Tratamentul de substituţie cu estrogeniInsuficienţa ovariană cu lipsa dezvoltării ovarelor apare în sindromul Turner. Terapia cu estrogeni produce efecte similare modifcărilor observate în pubertate. Se pot asocial androgeni şi/sau hormone de creştere concomitent. Estrogenii şi androgenii favorizează creşterea osoasă dar accelerează fuziunea epifizelor. Utilizaţi premature cele două tipuri de hormone pot reduce statura.

Regimuri hormonale în menopauză În anii 60 – 70 terapia hormonală în menopauză s-a făcut cu estrogeni (estrogen – replacement therapy; ERT. Această terapie reduce simptomele vasomotorii, modificările distrofice în sfera genitală şi a riscului de osteoporoză. La începutul anilor 80 constatări epidemiologice au arătat creşterea incidenţei cancerului de endometru după monoterapia cu estrogeni în menopauză. Din acest motiv s-a adăugat estrogenilor o progestină pentru limitarea hiperplaziei endometriale. Această modalitate a fost numită terapie hormonală de substituţie (Hormone replacement therapy, HRT). HRT este cunsocută astăzi mai ales sub denumirea „Menopausal Hormone Therapy” şi se recomandă la femeile în menopauză (cu uter) pe baza asocierii estrogeni şi progestine. La pacientele la care riscul de cancer endometrial este absent (evident la cele histerectomizate) tratamentul hormonal în menopauză se face numai cu estrogeni.

Căi de adminsitrareAdministrarea orală expune ficatul la concentraţii mai mari de estrogeni decât administrarea transdermică. Se realizează concentraţii mai mari de estrogeni în bilă. În schimb, efectele asupra profilului lipoproteinelor este mai favorabil cu aproximativ 50% faţă de adminsitrarea transdermică. Administrarea orală creşte nivelul SHBG şi al altor globuline plasmatice de legare. Creşte şi concentraţia angiotensinogenului. Calea transdermală ar fi preferabilă la femeile cu hipertrigliceridemie. Ambele căi de administrare protejează faţă de simptomele vasomotorii şi modificările osoase.

Asocieri estrogeni – progestineDintre estrogeni se utilizează estroadiol, estronă, estriol şi estrogeni conjugaţi (CEEE).Dintre progestine se recurge la acetat de medroxiprogesteronă (MPA), noretindronă, norgestimat, levonorgestrel, noretisteronă şi progesteronă. Cea mai frecventă asociere este între CEEE şi MPA.

Preparate1. PREMPRO (CEEE + MPA) doze fixe, zilnic (regim continuu).2. PREMPHAZE (CEEE 28 de zile + MPA ultimele 14 din cele 28 de zile. Aceste două tipuri de preparate sunt cele mai mult utilizate.3. FEMHRT (etinilestradiol + acetat de noretindronă).4. ACTIVELLA (estradiol + noretindronă).5. PREFEST (estradiol + norgestimat)Dozele şi regimurile pot fi ajustate empiric prin controlul simptomatologiei, acceptării de către pacient, a profilului sângerării uterine şi / sau al altor efecte colaterale. Regimuri hormonale A. Regimuri continue

Se utilizează combinaţii E + P administrate continuu. În această situaţie nu se produce eliminarea mucoasei endometriale în mod regulat, recurent. Cu toate acestea pot apărea sângerări spontane, intermitente, mai ales în primul an de utilizare.

B. Regimuri ciclice1. Administrarea estrogenilor timp de 25 de zile. În perioada liberă se produc modificările asupra mucoasei uterine. 2. Tratament estrogenic pe durata menţionată anterior, cu adăugarea progestinei (MPA) în ultimele 12 – 14 zile de tratament estrogenic. 3. (?) 5 – 6 zile fără tratament cu eliminarea mucoasei uterine.

C. Alte regimuri (extensive)Se administrează o progestină intermitent (la 3 luni). Nu este stabilită siguranţa protecţiei endometrice. (NN. Se face tratament estrogenic?).

