1

MEDICATIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV PARASIMPATIC

PARTEA 2

SUBSTANTELE NICOTINICE

Sunt agonisti ai receptorilor nicotinici ganglionari dar si musculari, cum este

cazul nicotinei.

F-EPSP=fast excitatory postsynaptic potential; S-EPSP - slow excitatory postsynaptic potential ;

S-IPSP -slow inhibitory postsynaptic potential;

Ganglionii vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici utilizează ca neurotransmiţător

acetilcolina.

Aceasta, eliberată în fanta sinaptică, poate determina două tipuri de potenţiale postsinaptice.

2

1. Unele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii rapide (F-EPSP), care apar cu o latenţă de o

aproximativ o milisecundă şi au o durată scurtă, de 10 până la 50 de milisecunde – produse prin

receptori NN.

2. Altele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii lente (S-EPSP) care apar cu o latenţă de ordinul

secundelor şi se menţin o perioadă relativ lungă de timp, între 30 şi 60 de secunde – produse prin

receptori muscarinici de tip M1.

3. În afara acestora există de asemenea unele potenţiale postsinaptice lente tardive (S-IPSP), care

se menţin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, şi sunt produse prin intermediul unor

receptori peptidergici, receptori α adrenergici sau receptori muscarinici de tip M2.

Peptidele şi acetilcolina sunt eliberate din aceleaşi terminaţii nervoase. Receptorii α adrenergici

sunt acţionaţi de noradrenalina conţinută în unele terminaţii adrenergice prezente în ganglion sau de

noradrenalina sau dopamina conţinută în unele celule prezente în ganglion, al căror rol nu este foarte

clar stabilit, şi care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely

fluorescent – SIF).

Rolul de a declanşa un potenţial de acţiune autopropagat în terminaţia postsinaptică

revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip NN care produc potenţialele postsinaptice

excitatorii rapide => acţionarea acestor receptori va declanşa un potenţial autopropagat dacă:

• se eliberează o cantitate suficient de mare de acetilcolină în fanta sinaptică, astfel încât

potenţialul postsinaptic excitator rapid să fie suficient de amplu,

• sau dacă se descarcă o cantitate mai mică de acetilcolină, dar într-un moment în care

membrana postsinaptică este parţial depolarizată, fie ca urmare a unui potenţial

postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici,

fie ca urmare a unui potenţial postsinaptic excitator lent tardiv produs prin

intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri.

Potenţialele postsinaptice inhibitorii diminuă capacitatea receptorilor nicotinici de a

declanşa un potenţial postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ să

răspundă mai amplu şi la cantităţi mai mici de acetilcolină dacă este supusă unor stimuli repetitivi cu

frecvenţă relativ mare şi să raspundă mai slab şi numai la cantităţi relativ mari de acetilcolină eliberată

în fanta sinaptică dacă este supusă unor stimuli care se produc rar.

Existenţa acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca sinapsa

ganglionară să poată fi influenţată prin multe tipuri de substanţe.

Cea mai puternică influenţă asupra funcţiei sinapsei ganglionare o are acţionarea

receptorilor nicotinici de tip NN deoarece mesajul principal este transmis prin intermediul

3

acestor receptori, ceilalţi receptori existenţi la nivelul sinapsei ganglionare având numai rol

modulator al informaţiei principale.

Efectele nicotinei

Sistem

cardiovascular

La doze mici – efecte inotrop pozitiv, cronotrop pozitiv si cresterea debitului cardiac.

Creste TA sistolica si diastolica. Vasoconstrictie periferica

Dozele mari produc paralizia ganglionilor vegetativ cu colaps vascular => reducerea

marcata a TA.

Sistem

respirator

Doze mici – stimularea respiratiei prin activarea chemoR de la nivelul crosei aortice si

carotidei iar dozele mari prin stimularea directa a centrilor respiratori.

Dozele toxice – deprima respiratia prin inhibarea centrilor respiratori si prin actiune

complexe la nivelul placilor neuromusculare ceea ce determina paralizia musculaturii

respiratorii.

