NITRA IIMecanismul de ac iune: coronarian si periferic efect vasodilatator

Nitra ii dilat arterele coronare mari i arteriolele cu diametrul peste 100 m astfel c;(1) redristribuie fluxul sangvin prin colaterale din zona epicardic spre cea endocardic (2) ndeprteaz spasmul coronarelor epicardice, rspunztor de stenozele coronariene dinamice din repaus i efort.

Efectul vasodilatatoe periferic determin reducerea important a presarcinii (prin dilata ie venoas) i o scdere moderat a postsarcinii.

Nitra ii reprezint sursa endogen a oxidului nitric (NO), care este factorul relaxant al endoteliului arterial i venos. Prin creterea capacitan ei venoase, efectul su major, favorizeaz stagnarea sngelui n venele periferice. Reduce astfel ntoarcerea venoas, umplerea ventricular, ceea ce scade munca inimii i implicit consumul de O2 miocardic. Scderea moderat a TA, nitra ii reduc n plus necesit ile de O2 miocardic. Acest efect favorabil este contracarat de tahicardia reflex, ce poate fi combtut prin asocierea beta blocantelor la blocantelor tratament.

Figura 1. Efectele miocardice i periferice ale nitra ilor

Receptorii vasculari ai nitra ilor se afl n interiorul miocitului. La acest nivel nitra ii sunt transforma i n oxid nitric (NO) ce stimuleaz guanilatciclaza, producnd GMPc. Prin inhibarea intrrii i prin favorizarea ieirii calciului se va produce vasodialata ie. Nitra ii sunt mai buni vasodilatatori venoi dect arteriali, efect deosebit de util n tratamentul insuficien ei cardiace congestive. Deasemenea au efect moderat inhibitor asupra agregrii plachetare

Figura 2. Efectele vasodilatatorii i mecanismele intracelulare ale nitra ilor

Preparate de nitra iNITROGLICERINANitroglicerina (NG), prototipul nitra ilor, este absorbit prin piele i prin mucoasa oral i intestinal. Ng are multiple forme de prezentare: tablete, spray, unguent, disc transdermal i solu ie injectabil i.v.

Nitroglicerina cu ac iune rapid, administrabil sublingual (Nitroglicerin 0,5 mg tb, Nitrobucal cp 1 mg) are efect n decurs de 1-2 minute, efecte ce dureaz pn la 1 h. Vrful plasmatic este atins n 2 minute i timpul de njumt ire (t 1/2) este de 7 minute. NG cu ac iune rapid se prezint i sub form de spray, Nitrolingual, 0,4 mg/doz, flaconul con innd 200 de doze, i avnd acelai efect ca i tb de NG. Se pulverizeaz pe limb i administrarea se poate repeta la 3-5 minute, cel mult de 3 ori n decurs de 15 minute.

Nitroglicerina cu eliberare prelungit (Nitromint cp. de 2,6 mg i spray, Nitroretard comprimat de 2,5 mg) se administreaz oral i are efect ce persist 3-5h. Ungventul de Nitroglicerin (Ungvent Sicomed 4%, Nitrol 2 %) se aplic pe torace sau flancuri. Ddetermin vasodilata ie dup 15-30 min., avnd eficien 3-6 ore. Se recomand 7,5 mg aplicat pe pielea toracic pe o suprafa de 15 cm2. Doza se poate repeta dup 7 ore, doza maxim este de 20 mg x 2/zi. Nu exist dovada unei eficien e permanente n timpul tratamentului cronic.

Nitroglicerina transdermic (Nitroderm TTS 5,10 sau 15 R, Nitrodisc, Deponit) con ine nitroglicerin n matricea discului, ceea ce permite men inerea nivelelor plasmatice constante de la 2 pn la 24 h sau chiar mai mult. Nitroglicerina fiole este pentru administrare intravenoas, se dilueaz n propor ie 1:4, dar un procent mare din NG fiind ns absorbit de tubul de perfuzie din polivinil.Timpul de njumt ire este de aproximativ 3 min., efectul hemodinamic al acesteia disprnd dup administrarea continu pe o perioad de 48 h. Preparatele disponibile de NG injectabil sunt Aquotrinitrosan (f.10ml, 1 mg/ml) Nitromack (f. 5 mg, 1 mg/ml) Trinitrosan (f. 5 mg/ml).