Tratamentul hormonal al menopauzeiSimptome vasomotoriiO data cu declinul funcţiei ovariene manifestările vasomotorii sunt commune. Acestea cuprind bufeuri de căldură ce alternează cu senzaţia de frison, transpiraţii şi mair rar, parestezii. La cele mai multe femei tratamentul acestor simptome se impune imperativ pentru ameliorarea calităţii vieţii şi a stării de comfort. Tratamentul cu estrogeni este specific şi are eficacitatea cea mai bună. Dacă sunt contraindicaţi se poate recurge la metroxiprogesteronă acetate, care la unele femei înlătură bufeurile. Clonidina prin efecte centrale blochează impulsurile nervoase pe vasele cutanate. La cele mai multe femei bufeurile de căldură diminuă cu timpul. În acest context pescripţia estrogenilor se va face cu doze minime şi pe durată cât mai scurtă, pentru tratamentul acestor tulburări vasomotorii. Un studiu clinic efectuat pe femei între 50 – 71 de ani (WHI) a arătat că simptomele vasomotorii apar numai la 12% dintre ele. Tratamentul cu estrogeni produce ameliorare după un an la 76,7% comparativ cu 51,7% în braţul placebo. După 3 ani de tratament estrogenii ameliorează 71% simptomatologia iar placebo 52,8%.

Tromboembolism venosPe baza unor studii clinice randomizate cu terapie hormonală menopauză s-a constatat o creştere clară de 2 – 3 ori a riscului de boală tromboembolică venoasă. De menţionat că există şi în alte situaţii risc tromboembolic cum ar fi imobilizarea şi spitalizarea inclusive pentru intervenţii chirurgicale majore. Riscul tromboembolic scade dacă se face un tratament preventiv cu aspirină sau statine. Există risc crescut la femeile cu predispoziţie prin factori genetici. Astfel factorul V Leyden adduce un risc de 6,7 ori mai mare pentru apariţia bolii tromboembolice. Nu sunt date privind varianta 20210A a protrombinei. Terapia transdermică cu estrogeni ar fi însoţită de un risc mai redus de boală tromboembolică. Este necesară însă confirmarea acestei ipoteze prin studii clinice randomizate. Nu se recomandă screening hemostatic pentru femeile care încep un tratament hormonal în menopauză. Este totuşi importantă cunoaşterea antecedentelor familiale legate de hemostază, a antecedentelor privind avorturile habituale. De subliniat riscul major prin fumat.

Accidente vasculare cerebraleTrei studii clinice largi au abordat acest aspect la femeile în menopauză. În studiul West Women's oEstrogen and Stroke Trial – 2001, tratamentul cu 17 beta estradiol 1 mg, sau cu placebo a fost efectuat pe 664 femei care au prezentat accidente vasculare cerebrale. De menţionat că în primele 6 luni pacientele sub estradiol au avut o incidenţă crescută a riscului de recidivă, iar cele care au făcut accident vascular cerebral au avut o evoluţie severă.În studiul HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)terapia hormonală combinată în menopauză la femei cu boală cardiovasculară cunoscută nu modifică riscul de accident vascular cerebral. În fine studiul WHI arată o creştere a riscului pentru accidentele vasculare cerebrale, mai ales ischemice după terapia hormonală cu estrogeni dar şi cu combinaţia estrogen progestine. Astfel calculate pe 10.000 femei /an, riscul semnifică apariţia de 12 cazuri adiţionale iar tratamentul cu estrogeni 8 cazuri adiţionale. Raportul de hazard pentru terapia combinată estrogeni/progestine este evident în grupa de vârstă 50 – 59 ani. Ca şi o concluzie riscul accidentelor vasculare cerebrale este mai mare, odată cu vârsta la femeile tratate hormonal în menopauză. Evident nu se iniţiază terapie hormonală în menopauză pentru prevenirea primară sau secundară a accidentelor vasculare cerebrale.

Cardiopatia ischemicăDupă menopauză riscul bolii coronariene acute ceşte exponenţial cu vârsta. Menopauza chirurgicală, prematură, se asociază cu risc dublu de boala coronariană comparativ cu menopauza naturală. Contribuţia insuficienţei estrogenice la acest risc este nesigură. Se acceptă că estrogenii au un rol nesigur în prevenţia primară şi nu au nici o infuenţa asupra prevenţiei secundară a bolii coronariene acute.