Bronhoconstricţie şi creşterea secreţiilor bronşice, greu de apreciat dacă acestea

sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaţia directă a

mucoasei bronşice produsă de fumul de ţigară

Sistemul

digestiv

Efecte parasimpatomimetice: creşterea motilităţii gastro-intestinale cu greţuri,

vărsaturi, diaree, crampe abdominale

SNC Tremor, convulsii, initial stimulare respiratorii iar apoi deprimare respiratorie, greata

si varsaturi prin actiune la nivelul centrilor bulbari.

Musculatura

striata

stimularea receptorilor nicotinici musculari => tremor

La doze toxice => paralizia musculaturii striate, inclusiv a celei respiratorii

Glande

sudoripare

creşte secreţia sudorală

FC NICOTINEI: se absoarbe foarte bine la nivelul cav. bucale, tractului gastrointestinal si sistemului

respirator. Daca fumul de tigara se mentine timp de 2 secunde la nivelul cavitatii bucale, aprox. 70%

din nicotina se absoarbe. Daca fumul este inhalat, 90-98% din nicotina continuta se absoarbe. Dupa

absorbtie nicotina se distribuie in intreg organismul, trece BHE si BFP. Este metabolizata 80% la nivel

hepatic, renal si pulmonar. Nicotina nemetabolizata si metabolitii sai se elimina rapid la nivel renal.

Alte substante nicotinice: TMA – tetrametilamoniu – interes experimental.

Substantele nicotinice nu se utilizeaza in terapie.

4

SUBSTANTELE GANGLIOPLEGICE

Sunt reprezentate de substante care blocheaza receptorii NN – antagonisti ai receptorilor

nicotinici ganglionari.

Organe aflate predominant sub control predominant PARASIMPATIC –

efectele substantelor GGplegice

OCHI

Muschi circular/radiar al

irisului

midriaza incompleta

Muschi ciliar Cicloplegie => tulburări de acomodaţie

INIMA

Atrii + NSA Tahicardie

Tract gastrointestinal

Scaderea motilitatii intestinale si constipatie / ileus paralitic;

scad secreţia clorhidropeptică şi motilitatea gastrică

Vezica urinara

Retentie urinara - creşterea tonusului sfincterului vezical şi

creşterea capacităţii vezicii urinare întârziind micţiunea

Glande

Salivare Reducerea secretiei salivare cu uscaciunea gurii

5

Organe aflate predominant sub control predominant SIMPATIC – efectele

substantelor GGplegice

INIMA

Ventriculi Reducerea fortei de contractie

VASE SANGUINE

Arteriole

Vasodilatatie, cresterea fluxului sanguin periferic,

hipoTA ortostatica

Venule Vasodilatatie, scaderea intoarcerii venoase => reducerea

debitului cardiac

Glande

Sudoripare Reducerea secretiei sudoripare cu uscaciunea tegumentelor

EFECTE CARDIOVASCULARE

Vasele sanguine sunt inervate exclusiv adrenergic iar înlăturarea acestui control va

determina hipoTA.

Hipotensiunea arterială produsă de aceste substanţe are o importantă componentă ortostatică.

La trecerea din clinostatism în ortostatism, în mod normal, tendinţa de scădere a tensiunii arteriale

datorată efectului gravitaţional este contracarată de declanşarea unor reflexe simpatice presoare care,

în mod evident, implică ganglionii vegetativi simpatici. Blocarea ganglionilor simpatici împiedică

funcţionarea acestor reflexe, ceea ce explică caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produsă

de ganglioplegice.

Reducerea marcata a controlului simpatic asupra tonusului vascular va determina scaderea

semnificativa a irigarii creierului, cordului si musculaturii scheletice.

Frecventa cardiaca este controlata de ambele sisteme: simpatic si parasimpatic iar

predominanta unui dintre cele 2 sisteme este influentata de caracteristici individuale astfel incat la

unele persoane GGplegicele pot produce bradicardie, la alte tahicardie.

