Morfina

DescriereSusMorfina este principalul agent activ din opiu, concentratia sa in extractul de opiu fiind de 8-14%. Dupa extractie se prezinta ca prisme albe sau usor galbui fiind putin solubila in apa si eter, solubila in alcool amilic, etanol, benzen, cloroform, apa de var si mai putin solubila in amoniac. Morfina bruta de pe piata ilicita poate avea diferite concentratii, in functie de metodele de obtinere si procedeele de purificare.

Morfina este absorbita rapid dupa administrarea parenterala (iv si/sausc), sau inhalatorie (pulberi). Dupa administrarea orala are loc un prim pasaj hepatic, cu o biodisponibilitate de 20-30% (potenta fiind mai mica po, doza orala echianalgezica fiind de 6 ori mai mare decat cea pe cale injectabila). Concentratia plasmatica maxima este atinsa la 10-20 minute de la administrarea iv sau sc. Morfina este legata de proteinele plasmatice in proportie de 35% si are un timp de injumatatire de 2-3 ore. Absorbtia de la nivelul intestinului este lenta si se distribuie mult in rinichi, ficat si splina, fara insa a se acumula in tesuturi. Cantitati mici de morfina trec de bariera hemato-encefalica si ajung la nivelul sistemului nervos central.La nivel hepatic, dupa un proces de glucurono si sulfuronoconjugare, este obtinut 6-glucuronid-morfina, fiind metabolitul activ principal si care are o potenta de 2 ori mai mare decat cea a morfinei iar la nivel cerebral chiar de 100 ori mai mare. 6-glucuronid-morfina este responsabila de actiunea analgezica in cazul administrarii cronice a morfinei.In cazul persoanelor cu insuficienta renala cronica, acest metabolit are tendinta de a se acumula, aceasta fiind si explicatia pentru potenta si durata de actiune a morfinei in cazul acestor pacienti.Se elimina in proportie de 90% pe cale renala sub forma de 3-, 6-glucuronid-morfina, si doar intr-o mica masura sub forma netransformata. 10% se elimina digestiv prin fecale (cantitati mici de morfina pot fi detectate in fecale si urina timp de cateva zile de la ultima doza administrata). 50% din morfina este eliminata din organism in decursul a 4-5 ore. Cuprins articol1. Descriere2. Forme de prezentare si comercializare3. Modalitati de consum4. Actiune toxica5. Intoxicatia acuta6. Intoxicatia cronica7. Tratamentul intoxicatiei acute8. Tratamentul intoxicatiei croniceForme de prezentare si comercializareSusSe prezinta ca o pulbere granuloasa, alba, bej, maroniusau roz. Poate fi intalnita si sub diferite forme farmaceutice(comprimate, solutii injectabile, supozitoare).Modalitati de consumSusMorfina se administreaza:- injectabil;- oral (comprimate);- prin inhalare (pulberile);- sub forma de supozitoare.Actiune toxicaSusMecanismele de producere a efectelor toxice grave, pe care morfinomimeticele le pot genera, sunt asociate actiunilor asupra diferitilor receptori opioizi.Actiunile la nivelul receptorilor opioizi sunt:1. - analgezie supraspinala (1), depresie respiratorie (2), euforie si dependenta fizica.2. - analgezie spinala, mioza, sedare.3. - disforie, halucinatii (efecte psihotomimetice) si stimulare vasomotorie.4. - analgezie si modificari ale comportamentului afectiv.

In doze terapeutice morfina poate produce:- somnolenta;- indiferenta;- micsorarea performantelor mentale;- diminuarea mobilitatii spontane;- senzatie de caldura;- prurit la nivelul fetei.In 10-20% din cazuri aceste efecte sunt resimtite placut (rar disforie cugreturi si varsaturi).

1. Morfina, la nivelul SNC determina:- analgezie - se manifesta prin anularea aspectului de suferinta al senzatiei dureroase (cresterea pragului la durere este moderata). - deprimarea respiratiei creste cu doza (la doze toxice poate sa apara respiratia periodica "Cheyne-Stokes"), bradipneea fiind accentuata pana la oprirea respiratiei.- morfina are efect antitusiv marcat (prin deprimarea centrului bulbar al tusei) - efect putin folosit in terapia moderna datorita pericolului de instalare a dependentei. Potenta relativa a morfinei este descrescatoare: deprimarea tusei>deprimarea centrului respirator>actiunea analgezica.- stimuleaza zone chemoreceptoare declansatoare ale vomei de la nivelul bulbului determinand greata si aparitia vomei (la doze mici); la doze mari deprima centrul vomei.- dozele mari determina hipotermie prin deprimarea centrului termoregulator.- la doze mari se produce mioza (semn important pentru morfinomanie).2. Actiunea morfinei asupra aparatului respirator:- determina bronhospasm (efect pronuntat la astmatici).

3. Actiunea morfinei asupra aparatului digestiv:- scade secretia si motilitatea gastrica;- creste tonusul musculaturii stomacului;- determina contractura antrului si pilorului;- creste tonusul si scade peristaltismul intestinului subtire si al colonului;- determina scaderea secretiei pancreatice si intestinale;- are efect constipant puternic;- are actiune spastica biliara.

4. Actiunea morfinei asupra aparatului genito-urinar:- are actiune spastica urinara, crescand tonusul sfincterului vezical si al detrusorului determinand retentie urinara;- determina contractii ale uterului.

5. Actiunea morfinei asupra secretiei endocrine:- stimuleaza secretia de ADH determinand scaderea diurezei;- este influentata activitatea adenohipofizei (in special in cazul administrarii prelungite);- scade secretia de testosteron.

6. Actiunea morfinei la nivel vascular:- produce vasodilatatie arteriolara si venoasa (prin mecanism endorfinic si eliberarea de histamina) ducand astfel la hipotensiune arteriala;- deprima reflexele circulatorii;- determina o dilatare a vaselor cerebrale (datorita CO2 care se acumuleaza prin deprimarea centrului respirator);- creste presiunea LCR;- vasodilatatie cutanata cu congestia pielii, prurit si transpiratie.

In particular la toxicomani (morfinomania) se manifesta prin leucocitoza, hiperpirexie, edem pulmonar precum si abcese ale pielii, endocardita, mioglobinurie, aritmii cardiace si tromboflebite.

Indicatiile administrarii morfinei:- dureri acute - postoperator, fracturi, infarct miocardic, edem pulmonar acut - in tratament de scurta durata;- colici rebele (biliare si renale) in asociere cu antispastice pentru antagonizarea hipertoniei;- neoplasme;- mica chirurgie, preanestezie.

Contraindicatiile administrarii morfinei:- cazurile cu limitarea functiei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm);- insuficienta hepatica severa (aceasta prelungeste efectul si creste toxicitatea morfinei);- hipertiroidie;- sarcina si alaptare;- travaliu (provoaca asfixia nou-nascutilor);- traumatisme craniene (deprima respiratia si creste presiunea LCR);- hipertrofie de prostata (produce retentie de urina);- pancreatita acuta;- abdomen acut (mascheaza evolutia);- copii mai mici de 2 ani.Intoxicatia acutaIn intoxicatia subacuta victima prezinta stare letargica cu mioza, scaderea tensiunii arteriale, scaderea alurii ventriculare, relaxare musculara. La inceput se instaleaza o faza euforica, apoi una deprimanta cu somn profund si coma.

La doze mari apare triada specifica opioidelor:- deprimare SNC pana la coma profunda (copiii pot prezenta convulsii);- mioza accentuata. Midriaza se poate instala in caz de hipoxie accentuata si reprezinta un semn de gravitate.- deprimare respiratorie intensa si respiratie Cheyne-Stokes.Moartea in intoxicatia acuta este aproape intotdeauna cauzata de insuficienta respiratorie, complicata insa si de alti factori ca edemul pulmonar, socul cardiogen si pneumonia. De obicei survine in 3-12 ore.Afectarea toxica a bulbului determina - hipotermie, colaps, tahicardie, dispnee, bradipnee accentuata pana la apnee, cianoza generalizata, piele rece si vascoasa, hipotonie musculara, scaderea diurezei, constipatie.