Prevenţia primarăEvidenţe epidemiologice au arătat că terapia hormonală în menopauză reduce riscul de boală cardiovasculară la femeile fără boală stabilită. Estrogenii modifică direct lipidele plasmatice reducând LDL şi Lp (a) şi crescând HDL. De asemenea au efect favorabil asupra funcţiei endoteliale. Şi la femei sănătoase cu funcţie endotelială alterată, terapia cu estrogeni normalizează funcţia endotelială. Din păcate estrogenii orali cresc nivelul seric al markerilor inflamaţiei asociaţi cu risc de boală cardiovasculară. Acest efect defavorabil este atenuat parţial de progestinele orale. În plus studii epidemiologice arată că progestinele nu reduc efectele benefice ale estrogenilor pe sistemul cardiovascular.

Prevenţia secundarăPe măsură ce factorii predispozanţi pentru boala cardiovasculară se stabilesc în menopauză, beneficiul terapeutic al adaosului de estrogeni diminuă. Efectul procoagulant estrogenic în această situaţie depăşeşte efectul favorabil pe lipidele serice. La femei hipercolesterolemice, cu funcţie endotelială alterată, tratamentul cu estrogeni oral nu normalizează funcţia endotelială. Studiul WHI nu artă o creştere semnificativă a riscului de infarct miocardic acut nefatal sau a morţii prin boală cardiovasculară după tratamentul cu estrogeni conjugaţi 0,625 mg/zi (CEEE).

Alte două studii clinice largi randomizate în care CEEE a fost asociat cu medroxiprogesteronă acetat (MPA) arată o creştere uşoară, a riscului cardiopatiei ischemice în primul an de terapie, risc ce este mai puţin evident în următorii ani. Studiul ESPRIT (The oEStrogen in the Prevention of ReIfarction Trial) analizează riscul pentru boala cardiovasculară la paciente incluse în două braţe, unul tratat cu estradiol valerat , 2 mg/zi iar celălalt placebo. Tratamentul a fost iniţiat la câteva săptămâni după un prim infarct miocardic acut. Estrogenii nu conferă protecţie dar nici nu cresc riscul recurenţei infarctului miocardic. Un alt studiu clinic randomizat controlat evaluează efectul estrogenilor transgenici la femei cu terapie hormonală în menopauză, cu boală cardiovasculară stabilită. În primii doi ani de tratament, grupul tratat cu estrogen are o rată mai mare dar nesemnificativă a evenimentelor coronariene decât braţul placebo. O analiză a tutror studiilor randomizate luate în ansamblu incluzând peste 20 000 de femei tratate hormonal în menopauză pe o durată mai mare de 4,9 ani şi în medie nu arată o creştere semnificativă a bolii coronariene, riscul relativ fiind de 1,1.

Concluzii asupra prevenţiei primare şi secundareUtilizarea terapiei hormonale pentru prevenţia primară sau secundară a cardiopatiei ischemice nu se recomandă de rutină. Riscul evenimentelor coronariene în terapia hormonală tipică la femei tinere, în perimenopauză şi postmenopauză, tratate pentru simptome evidente (mai ales cardiovasculară) nu este clar. De menţionat că la această categorie de vârstă cardiopatia ischemică este totuşi neobişnuită, risc care rămâne mic până înainte celei de a 7-a decade. Riscul creşte uşor odată cu vârsta, dar este improbabil să determine o creştere absolută semnificativă a manifestărilor bolii coronariene.

Modificări trofice urogenitale. Modificările distrofice ale epiteliului vaginal, dar şi ale vezicii urinare apar treptat în menopauză. Se manifestă printr-o varietate de simptome: mucoasă vaginală uscată, dispareunie, edeme ale regiunii genitale, polachiurie, incontinenţă urinară de stres, infecţii urinare recurente. Ţesuturile menţionate au receptori pentru estrogeni. Terapia sistemică cu estrogeni este controversată. O metaanaliză realizată în 1998 aduce argumente pentru utilizarea sistemică a estrogenilor. Dimpotrivă Nurses Health Study sugerează că terapia hormonală sistemică poate deteriora incontinenţa urinară.Cei mai mulţi clinicieni sunt de acord cu administrarea topică intravaginală a estrogenilor pentru ameliorarea distrofiei sau chiar a atrofiei mucoasei vaginale.

