Mielomul multiplu(plasmocitomul)

7/23/2019 Mielomul multiplu(plasmocitomul)

http://slidepdf.com/reader/full/mielomul-multipluplasmocitomul 1/6

Mielomul multiplu:Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†

P. Moreau1, J. San Miguel2, H. Ludwig3, H. Schouten4, M. Mohty5,6,7, M. Dimopoulos8 și M.Dreyling9, din partea Grupului de lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice*

Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză deOncologie Medicală

1 Departmentul de Hematologie, University Hospital, Nantes, Franţa; 2Servicio de Hematología, Universitario de Salamanca, Salamanca, Spania;3Wilhelminenspital Medizinische Abteilung, Zentrum fur Onkologie und Haematologie, Vienna, Austria; 4 Departamentul de Hematologie, Maastricht

University Medical Centre, Maastricht,Olanda; 5Service d’Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint Antoine, APHP; Paris;6 Universite Pierre et Marie Curie, Paris; 7 INSERM, UMRs 938, Paris, Franţa; 8 Departamentul de Oncologie, Alexandra Hospital, Atena, Grecia;

9

Departmenul de Medicină III, University of Munich, Munchen, Germania.

*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentruîntocmirea ghidurilor terapeutice,Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;E-mail: [email protected]

†Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice:August 2003, ultima actualizare în iulie 2013. Această publicaţie înlocuieşteversiunea publicată anterior – Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v155- v157.

Incidenţă şi epidemiologie

Mielomul multiplu (MM) reprezintă 1% din totalitateacancerelor şi aproximativ 10% dintre toate afecţiunilehematologice maligne. Incidenţa sa în Europa este de

4,5-6,0/100 000/an, vârsta medie la momentul stabiliriidiagnosticului ind cuprinsă între 65 şi 70 de ani;mortalitatea este de 4,1/100 000/an. Aproape toţi pacienţiicu MM evoluează de la un stadiu premalign asimptomaticdenumit gamapatie monoclonală cu semnicaţie neprecizată(MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined

signicance). Progresia de la MGUS către MM are un ritmde 1% pe an. La unii pacienţi poate identicat un stadiuasimptomatic intermediar, mai avansat dar totuşi premalign,denumit mielom malign indolent (latent) (MML). Progresiade la MML la mielom are un ritm de 10% pe an în primii 5ani de la stabilirea diagnosticului, de 3% pe an în următorii5 ani şi apoi de 1,5% pe an [1].

Diagnosticare

Diagnosticarea MM trebuie să se bazeze pe următoareleteste:• Detecţia şi evaluarea componentei monoclonale (M-) cu

ajutorul electroforezei proteinelor serice şi/sau urinare

(concentrat din urina colectată în 24 ore); cuanticarea prin metodă nefelometrică a imunoglobulinelor IgG,IgA şi IgM; caracterizarea lanţurilor grele şi uşoare prinimunoxare; măsurarea lanţurilor uşoare libere serice(FLC, free light chains).

• Evaluarea inltrării cu plasmocite a măduvei osoase(MO): Puncţia-aspiraţie medulară şi/sau biopsiilemedulare reprezintă variantele standard folosite pentruevaluarea numărului şi caracteristicilor plasmocitelor.În plus, proba prelevată de la nivel medular trebuiefolosită pentru teste citogenetice/de hibridizare cuuorescenţă in situ (FISH), putând utilă şi pentru

investigaţii moleculare şi de imunofenotipare.• Evaluarea leziunilor litice osoase: este necesară

radiograerea întregului sistem osos, inclusiv acoloanei vertebrale, pelvisului, craniului, humerusuluişi femurului bilateral. Pentru evaluarea regiunilorosoase simptomatice pot necesare examinări prinrezonanţă magnetică nucleară (RMN) sau tomograicomputerizate, chiar dacă radiograile sistemuluiosos sunt negative, în cazul în care pacientul prezintăsimptome ce sugerează leziuni osoase. În plus, RMN

© P. Moreau 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: [email protected].

Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 00:1–5, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt297



Moreau et al. 2

furnizează detalii superioare şi este recomandat în

toate cazurile în care se suspicionează o compresie

medulară. Tomograa cu emisie de pozitroni cu

uorodezoxiglucoză este în prezent în curs de evaluare,

dar nu se recomandă utilizarea sistematică a acesteia;

• Hemoleucograma completă, însoţită de nivelurilediferenţiale ale creatininei serice şi calciului.

Aceste teste permit diagnosticul diferenţial dintre MMsimptomatic, MML şi MGUS (Tabelul 1).

Pentru diagnosticarea MM simptomatic sunt necesare:• O examinare a MO cu ≥ 10% plasmocite clonale sau

prezenţa unui plasmocitom demonstrată prin biopsie; şi• Demonstrarea leziunilor de la nivelul organelor

ţintă, aşa-numitele criterii CRAB (hipercalcemie,insucienţă renală, anemie sau leziuni osoase) caresunt considerate a induse de afectarea subiacentă acelulelor plasmocitare (Tabelul 1).

Stadializare şi evaluarea riscului

Evoluţia MM este extrem de variabilă, iar heterogenitateaclinică a acestuia este remarcabilă. Multe studii au identicatfactori de prognostic care pot anticipa acest caracter

heterogen din perspectiva supravieţuirii: nivelurile serice aleβ2-microglobulinei, albuminei, proteinei C reactive şi lactat-dehidrogenazei.

Sistemul Internaţional de Stadializare (ISS, International

Staging System), o clasicare în trei stadii importantă şireproductibilă (Tabelul 3), se bazează pe asocierea dintrenivelurile serice de β2-microglobulină şi albumină. Stadiul3 ISS are evoluţia cea mai gravă [2].

Caracteristicile citogenetice, evaluate prin FISH,reprezintă un factor foarte important de prognostic. Douăanomalii genetice recurente, t(4;14) şi deleţia(17p), suntasociate cu o evoluţie mai gravă. În plus, anomaliile

cromozomului 1 şi t(14;16) reprezintă factori de prognosticnegativ.Recent, s-a demonstrat că asocierea dintre t(4;14),

del(17p) şi stadiul ISS poate îmbunătăţi evaluările prognostice reectate prin supravieţuirea fără progresia bolii(PFS, progression free survival ) şi supravieţuirea generală(OS, overall survival ) [3].

Stabilirea prolului de expresie genică poate separa pacienţii cu boală cu risc standard de cei cu boală cu riscînalt, dar această metodă nu este încă folosită în practicaclinică curentă.

Tratamentul de primă intenţie

Mielomul asimptomatic

În prezent, nu se recomandă un tratament imediat la pacienţii cu mielom latent.

Mielomul simptomatic (Figura 1)

Se recomandă iniţierea tratamentului la toţi pacienţiicu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB(hipercalcemie > 11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemiecu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) şi la cei care prezintăsimptome cauzate de boala subiacentă.

Afecţiunea Deniţia bolii

Gamapatiemonoclonalăcu semnicaţieneprecizată(MGUS)

Trebuie îndeplinite toate cele trei criterii:

- Proteine monoclonale serice < 3 g/dl- Plasmocite clonale în MO < 10%, şi

- Absenţa leziunilor organelor ţintă, deexemplu hipercalcemie, insucienţă renală,anemie şi leziuni osoase (CRAB), care să poată atribuite tulburării proliferative a plasmocitelor

Mielom multiplulatent (numit şimielom multipluasimptomatic)

Ambele criterii trebuie îndeplinite:

- Proteine serice monoclonale (IgG sau IgA) ≥ 3g/dl şi/sau plasmocite clonale în MO ≥ 10%, şi

- Absenţa leziunilor organelor ţintă, deexemplu hipercalcemie, insucienţă renală,anemie şi leziuni osoase (CRAB), care să poată atribuite tulburării proliferative a plasmocitelor

Mielom multiplu Toate criteriile trebuie îndeplinite:

- Plasmocite clonale în MO ≥ 10% sau plasmocitom identicat prin biopsie, şi

- Prezenţa leziunilor organelor ţintă care pot atribuite tulburării proliferative a plasmocitelor, reprezentate de