Intoxicatia supraacuta evolueaza prin coma convulsiva si moarte in 2-3 ore.Doza letala de morfina este:- 0.1 g (parenteral);- 0.2-0.4 g (po).Intoxicatia cronicaConsumul de droguri are urmatoarele particularitati stadiale:- consumul experimental (in scop recreational);- consumul regulat - consumatorul incepe sa lipseasca din ce in ce mai mult de la scoala/serviciu, se ingrijoreaza sa nu piarda sursa de procurare a drogului;- preocuparea zilnica - consumatorul pierde motivatia (scoala/serviciul ii devin indiferente);- dependenta - consumatorul nu poate face fata treburilor zilnice fara drog, neaga problema pe care o are, se produce inrautatirea conditiei fizice, dupa consum isi pierde controlul.

Intoxicatia cronica se instaleaza dupa 5-15 doze (dupa cateva zile, pana la 2 saptamani de administrare continua), ajungandu-se pana la 2-3 g/zi.Consumatorul prezinta:- constipatie;- anorexie;- mioza;- anemie usoara;- hiperlactacidemie;- scaderea functiilor intelectuale, cu aparitia melancoliei, anxietatii si sentimentului de neincredere.

Intoxicatia cronica evolueaza in mai multe etape:- etapa 1 - predomina efectele euforice (poate fi precedata de efecte neplacute);- etapa 2 - de ezitare (subiectul este constient de comportamentul sau si in functie de vointa poate renunta sau trece la etapa urmatoare);- etapa 3 - creste toleranta si se instaleaza dependenta psihica si fizica;- etapa 4 - declin pe plan psihic si fizic cu scadere ponderala, piele uscata cu eruptii, secretii scazute, paloare, privire fixa, mioza, comportament antisocial. Dependenta de morfina (morfinomania) include:1. Dependenta psihica- de fapt singura caracteristica,atat necesara cat si suficienta pentru a defini dependenta de drog.Dependenta fizica si toleranta pot fi prezente, dar niciuna nu estenici necesara, nici suficienta, prin ea insasi pentru a defini dependenta de drog. Dependenta psihica reprezinta necesitatea de ordinpsihologic de a lua drogul, denumita in terminologia actuala "craving"(dorinta intensa de a retrai efectele substantei psihoactive), si reprezinta cauza recaderilor dupa perioade lungi de abstinenta.Este favorizata de efectul euforizant si de terenul psihic al subiectului (anxiosilor le confera senzatia de siguranta impotriva agresiunilor, precum si o stare de bine permanenta).2. Toleranta - caracterizata prinnecesitatea de doze semnificativ crescute pentru a obtine starea deintoxicatie sau efectul dorit sau prin efect diminuat substantial lacontinuarea folosirii aceleiasi cantitati.3. Dependenta fizica - implica dezvoltarea tolerantei si a simptomelor de retragere (abstinenta) la incetarea folosirii drogului,ca o consecinta a adaptarii organismului la prezenta continua a unui drog. In cadrul sindromului de dependenta,dependenta fizica reprezinta factorul de conditionare secundara, legatde teama de privare de drog si de incercarea permanenta de a evitasenzatiile neplacute cauzate de absenta drogului.Dependenta fizica se dezvolta ca rezultat al unei adaptari aorganismului in ceea ce priveste raspunsul la administrarea repetata aunei substante (drog), aceasta afectand echilibrul a diverse sisteme;ca rezultat, aceste sisteme sufera adaptari pentru a ajunge la un nouechilibru, pe fondul interventiei repetate a substantei respective. Inacord cu aceste mecanisme, dependenta fizica este definita ca o stare de adaptare a organismului in care efectele primare ale unei substante(drog) si recontroalele generate de organism se echilibreaza deasemenea maniera incat nu functioneaza normal decat in conditiileprizelor regulate de substanta (drog). La oprirea brutala aadministrarii, recontroalele nu mai sunt compensate de efectelesubstantei, conducand la o tulburare functionala, adesea cu manifestariclinice zgmomotoase, care pot imbraca aspecte periculoase, cu riscvital - sindromul de retragere.4. Sindromul de abstinenta - estecaracterizat prin simptomele (incadrare si grad de severitatevariabile) care apar la incetarea sau reducerea dozei unui drog, inspecial narcotic, la care individul este adictiv si care a fostconsumata in mod repetat, obisnuit, pe o perioada prelungita si/sau indoze mari. Exista tendinta ca in prezent sa se inlocuiasca termenul de"sindrom de abstinenta" cu "sindrom de retragere". Sindromul deretragere, expresie a dependentei fizice, este unul din indicatoriisindromului de dependenta.Apare la 12 ore de la ultima priza, se dezvolta treptat atingand un maxim la 2-3 zile. Mecanismul il reprezinta heteroreglarea "up" cu sensibilizarea si externalizarea unui numar mare de receptori adrenergici in sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice la nivelul carora actioneaza morfinomimeticul.Debutul sindromului de abstinenta este caracterizat de:- anxietate;- midriaza;- hipersecretie lacrimala si salivara;- rinoree.In continuare se instaleaza agitatia, insomnia, mialgiile, polipnee, tahicardia, hipertensiunea arteriala, crampele abdominale, voma, deshidratarea marcata, bufeuri cu sudoratie excesiva alternand cu frisoane cu piloerectie, dezechilibru acido-bazic. Aceste manifestari se atenueaza si dispar in 7-10 zile, dar simptomele reziduale psihice si vegetative pot persista timp indelungat.Copiii nascuti din mame dependente de morfina prezinta simptome ale abstinentei: iritabilitate, hiperreflexie, cascat, tremor, tahipnee, diaree, voma, febra.Tratamentul intoxicatiei acuteIn intoxicatia acuta se permeabilizeaza mai intai caile respiratorii pentru eventuala oxigenoterapie. Ca antidot se foloseste naloxona i.v. 0.4-2 mg pentru antagonizarea deprimarii respiratorii si comei. Daca nu apar semne de raspuns, se repeta administrarea antidotului la 2-3 minute pana la o doza totala de 10-20 mg. Pacientii trebuie observati cel putin 6-12 ore.Metodele de decontaminare (in cazul pacientilor constienti si dupa ingerarea recenta) sunt provocarea vomei sau lavajul gastric. Se poate administra carbune vegetal sau purgativ salin. Este importanta reechilibrarea acido-bazica. Tratamentul intoxicatiei cronice Durerea neuropata Generalitati Durerea neuropata este o stare dureroasa cronica si complexa care de obicei este asociata cu o leziune tisulara. In cazul durerii neuropate, fibrele nervoase pot fi afectate, disfunctionale sau distruse. Aceste fibre nervoase lezate trimit semnele...citeste mai multMorfinomimeticSubstanta chimica derivata de la opiu si utilizata in terapeutica. opiaceele sunt obtinute prin sinteza; formula lor chimica este apropiata de cea a constituentilor opiului.

Indicatii - opiaceele au diverse indicatii. Ele pot fi utilizate ca anesteziante, antitusive, antidiareice, antidoturi in caz de intoxicatie cu heroina. Dar opiaceele sunt, inainte de toate, analgezice care actioneaza direct asupra sistemului nervos central. Printre ele, se disting analgezicele minore si analgezicele majore

Contraindicatii - opiaceele sunt contraindicate in caz de insuficienta respiratorie sau de convulsii. Ele nu trebuie sa fie prescrise copiilor de varsta mica si nu trebuie sa fie asociate cu inhibitorii de monoaminoxidaza (IMAO), cu alcoolul sau cu medicamentele depresoare ale sistemului nervos central.

Mod de administrare - opiaceele sunt administrate pe cale orala, sub forma de supoziloare, sub forma injectabila.

Efecte nedorite - varsaturile, constipatia, vertijul sunt frecvente. Un efect calmant excesiv sau, din contra, o excitatie, o depresiune respiratorie, o farmacodependenta sunt mult mai rare. Sinonim: morfinic, opiaceu.Partea inferioar a machetei

AnalgezieStare caracterizata prin scaderea marcata sau disparitia sensibilitatii dureroase. Abolire a sensibilitatii la durere, spontana sau terapeutica. - Analgezia spontana poate surveni ca urmare a unei lezari a sistemului nervos periferic (ansamblul de nervi care leaga sistemul nervos central de restul corpului). - Analgezia terapeutica consta in suprimarea sensibilitatii la durerea acuta, fie ca durerea este tranzitorie (ca urmare a unui act chirurgical, de exemplu), fie cronica (de origine canceroasa, de exemplu). Dupa tipul de durere si dupa intensitatea sa, analgezicele folosite sunt periferice (aspirina si paracetamolul, in principal) sau centrale (morfina).