OsteoporozaMenopauza este însoţită de o pierdere de masă osoasă cu subţierea şi slăbirea osului şi o incidenţă crescută a fracturilor. Predomină fracturile de compresie la nivel vertebral şi fracturile şoldului şi a încheieturii mâinii, după traumatisme minore. Aceste fracturi reprezintă o problemă de sănătate publică prin incidenţa şi gravitatea crescută şi prin complicaţiile asociate, uneori cu invaliditate permanentă şi chiar cu deces. La vârsta de 50 de ani o femeie are un risc de 60% pentru o fractură osteoporotică şi 16% pentru o fractură de şold. Riscul poate fi atribuit pierderii accelerate de masă osoasă, prin deficit de estrogeni. Majoritatea fracturilor apar totuşi la femeile cu antecedente de osteoporoză la care estrogenii sunt cei mai eficace agenţi terapeutici. Riscul fracturilor

creşte pe măsura înaintării în vârstă. Terapia hormonală în menopauză reduce riscul fracturilor vertebrale şi de şold cu până la 35%. Estrogenii acţionează pe oase antiresorbtiv. Cresc densitatea minerală a osului în primii ani de terapie prin comprimarea spaţiului de remodelare la un nou steady – state, după care se ajunge la un platou. Având în vedere acest aspect pentru a fi concludente studiile clinice de utilizare hormonală în menopauză vor fi concludente la o durată de peste 2 ani. Scăzând resorbţia osoasă estrogenii sunt mai eficace în prevenirea decât în restaurarea masei osoase. Creşterea densităţii osoase se face prin reducerea turnover-ului osos. Studiul VHY arată un risc absolut al fracturilor redus cu 5 la 10 000 femei / an tratate cu CEEE 0,625 mg şi MPA 2,5 mg faţă de 44 la 10 000 femei / an la lotul placebo. În grupul tratat numai cu estrogeni riscul pentru fracturile de şold se reduce cu 5 – 10 000 femei / an.Estrogenii sunt mai eficace atunci când pierderea de masă osoasă nu este importantă deci imediat după menopauză. În această situaţie eficacitatea este maximă. De asemenea eficacitatea este crescută prin utilizare continuă. La întreruperea terapiei hormonale se accentuează pierderea osoasă. Utilizarea pe termen scurt în preclimax şi climax urmată de întrerupere nu protejează faţă de fracturi, mai ales faţă de cele ce vor apărea la o vârstă mai înaintată. Progestinele nu potenţează efectul estrogenilor în osteoporoză. Terapia de lungă durată cu estrogeni este totuşi inacceptabilă în menopauză pentru prevenirea osteoporozei din cauza riscului crescut de boli cardiovasculare, a cancerului de sân şi de endometru. Există o serie de atitudini clinice de abordare a terapiei hormonale pentru prevenirea osteoporozei în menopauză. Fiind cu atât mai eficace cu cât sunt administraţi mai devreme, dar având riscurile mari menţionate se poate începe terapia estrogenică iniţial. În aceste condiţii sunt ameliorate atât simptomele vasomotorii, cât şi pierderile osoase. În continuare se poate continua terapia preventivă în osteoporoză cu alte medicamente, cum ar fi bifosfonaţii. Rezumând, terapia hormonală în menopauză pentru prevenirea fracturilor se indică la: - femei cu osteopenie şi osteoporoză cu evoluţie progresivă în menopauză chiar dacă n-au prezentat fracturi;- femei cu amenoree primară, sub 45 de ani, inclusiv sindrom Turner;- amenoree secundară prelungită;- femei cu histerectomie, la care riscul neoplazic în monoterapia cu estrogeni este redus;- femei cu osteoporoză cu risc redus la boli cardiovasculare, intolerante sau fără acces la alte terapii;TH menopauză