ISOSORBIDDINITRATULIsosorbiddinitratul se absoarbe prin mucoasa bucal sau intestinal i are efecte asemntoare cu nitroglicerina, dar ac iunea acestuia se instaleaz mai lent i dureaz mai mult. Dup metabolizarea hepatic se ob in metaboli ii activi, ce sunt elimina i prin rinichi i au un t 1/2 de 46 ore dup administrare oral i 60 min. dup administrare sublingual. Comprimatele au efect 68h. Vrful maxim al efectului este atenuat dup primele doze, n cazul administrrii de 3-4 ori pe zi.

Comprimatele retard au efect 6-10 h, iar ungventul 10% 10-12 h.

Dozele administrate depind de situa ia clinic i variaz ntre 5-20 mg x 2/3 ori /zi, pn la daza de 120 mg/zi. Comprimatele retard se administreaz de 2 ori pe zi.

Preparatele orale de isosorbiddinitrat disponibile sunt: Cordil 10 mg, Isodinit 10 mg, Isosorbid Dinitrat 20 mg, Isonit 20 mg, Isosorbid 5,10 sau 20 mg, Isosorbid Dinitrat 5, 10 mg/tb. i Romisodin 5 mg/tb. Preparatele retard cuprind: Maycor R 20, 40, 60 mg, Cordil 40 mg, Cordonit 40, 60, 80 mg, Isodinit R 20 mg, Isomack R 20, 40, 60 mg, Isonit 40 mg, Isosorb R. Sub form de spray exist preparatele Isomack, flacon de 20 ml, 1,25 mg/doz, pulverizat n cavitatea bucal i Isomack TD Spray 50 g. 1 puff con ine 30 mg ISDN, care se pulverizeaz pe piele, dup care se frec ioneaz zona respectiv.

MONONITRA IIsunt metaboli ii activi hepatici ai isosorbiddinitratului. Ei au o mai bun biodisponibilitate deoarece nu necesit conversie hepatic. Vrful plasmatic este atins la 2 h dup administrare i t 1/2 este de 4-6 h. Mononitra ii sunt elimina i prin rinichi, par ial nemodifica i. La fel ca i la ceilal i nitra i, prezint riscul toleran ei cnd dozele se administreaz la intervale regulate.

De aceea este necesar administrarea cu pstrarea unui interval de timp liber de nitra i, care s permit restaurarea rspunsului receptorilor. Preparatele de mononitra i disponibile sunt: Monomack cp. 20, 40 mg, Mono Maycor 20, 40 mg i preparate retard: Mono Mack Depot 100 mg, Monocord 20, 40 mg, Monocord 60 SR, Olicard R 40, 60 mg.

Indica iile administrrii nitra ilorn tratamentul anginei de efort se administreaz Nitroglicerin sublingual, bolnavul fiind n pozi ie eznd (pozi ia ortostatic favorizeaz sincopa, decubitul este contraindicat fiindc crete ntoarcerea venoas i munca inimii). Nitroglicerina se administreaz n tb. de 0,5 mg la interval de 5 minute pn ce durerea dispare sau pn la o doz maxim de 4-5 tb., efectul aprnd dup 1-2 minute.

O alt alternativ la tb. o reprezint spray-ul de NG, mai uor acceptat de pacient. Isosorbiddinitratul se pentru a opri atacul antianginos 1 h. poate folosi sublingual anginos, avnd ulterior 5 mg efect

Din cauza c necesit conversie hepatic n mononitra i, instalarea efectului antianginos se produce dup aproximativ 3-4 minute, deci mai trziu dect dup NG. Dup administrarea oral, efectele hemodinamice i antianginoase ale mononitra ilor persist mai multe ore, conferind o protec ie mai lung fa de angin dect NG.