Metode - Administrarea analgezicelor periferice ca derivatii de paracetamol este modalitatea de analgezie cea mai obisnuita. Analgezia se face mai intai pe cale intravenoasa cu scopul de a obtine un efect imediat. Ea este apoi inlocuita cu cea pe cale orala pe o durata de 24 pana la 48 ore. Recurgerea la morfina sau la alte produse morfinomimetice (produse de sinteza reproducand actiunea analgezica a morfinei) este necesara in caz de durere intensa. Morfina este prescrisa, in general, pe cale subcutanata, intramusculara sau intravenoasa. Ea mai poate fi administrata pe cale rahidiana sau peridurala cu scopul de a actiona direct asupra receptorilor cornului posterior al maduvei spinarii. Metoda numita a "analgeziei autocontrolate", care consta in acordarea posibilitatii ca pacientul sa-si administreze el insusi morfina, multumita unui cateter intravenos fixat definitiv, este din ce in ce mai mult utilizata. Medicul determina doza si intervalul de timp minim intre doua administrari. Toate metodele care utilizeaza morfina sau produsele morfinomimetice necesita o supraveghere indeaproape a pacientului, deoarece ele expun la complicatii ca o depresie respiratorie (inhibitie de origine centrala a comenzii de respiratie), o retentie acuta de urina, un prurit, voma. Alaturi de aceste mijloace farmacologice clasice exista alte metode de analgezie: crioterapia (tratamentul prin frig), termoterapia (tratamentul prin caldura), electroterapia si acupunctura.

Analgezice morfinomimetice (Analgezice opioide, opiacee, euforizante)

Analgezice morfinomimetice (Analgezice opioide, opiacee, euforizante)Baze fiziopatologice In transmiterea si perceperea impulsurilor nociceptive ,in algie si analgezie ,sunt implicate doua mari categorii de sisteme :-sistemul opioid endogen (antalgic), in corelatie cu sistemul substantei P(algic) si peptidele antiopioide;-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic si serotoninergic).Sistemul opioid endogen Neurotransmisia opioida este o transmisie modulatoare si realizeaza heterotransmisii presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare (P-ergica ,adrenergica ,dopaminergica serotoninergica ,glutamatergica ).Functii fiziologice: -antinociceptie-analgezie fizica si psihica ;ridica pragul perceperii durerii si pragul reactiei la durere ; -euforie (senzatie de bine ); -modularea eliberarii neuromediatorilor activatori (P-ergici ,adrenergici, serotoniner- gici); -comportamentul de stre; -ingestie de alimente.In periferie ,neurotransmitatorii opioizi sunt secretati de celulele imune si inflamatorii si actioneaza la nivelul terminatiilor nervoase aferente ,moduland nociceptia prin :-inhibarea eliberarii locale de neuropeptide proinflamatorii excitatorii (substanta P );-reducerea excitabilitatii terminatiilor nervoase pentru durere.a)Neuromodulatorii (neuromodulatori cu functii modulatoare ),numiti opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic apartinand la patru tipuri :-endorfine ( ,,,) sunt polipeptide;-dinorfine (A,B) sunt polipeptide;-enkefaline (met-encefalina si leu-encefalina )sunt pentapeptide;-endomorfine(1,2) sunt tetrapeptide.Neuropeptidele opioide endogene nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice ,deoarece nu difuzeaza prin bariera hemato-encefalica.Localizarea :-neuronii cerebrali ;hipofiza;maduva spinarii;-enkefalinele si in periferie (medulosuprarenala ,inima ,tub digestiv ).b)Receptorii opioizi:Tipuri :miu( 1-3) ,kappa(k1-2) ,delta(1-2) specifici pentru opioizi si sigma() nespecifici.Agonistii endogeni:-endorfine/,;-enkefaline/,;-dinorfine/k,;-endomorfine/.Agonisti selectivi ,farmacologici:-morfina ,metadona ,fentanil ,sufentanil/;-pentazocina/k. Efectele activarii receptorilor opioizi:- :analgezie supraspinala si spinala ,cresterea eliberarii prolactinei (-1) ,deprimarea centrului respirator (-2) ,scaderea motilitatii gastrointestinale (-2) ,alimentatie ,sedare, mioza ,euforie ,farmacodependenta ,imunodepresie (-3) ,hiperalgezie (-1 ,-2);-k:analgezie supraspinala si spinala ,mioza ,sedare ,diureza ,disforie ,efecte psihomimetice;-:analgezie supraspinala si spinala ,comportament de invatare de recompensa hipotensi- une ,midriaza ,disforie ,efecte psihomimetice .Efectele stimularii receptorilor opioiziReceptor opioidEfect k Analgezie supraspinala +++ + + Analgezie spinala ++ ++ + Analgezie periferica ++ - ++ Deprimare respiratorie +++ + - Mioza ++ - + Reducerea motilitatii gastrointestinale ++ + + Euforie +++ - - Disforie - + +++ Sedare ++ - ++ Dependenta fizica +++ - + Definitie Analgezicele morfinomimetice sunt medicamente ce suprima durerea (percepere si reactie)actionand atat la nivelul cailor nervoase ale sensibilitatii dureroase spino-talamice cat si asupra centrilor superiori de integrare a durerii situati in cortexul parietal zona somestezica . Clasificare a)Clasificare ,functie de provenienta :(asezarea de la stanga la dreapta ,in ordinea descrescatoare a potentei relative ,raportata la morfina):-NATURALE (alcaloizii din opiu ):morfina,codeine;-SEMISINTETICE (derivati ai alcaloizilor din opiu ):oximorfona ,hidromorfona ,morfina, oxicodona ,hidrocodona ,dihidrocodeina ,codetilina(dionina);-SINTETICE:sufentanil ,remifentanil ,alfentanil ,fentanil ,piritramida ,levorfanol ,metadona, dextromoramida ,morfina ,dextropropoxifen ,petidina ,tilidina ,pentazocina ,tramadol .b)Clasificare ,functie de eficacitatea si potenta analgezica ,de tipul de actiune agonist-antagonist si de receptori :AGONISTI TOTALI PUTERNICI ( si k):sufentanil ,fentanil ,piritramid ,levorfanol ,metadona dextromoramida ,hidromorfona ,oximorfona ,morfina ;AGONISTI TOTALI MEDII SI SLABI ( si k):hidrocodona ,oxicodona ,petidina ,tilidina, dextropro- poxifen ,dihidrocodeina ,codeina ;