Cancer endometruDate epidemiologice susţin un risc crescut al hiperplaziei de endometru şi a

cancerului endometrial la femeile supuse în menopauză unui regim hormonal ciclic. Aceasta arată fie o complianţă nesatisfăcătoare fie o protecţie inadecvată pe endometru sau chiar ambele situaţii. Aceste aspecte au fost observate după administrare orală. Devine evident faptul că tratamentul cu estrogeni în menopauză este inacceptabil ca risc pentru cancerul de endometru la femeile fără histerectomie. Pentru a reduce riscul se prescrie rutinier o progestină. Sursă de controverse rămâne durata adminsitrării progestinei pentru prevenirea hiperplaziei de endometru.

Administrarea transdermică ca şi cea topică vaginală sau intrauterină a estrogenilor pot reduce nivelele acestora în endometru. Transcutanat se folosesc creme,

plasturi sau geluri. Estrogenii sunt de obicei asociaţi cu progestine. Progestinele pe cale transdermică ar putea conferi o protectie pe termen scurt dar nu există certitudine asupra efectelor pe termen lung. Progestinele pot atenua însă simptomatologia vasomotorie. În ceea ce priveşte efectul preventiv pe demineralizarea osoasă nu există evidenţe legate de progestine. Preparatele transdermice sunt de tip secvenţial sau ciclic şi asociază 17 beta estradiol şi noretisteronă. Un studiu clinic (Cooper – 1998) încrucişat, placebo studiază farmacocinetica progesteronei adminsitrată transdermic. Se consideră că nivele serice realizate nu conferă protecţia endometrului. Dimpotrivă, Burry (1999) după creme transdermice cu progesteronă aplicate în fiecare zi menţionează concentraţii serice de progesteronă de 1,6 – 3,3 ng/ 1 ml. Anesti (2001)consideră că progesterona cutanată 1,4 şi 4% are efecte antiproliferative pe endometruadministrată timp de 14 zile pe fondul unui tratament continuu cu CEEE oral 0,626 mg/zi. Un alt studiu placebo controlat, menţionează reducerea simptomelor vasomotorii fără efecte pe os şi fără menţiuni ale protecţiei endometrice după progesteron sub formă de cremă cutanată 20 mg/zi.

Asocierea estradiol şi noretisteronă poate fi administrată şi pe cale intranazală. S-a insistat asupra avantajelor utilizării căilor intravaginală şi intrauterină a estrogenilor, a progestinelor şi eventual a asocierilor lor ca tratament hormonal în menopauză.

Există geluri vaginale utilizate pentru fertilizarea in vitro. De reamintit că progesterona micronizată poate fi administrată şi ea intravaginal.

Pe cale transvaginală progesterona adminsitrată în zile alternative timp de 12 zile este tot atât de eficace ca şi un regim ciclic de terapie hormonală.

Un preparat vaginal cu levonorgestrel (intrauterin de fapt) se aplică pentru minimizarea efectelor sistemice ale progesteronei.

Tratamentul de lungă durată pe cale vaginală este totuşi inacceptabil pentru cele mai mutle femei.

Cancerul ovarianStudiul WHI constată că estrogenii sau asociarea estrogeni – progestine nu

produce o creştere a riscului ovarian faţă de placebo în terapia hormonală a sarcinii. Într-un alt studiu Lacey (2002) au observat o uşoară creştere a riscului absolut de cancer ovarian pe 44 241 femei la menopauză tratate hormonal peste 10 ani. Femeile tratate cu estrogeni au un plus de 2 – 10 000. riscul este mai mare la femeile histerectomizate care se deduce că au fostsupuse unui tratament cu estrogeni de mai lungă durată. Rodriguez (2002) într-un studiu (American Cancer Society's Cancer Prevention Study), studiul prospectiv, a urmărit în cohortă mortalitatea pe un grup de 211 581 femei la menopauză pe durata a 10 ani. În grupul cu terapie bazală (?) mortalitatea a fost de 6,4 la 10 000 iar tratamentul (nu se specifică tipul de terapie hormonală) aduce un surplus de 3,8 la 10 000.