FARMACOCINETICA

Cu excepţia mecamilaminei care este liposolubilă, medicamentele ganglioplegice străbat cu

dificultate membranele biologice astfel încât absorbţia lor digestivă este limitată şi

impredictibilă.

6

TRIMETAFANUL se administreaza de obicei în perfuzie i.v. iar efectul său apare în 2-4

minute și durează maxim 10 minute de la oprirea perfuziei i.v. Efectele sale se datoreaza in principal

vasodilatatiei pe care o induce.

Indicații:

• in crizele hipertensive

• in anevrismul disecant de aorta

• limitarea sângerării în plagă în timpul intervențiilor chirurgicale

Potențează blocarea neuromusculară indusă de tubocurarină și prezintă proprietăți histamino-

eliberatoare => utilizare cu atenție la pacienții cu alergii.

MECAMILAMINA

Este o amină secundară cu liposolubilitate crescută. Se absoarbe complet din intestin și

traversează BHE + BFP. Se acumulează la nivel hepatic și renal. Se elimina ca atare la nivel renal.

Spre deosebire de celelalte GGplegice poate produce efecte SNC: tremor, confuzie, manie sau

depresie.

Se folosește foarte rar ca antihipertensiv (de ultimă linie în HTA severă) datorită efectelor

SNC.

7

CURARIZANTELE

La nivelul jonctiunilor neuromusculare eliberarea de acetilcolina din veziculele sinaptice este

determinată de potențialul membranar prin depolarizare membranara favorizeaza pătrunderea calciului

și exocitoza veziculelor ce conțin acetilcolină. Acetilcolina poate fi hidrolizata de acetilcolinesterază

sau se poate lega de receptorii nicotinici musculari cu inducerea unui potential de acțiune la nivelul

membranei celulei musculare.

Receptorii nicotinici de tip NM de la nivelul plăcii motorii

sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5

subunităţi. La formarea unui receptor nicotinic muscular participă

întotdeauna 2 subunităţi alfa alături de 3 alte subunităţi care pot fi

beta, gamma, delta sau beta, epsilon, delta. Situsul receptor pentru

acetilcolină este în legătură cu subunitatea alfa astfel încât pe un

receptor nicotinic există întotdeauna 2 situsuri receptoare pentru

acetilcolină de care se pot fixa 2 molecule de acetilcolină. Foarte probabil distanţa între cele două

situsuri receptoare pentru acetilcolină este aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de

carbon.

8

Fixarea a 2 molecule de acetilcolină de receptorul nicotinic

deschide canalul de sodiu activând curentul de sodiu transmembranar

care produce depolarizare membranară soldată cu apariţia unui

potenţial postsinaptic excitator. Odată deschis canalul de sodiu ramâne

în stare deschisă aproximativ 1 milisecundă după care se închide

automat. Terminarea efectului este datorată dispariţiei acetilcolinei din fanta sinaptică produsă prin

difuziune şi, în special, prin metabolizarea acesteia de către acetilcolinesterază.

Curarizantele sunt substanțe care influențează funcționarea joncțiunilor neuromusculare prin

interacțiuni cu receptorii nicotinici muscular. Curarizantele conţin în structura lor chimică două

grupări cuaternare de amoniu situate la o distanţă aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10

atomi de carbon. Legătura între cele două grupări cuaternare de amoniu se poate face printr-un lanţ

simplu, suplu şi flexibil de atomi, situaţie în care substanţele sunt numite leptocurare, sau printr-o

structură chimică relativ complexă, situaţie în care substanţele sunt numite pahicurare.

FARMACOCINETICA

Existenţa celor două grupări cuaternare de amoniu conferă o mare polaritate moleculelor

acestor medicamente, ceea ce nu le permite traversarea membranelor biologice. Ele nu se absorb

digestiv (faptul permitea băştinaşilor amerindieni să consume carnea otrăvită cu curara), astfel încât se

administrează numai intravenos, şi nu pătrund în general în ţesuturi şi organe. Nu străbat bariera

hematoencefalică, ceea ce face ca aceste medicamente să fie lipsite de efecte nervos centrale.

