL)Precancer (HSIL)

Progresie 30%Progresie 30% Regresie 30 %Regresie 30 %

Până la 5 ani

Până la 5 ani

1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al. NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003. .

Infecţii pasagere

Infecţii persistente

Incidenţa infecţiilor HPV şi a cancerului cervical în funcţie de vârstă (Data)

Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.

0

5

10

15

20

20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

Age (years)

On

co

gen

ic H

PV

(%

)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Ag

e-s

tan

da

rdis

ed

in

cid

en

ce

ra

te f

or

ce

rvic

al c

an

ce

r (p

er

10

0,0

00

)

Peak 1 Peak 2

Infecţia HPV precede cancerul cervical chiar cu câteva decade. Rata de incidenţă pe vârste (ASR) a cancerului arată o tendinţă în creştere la grupa de vârstă 20-40 de ani, urmată de o fază de platou sau de o uşoară descreştere. Prevalenţa transsecţională pe vârste a tipurilor HPV cu risc ridicat (%) creşte vizibil înaintea ratei de incidenţă pe vârste a cancerului cervical.

DIAGNOSTIC

Metodologia este recomandată de directivele europene pentru asigurarea calităţii în screeningul cancerului cervical

1. Se recoltează din zona cu modificări a cervixului – spatulă extensibilă cu vârf de lemn (a), periuţă endocervicală (b), periuţă cervicală triunghiulară (c)

Citologia cervicală

c

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

2. Frotiu depozitat pe o lamă de sticlă

3. Fixat imediat cu fixativ dintr-un tub (1) sau spray (2)

a

c

b

21

http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf

• o spatulă de plastic cu o periuţă endocervicală sau o periuţă cervicală triunghiulară;

• specimenul este introdus într-un flacon ce conţine soluţie conservantă;

• este centrifugată pentru producerea unei pelicule celulare SAU trecută printr-un filtru la presiune negativă pentru a colecta celulele;

• specimenul celular rezultant este fixat pe o lamă de sticlă şi colorat pentru examinare microscopică.

Avantaje•Rezultă mai puţine specimene nesatisfăcătoare.•Fiecare specimen necesită un timp de interpretare mai scurt, conducând la eficienţă sporită şi costuri mai avantajoase.•Materialul colectat poate fi supus şi determinării ADN-ului HPV.

Citologia cervicală pe bază de lichid

Rezultatele interpretării(după 3 sisteme de clasificări diferite CIN/ TBS/ WHO)

• Citologie normală – Nu se observă celule anormale pe suprafaţa cervixului, în urma citologiei.

• Neoplazie cervicală intraepitelială (CIN)/ Leziuni scuamoase intraepiteliale (SIL) – leziuni precanceroase sau creşterea anormală a celulelor scuamoase din cervix. SIL – screening citologic cervical sau testare Pap. CIN – diagnosticare histologică – biopsie sau excizie chirurgicală.

• Leziuni cervicale cu risc scăzut (CIN-1/ LSIL) – schimbări incipiente în mărime, formă şi număr ale celulelor anormale formate pe suprafaţa cervixului

• Leziuni cervicale cu risc ridicat (CIN-2;CIN-3/ CIS/ HSIL) – un număr mare de celule precanceroase de pe suprafaţa cervixului sunt net diferite de celulele normale. Acestea au potenţial să devină canceroase şi să invadeze ţesuturi mai adânci ale cervixului.

• Carcinom in situ (CIS) – Celulele canceroase s-au limitat la cervix, nu s-au extins în alte regiuni ale corpului.

• Cancer cervical invaziv (ICC)/ Cancer cervical – Dacă celulele precanceroase de risc crescut invadează ţesuturi mai profunde ale cervixului sau alte ţesuturi ori organe, atunci boala se numeşte cancer cervical invaziv, sau doar cancer cervical.

o Carcinoame invazive ale celulelor scuamoase – carcinoamele invazive sunt reprezentate de celule asemănătoare celor ale epiteliului scuamos.

o Adenocarcinoame – Tumori invazive ce cuprind deopotrivă elemente glandulare şi scuamoase.