Cancer de sânCancerul de sân la femeile în menopauză apare pe un fond de relativ deficit

estrogenic. O metanaliză largă (Colaborative Groups – 1997), pe 52 000 femei cu cancer de sân şi 108 000 din grupul de contrlo urmărit de 5 ani nu evidenţiază o creştere semnificativă a riscului de cancer de sân la femeile cu tratament hormonal comparativ cu cele lipsite de acest tratament. Femei tratate cu estrogeni cu sau fără progestine pe durata a 5 ani au un risc de 1,35. Studiul WHI a fost efectuat pe femei tratate în menopauză cu

CEEE – MPA şi arată un risc crescut de 1,26 faţă de placebo pentru cancerul invaziv de sân. Riscul absolut este de 8 extracazuri /10 000 / an. Un număr de 12 305 femei din acest studiu n-au folosit tratamentul hormonal anterior începerii studiului şi pentru acestea riscul n-a crescut (1,05). S-ar deduce că antecedentele familiale nu cresc riscul cancerului de sân, că terapia hormonală nu ar creşte mortalitatea. De asemenea, cancerul de sân nu prezintă recurenţă şi mortalitate crescută dacă terapia hormonală a fost aplicată după depistarea acestuia. Tot în studiul WHI, CEEE singuri prezintă o raţie de hazard de 0,77 faţă de placebo pentru cancerul invaziv de sân după o urmărire de 6,8 ani. Ovarectomia urmată de tratamentul cu estrogeni pe cale vaginală (?) ar aduce o protecţie de 40 %. Tratamentul combinat E + P nu aduce nici o diferenţă (?). alte studii arată că utilizarea concomitentă de progestine cu estrogeni creşte riscul de cancer de sân. Un studiu larg, Million Women Study (2003) a fost efectuat pe paciente care în momentul includerii erau sub terapei hormonală de menopauză. Se apreciază un risc mai mare pentru cancerul de sân la femeile sub această terapie comparativ cu cele netratate. La un nivel observaţional 2, la peste 1 milion de femei, au fost evaluate retrospectiv cele cu mamografie, între 50 – 64 ani şi cancer de sân ulterior. Meritul studiului constă în mărimea sa, în compararea tipurilor de terapie şi a regimurilor hormonale, ca şi căilor de administrare. Punctele slabe ale acetui studiu constau în durata scurtă a urmăririi, nerandomizare, aprecieri histologice necentralizate şi fără studiu orb, extrapolarea datelor pe 10 ani, compararea datelor cu o populaţie de control istorică (fără mamografie), clasificarea posibil greşită a tipului şi duratei terapiei hormonal, lipsa datelor clinice după includerea în trial. Studiul spijină tendinţa crescută a progestinelor de a creşte riscul cancerului de sân. În contrast cu datele din literatură se constată şi o creştere a mortalităţii în cancerul de sân. Studiul nu rezistă unor analize critice.

Cancer de sân concluziiTratamentul de lungă durată cu estrogeni şi progestative în menopauză pare a fi asociat cu o creştere uşoară dar statistic semnificativă acancerului de sân invaziv. Tratamentul asociat E + P ar duce la o densitate mamografică crescută şi la o posibilă întârziere a diagnosticului. Influenţa dozei a formulării şi a modului de administrare al terapiei combinate asupra riscului de cancer de sân nu este cunoscută. Studii randomizate şi controlate pe femei tratate în menopauză cu estrogeni orali în monoterapie nu evidenţiază un risc crescut al cancerului de sân. Relativa protecţie a monoterapiei estrogenice arată mai degrabă lipsa necesităţii introducerii progestinelor decât efectul nociv al acestora în cancerul de sân.

Cancerul colorectalStudiul WHI urmăreşte efectul terapiei hormonale în menopauză cu CEEE şi progestine asupra incidenţei cancerului de colon. Se apreciază că acest tratament reduce la jumătate riscul cancerului de colon. ? VHI nu sprijină beneficiul terapiei hormonale în prevenţia cancerului de colon.