Curarizantele antidepolarizante se elimină din organism în principal pe cale urinară. Efectul lor se

instalează în general în 5-6 minute de la administrare şi durează în general 30-60 de minute.

Suxametoniul, o leptocurară care are o structură chimică foarte asemănătoare cu acetilcolina, este

metabolizat foarte repede în sânge de către pseudocolinesterază. Efectul său se instalează în cca. un

minut şi durează aproximativ 10 minute.

9

PA

HIC

UR

AR

E

LE

PT

OC

UR

AR

E

stru

ctu

ră c

him

ică r

elati

v c

om

ple

xă

la

nţ

sim

plu

, su

plu

şi

flex

ibil

de

ato

mi

- bl

ocan

te a

le r

ecep

tori

lor

nico

tini

ci d

e ti

p N

M =

> i

mpi

edic

a

depo

lari

zare

a m

embr

anar

a.

- ag

oniş

ti

ai

rece

ptor

ilor

ni

coti

nici

de

ti

p N

M

=>

fa

cili

teaz

a

cont

ract

ia m

uscu

lara

cura

riza

nte

an

tid

epola

riza

nte

cu

rari

zan

te d

epola

riza

nte

- pa

rali

zia

sina

psei

ne

urom

uscu

lare

cu

sc

ăder

ea

mar

cată

a

tonu

sulu

i mus

cula

r şi

par

aliz

ia m

uscu

latu

rii s

tria

te

- fa

scic

ulaţ

ii m

uscu

lare

- pa

rali

zia

mus

cula

turi

i

- în

ur

ma

stim

ulăr

ii

prel

ungi

te

a m

embr

anei

po

stsi

napt

ice

se

form

ează

în

juru

l si

naps

ei o

zon

ă de

inh

ibiţ

ie r

espo

nsab

ilă

de

para

lizi

e

Efe

ctul

poa

te f

i an

tago

niz

at

com

pet

itiv

pri

n cr

eşte

rea

cant

ităţ

ii d

e

acet

ilco

lină

în

fa

nta

sina

ptic

ă -

dacă

se

ad

min

istr

ează

su

bst

an

ţe

an

tico

lin

este

razi

ce, c

um a

r fi

neo

stig

min

a.

Efe

ctul

cur

ariz

ante

lor

depo

lari

zant

e nu

est

e an

tago

niza

t de

su

bst

an

te

an

tico

lin

este

razi

ce c

i dim

potr

ivă

este

pote

nţa

t d

e ace

stea

.

Par

aliz

a m

uscu

latu

rii

stri

ate

prod

usă

de m

edic

amen

tele

cur

ariz

ante

nu

inte

rese

ază

în e

gală

măs

ură

toat

e gr

upel

e m

uscu

lare

. În

gen

eral

mu

şch

ii

mai

bin

e in

ervaţi

, re

spo

nsa

bil

i d

e ef

ectu

are

a m

işcă

rilo

r fi

ne,

su

nt

mai

pu

tern

ic i

nfl

uen

ţaţi

dec

ât

mu

şch

ii m

ai

pu

ţin

bin

e in

ervaţi

. Ace

asta

face

ca

para

lizi

a m

uscu

latu

rii

stri

ate

să s

e in

stal

eze

într

-o a

num

ită

ordi

ne, î

ncep

ând

cu m

uşc

hii

feţ

ei,

gâtu

lui

şi m

âin

ii, c

ontin

uând

cu

mu

şch

ii

mem

bre

lor,

ult

erio

r m

uşc

hii

tru

nch

iulu

i, ap

oi m

uşc

hii

in

terc

ost

ali

, ult

imul

muş

chi

para

liza

t fi

ind

dia

fragm

ul.