Hipercalcemie: calciu seric > 11,5 mg/dl sauInsucienţă renală: creatinină serică 1,73μmol/l (sau > 2 mg/dl) sau clearance estimat alcreatininei < 40 ml/minAnemie: normocromă, normocitară, cu o valoarea hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl sub limita inferioarăa valorilor normale sau o valoare a hemoglobinei< 10 g/dlLeziuni osoase: leziuni litice, osteopenie severăsau fracturi patologice

Stadiu Criterii

I β 2 M serică < 3,5 mg/l si albumina serică ≥ 3,5 g/dl

II Valori care nu pot incluse în stadiile I sau IIIa

III β 2 M serică ≥ 5,5 mg/l

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic folosite pentru afecţiunile plasmocitare

Tabelul 2. Sistemul internațional de stadializare

aExistă două posibilităţi pentru stadiul II: β2 microglobulinaserică < 3,5 mg/l, dar albumina serică < 3,5 g/dl, sau nivelul β2microglobulinei serice între 3,5 – 5,5 mg/l, indiferent de valorilealbuminei serice.

Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al . International StagingSystems for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23:3412-3420.Reprodus cu permisiune. @2005 American Society of Clinical

Oncology. Toate drepturile rezervate.



Mielomul multiplu:

Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire3

Pacienţi vârstnici (în absenţa transplantului). În Europa,standardul terapeutic este reprezentat de combinaţii întremelfalan şi prednison (MP) administrate pe cale orală plusagenţi noi.

Următoarele două opţiuni sunt recomandate pe bazadatelor obţinute din studii randomizate de fază III [I, A]:melfalan/prednison/talidomidă (MPT) [4] sau bortezomib/melfalan/prednison (VMP) [5]; atât MPT, cât şi VMPsunt aprobate pentru această indicaţie de către AgenţiaEuropeană a Medicamentului (EMA, European Medicines

Agency). Bendamustină plus prednison constituie un alt

regim aprobat de către EMA pentru pacienţii care prezintăneuropatie clinică la momentul stabilirii diagnosticului,care contraindică utilizarea talidomidei în cadrul regimuluiMPT sau a bortezomib în cadrul regimului VMP [6].

Combinaţia dintre melfalan/prednison/lenalidomidă(MPR) a fost comparată cu MP într-un studiu randomizat prospectiv, dar nu şi-a demonstrat superioritatea faţă dedubla combinaţie în cazul unui număr x de cicluri [7].Această combinaţie triplă nu este aprobată şi nu poate considerată un standard terapeutic.

De asemenea, combinaţia dintre ciclofosfamidă/talidomidă/dexametazonă (CTD) a fost comparată cu MP şi

s-a dovedit a superioară în privința ratelor de răspuns, darnu a oferit o prelungire clară a supravieţuirii comparativ cuMP [8].

Lenalidomida asociată cu doze mici de dexametazonă,folosită pe scară largă în centrele din SUA, oferă răspunsuriterapeutice importante şi creşte OS [9], dar nu este aprobatăîn Europa. Acest regim este comparat în prezent cu MPTîn cadrul unui studiu randomizat de fază III de maridimensiuni.

Pacienţi tineri (<65 ani sau pacienţi cu stare clinică

bună). Pentru pacienţii cu stare generală bună (de exemplu,

pacienţi fără alte afecţiuni), tratamentul standard estereprezentat de inducţie urmată de tratament cu doze marişi transplant autolog de celule stem (ASCT, autologousstem cell transplantation) (II, B) [10,11]. Ratele de răspunsla terapia de inducţie au fost crescute semnicativ prinutilizarea combinaţiilor care includ agenţi noi. Combinaţiadintre bortezomib-dexametazonă, superioară regimuluiclasic VAD (vincristină, adriamicină şi doze mari dedexametazonă) [II, B] [12], a devenit baza terapiei deinducţie administrate înainte de ASCT. Adăugarea unuial treilea agent la bortezomib-dexametazonă, de exemplu

adăugarea talidomidei (VTD), a doxorubicinei (DVD sauPAD), a lenalidomidei (RVD) sau a ciclofosfamidei (VCD),a asigurat creşterea ratelor de răspuns în studiile de fază II[13]. Trei studii prospective au demonstrat deja că VTDeste superior faţă de TD sau bortezomib-dexametazonă [14-16]. Nu sunt disponibile date pentru evaluarea superiorităţiiuneia dintre combinaţii (VTD, RVD, VCD, PAD etc.)faţă de celelalte. Folosind ratele de răspuns, calitatearăspunsului şi PFS ca markeri surogat pentru evoluţiaclinică, combinaţiile alcătuite din trei medicamente careinclud cel puţin bortezomib şi dexametazonă, reprezintă în prezent terapia standard înainte de ASCT. Se recomandă

administrarea a trei sau patru cicluri înainte de recoltareacelulelor stem.