▲ Principalele manifestări din neoplazia intraepiteliaă scuamoasă cu risc crescut (HSIL) şi cancer. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006

Este foarte importantă explicarea clară a rezultatului unui test citologic, pentru ca femeile să înţeleagă riscurile şi importanţa viitoarelor lor acţiuni privitoare la alegerea opţinilor corecte de tratament! Există câteva sisteme de clasificare diferite, iar acest tabel poate fi folosit pentru echivalarea rezultatelor.

Tabel de echivalare pentru sisteme de clasificare citologică diferitePapanicolaou I II III IV V

WHO

Normal

AtipieCelule

glandulare atipice

Displazie uşoară Displaziemoderată

Displazie severă CIS AIS

Carcinoame

invazive

CIN Condiloame CIN I CIN II CIN III CGIN

TBS 1991Infecţie, reactive repair

ASCUS AGUS LSIL HSIL AGUS

TBS 2001 Fără anormalităţi epiteliale ASC-US ASC-HCelule

glandulare atipice

LSIL HSIL AIS

ADAPTARE DUPĂ http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf

Colposcopia• colposcopul măreşte cervixul;• permite ginecologului să verifice atent dacă sunt anormalităţi;• când e detectată o anormalitate, se efectuează o biopsie (mostră de

ţesut).

Colposcopie cu acid acetic şi imagine colposcopică sugestivă pentru leziunile cu risc ridicat

http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules

În prezent, cele mai utilizate metode de testare HPV peste tot în lume se bazează pe detectarea ADN-ului HPV şi includ: • metode ce implică reacţia de polimerizare în lanţ (PCR)

• teste de hibridizare a acizilor nucleici, cu amplificarea semnalului.

Testarea ADN-ului HPV

Aceasta este o tehnică moleculară folosită pentru amplificarea ADN, adică generarea rapidă a unor copii ale unei secvenţe nucleotidice specifice ADN (ţinta ADN).Ea constă într-o serie de 30-40 de schimbări repetate de temperatură, numite cicluri, cu 3 etape fiecare.După PCR se poate efectua analiza produşilor amplificaţi, iar detectarea tipurilor HPV poate fi realizată prin ordonare sau hibridizare cu probe de oligonucleotide specifice tipurilor, cu ajutorul a varii metode.

Reacţia de polimerizare în lanţ (PCR)

1. Denaturarea (ADN-ul ţintă este separat pentru formarea de catene singulare)2. Regenerarea: primerii se ataşază complementar la capetele catenelor ADN. Regiunile de regenerare ale primerilor sunt alese pentru realizarea sintezei ADN pe secvenţele vizate, în timpul extensiei.3. Extensia: ADN polimeraza sintetizează o catenă complementară. Enzima citeşte secvenţa opusă şi extinde primerii prin adăugarea de nucleotide în ordinea în care se pot împerechea.

Cele 3 etape ale PCR

Teste de hibridizare a acidului nucleic cu amplificare de semnal

Reprezintă un număr de teste multiplex calitative sau semi-

cantitative în care ADN-ul tipurilor HPV targetate este

detectat cu ajutorul unor amestecuri de probe (probe

cocktail), pentru câteva tipuri HPV ce au caracteristici clinice

similare. Niciunul din testele din această serie nu permite

determinarea exactă a tipului/tipurilor HPV prezent(e) într-un

specimen clinic, dar arată rezultatele grupului testat de tipuri

HPV ca fiind pozitiv sau negativ.

Testarea genotipurilor HPVDupă amplificarea PCR se obţine distingerea tipurilor HPV prin hibridizare inversă cu probe specifice anumitor tipuri, folosind o varietate de formate. Cu PCR specific tipului, sunt selectaţi primeri care vor releva un singur genotip HPV.