AGONISTI PARTIALI (k)-ANTAGONISTI():pentazocina ,nalbufina ,butorfanol ,nalorfina ;AGONISTI PARTIALI ()-ANTAGONISTI (k):buprenorfina;ANTAGONISTI si k (antidoturi):naloxon ,naltrexona ,nalmefen ;MECANISM COMPLEX (opioid si monoaminergic ):tramadol. Farmacocinetica Absorbtia pe cai injectabile este inalta (s.c.,i.m.) si foarte inalta spinal (epidural ,intrate- cal).Absorbtia pe caile natural (p.o. ,sublingual ,transnazal si transcutanat )este functie si creste corelat cu gradul de lipofilie al analgezicelor .De ex.,morfina ,fiind in categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mica ,se absoarbe p.o.lent si neregulat ,astfel ca raportul dozelor eficace p.o./s.c. este 60mg/10mg ,potenta relativa p.o./s.c.fiind subunitara.In consecinta pentru morfina calea p.o.este rezervata preparatelor retard ,adresate durerii cronice. Calea sublinguala ,datorita suprafetei foarte reduse de absorbtie ,impune doua conditii :lipofilie inalta si potenta inalta(doze active mici) ,conditii realizate de ex.de :fentanil ,meta- dona,buprenorfina . Primul pasaj esterelativ inalt pentru majoritatea analgezicelor morfinomimetice.De aceea dozele sunt mult mai ridicate in administrare p.o. ,comparative cu calea paranterala . Efectul primului pasaj este relative inalt pentru majoritatea analgezicelor morfinomime- tice(codeina ,oxicodona ,metadona ,levorfanol ) si in consecinta potenta relativa a caii p.o.fata de calea parenterala este mai ridicata (aprox. 60%). Biodisponibilitatea per os este redusa datorita efectului intens al primului pasaj hepatic .Efectul mare al primului pasaj hepatic este dependent de starea functiei enzimatice hepatice. Atentie! Sunt contraindicate la copii sub 2 ani ,datorita sistemelor enzimatice microzo- male hepatice aflate in proces de maturare . Biodisponibilitatea p.o. este mai mare decat 60% in cazul compusilor biotransformati lent(ex.metadona 70-95%). Biodisponibilitatea pe cale sublinguala este buna si fara fluctuatii mari interindividuale (40-50%) ,comparative cu calea p.o. ,datorita evitarii primului pasaj hepatic ;de ex.,la buprenorfinaBiodisponibilitatea este 50% pe cale sublinguala ,fata de 15% p.o. ,de aceea buprenorfina este utilizata sublingual frecvent . Biodisponibilitatea pe cale intrarectala este mai ridicata (50-70%) fata de calea p.o. ,de asemenea datorita evitarii posibile a primului pasaj hepatic . -Biodisponibilitatea pe cale transnazala ,datorita vascularizatiei foarte bogate ,poate fi comparata cu cea pe cale parenterala ,atat din punctul de vedere al nivelurilor plasmatice cat si al vitezei de realizare (ex.butorfanol). Transportul in sange sub forma legata de proteinele plasmatice ,se face in procente mici si medii (de ex.:33%morfina ,60%petidina ,60-70%pentazocina ).Exceptie face metadona, care se leaga in procent mare(90%). Difuziunea si distribuirea sunt in functie de gradul de lipofilie :-compusii polari cu lipofilie mai scazuta (tip morfina) difuzeaza mai greu prin bariera hematoencefalica si realizeaza concentratii reduse in SNC ;in schimb ,administrati epidural in doze mici realizeaza o analgezie profunda ,cu durata lunga (12-24ore);-Compusii cu lipofilie ridicata (fentanil ,metadona ,codeina )difuzeaza usor prin bariera hematoencefalica .Difuziunea prin placenta este semnificativa ,cu RA la fat ,nou-nascut si sindrom de sevraj la nou-nascutii mamelor toxicomane . Stocarea in tesutul adipos este posibila ,in cazul compusilor lipofili ,la doze mari (ex.fentanil ). Epurarea este majoritar hepatica .Coeficientul de epurare hepatica este mare . Clearance-ul hepatic inalt este dependent de marimea debitului sanguine hepatic . Eliminarea metabolitilor are loc urinar si biliar.T1/2 este mediu 2-6 h) ,cu durata de actiune analgezica medie (2-7 h ). Variabilitate farmacocinetica mare ,in functie de :-activitatea enzimatica hepatica ,variabila in diferite situatii (insuficienta hepatica ,inductie sau inhibitie enzimatica );-debitul sanguine hepatic ,variabil in anumite stari patologice (insuficienta cardiac ,hipo sau hipertensiune arteriala ).Exceptie :metadona.Metadona are :-biodisponibilitate >60%(70-95%);-T1/2 lung (10-40 h) ,cu durata lunga (6-48 h) si risc de acumulare ,datorita procentului ridicat de legare de catre proteinele plasmatice (90%) si tisulare ;-variabilitate functie de nivelul proteinemiei. Farmacodinamie Mecanismul actiunii analgezice de tip morfinomimeticAnalgezicele morfinomimetice sunt agonisti ai receptorilor opioizi :-totali ( si k ) ,cu eficacitate maximal (grupa de agonisti puternici ,tip morfina ) si submaxi- mala(grupa de agonisti medii si slabi ,tip petidina si codeina );-partiali ,in general cu eficacitate submaximala (grupa de agonisti k-antagonisti in asociere cu morfina .Atentie!Pot antagoniza actiunea analgezica a morfinei si pot declansa sindromul de abstinenta la morfinomani. Medicamentele antidot ,utilizate in intoxicatia acuta cu opiacee ,pentru combaterea depresiei respiratorii ,sunt antagonisti .Antagonistii pot fi :-antagonisti totali si k (naloxon ,naltrexon ),fara actiune analgezica ;-antagonisti si agonisti k (nalorfina) ,cu actiune analgezica. Capacitatea de legare a receptorilor ,variaza functie de :-concentratia Na+ ;-concentratia agonistilor . Concentratia crescuta de Na+ induce capacitate crescuta de legare a agonistilor si efect analgezic crescut; Concentratia scazuta de Na+ induce capacitate scazuta de legare a agonistilor si efect analgezic scazut; Concentratia scazuta de Na+ induce capacitate crescuta de legare a antagonistilor si efectul antidotului crescut . Prima pagina MorfinomimeticeMorfinomimetice

DescriereSusTermenul de morfinomimetice se refera la alcaloizii naturali din opiu (morfina, codeina, tebaina), dar in mod curent se utilizeaza pentru toti compusii cu profil farmacologic asemenator morfinei, inclusiv opioide (substantele de semisinteza, sinteza si compusii similari endogeni, endorfinele morfinomimetice). Opioidele (generic vorbind orice compus ce se leaga de receptorii opioizi), in special heroina, constituie principala problema legata de droguri la nivel mondial. Heroina este un euforizant puternic si brutal. La fel ca si morfina, estompeaza activitatea intelectuala a omului si influenteaza starea sa psihica in sensul eliminarii fricii si relei dispozitii. Sub influenta heroinei, oamenii par a deveni foarte fericiti, iar nevoile lor par complet satisfacute. Capacitatea de a da dependenta a heroinei este extrem de mare, mai mare decat la oricare alt agent dependogen.Opiaceele, in general, determina instalarea unui comportament compulsiv de consum, a tolerantei incrucisate intre morfinomimetice, a dependentei fizice si a sindromului de abstinenta la intreruperea administrarii cronice.

Produc efecte toxice grave precum:- deprimare respiratorie;- constipatie;- hipotensiune arteriala;- leucocitoza;- hiperpirexie;- edem pulmonar toxic acut.

Intoxicatia acuta este caracterizata prin trei manifestari majore, ce pot determina moartea toxicomanului:- coma;- mioza (micsorarea pupilelor);- deprimare respiratorie.

Termenul opiaceu, conform definitiilor internationale, se refera la alcaloizii naturali din opiu (ex. morfina, codeina), excluzand substantele de semisinteza si de sinteza (pentru care se recomanda a se utiliza termenul de opioid, ca si pentru compusii endogeni.

Dupa provenienta, morfinomimeticele pot fi clasificate in:1. Substante naturale (alcaloizi din opiu) - morfina, codeina, tebaina. 2. Substante de semisinteza (derivati ai alcaloizilor din opiu) - dionina (etilmorfina), heroina (diacetilmorfina, diamorfina), nalorfina, hidromorfona, hidrocodona, buprenorfina.3. Substante de sinteza (succedanee de morfina) - petidina (meperidina), metadona (sintalgon), fentanil, pentazocina, propoxifen.

In functie de interactiunea cu receptorii opioizi specifici, exista:1. Agonisti opioizi - morfina si opioide inrudite.2. Agonisti-antagonisti - nalorfina, pentazocina (sunt agonisti pentru anumiti receptori si antagonisti sau foarte slabi agonisti partiali pentru alti receptori).3. Antagonisti - naloxona, naltrexona.Cuprins articol1. Descriere2. Actiune toxica3. Intoxicatia acuta4. Intoxicatia cronica5. Tratamentul intoxicatiei croniceActiune toxicaSusMecanismele de producere a efectelor toxice grave, pecare morfinomimeticele le pot genera, sunt asociate actiunilor asupradiferitilor receptori opioizi (in consecinta, simptomatologia in cazul supradozarilor este similara).Actiunile la nivelul receptorilor opioizi sunt:1. - analgezie supraspinala (1), depresie respiratorie (2), euforie si dependenta fizica.2. - analgezie spinala, mioza, sedare.3. - disforie, halucinatii (efecte psihotomimetice) si stimulare vasomotorie.4. - analgezie si modificari ale comportamentului afectiv.