Tratamentul profilactic al anginei pectoraleIsosorbiddinitratul este frecvent profilaxia anginei pectorale. administrat n

Se recomand 2 doze excentrice, de exemplu diminea a i 7 h mai trziu, ntre 20-120 mg/zi. S-a constatat c tratamentul cu isosorbiddinitrat administrat de 3 x 30 mg/zi, cu ultima doz la ora 18, produce o scdere porgresiv a efectului spre doza II i a III-a, astfel nct toleran a la efort se amelioreaz n aceast situa ie doar tranzitor dup ultima doz.

Tabelul 1

Tratamentul medical al anginei pectoraleMEDICAMENTE PREFERATE Nitra i + Nifedipid Nitra i + b-blocante Nitra i + Verapamil sau b-blocante Nitra i + b-blocante Nitra i + Nifedipin b-blocante + blocante de calciu Nitra i + Nifedipin Nitra i + blocante de calciu Nitra i + blocante de calciu Nitra i + b-blocante Nitra i + blocante de calciu

SITUA II PATOLOGICE Aritmii cardiace bradicardie sinusal tahicardie sinusal tahiaritmii supraventriculare aritmii ventriculare Insuficien cardiac HTA Arteriopatie periferic Bronhopneumopatie cronic obstructiv Diabet zaharat Hipertiroidism Depresie psihic

Nitroglicerina transdermal este eficient doar n primele 24 h, ulterior sunt necesare intervale libere de 12 h n care nitratul nu se va administra pentru ca acesta s-i pstreze eficien a. S-a constatat c perioada liber de nitra i precipit rar evenimentele coronariene grave. n angina nocturn se poate aplica ungvent de nitroglicerin, seara, asigurnd astfel protec ie antianginoas n cursul nop ii. n angina mixt (de efort i silen ioas), dei nitra ii sunt eficien i, exist riscul dezvoltrii toleran ei n administrare prelungit, fr intervale libere.

n angina instabil (AI) se prefer administrarea NG i.v., ini ial 5-10 g/min pn la 200 g/min, n func ie de evolu ia clinic, nedepind 24-48 h. Pentru ca doza necesar s fie administrat pacientului, se utilizeaz materiale neabsorbabile (seturi de perfuzie Nitrostat). Discurile cu nitra i, sprayul i ungventul sunt frecvent folosite n angina instabil. Deoarece n AI nu se poate administra o terapie intermitent, calea preferabil este iv, care permite o mai bun titrare a nitra ilor n func ie de necesit i. La pacien ii la care se administreaz heparin se constat un grad de rezisten la heparin, datorat propilen-glicolului din NG injectabil, efect ce este nlturat prin creterea dozei de heparin.

n insuficien a cardiac congestiv se folosesc att nitra ii cu ac iune scurt ct i cu ac iune prelungit. Deoarece efectul nitra ilor este mai mare pe vene dect pe arteriole, ei sunt indica i la pacien ii cu presiune capilar pulmonar crescut i cu simptomatologie de congestie pulmonar.

n edemul pulmonar acut de cauze diferite, inclusiv din IMA, nitroglicerina este eficient, prezentnd ns riscul scderii tensiunii arteriale i a producerii tahicardiei. Nitroglicerina se poate administra sublingual n doze de 0,5-2,5 mg, repetabile pn ce dispneea i ralurile pulmonare dispar. Ea scade astfel presiunea de umplere a ventriculului stng i crete debitul cardiac.

n insuficien a cardiac congestiv sever nitra ii pot fi utiliza i asocia i cu terapia conven ional, alctuit din inhibitorii enzimei de conversie sau hidralazin (cnd IECA nu sunt tolera i) i cu diureticele de ans.

Toleran a la nitra iDup cum s-a artat, toleran a limiteaz foarte mult eficien a nitra ilor, prin pierderea n timp a efectului terapeutic. Importan a toleran ei variaz cu tipul de nitra i i calea de administrare. n cazul discurilor de NG, care elibereaz medicamentul continuu i constant, toleran a se dezvolt n 24-48 h, cu pierderea practic complet a ac iunii antianginoase, situa ie ce se observ i dup 24-48 h de perfuzie i.v. n terapia intermitent cu isosorbiddinitrat, fr intervale libere, toleran a se observ dup o sptmn de terapie, administrat la intervale regulate.