Sensibilitate şi specificitate

Acurateţea testului este legată de:Sensibilitate – proporţia de persoane bolnave identificate în urma screeningului, din întreaga populaţie participantă Specificitate – proporţia de persoane sănătoase identificate în urma screeningului, din întreaga populaţie participantă

Astăzi există suficiente dovezi că screeningul pentru cancer, efectuat prin citologie convenţională, în cadrul unui program de calitate ridicată, la intervale de 3-5 ani, de femei cu vârste între 35-64 de ani, reduce incidenţa cancerului invaziv cu peste 80% sau mai mult în rândul persoanelor testate. Testele moleculare HPV sunt foarte sensibile, dar nu disting între infecţiile pasagere şi cele persistente, ceea ce înseamnă o specificitate mai scăzută. Testul HPV a fost acceptat ca metodă de diferenţiere a citologiei echivoce (ASCUS) şi ca procedură de follow-up pentru leziunile tratate. Unele strategii noi pot simplifica procesul de screening sau reduce costurile acestuia.Teste clinice randomizate, efectuate recent pe scară largă, au arătat că screeningul pentru detectarea ADN-ului carcinogen al HPV este mai sensibil decât screeningul citologic pentru detectarea histologică a CIN3. Un test HPV negativ presupune diminuarea pe termen lung a riscurilor; acest rezultat negativ are valoare mare de predicţie şi permite, aşadar, dilatarea sigură şi eficientă din punct de vedere al costurilor a intervalurilor de screening.

Teste screening pentru CC

IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet. 2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.

Algoritmi de screening: noi perspective Logica modificării procedurii de

testare constă în inversarea

actualului algoritm: testare Pap -

> colposcopie HPV, prin

efectuarea iniţială a celui mai

sensibil test (cel pentru HPV), şi

apoi a celui mai specific (cel

Pap).

Pe viitor, vaccinarea HPV va

necesita, la rându-i, îmbunătăţiri

în ceea ce priveşte algoritmul de

screening.

SCREENINGUL ONCOLOGIC LA NIVEL POPULAŢIONAL

“Screeningul” este o măsură de sănătate publică organizată, controlată, sistematică, propusă şi activată periodic, ce implică aplicarea unui test relativ simplu, inofensiv, acceptabil, repetabil şi destul de ieftin (pentru organizator, respectiv gratuit pentru populaţia implicată), unei populaţii asimptomatice şi bine definite, pentru detectarea cancerului într-un stadiu incipient, sau a unei leziuni precanceroase, având ca obiectiv major scăderea mortalităţii şi, pe cât posibil, incidenţa tumorii, printr-un tratament eficient şi precaut (considerat mai puţin agresiv ca al cazurilor depistate clinic).

Definiţia screeningului oncologic

Definiţia unui program de screening la nivel populaţional

= un program de screening cu identificarea individuală şi invitarea personală a populaţiei elegibile. Programul optim de screening este cel în care calitatea este asigurată în fiecare etapă a procesului: identificarea şi invitarea individuală a persoanelor ţintă, efectuarea testului, complianţa, sistemul de invitare/reinvitare, diagnosticul de nivel secundar şi tratarea leziunilor detectate, înregistrarea datelor, comunicare şi training.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Screeningul pentru cancer cervical

Dintre toate tumorile maligne, cancerul cervical poate fi controlat cel mai eficient prin screening. Detectarea anormalităţilor citologice prin examinare microscopică a frotiurilor Pap şi tratamentul implicit al femeilor cu anormalităţi citologice cu risc ridicat inhibă/îngreunează dezvoltarea cancerului.

Miller, 1993

Impactul• Dacă o politică optimă de SCC este implementată într-o

ţară, cu fonduri şi sprijin adecvate, cazurile de cancer cervical şi de decese de pe urma CC pot fi reduse substanţial.

• Astăzi, multe ţări europene au dezvoltat programe de screening pentru cancerul cervical la nivel de populaţie, deşi acestea diferă enorm în ceea ce priveşte caracteristicile organizaţionale, stadiul de implementare, acoperirea şi asigurarea calităţii.

von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009

Finlanda• În Finlanda, screeningul organizat pentru cancer cervical a fost

introdus la începutul anilor ‘60; de la începutul anilor ‘70, acoperirea screeningului pe bază de invitaţie a fost aproape integrală.

• Între 1955–1964, incidenţa cancerului cervical invaziv în Finlanda atingea un nivel de 15 cazuri la 100.000 de femei/an, conform standardului mondial pe vârste; în prezent, rata adaptată pe vârste e de 4 cazuri din 100.000 femei/an.