Actiunea analgezica (utila in durerile severe), in cazul morfinei si a analgezicelor inrudite este insotita de un spectru larg de reactii adverse:- deprimare respiratorie;- sedare;- greata, varsaturi;- ameteli, disforie;- prurit;- constipatie;- scaderea diurezei;- cresterea presiunii la nivel biliar;- hipotensiune arteriala.

In particular, toxicomanii prezinta:- leucocitoza;- hiperpirexie;- edem pulmonar;- abcese la nivelul pielii;- endocardite;- aritmii cardiace;- mioglobinurie;- tromboflebite.Intoxicatia acutaSusSimptomele intoxicatiei acute apar in aproximativ 20-30 minute dupa ingestie si in cateva minute in cazul administrarii parenterale (dozele toxice incadrandu-se in limite largi in functie de compusul implicat, calea si viteza de administrare cat si de fenomenul de toleranta).

Triada de simptome caracteristice unei intoxicatii acute cu opioide este:- coma;- mioza (micsorarea pupilelor);- deprimare respiratorie.

In cazul supradozarilor importante victima intra rapid in coma, apare deprimarea centrala si respiratorie severa (3-4 respiratii/minut). Mioza este un semn clasic al intoxicatiei cu opioide (midriaza apare in caz de hipoxie severa si reprezinta un prognostic grav al evolutiei).

Pot sa apara si convulsii, dar acestea nu sunt o manifestare obisnuita a intoxicatiei acute cu morfinomimetice (pare doar in cazul unor anumiti compusi - ex. petidina).

Unii compusi de sinteza cu proprietati agonist-antagoniste determina o simptomatologie a intoxicatiei acute mai greu de anticipat.

Decesul in intoxicatia acuta este aproape intotdeauna cauzata de insuficienta respiratorie, complicata insa si de alti factori ca socul cardiovascular, edemul pulmonar (frecvent in aceste situatii).Intoxicatia cronicaSusDependenta de morfinomimetice apare in special in cazul folosirii extramedicale (administrarea in scop recreativ sau experimental), dar, fenomenele de toleranta si dependenta sunt observate si la pacienti tratati cu analgezice opioide pentru dureri cronice severe.

Dependenta de opioide este de tip complet, reunind atat un comportament compulsiv de consum si dependenta psihica, cat si toleranta si dependenta fizica (exprimata prin sindromul de abstinenta sau retragere). Dependenta este mai mica in cazul analogilor naturali ai morfinei (codeina) ca si pentru compusii agonisti-antagonisti sau agonisti partiali.

Dezvoltarea tolerantei este dependenta de doza si de frecventa administrarii, fiind mai importanta in cazul in care se administreaza doze mari, la intervale scurte.

Sindromul de abstinenta (retragere) apare la oprirea brusca a administrarii cronice, cand sunt reduse dozele sau se administreaza un antagonist opioid. Este mai putin grav in cazul opioidelor eliminate lent si cu actiune de durata lunga (ex. metadona).Tratamentul intoxicatiei croniceSusTratamentul dependentei de morfinomimeticeDependenta de morfinomimetice, fiind o afectiune complexa, necesita tratament si ingrijire pe termen lung. Tratamentul dependentei reprezinta o strategie importanta in imbunatatirea calitatii vietii si a functionarii sociale a persoanelor toxico-dependente de opiacee, precum si in reducerea consecintelor acesteia asupra sanatatii (inclusiv prevenirea infectarii cu virusul HIV) si a consecintelor sociale.Tratamentul dependentei de morfinomimetice este dificil date finnd caracterele farmacologice, supraadaugarea unor factori de conditionare, terenul psihopatologic si problemele de ordin social.

Terapia de substitutieDenumita si "farmacoterapia cu agonist, "terapia de inlocuire cu agonist" sau "terapia cu agonist asistata" reprezinta (conform definitiei OMS) administrarea, sub supraveghere medicala, a unei substante psihoactive cu regim de prescriptie, farmacologic inrudita cu cea generatoare a dependentei, pentru atingerea unor scopuri de tratament definite.In cadrul terapiei de substitutie pentru tratarea toxicodependentei de heroina, un rol important il are metadona, agonist opioid de sinteza cu profil farmacologic similar morfinei. In administrarea orala, data fiind biodisponibilitatea corespunzatoare si timpul de injumatatire plasmatic lung, metadona este indicata ca medicatie de substitutie pentru tratamentul dependentei de heroina, in doze suficiente pentru a diminua simptomele sindromului de abstinenta.

Obiectivele tratamentului de intretinere cu metadona sunt:1. Sa impiedice pacientul sa intre in sevraj.2. Pacientul sa se simta bine si sa nu mai aiba pofta de drog.3. "Sa blocheze" efectele drogurilor.

Majoritatea subiectilor au nevoie de o doza cuprinsa intre 60-120 mg/zi de metadona pentru a stopa consumul de heroina. Cercetarile efectuate pana in prezent au demonstrat ca pacientii care primesc doze inadecvate de metadona vor continua sa foloseasca heroina. Acesti pacienti nu raspund la terapiile comportamentale sau au nevoie de tratament de intretinere cu metadona pe perioade mai lungi. Evolutia este favorabila in cazul in care se administreaza doze adaptate si individualizate de metadona. Tratamentul optim poate fi stabilit numai daca se tine cont de factorii care determina diferentele de raspuns la medicamente si numai cand nivelul dozelor se stabileste pe baza diagnosticului, severitatii si stadiului bolii, pe baza prezentei altor afectiuni sau a unui tratament concomitent, fiind posibila astfel preevaluarea eficacitatii si a limitelor acceptabile de toxicitate. Exista riscul ca terapia sa fie ineficienta daca aceste evaluari nu sunt realizate corespunzator inainte de inceperea tratamentului sau daca pacientii nu sunt adecvat supravegheati in cursul terapiei.Datorita diferentelor individuale, dozele de metadona care trebuie administrate pentru a realiza un nivel seric optim pot varia in limite largi. Astfel, unii dintre pacienti primesc doze considerate "inalte", insa concentratia serica este ineficienta.

Unele medicamente interfera cu actiunea metadonei:- inductori - carbamazepina, fenitoina, neverepin, rifampicina, ritonavir;- incetinesc metabolizarea - amitriptilina, cimetidina, fluvoxamin, ketoconazol;- blocheaza opiaceele si pot provoca sevrajul - pentazocin, naltrexon, tramadol;- interactioneaza initial cu metadona, producand sedare, dupa care are loc efectul contrar putand provoca sevrajul - benzodiazepine (diazepam, alprazolam), alcool, barbiturice.Terapia cu l--Acetilmetadol (LAAM)l--Acetilmetadol, levometadilacetat (LAAM) este un congener al metadonei aprobat in 1993 in SUA de catre FDA ca terapie de substitutie pentru tratamentul heroinomaniei.Preparatul ORLAAM (forma farmaceutica cu administrare orala) este distribuit doar in cadrul programului pentru tratarea toxicomanilor. Studiile clinice au demonstrat ca LAAM are eficacitate similara metadonei in tratarea dependentei de opioide, avand avantajul unei durate mai lungi de actiune. O doza este activa 48-72 ore (durata de actiune a metadonei fiind de 24-36 ore), astfel incat nu este necesara administrarea zilnica (asa cum este cazul metadonei). De regula se administreaza 80 mg de trei ori pe saptamana. Dezavantajele tratamentului cu LAAM sunt reactiile adverse cardiace care pot fi fatale (aritmii, inclusiv torsada varfurilor, angina, moaret cardiaca subita). Din acest motiv a fost retras de pe piata europeana in 2001. In prezent se considera ca riscurile administrarii LAAM depasesc beneficiile.