Folosirea continu a nitra ilor reduce gruprile sulfhidrice necesare pentru producerea GMPc, calea final a relaxrii muchiului neted vascular. Fenomenului de toleran la nitra i poate fi combtut prin administrarea intermitent a medicamentului, lsnd un interval liber de aproximativ 12 h/zi fr nitra i. Pentru fiecare pacient se pot stabili orele cele mai potrivite de administrare. n cazul apari iei anginei n intervalul liber, se poate folosi NG tb. sublingual.

Mononitra ii se pot administra de 2 ori/zi la un interval de 7 h sau 1 dat/zi n caz de preparate cu eliberare prelungit. Ei cresc capacitatea de efort pe o perioad de 10-14 h dup doza de diminea a, lsnd pacientul neprotejat noaptea i n timpul primelor ore ale dimine ii, cnd angina poate fi prevenit prin asocierea cu beta-blocante. Nitra ii cu ac iune prelungit sau scurt sunt frecvent folosi i mpreun, dar asocierea lor aduce doar un beneficiu terapeutic mic. Datele din literatur arat c diferitele ncercri de a preveni toleran a prin donatori de grupri sulfhidril, IECA, hidralazin sau diuretice nu au dat rezultatele dorite.

TERAPIA ASOCIAT N ANGINA PECTORAL blocantele i nitra ii sunt frecvent asocia iv n terapia anginei pectorale. Ei scad consumul de O2, n plus nitra ii cresc i aportul de O2. blocantele anuleaz efectul tahicardizant al nitra ilor i au tendin a de a crete dimensiunea cordului, n timp ce nitra ii o scad. Asocierea isosorbiddinitratului cu un blocant blocant reduce numrul atacurilor anginoase simptomatice, fiind mai eficient dect monoterapia.

Antagonitii calcici se utilizeaz frecvent n asociere cu nitra ii cu ac iune scurt. n asociere cu nifedipina, mai pu in n asociere cu verapamilul i diltiazemul se poate ob ine o reducere important a pre- i a postsarcinii (cu risc de hipotensiune) De aceea antagoniti calcici sunt cel mai frecvent asocia i n terapia bolii coronariene la nitra i sau diltiazemul i verapamilul. Atunci cnd o schem de terapie eueaz, trebuiesc ncercate alte combina ii duble, tripla terapie fiind uneori mai bun, alteori ns mai nefavorabil, deoarece prezint riscul inducerii unei hipotensiuni excesive.

Tabel 2 Tratamentul cu nitra i n angina de efort Preparat Isosorbiddinitratul Isosorbiddinitratul Isosorbidmononitrat R Disc transdermal Disc transdermal, eliberare fazic Doz 30 mg la h 7 i apoi la h 13 20 mg la h 8 i apoi la h 15 120-240 mg/zi 7,5-10 mg/12 h, pauz 12 h 15 mg n 12 h, pauz 12 h

Schema de tratament n angina pector de efort1. Msuri generale: excluderea altor afec iuni cauzale ale AP cum sunt CMHO, bolile valvulare, anemia, HTA, bolile tromboembolice, tireotoxicoza, ICC 2. ndeprtarea factorilor de risc (fumat, hiperlipemie, D.Z), administrarea aspirinei 3. Administrarea intermitent de nitra i cu ac iune scurt i/sau lung 4. Terapia asociat const din:blocante antagoniti calcici, preferabil diltiazemul sau verapamilul

5. Terapie triplNitra i + blocante + antagoniti calcici blocante

6. Terapie chirurgical prin by-pass aorto-coronarian n caz de:Lips de rspuns la tratament medicamentos Leziuni ale trunchiului coronarei stngi la originea acesteia Leziuni tricoronariene