• Rata de mortalitate standardizată pe vârste a scăzut cu peste 80%, de la nivelul de 7 decese la 100.000 de femei, la începutul anilor ‘60, până la 1,2 decese la 100.000 de femei, în anii ‘ 90 (rate adaptate pe vârste, conform standardului mondial).

Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000

Incidenţa cancerului cervical şi ratele de mortalitate în Finlanda

Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22

Regatul Unit

Screeningul citologic a fost introdus în anii ‘60, dar un program organizat, care să includă un sistem de invitare/reinvitare şi de asigurare a calităţii a devenit funcţional abia în 1988. În anii precedenţi, mortalitatea şi incidenţa au scăzut cu 1-2% pe an, în timp ce, din 1988, reducerea a fost de circa 7% pe an, în pofida unui risc implicat ridicat de îmbolnăvire în rândul femeilor născute începând cu 1940.

Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005

Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999;318:904–908.

Efectul screeningului asupra incidenţei cancerului cervical în Anglia

Strategia

Strategia unui program de screening trebuie să stabilească clar următoarele:

• Cine este populaţia ţintăo populaţia generalăo anumite grupe de vârstă/ categorii de geno anumite regiuni geograficeo persoane cu un anumit grad de risc

• Ce teste de detectare vor fi folosite, în ce ordine şi la ce intervale vor fi aplicate

• Cine va aplica testele şi unde vor fi efectuate• Cum arată structura de asigurare a calităţii – element obligatoriu

Grupurile greu accesibileScreeningul grupurilor greu accesibile a ridicat probleme majore.Definiţia grupurilor greu accesibile (GGA): acele segmente de populaţie ale unei communităţi care sunt dificil de implicat în acţiuni cu participare publică.

Termenul poate fi folosit cu referire la grupurile minoritare, ca cele etnice, uneori, la populaţia mai puţin “vizibilă”, ca imigranţii ilegali, alteori ca grupuri nedeservite (nu există servicii pentru acestea) sau “rezistente” (persoane care nu reuşesc să acceseze serviciile disponibile).

• termenul nu este omogen• anumite grupuri pot fi greu accesibile in anumite contexte sau locatii si nu in altele• termenul poate aduce anumite prejudicii pentru cei din grupurile “greu accesibile”• paradoxal, femeile top business, pot fi “greu accesibile” pentru screeningul de cancer cervical, din cauza lipsei de timp

PREVENIREA INFECŢIEI: VACCINAREA

= activităţile profilactice ce urmăresc reducerea incidenţei sau răspândirea bolii, ori cel puţin minimizarea consecinţelor acesteia sau deteriorarea sănătăţii Există trei niveluri ale prevenţiei:•Prevenţia primară – scopul ei este împiedicarea instalării bolii, de exemplu, prin vaccinare sau furnizare de apă potabilă.

•Prevenţia secundară – un număr de măsuri care permit detectarea timpurie şi intervenţia rapidă; de ex., screeningul pentru cancer cervical

•Prevenţia terţiară – reduce numărul de complicaţii şi consecinţele bolii, respectiv deteriorarea sănătăţii pacientei; creştere speranţa de viaţă – de ex., în oncologie: follow-up la pacienţii care au urmat o terapie, cu scopul detectării timpurii a unei eventuale recidive.

Prevenirea infecţiei: vaccinarea

Vaccinarea protejează persoana vaccinată de viitoare infecţii cauzate de tipurile HPV cu risc ridicat, care pot produce cancer. Nu este vorba despre un vaccin împotriva cancerului în sens propriu. Persoanei respective i se admistrează trei doze injectabile în decurs de 6 luni. Personalul medical specializat injectează particule similare virusului (VLP) în ţesutul muscular.

Aceste particule induc un răspuns imunitar puternic, iar persoanele vaccinate produc anticorpi specifici care pot detecta, lega şi neutraliza proteina L1 pe suprafaţa HPV. Ambele vaccinuri disponibile, Gardasil/Silgard (cvadrivalent – tipurile 6, 11, 16 şi 18) şi Cervarix (bivalent – tipurile 16 şi 18) demonstrează de asemenea un anumit grad de protecţie încrucişată în faţa tipurilor HPV corelate genic şi antigenic cu cele incluse în vaccinuri, şi anume: HPV 31, 33, 52, 58, similare cu HPV 16; HPV 39, 45, 59, similare cu HPV 18.