Terapia cu buprenorfinaIncepand cu anul 2000 buprenorfina a devenit disponibila pentru tratamentul de substitutie al dependentei la opiacee. Aceasta are avantajul ca efectele opioide sunt foarte slabe, iar supradozarea nu produce probleme deosebite. Buprenorfina produce o euforie mult mai redusa si un grad mai scazut de sedare si deprimare respiratorie in comparatie cu heroina sau morfina. Buprenorfina in doze de 100 ori mai mari decat cele ce produc analgezia nu determina efecte respiratorii grave, asa cum se intampla in cazul altor opiacee. Aceste efecte adverse slabe se pot explica prin faptul ca buprenorfina este agonist partial al receptorilor opioizi. In plus, buprenorfina permite administrarea la intervale mai lungi de timp, asigurand o mai mare flexibilitate a tratamentului in comparatie cu metadona, care este prescrisa in doze zilnice.Buprenorfina induce dependenta fizica slaba, intensitatea simptomelor sindromului de retragere la intreruperea tratamentului fiind mult mai redusa decat in cazul metadonei.Dupa evaluarea rezultatelor unui studiu clinic multicentric efectuat pentru determinarea sigurantei si eficacitatii buprenorfinei, FDA a aprobat acest medicament in tratamentul dependentei de heroina si alte opiacee. Intrucat buprenorfina are o buna absorbtie la nivelul mucoasei bucale, administrarea se face sublingual.Tratamentul de mentinere pe heroina, aplicat recentin Marea Britanie, Olanda, Germania si Luxemburg este o optiune terapeutica intens contestata si discutabila.

Furnizarea terapiei de substitutie, bazata pe dovezi stiintifice si sustinuta de evaluari adecvate si instruire, trebuie luata in considerare ca optiune esentiala de tratament in comunitatile cu prevalenta mare a dependentei de opiacee, in mod deosebit in comunitatile cu risc de transmitere a HIV sau a altor agenti infectiosi cauzatori de boli grave, transmisibile. Conform unor estimari, fiecare dolar investit in programele de tratament al dependentei produce o economie de 4 pana la 7$, prin reducerea criminalitatii legate de consumul de droguri. Daca sunt incluse si economiile facute in ingrijirea sanatatii, economia totala este de aproximativ 12$. Economii majore pentru pacient si pentru societate provin din reducerea semnificativa a conflictelor interpersonale, din imbunatatirea productivitatii la locul de munca si reducerea accidentelor asociate consumului de droguri.

Terapia cu clonidinaClonidina, agonist 2-adrenergic, paote fi utila in detoxifiere, pentru ameliorarea simptomelor sindromului de abstinenta. Totusi, clonidina nu influenteaza durerile generalizate. O limitare in utilizarea clonidinei este legata de hipotensiunea arteriala pe care aceasta o produce.

In prevenirea recaderilor poate fi utilizat antagonistul opioid nalterxonul (dar numai dupa ce pericolul de declansare a sindromului de abstinenta a fost depasit.

PsihoterapiaDesi atat psihoterapia, cat si tratamentele farmacologice pot fi eficiente aplicate singure, asocierea lor poate conduce la o eficienta sporita. Sunt disponibile cateva metode de psihoterapie pentru testarea dependentei la heroina. Cea mai importanta sarcina este cea de a alege o metoda care sa se adapteze nevoilor reale ale fiecarui individ. Una din metode foloseste un sistem bazat pe dovezi, in care pacientul castiga "puncte" pentru fiecare test negativ.

Comunitatile terapeutice (centre de rezidenta) reprezinta programe bine structurate in care sunt inclusi de regula pacientii cu antecedente de lunga durata in dependenta de droguri sau implicati in activitati criminale grave si comportament antisocial.Pacientii sunt plasati in aceste centre de rezidenta, pe perioade de 6 pana la 12 luni. Principalul scop al acestui gen de terapie este acela de reintegrare sociala a pacientilor, reducandu-le in acelasi timp tendinta de a comite acte antisociale sau crime. Aceste comunitati au fost dezvoltate in urma cu aproximativ 35 de ani.S-a remarcat faptul ca se obtin rezulatte mai bune la pacientii care urmeaza tratamente cu o durata mai lunga de 3 luni. In acelasi timp, s-a observat ca pacientii care primesc asistenta medicala doar in perioada critica a sindromului de retragere, fara a continua cu tratament medicamentos, reincep consumul de drog.

Obiectivul major al tratamentului unei supradozari il constituie mentinerea functiilor vitale: sustinere respiratorie si cardiovasculara. Administrarea antagonistilor opioizi (naloxon) contracareaza deprimarea respiratorie. In cazul toxicodependentilor de morfinomimetice trebuie luate precautii la administrarea naloxonului deoarece acesta declanseaza sindromul de abstinenta.Actiunile farmacodinamice ale analgezicelor morfinomimetice

Actiunile farmacodinamice ale analgezicelor morfinomimetice Analgezicele morfinomimetice pot prezenta urmatoarele categorii de actiuni farmacodina- mice ,de intensitate variabila ,functie de substanta. Actiunea analgezica:-impiedicarea transmiterii impulsurilor nociceptive ,pe caile spino-talamice si talamo-corticale;-impiedicarea perceperii durerii ,la nivel talamic si cortical ;-cresterea pragurilor de percepere a durerii si de reactie la durere ,cu inlaturarea reactiilor psihice ,vegetative si somatice ;-eficacitate in durerea somatica si viscerala . La nivel SNC :-actiune analgezica;-inhibitie ,cu sedare si somnolenta ;potenteaza actiunea analgezica ;diminua capacitatea de concentrare ,munca intelectuala si fizica ;-deprimarea centrului respirator bulbar (scaderea sensibilitatii centrului la CO2 ) ,semnifica- tiva pentru agonistii 2;-deprimarea centrului tusei ,efect antitusiv util ;-stimularea centrului vomei. La nivelul aparatului respirator:-deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator );la doze mici ,frecventa ;la doze mari ,frecventa si amplitudinea (agonisti 2);-bronchoconstrictie prin eliberare de histamina ;-actiune antitusiva (prin deprimarea centrului tusei ); La nivelul aparatului digestiv :-greturi ,varsaturi (prin stimularea centrului vomei );-cresterea tonusului muschilor netezi ai tubului digestiv si scaderea peristaltismului ;-scaderea secretiilor digestive ;-contractia sfincterelor (piloric ,anal );-consecinta este scaderea tranzitului intestinal si constipatie ;-efect antidiareic ,util in terapia sindroamelor diareice ;-contractia sfincterului Oddi ,cu cresterea tensiunii an arborele biliar. La nivelul aparatului excretor renal :-cresterea tonusului sfincterului ,vezicii urinare ,detrusorului si ureterelor ,cu tendinta la retentie urinara . La nivelul aparatului genital :-cresterea tonusului uterului gravid ,cu intarzierea relaxarii si reducerea frecventei contrac- tiilor . La nivelul ochilor :-mioza ,prin contractia muschilor circulari . La nivelul aparatului cardiovascular :-efecte reduse :tendinta la hTA (agonistii ,tip morfina ).MORFINASe foloseste clorhidratul care este pulbere cristalina, alba sau galbuie, eu gust amar, solubila In apa. Are absorbtie buna pe toate caile se absoarbe lent dupa administrare pe cale bucala si rapid dupa. injectare intramusculara. Repartizarea morfinei In organism se face neuniform. In plamani, ficat, splina si rinichi se gasesc cantitati mari, In timp ce in sistemul nervos se pun In evidenta cantitati reduse. Morfina se metabolizeaza In cea. mai mare parte In. ficat. Aproximativ 90% din cantitatea de morfina administrata se elimina sub forma metabolizata prin urina, In cea mai mare parte In 24 ore. Eliminarea completa se face In 2-3 zile. In afara de urina, morfina, se mai elimina prin sucul gastric si fecale. Morfina are o actiune complexa asupra S.N.C, deprimand unele zone si stimuland altele.. Actiunea sa principala este cea analgezica, pentru care se utilizeaza, in terapeutica, Dupa administrare aceasta actiune Incepe la 10-15 minute, este maxima dupa 60-90 minute si dureaza 4-6 ore. Dupa administrare orala actiunea analgezica atinge intensitatea cea mai. mare ceva mai tarziu (1-2 ore) nu realizeaza o eficacitate egala cu cea parenterala dar dureaza mai mult (5-6 ore). Actiunea analgezica a morfinei este potentata de simpato-si parasimpatomimetice, neuroleptice. Asocierea cu amfetamina creste efectul analgezic si il scade pe cel inhibitor. La doze mici (3-5mg) Incepe sa deprime centrul respirator bulbar. Actiunea este potentata de barbiturice si antagonizata partial de atropina, scopolamina. analeptice si total de nalorfina. Actiunea bronhoconstrictoare care apare la doze mari nu este modificata de atropina. Prin eliberare de histamina poate produce bronhoconstrictie grava la astmatici Deprima centrul tusei la doze .mai mici decat cele inhibitoare ale centrului respirator. Morfina scade secretia si motilitatea gastrica, creste tonusul muschilor stomacului, contracta antrul si pilorul. Totodata creste tonusul si scade peristaltismul intestinului subtire si colonului, scade secretia intestinala si pancreatica. Diminua reflexul de defecare si contracta, sfincterul anal. Toate efectele mentionate concura pentru a realiza o actiune puternic constipanta. Atropina diminua efectele morfinei asupra stomacului, influenteaza mai putin, pe cele asupra intestinului. Efectele asupra aparatului biliar sunt slab diminuate de atropina si papaverina, mai mult de teofilina si nitroglicerina. Asupra aparatului excretor morfina produce retentie urinara. Stimuleaza secretia de ADH, scade diureza, contracta ureterele, creste tonusul sfincterului vezical si detrusorului. Actiunea miotica este potentata de neostigmina si antagonizata de atropina. In doze mari deprima miocardul, dilata capilarele, produce hipertensiune , vasodilatatie cerebrala si cresterea presiunii l.c.r. Morfina, are ca efecte metabolice hiperglicemie slaba, inhiba colinesteraza crescand tonusul vagal, scade metabolismul bazal si consumul de oxigen, produce eliberarea histaminei, Indeosebi la cei cu teren alergic. Morfina produce varsaturi prin stimularea centrului vomeI. Efectul dispare la doze mari,, care sunt antivomitive.. Prin contractia sfincterului Oddi poate mari. intens presiunea biliara, cu cresterea transaminazelor serice si a valorilor amilazemiei si iipazemiei. Asupra S.N.C, produce tremuraturi, insomnie, convulsii si delir. Asupra aparatului circulator: hipotensiune ortostatica cu consecinte neplacute In. infarct miocardic si insuficienta cardiaca