7. PTCA n special n leziuni uni- sau bicoronariene

Efectele secundare i contraindica iile nitra ilorEfecte secundare:Cefaleea este efectul secundar cel mai frecvent i deranjant pt. bolnav. Sincopa i hipotensiunea ntlnite n cursul tratamentului cu nitra i sunt determinate att de scderea pre- ct i a postsarcinii i sunt favorizate de asocierea cu alte vasodilatatoare. Tahicardia se ntlnete frecvent, mai rar bradicardia. Hipotensiunea, care favorizeaz ischemia cerebral i miocardic. Dozele mari, administrate prelungit, pot determina methemoglobinemie. Administrarea iv. n rezisten la heparin. cantit i mari poate produce

CONTRAINDICA IILE ABSOLUTE ALE NITRA ILOR1. Cardiomiopatia hipertrofic obstructiv (CMHO). Nitra ii pot exagera obstruc ia n tractul de ieire al VS i sunt indica i doar n scop de diagnostic Infarctul miocardic inferior cu afectare de VD. Scderea tensional prin nitra i poate duce la deteriorare clinic i hemodinamic

2.

CONTRAINDICA II RELATIVE1. Cordul pulmonar cronic, cu hipoxemie arterial 2. Glaucomul este uzual considerat o contraindica ie, dei nu s-a constatat o cretere a presiunii intraoculare indus de nitra i 3. Tamponada cardiac, pericardita constrictiv, stenoza mitral strns, stenoza aortic strns, cardiomiopatia restrictiv, situa ii n care, prin scderea ntoarcerii venoase, nitra ii afecteaz umplerea diastolic ventricular i scad astfel debitul cardiac.

Pentru a preveni simptomele de sevraj, ntreruperea tratamentului se va face gradat. n perioada liber de nitra i se poate produce recuren a anginei pectorale. AP poate fi prevenit prin asocierea cu blocante.

Tabel 3 Preparate de nitra i: doze, durtata ac iunii antianginoase, comentariiPREPARAT DE NITRA I Nitrit de amil Cale adm. inhalare Doz 2-5 mg 0,3-0,5 mg pn la 1,5mg 0,4 mg/ doz 6x6 inch, 7-40 mg 0,2-08 mg/h 2,5-13 mg, 1-2 tbx 3/zi 5-200 mg/min Durata efectului, comentarii 1.10 sec - 10 min; folosit pentru dg. obstruc iei n CMHO 1. Efect maxim la 2 min. t1/2 7 min; indicat pentru terapia de urgen a anginei pectorale 2. Similar tabletelor n aceeai doz 3. Aplicat de 2 ori/zi la 6 h interval, fr efect n tratament cronic 4. Efectul apare la 1-2 h, dureaz 8-12 h, necesar terapie intermitent cu intervale libere 5. Ef. apare la cteva min. i dureaz 3-5 h 6. n AI sunt necesare doze mari; reac ie ncruciat cu heparina 1. Ef. apare la 5-10 min, dureaz 60 min. 2. Ef.dureaz 8 h, toleran a apare dup adm. 3 x/zi 3. Ac iune rapid 2-3 min. 4. Ac iune pn la 8 h 5. Necesit doze crescnde n angina instabil 6. Nu este eficient administrat continuu

Nitroglicerina sublingual spray ungvent disc oral i.v.

Isosorbiddinitratul

sublingual tb.oral spray oral retard i.v. ungvent

2,5-15mg 5-80 mg 2-3 x zi 1,25 mg pe limb 40 mg, 1-2 x /zi 1,25 -5 mg/h 100 mg/24 h

Tabelul 3 Nitra i, cale de administrare, doze, durata efectului, comentarii (continuare)PREPARAT DE NITRA I Isosorbid-5mononitrat Olicard, Mono-mack Penta-Eritroltetranitrat Penta-Eritriltetranitratul (Pentalong, Nitropector) Cale adm. tb.oral Doz 20mg 2x /zi (la 7h) 120-240 mg x 1/zi Durata efectului, comentarii 1.Efectul se men ine prelungit, 2.dureaz aproximativ 12-14 h

sublingual sublingual, oral

10mg 5-10 mg 10-30 mg de 3x /zi

1.Efectul dureaz 6 h 1.Efectul apare dup o laten de o or 2. dureaz aproximativ 6 h

Mul umim pentru aten ie