Tratamentul cu melfalan (200 mg/m2 i.v.) reprezintăregimul standard de pregătire înaintea ASCT [II, B] [17].Celulele progenitoare din sângele periferic constituiesursa preferată de celule stem, în locul celor de la nivelulmăduvei osoase [III, B].

ASCT în tandem a fost evaluat înaintea epocii noiloragenţi. Beneciile ASCT în tandem au fost observate la pacienţii care nu au obţinut răspunsuri parţiale foarte bunedupă primul ASCT [18]. Într-un studiu recent desfăşurat în

Eligibil pentru transplantul autolog cu celule stem (ASCT)

Inducţie: regim cu trei medicamenteVTDVCDPADRVD

200 mg/m2 Melfalan, urmat de ASCT

Prima opţiune: MPT sau VMP

A doua opţiune: Bendamustină-Prednison

Alte opţiuni: CTD, MP

Da Nu

Figura 1. Tratamentul de linia întâi al mielomului multiplu simptomatic în afara studiilor clinice. MPT, melfalan, prednison, talidomidă;VMP, bortezomib, melfalan, prednison; CTD, ciclofosfamidă, talidomidă, dexametazonă; MP, melfalan, prednison; VTD, bortezomib,talidomidă, dexametazonă; VCD, bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazonă; PAD, bortezomib, doxorubicină, dexametazonă; RVD,lenalidomidă, bortezomib, dexametazonă.



Moreau et al. 4

Olanda şi Germania (studiul Hovon 65-GMMG HD4), dupăun tratament de inducţie şi menţinere cu bortezomib, OS afost mai bună în grupul GMMG, unde s-au efectuat ASCTîn tandem, faţă de grupul HOVON (cu ASCT unic) [19].Totuşi, studiul nu a avut puterea statistică de a comparatratamentul unic cu doze mari de melfalan cu tratamentuldublu cu acelaşi agent. Studiile aate în curs de desfăşurare

în Europa şi SUA care compară prospectiv ASCT unic cu

ASCT în tandem în epoca agenţilor noi vor oferi răspunsuri

la această întrebare importantă.

Transplantul alogenic cu celule stem trebuie efectuat

numai în cadrul unui studiu clinic şi numai la pacienţii cu

răspuns terapeutic bun înaintea transplantului.

Subcategoria de răspuns Criterii de răspuns

CR molecular CR plus ASO-PCR negativă, sensibilitate 10-5

CR imunofenotipic CR strict plusAbsenţa PC cu aberaţii fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare

prin citometrie de ux multiparametric (cu > 4 culori)

CR strict (sCR) CR conform deniţiei de mai jos plusRaport normal al FLC şiAbsenţa PC clonale, evaluată prin imunohistochimie sau citometrie de ux cu 2-4 culori

CR Rezultate negative la testul de imunoxare în ser şi urină şiDispariţia oricăror plasmocitoame de la nivelul ţesuturilor moi şi≤ 5% PC în MO

VGPR Proteină M decelabilă prin imunoxare în ser şi urină, dar nu prin electroforeză sauReducere de cel puţin 90% a nivelurilor serice de proteină M plus proteină M urinară < 100 mg/24 ore

PR Reducere ≥ 50% a proteinei M serice şi reducerea proteinei M urinare din 24 de ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 de oreDacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, este necesară o reducere ≥50% a diferenţei dintre nivelurile FLC

implicate şi cele neimplicate, în locul criteriilor care reectă statusul proteinei MDacă proteina M serică şi urinară nu sunt decelabile, iar testul lanţurilor uşoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50%

a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul iniţial al PC din MO a fost ≥30%Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul

ţesuturilor moi, dacă acestea au fost iniţial prezente

Niveluri de evidenţă

I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de erorisistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate

II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate metodologică mai redusă)

sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstratăIII Studii prospective de cohortă

IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control

V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor

Grade de recomandare

A Dovezi puternice care susţin ecacitatea şi un beneciu clinic substanţial, recomandare fermă

B Dovezi puternice sau moderate care susţin ecacitatea, dar cu un beneciu clinic limitat, în general recomandat

C Dovezi insuciente pentru demonstrarea ecacităţii sau beneciile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse, costuri etc.), opţional

D Dovezi moderate împotriva ecacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat

E Dovezi puternice împotriva ecacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat

Tabelul 3. Criterii de răspuns

Tabelul 4. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-

United States Public Health Servicea)

PC, plasmocite; MO, măduvă osoasă; CR, răspuns complet; VGPR, răspuns parţial foarte bun; PR, răspuns parţial; ASO-PCR, reacţiaîn lanţ a polimerazei, specică anumitor alele; FLC, lanţuri uşoare libere.Reprodus cu permisiunea American Society of Hematology după Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al.Consensus recommendations

for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood May 5, 2011;117:4691-4695; permisiunea a fost obţinută prin intermediul Copyright Clearance Center, Inc.

a

Dykewicy CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.



Mielomul multiplu:

Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire5

Consolidare

Până în prezent, în epoca terapiei de inducţie bazată peagenţi noi, nu există încă suciente dovezi pentru folosireasistematică a terapiei de consolidare. Impactul consolidăriiva claricat în cadrul studiilor clinice aate în desfăşurare.

Menţinere

Trei studii clinice randomizate, efectuate la pacienţiivârstnici după terapia de inducţie, au evaluat beneciileîn privința OS ale terapiei de menţinere reprezentate demedicamente imunomodulatoare (MIM) sau bortezomib:MP versus MPR versus MPR-R [7], bortezomib-melfalan- prednison-talidomidă/bortezomib-talidomidă versus VMP[20], VMP versus VTP urmat de bortezomib-prednison(VP) sau terapie de menţinere cu VP [21]. Din cauzadesign-ului studiilor clinice, prelungirea OS nu a fost bine

demonstrată. Aceste medicamente nu sunt aprobate decătre EMA. Prin urmare, terapia de menţinere sistematicănu este recomandată la pacienţii vârstnici.

La pacienţii tineri care au fost supuşi unui ASCT,studii randomizate de fază III au demonstrat că terapiade menţinere cu MIM (talidomidă sau lenalidomidă) prelungeşte PFS [I, A] [22, 23], dar prelungirea OS este încăneclară. În plus, terapia de menţinere cu bortezomib este încurs de evaluare [19]. Aceşti trei agenţi nu sunt aprobaţi pentru această indicaţie; prin urmare, terapia sistematică demenţinere nu este recomandată.

Evaluarea răspunsului

Deniţia răspunsului terapeutic, elaborată de cătreGrupul Internaţional de Lucru pentru Mielom în anul2006 a fost modicată recent (Tabelul 3) [24]. Calitatea şi profunzimea răspunsurilor terapeutice s-au îmbunătăţit înultimii 5 ani în contextul terapiilor bazate pe agenţii noi, permiţând introducerea unor noi grade de răspuns (răspunscomplet strict, sCR; răspuns complet imunofenotipic şirăspuns complet molecular) în deniţia răpunsului completconvenţional.

Există o relaţie statistică între obţinerea CR şi a PFS

sau a OS.

Monitorizare

Hemograma completă, electroforeza serică şi urinarăşi/sau determinarea FLC serice, a creatininei şi calcemieitrebuie efectuate o dată la ecare 2-3 luni (în afara unuistudiu clinic) [1].

În prezenţa durerii osoase, se recomandă efectuarearadiograilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentruidenticarea unor noi leziuni osoase [1].