Morfina la doze mari scade temperatura corpului prin deprimarea centrului termoregulator, vasodilatatie periferica si scaderea consumului de oxigen. Administrata la gravide cu cateva ore Inainte de expulzie, Intarzie aparitia respiratiei la nou nascut. Morfina se utilizeaza ca analgezic numai In situatia In care alte analgezice nu au fost eficace. Bolnavul nu trebuie sa stie ca primeste morfina, In afectiuni acute tratamentul cu morfina sa fie cat mai scurt posibil. Efectul morfinei este simptomatic. El poate masca evolutia bolii. In prezent utilizarea morfinei este mult restransa, fiind preferate morfinomimetice de sinteza. Morfina se utilizeaza In operatii de mica chirurgie, cand nu se poate face anestezie generali. Este folosita pentru combaterea durerilor postoperatorii, In infarct miocardic, fracturi, arsuri, neoplasme. In colici biliare si renoureterale se foloseste numai asociata cu antispastice. Este folosita si In edem pulmonar acut, preanestezie pentru chirurgia generala si ca adjuvant la anestezicele generale In interventii chirurgicale majore. Morfina este contraindicata la sugari si copii sub 2 ani, batrani, debili, hipotiroideni, edem cerebral, traumatisme craniene, hipertrofe de prostata, afectiuni convulsivante si abdomen acut. Datorita eliberarii de histamina, deprimarii respiratiei si reflexului tusei si diminuarii secretiilor, agraveaza evolutia astmului, cordului pulmonar, emfizemului si poate produce chiar decesul la astmatici. Prin eliberarea de histamina agraveaza afectiunile alergice. In insuficienta hepatica avansata poate declansa coma. Este administrata cu prudenta In hemoragiile gastro-intestinale. Administrata la gravide cu putin timp Inaintea travaliului, produce prelungirea acestuia, Intarzierea respiratiei spontane si asfixie la nou-nascut Este necesara naloxona 0,01 mg/ kg intramuscular lanastere. Daca se administreaza In pancreatita acuta hemoragica si dupa interventiile chirurgicale pe arborele biliar, poate produce efecte grave datorita contracturii sfincterului Oddi. Intoxicatia acuta cu morfina: Se produce inhibitia intensa a S.N.C. pana la coma profunda. Pupila este punctiforma, tensiunea arteriala moderat scazuta, tahicardie, hipotonie musculara, piele rece, palida sau cianotica, diureza scazuta. Exitus In 3-12 ore prin paralizia centrului respirator. Efecte toxice apar la doze peste 30 mg s.c la adult. Doza letala La cei neobisnuiti este de peste 60 mg s.c si 120 mg oral.La toxicomani 0,25-50 mg de morfina. Tratamentul se face cu nalorfina, repetata la 1-2 ore dupa sau naloxon, Incalzirea bolnavului, sustinerea respiratiei, eventual spalaturi gastrice. Intoxicatia cronica cu morfina: Se poate instala dupa cateva zile, pana la doua saptamani de administrare regulata ajungand-se la doze de 0,1 -0,2 g dar si 2-3 g/zi. Toxicomanii au aparenta normala, prezinta constipatie, anorexie, mioza, hiperlac-tacidemie si usoara anemie. In fazele mai avansate apare Incoordonare motorie si casexie, scaderea rezistentei. Psihic cu scaderea functiilor intelectuale, instabilitate, melancolie, anxietate, neIncredere, viclenie, rautate. Toleranta este evidenta pentru efectele analgezice, deprimant respirator, emetic si vagoton. Nu se instaleaza toleranta pentru efectele constipante si miotice. Sindromul de abstinenta apare dupa circa 10 ore de la ultima administrare, se manifesta prin tulburari de intensitate crescanda In primele 2-3 zile, apoi scade pana In ziua 6-10. In cursul sindromului rareori apare colaps sau exitus. Sindromul are 4 faze: usoara (neliniste, cascaturi, senzatie de frig, hipersalivatie. lacrimare), moderata (nervozitate, tremor, midriaza, anorexie, vome), marcata (hipertermie, polipnee, insomnie, hipertensiune arteriala), severa (colici abdominale, vome, diaree, refuzul apei si al alimentelor). Sindromul de abstinenta, poate fi declansat cu gravitate crescuta, prin administrarea de antagonisti competitivi ai morfinei ca nalorfina sau nalaxon. Dependenta de morfina este un fenomen Incrucisat cu toate morfinomimeticele. Tratamentul se efectueaza numai In spitalele de psihiatrie si consta In reducerea treptata a morfinei sau In Inlocuirea acestuia cu petidina sau matadona si diminuarea gradata asubstituentului. Preparate farmaceutice industriale: MORFINA, fiole de 1 ml cu solutie 2 %, MORFINA CU ATROPINA,, fiole de 1 ml cu 20 mg morfina clorhidrica si 1 mg atropina sulfurica Mod de administrare: -Premedicatie; adulti:10-15 mg. s.c. sau i.m. cu o ora Inainte de operatie copi:0,05-0,1 mg / kg, cel mult 10 mg -Analgezie preoperatorie: adulti:10-20 mg un. sau i.v copii:0,05-0,1 mg / kg i.m -In timpul anasteziei 0,1 mg / kg i.v., repetat la fiecare 40-60 minute Doze mai mici la varstnici si boli cardiorespiratorii. Oral, este mai putin activa. Doza maxima 20 mg odata si 60 mg / 24 ore. Diamorfina Este preferata pentru injectii , doza echivalenta i.m sau s.c este de 1/4 , 1/3 din doza orala de morfina ; cale rectala (supozitoare) Greturile si varsaturile datorite morfinei se previn cu Haloperidol 1,5 mg X 1-2/zi, proclorperazina 2.6.2. CODEINA SAU METILMORFINACodeina se absoarbe bine In tubul digestiv. In ficat este partial demetilata si N-demetilata, rezultand morfina si norcodeina. Cea mai mare parte se elimina prin urina. Actiunea sa analgezica este maxima dupa o ora si dureaza 2-4 ore. Aceasta actiune este mediocra, fiind de 8-10 ori mai redusa decat a morfinei. Codeina potenteaza actiunea altor analgezice cu care se asociaza. Asupra respiratiei exercita actiuni similare cu morfina dar de intensitate redusa. Codeina are un efect antitusiv de trei ori mai slaba decat morfina. Are actiune sedativa redusa. Nu produce euforie. Constipatia sau voma apar mult mai rar decat In cazul morfinei. Administrarea Indelungata a codeinei poate duce la dependenta, dar nu s-a descris eufomanie. Dupa doze mari, mai ales la copii, poate determina secure musculare sau convulsii, prin stimularea maduvei . Codeina se utilizeaza sub forma de sare clorhdrica sau fosforica. Ca antitusiv se administreaza per os 10-30 mg odata si 100 mg pe zi. Dozele maxime sunt de 100 mg odata si 300 mg pe 24 de ore. Se poate asocia cu expectorante sau sedative. Ca analgezic, codeina se recomanda In dureri de intensitate redusa, In asociatie cu alte analgezice. Codeina nu se va prescrie In afectiuni bronho-pulmonare acute , insuficienta cardiaca grava, insuficienta renala si la copii sub trei ani. Preparate farmaceutice: SIROP DE CODEINA 0,2. %,CODElN FOSFAT comprmate de 15 mg, CODEINA FOSFORICA comprimate de 15 mg, TUSOMAG solutie, se foloseste sub forma de picaturi contra tusei si contine 1 % codeina 2.6.3 Oxycodona (Oxycontin ) Agonist opioid pur 10 mg . Oxycodona este echivalenta cu 20 mg de morfina orala. Biodisponibilitate 60-80% , efectul primului pasaj hepatic slab . Timp de injumatatire 4-5 ore . Se elimina prin urina . Indicatii : dureri cronice de origine canceroasa , intense sau rebele la analgezice mai slabe , la bolnav peste 18 ani . Nu se administreaza in insuficienta respiratorie hepatica , alaptare . Reactii adverse : Constipatie , somnolenta , confuzie, greata , voma , cefale , ametelii , deprimare respiratorie Administrare : Initial 10 mg la 12 ore . Doza se poate creste cu 25-50% la 12 ore , atat timp cat efectele adverse pot fi controlate.SUBSTANTE SEMISINTETICE2.7.1.HIDROMORFONHidromorfonul este o cetona dehidrogenata a morfinei. Are actiune analgezica de cinci ori mai intensa decat morfina, cu latenta mai scurta si durata mai redusa (2-3 ore). Are si proprietati antitusive. Fenomenele secundare sunt mai reduse decat In cazul morfinei, Nu produce mioza. Dependenta si eufomania se dezvolta mai tarziu decat dupa morfina. Poate favoriza aparitia spasmelor muschilor netezi. Se utilizeaza ca sare clorhidrica sau sulfurica, 3 mg avand actiune analgezica asemanatoare cu 15 mg morfina. Se administreaza In doze de 1-4 mg pe zi, per os sau s.c. Doza maxima per os este de 5 mg odata si 15 mg pe zi, iar cea s.c. este de 3 mg odata si 10 mg pe zi. Nu se Intrebuinteaza sub varsta de 10 ani. Preparate farmaceutice: HIDROMORFON, contine 2 mg clorhidrat de dihidromorfinona pe 1 ml HIDROMORFON ATROPINA, contine 0,3 mg atropina sulfurica HIDROMORFON SCOPOLAMINA, contine 0,3 mg bromhidrat de Scopolamina 2.7.2. CODETILINA SAU DIONINADionina are actiune asemanatoare cu ale morfinei, dar este un analgezic mai slab. Are efecte similare cu codeina asupra centrului tusei. Aplicata local pe corneea inflamata, favorizeaza vindecarea datorita hiperemiei si trecerii limfocitelor din vasele sanguine. Actiunea sa asupra conjunctivitei dureaza 30-60 minute si este urmata de o usoara analgezic datorita absorbtiei. Pentru aplicare locala se folosesc solutii de 2-5 %, instalate In sacul conjunctival. Dionina se utilizeaza ca antitusiv sub forma de sare clorhidrica In doze de 10-30 mg odata. Doza maxima pentru odata este de 50 mg, iar pentru o zi 150 mg. Dionina nu se administreaza. In pneumonie. HEROINA sau diacetil morfina, are actiuni analgezice si euforizante mult mai puternice decat ale morfinei. Deprima intens centrul respirator si al tusei, Determina rapid dependenta si eufomanie care este grava si se trateaza dificil. Din aceasta cauza utilizarea heroinei este interzisa 2.8. SUBSTANTE SINTETICE2.8.1. PETIDINA (MIALGIN, DOLANTIN , DEMEROL)Petidina este Inrudita chimic cu morfina si atropina fiind esterul etilic al acidului N-metil 4 fenilpiperiden 4 carboxilic, Dupa administrare per os petidina se absoarbe in 20-60 minute, iar de la locul injectiei i.m, in 15 minute. In ficat suferi un proces de demetilare si hidroliza. Metabolizarea este Incetinita sau inhibata In bolile hepatice. Se elimina prin urina sub forma metabolizata. Petidina produce analgezic si euforie. Efectul sau analgezic se situeaza Intre cel produs de morfina si codeina, 80-100 mg determinand aceeasi analgezic ca 15 mg morfina. Durata actiunii este mai scurta (2-3 ore )