Vaccinurile profilactice au la bază particule asemănătoare virusului (VLP) (VLP)..PParticulele asemănătoare virusului din vaccinul HPV, (similare cu adevăratul papiloma virus uman) au acelaşi înveliş proteic exterior L1, dar nu au material genic în interior, aşa că nu sunt infecţioase.

VLP permit vaccinului să inducă un răspuns imunitar puternic.Dacă persoana vaccinată este expusă contaminării cu virusul, anticorpii acesteia acţionează asupra membranei proteinei L1, acoperind virusul şi prevenind eliberarea de material genetic viral.

VLP

Comparaţie între vaccinurile HPV comericalizate (12/2011)Gardasil/Silgard

Merck/MSDHPV 6- 20 gHPV11- 40 gHPV16- 40 gHPV18- 20 gAluminiuSaccharomyces cerevisiae

0,2,6 luni

Femei 9-45 aniBăieţi 9-15 ani

0,5 ml/i.m.HPV 3170-73% CC90% condiloame genitale

CervarixGlaxoSmithKlineHPV16- 20 gHPV18- 20 g

ASO4Spodoptera frugiperda S19Trichopusia ni Hi 50,1,6 months

Femei 10-25 ani

0,5 ml/i.m.HPV 31, 33, 4570-82% CC

ProducătorProducătorVLP incluseVLP incluse

Adjuvant:Adjuvant:Produs în:Produs în:

Calendarul injecţiilorCalendarul injecţiilor

IndicaţiiIndicaţii

Vol./aplicareVol./aplicare

Imunitate încrucişatăImunitate încrucişatăEficienţăEficienţă

Avantaje şi limitări ale vaccinării CC• S-a demonstrat eficacitatea ambelor vaccinuri în prevenirea leziunilor cervicale prevenirea leziunilor cervicale

premaligne şi a cancerului cervical (până la 70-82% din cazurile de cancer cervical).• Nu au efect terapeutic.• Vaccinarea împiedică reinfectarea cu tipurile vizate de vaccin, dar nu are efect

asupra infecţiilor persistente prezente deja.• Şi alte tipuri de cancer au fost corelate cu HPV (anal, vulvar, vaginal, penian, oral,

laringeal, amigdalian).• Silgard/Gardasil previne de asemenea condiloamele acuminate.• Vaccinurile au profiluri bune de siguranţă; cele mai frecvente reacţii adverse sunt

febra şi reacţiile locale – durere, înroşire, tumefiere.• Vaccinurile reduc costurile corelate diagnosticării şi tratării leziunilor precanceroase

şi a cancerului cervical.

• Vaccinarea nu înlocuieşte screeningul CC.• Când fetele vaccinate vor împlini vârsta de

participare la screeningul CC, li se vor aplica strategii de screening diferite (din punct de vedere al intervalului de testare, algoritmului).

• Schimbul de informaţii (lista femeilor vaccinate) între centrele de screening şi cele de vaccinare este obligatoriu.

Screening vaccinare

Recomandări ale OMS

Vaccinarea de rutină împotriva HPV trebuie inclusă în programele naţionale de imunizare, presupunând că:1) prevenirea cancerului cervical sau a altor boli corelate cu HPV constituie o prioritate pe agenda de sănătate publică,2) introducerea vaccinului este fezabilă.Populaţia ţintă: Fetele între 12-14 ani – înainte de debutul activităţii sexualeRezultate preconizate:în 10 ani se va vedea o reducere a numărului de femei conizate pentru leziuni cervicale precanceroase; se aşteaptă efecte pozitive pe termen lung în reducerea incidenţei CC (15-25 de ani)

(wer, No 25, 2010, 237-243)

DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL LEZIUNILOR CERVICALE PRECANCEROASE ŞI

A CANCERULUI

RezultatRezultat Pap Pap anormal anormalRezultatRezultat Pap Pap anormal anormal

Informaţii şi consiliereInformaţii şi consiliere

Celule endometriale benigneCelule endometriale benigne

ASCUS (celule scuamoase atipice - semnificaţie nedeterminată)ASCUS (celule scuamoase atipice - semnificaţie nedeterminată)