Tratamentul bolii recidivate şi refractare

Alegerea terapiei în cazul recidivelor depindede mai mulţi parametri, cum ar vârsta, scorul de performanţă, afecţiunile concomitente, tipul, ecacitateaşi tolerabilitatea tratamentului anterior, numărul de linii

terapeutice anterioare, opţiunile terapeutice rămasedisponibile şi intervalul scurs de la ultimul tratament. EMAa aprobat lenalidomida în asociere cu dexametazonă [25-26] şi bortezomib în monoterapie [27] sau în asociere cudoxorubicina pegilată [28]. Totuşi, bortezomib este utilizatmai ales în asociere cu dexametazonă în cazurile recidivate.

Talidomida şi bendamustina sunt medicamente ecace,folosite adesea, dar nu sunt aprobate [29]. Combinaţiiletriple şi-au demonstrat ecacitatea în studiile clinice defază II, dar un singur studiu clinic randomizat a demonstratsuperioritatea VTD faţă de TD în privinţa PFS la pacienţiicu recidive după ASCT [30].

La pacienţii tineri poate avut în vedere un al doileaASCT, dacă pacientul a răspuns bine la transplantul precedent şi a avut o supravieţuire fără progresie de peste24 de luni [31]. În cazul recidivelor, transplantul alogeniccu celule stem trebuie efectuat numai în cadrul unui studiuclinic.

Atunci când este posibil, pacienţilor trebuie să li seofere varianta de a participa la studii clinice. Pomalidomida[29], al treilea medicament imunomodulator din clasa sa, şicarlzomib [29], al doilea inhibitor de proteazom din clasasa, ambele aprobate în SUA, nu sunt încă disponibile înEuropa în afara studiilor clinice. Alte medicamente sau clasede medicamente, de tipul inhibitorilor histon-dezacetilazei

sau al anticorpilor monoclonali, sunt în prezent în curs dedezvoltare [29].

Medicina personalizată

În anul 2013, pentru elaborarea unei strategii adaptateriscurilor, nu sunt folosiţi de rutină factorii de prognosticsau un sistem de stadializare, inclusiv caracteristicilecitogenetice sau de expresie genică din ISS. În cazul acesteiafecţiuni, sunt necesare cercetări suplimentare pentruidenticarea markerilor moleculari care ar putea determina progrese ale medicinei personalizate.

Notă

Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandareau fost folosite în conformitate cu sistemul prezentat înTabelul 4. Armaţiile fără grade alocate au fost considerateabordări standard justicate folosite în practica clinică decătre experţi şi corpul profesoral ESMO.

Conicte de interes

Prof. Moreau a raportat calitatea de membru în comisiiconsultative la Janssen, Millennium, Onyx, Celgene;



Moreau et al. 6

onorarii de prezentare din partea Janssen, Celgene,Mundipharma. Prof. San Miguel a raportat calitatea demembru în comisii consultative la Millennium, Janssen,Celgene şi Onyx. Prof. Mohty a raportat suport pentrucercetare şi onorarii de prezentare din partea Celgeneşi Janssen, ale căror produse sunt discutate în această

lucrare. Prof. Ludwig a raportat onorarii pentru purtătorde cuvânt din partea Celgene, Mundipharma, Janssen; burse de cercetare din partea Mundipharma, Janssen.Dr Dimopoulos a raportat onorarii din partea Celgene,OrthoBiotech, Onyx. Prof. Dreyling a raportat calitateade membru în comisii consultative ştiinţice la Celgene,Janssen, Pzer, Roche; onorarii de prezentare din parteaCelgene, Janssen, Pzer, Roche; nanţarea unor cercetăriale instituţiei din partea Celgene, Janssen, Mundipharma,Pzer, Roche. Prof. Schouten a declarat absența unuiconict potenţial de interes.

Bibliograe

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk straticationand response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 3–9.

2. Greipp PR, San Miguel J, Durie BGM et al. International staging systemfor multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412–3420.

3. Avet-Loiseau H, Durie BGM, Cavo M et al. Combining uorescent insitu hybridization data with ISS staging improves risk assessment in my-eloma: an International Myeloma Working Group collaborative project.Leukemia 2013; 27: 711–717.

4. Fayers PM, Palumbo A, Hulin C et al. Thalidomide for previously un-treated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;118: 1239–1247.

5. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N EnglJ Med 2008; 359: 906–917.

6. Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results insuperior complete response rate, prolonged time to treatment failure andimproved quality of life compared to treatment with melphalan and pred-nisone—a randomized phase III study of the East German Study Groupof Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006;132: 205–212.

7. Palumbo A, Hajek R, Delforge M et al. Continuous lenalidomide treat-ment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:1759–1769.

8. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. Cyclophosphamide, thalido-mide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with mul-tiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;118: 1231–1238.

9. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasoneas initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-labelrandomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: 29–37.

10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al. A prospective, randomizedtrial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy inmultiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med1996; 335: 91–97.

11. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with he-matopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348: 1875–1883.

12. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H et al. Bortezomib plus dexa-methasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexametha-sone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantationin newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phaseIII trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4621–4629.

13. Moreau P, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Attal M. Current trends in

autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of noveltherapies. J Clin Oncol 2011; 29: 1898–1906.

14. Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F et al. Bortezomib with thalidomide plusdexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as in-duction therapy before, and consolidation therapy after, double autolo-gous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: arandomised phase 3 study. Lancet 2010; 376: 2075–2085.

15. Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T et al. Bortezomib plus dexametha-

sone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasoneas induction treatment before autologous stem cell transplantation innewly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011; 118: 5752–5758.

16. Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI et al. Superiority of bortezomib, thalido-mide, and dexamethasone (VTD) as induction pretransplantation therapyin multiple myeloma: a randomized phase 3 PETHEMA/GEM study.Blood 2012; 120: 1589–1596.

17. Moreau P, Facon T, Attal M et al. Comparison of 200 mg/m2 melphalanand 8Gy total body irradiation plus 140 mg/m2 melphalan as condition-ing regimens for peripheral blood stem cell transplantation in patientswith newly diagnosed multiple myeloma :nal analysis of the Inter -groupe Francophone du Myélome 9502 randomized trial. Blood 2002;99: 731–735.

18. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologousstem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349: 2495–2502.

19. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B et al. Bortezomib in -duction and maintenance treatment in patients with newly diagnosedmultiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GM-MG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012; 30: 2946–2955.

20. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D et al. Overall survival benet for Bor -tezomib- Melphalan-Prednisone-Thalidomide followed by maintenancewith bortezomibthalidomide (VMPT-VT) versus Bortezomib-Mel- phalan-Prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma pa-tients. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012; 120: 200.

21. Mateos MV, Oriol A, Martinez-Lopez J et al. Maintenance therapy with bortezomib plus thalidomide or bortezomib plus prednisone in elder -ly multiple myeloma patients included in the GEM2005MAS65 trial.Blood 2012; 120: 2581–2588.

22. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G et al. Lenalidomide maintenanceafter stemcell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366: 1782–1791.

23. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC et al. Lenalidomide after stem-

cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:1770–1781.24. Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B et al. Consensus recommenda-

tions for the uniform reporting of clinical trials: report of the InternationalMyeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 2011; 117: 4691–4695.

25. Weber DM, Chen C, Niesvizky R et al. Lenalidomide plus dexameth-asone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med2007; 357: 2133–2142.

26. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexameth-asone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357: 2123–2132.

27. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MWet al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med2005; 352: 2487–2498.

28. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P et al. Randomized phase III studyof pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bor -tezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combinationtherapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007; 25: 3892–3901.

29. Moreau P. The future of therapy for relapsed/refractory multiple my-eloma: emerging agents and novel treatment strategies. Semin Hematol2012; 49(Suppl1): S33–S46.

30. Garderet L, Iacobelli S, Moreau P et al. Superiority of the triple combi -nation of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combi-nation of thalidomidedexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic LeukemiaWorking Party of the European Group for Blood and Marrow Transplan-tation. J Clin Oncol 2012; 30: 2475–2482.

31. Lemieux E, Hulin C, Caillot D et al. Autologous stem cell transplanta -tion: an effective salvage therapy in multiple myeloma. Biol Blood Mar -row Transplant 2013; 19: 445–449

Mielomul multiplu(plasmocitomul)

Documents

Transcript of Mielomul multiplu(plasmocitomul)