. ALTE MORFINOMIMETICE A.Derivati semisintetici : -Oxymorphonum : sinonime ; Nalorfan , Numorfan -Metildihidromorfinona : sinonime ; Metopon -Dihidrocodeinona : sinonime ; Dicodid , Hidrocodon -Oxycodonum : sinonime ; Eucodal -Dohydrocodeinum : sinonime; Paracodin B.Din grupa petidinei : -Alphaprodinum : sinonime ;Anadol , Nisentil -Anileridinum : sinonime ; Alidine , Leridin -Piminodinum : sinonime ; Alvodine -Trimeperidinum : sinonime ; Prodemol -Phenoperidinum : sinonime ; Operidine C.Din grupa metadonei : -Dextromoramidum : sinonime ; Palfium , Ietrium -Dipipanonum : sinonime ; Pipadone -Phenadoxonum : sinonime ; Heptalgin D.Cu alte structuri chimice : -Racemorphanum : sinonime ; Dromoran , Citarin -Levorphanolum : sinonime ; Levo-Dromoran -Phenazocinum : sinonime ; Phenobenzorphan , Narphen -Buprenorphinum : sinonime ; Temgesin -Butorphanolum : sinonime ; Stadol2.10.3. BUTORPHANOLUM (Moradol) Derivat de morfinan Administrare : - I.m 1-4 mg la 3-4 ore -i.v 0-5 mg 2.10.4 NalbufinumAntagonist morfinic , analgezic echivalent morfinei . Nu modifica motilitatea tubului digestiv , deprimare respiratorie moderata . Durata actiunii : 3-4 ore Administrare : - adultii 10 -20 mg, i.v , i.m , subcutanat -copii 18 lunii 15 anii , 0,2 mg / kg2.11Influenta morfinomimeticelor asupra testelor de laborator Influenta morfinei asupra testelor de laborator Testele de laborator ( de biochimie clinica ) reprezinta in mod curent un ajutor pretios pentru stabilirea unui diagnostic corect . Aceste influente pot fii consecinta a patru mecanisme diferite de ordin : farmacocinetic ,farmacodinamic , farmacotoxicologic si fizico-chimic 29 Morfina in SANGE , PLASMA , SER : -Amilaza -> T (farmacotoxicologic : valori crescute ) -Bilirubina -> T -CPK -> T - Fosfataza alcalina-> T - Glucoza -> D ( Farmacodinamic : Valori crescute ) - GOT si GPT -> T Morfina in urina : -Glucoza -> L ( valori crescute ) -Porfirine -> T - Steroizi -> d ( valori scazute ) -VMA -> d Nu sunt inflentate : -Hemoglobina -Fibrinogen -Acidul uric -Colesterol (HDL) -Tiroxina -Potasiul -Timpul de protrombina -Uree

30 Pentazocina in SANGE , PLASMA , SER : - Amilaza -> T (valori crescute ) Pentazocina in URINA : -Proteine -> T -Steroizi -> d Coedina in SANGE , PLASMA , SER : -Amilaza -> T ( valori crescute) -GOT si GPT -> T (valori crescute)