AGUS (celule glandulare atipice - semnificaţie nedeterminată) AGUS (celule glandulare atipice - semnificaţie nedeterminată)

LSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc scăzut)

LSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc scăzut)

HSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc crescut)

HSIL (Leziune scuamoasă intraepitelială cu risc crescut)

Celule maligneCelule maligne

ColposcopieColposcopie

A se vedea stadiile cancerului cervical

A se vedea stadiile cancerului cervical

Biopsie endometrială Biopsie endometrială

Repetare test Pap peste 12 luniRepetare test Pap peste 12 luni

Repetare test Pap peste 12 luniRepetare test Pap peste 12 luni

ColposcopieColposcopie

Repetare test Pap peste 6 -12 luniRepetare test Pap peste 6 -12 luni

Colposcopie + Biopsie

Colposcopie + Biopsie

ColposcopieColposcopie Tratament Tratament

Tratament Tratament

Tratament Tratament

Tratament Tratament

Tratament Tratament

ADN HPV cu risc crescut

ADN HPV cu risc crescut

(Adapted after “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008. International Agency for Research on Cancer.)

Stadii TNM şi FIGO 1

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4. [NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.

Stadii TNM şi FIGO 2

Stadii, abordare terapeutică şi prognoză în cancerul cervical

ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum

FIGO Abordare terapeutică Ratele de supravieţuire de 5 ani

A se vedea algoritmul de screening

A se vedea algoritmul de screening

0

1. LEEP 2. Terapie laser 3. Conizare 4. Crioterapie 5. Histerectomie abdominal ă totală sau vaginală pentru pacientele la vârstă postreproductivă 6. Radioterapie

internă pentru pacienţi inoperabili

I Conizare, histerectomie şi posibil chimio-radioterapie 80-90%

II Histerectomie sau chimio-radioterapie în fază primară 60-75%

III Chimio-radioterapie 30-40%

IV Chimio-radioterapie şi posibil histerectomie 0-15%

Crioterapia • elimină zonele precanceroase ale cervixului prin îngheţarea lor• durează circa 15’; poate fi realizată fără spitalizare; senzaţie de crampe sau durere uşoară; nu se impune anestezia• indicată pentru tratarea leziunilor mici; în cazul celor mari, rata de vindecare e sub 80%

Excizia electrochirurgicală în ansă (LEEP)• îndepărtarea zonelor anormale ale cervixului cu ajutorul unui fir încălzit, numită, de asemenea, excizie masivă a zonei modificate (LLETZ) • poate fi realizată cu anestezie locală, fără spitalizare• leziunile precanceroase sunt eradicate cu succes în peste 90% din cazuri • scop dublu: tratează leziunea şi produce un specimen pentru examinare patologică

Histerectomia

Histerectomie = uterul este îndepărtat chirurgical, dacă e cazul, alături de alte organe şi ţesuturi afectate

http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html

Radioterapia• Utilizează raze X de mare putere – omoară celulele canceroase sau le stopează creşterea• Două tipuri de radioterapie:o Radioterapia externă – un aparat extern trimite radiaţii spre zona canceroasă din corpo Radioterapia internă – o substaţă radioactivă este injectată prin ace, seminţe, fire sau catetere amplasate direct pe sau în apropierea zonei canceroase.

Chimioterapia• Utilizează substanţe chimice pentru stoparea creşterii celulelor canceroase, fie prin distrugerea lor, fie prin împiedicarea diviziunii lor viitoare• Administrare orală sau injectabilă, intravenos sau intramuscular – pătrunde în sânge, afectează celulele canceroase din întregul corp (chimioterapie sistemică) • Poziţionare directă în lichidul rahidian, pe un organ sau o cavitate – ca abdomenul –, afectează în principal celulele canceroase din zonele respective (chimioterapie regională)

Bibliografie• World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html) • Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum) • Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html) • Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/) • National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical) • European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer• Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)• RHO/PATH (http://www.rho.org/)• American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)• Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human

Services; 2010.• Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69• WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.

Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre• Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,

(http://www.who.int/wer)• WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011• Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database

Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.• Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.• Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.• Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the

follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.