Par

aliz

ia m

uşch

iulu

i di

afra

gm

poat

e de

term

ina

moa

rtea

pri

n as

fixi

e. R

apor

tul

într

e in

tens

itat

ea p

aral

izăr

ii m

uşch

ilor

gât

ului

şi

inte

nsit

atea

par

aliz

ării

dia

frag

mul

ui e

ste

înto

tdea

una

supr

auni

tar

şi p

oate

fi c

onsi

dera

t o m

ăsur

ă a

sigu

ranţ

ei te

rape

utic

e a

aces

tor

med

icam

ente

.

Blo

chea

za

în

oare

care

m

ăsur

ă şi

re

cept

orii

N

N

de

la

nive

lul

gang

lion

ilor

veg

etat

ivi =

> e

fect

gan

gli

op

legic

.

Pro

pri

etati

h

ista

min

oel

iber

ato

are

=

>

bron

hosp

asm

, sc

ader

ea

TA

,

erup

tii c

utan

ate.

10

•

în a

nest

ezio

logi

e pe

ntru

a p

rodu

ce p

aral

izia

mus

cula

turi

i st

riat

e

nece

sară

int

erve

nţie

i ch

irur

gica

le,

în s

peci

al î

n in

terv

enţi

ile

pe

abdo

men

şi t

orac

e

•

redu

ceri

i uno

r fr

actu

ri v

echi

•

rela

xare

a m

uscu

latu

rii

resp

irat

orii

la

bo

lnav

ii

care

ne

cesi

tă

resp

iraţ

ie

asis

tată

pe

ntru

pe

rioa

de

rela

tiv

lung

i de

ti

mp

în

scop

ul s

căde

rii

rezi

sten

ţei

opus

e de

cuş

ca t

orac

ică

la r

espi

raţi

a

asis

tată

.

•

trat

amen

tul u

nor

stăr

i tet

anic

e de

oseb

ite.

•

dim

inua

rea

disc

onfo

rtul

ui

prod

us

de

conv

ulsi

i în

ca

zul

trat

amen

tulu

i ele

ctro

conv

ulsi

vant

•

Faci

lita

rea

IOT

•

Tu

bocu

rari

na

(d-t

ub

ocu

rari

na)

- ef

ectu

l cu

rari

zant

+

ef

ecte

gang

liop

legi

ce

+

prop

riet

ăţi

hist

amin

oeli

bera

toar

e =

>

reac

ţii

adve

rse

cum

ar

fi h

ipot

ensi

une

arte

rial

ă, t

ahic

ardi

e, b

ronh

ospa

sm

sau

erup

ţii c

utan

ate.

•

Gala

min

a e

ste

o pa

hicu

rară

de

sint

eză,

cu

pote

nţă

mai

mic

ă de

cât

tubo

cura

rina

, da

r ca

re p

rezi

ntă

mul

t m

ai s

lab

expr

imat

e ef

ecte

gang

liop

legi

ce

şi

hist

amin

oeli

bera

toar

e.

Det

erm

ina

tahi

card

ie,

prob

abil

pr

intr

-un

mec

anis

m

para

sim

pato

liti

c,

iar

uneo

ri

poat

e

prod

uce

creş

tere

a pr

esiu

nii a

rter

iale

.

•

Pan

curo

niu

l -

cur

ariz

ant

de s

inte

ză,

cu p

oten

ţă m

ai m

are

decâ

t

gala

min

a şi

cu

fo

arte

sl

abe

efec

te

gang

liop

legi

ce

şi

hist

amin

oeli

bera

toar

e;

dar

poat

e pr

oduc

e fe

nom

ene

hist

amin

ice

•

Su

xam

eton

iul

(su

ccin

ilco

lin

a)

- es

te c

ompu

s di

n 2

mol

ecul

e de

acet

ilco

lină

uni

te l

a ca

pătu

l op

us g

rupă

rii

cuat

erna

re d

e am

oniu

astf

el

încâ

t pr

ezin

tă

două

gr

upăr

i cu

ater

nare

de

am

oniu

un

ite

prin

tr-u

n la

nţ

de

10

atom

i =

>

stru

ctur

a ch

imic

ă fo

arte

asem

ănăt

oare

cu

cea

a ac

etil

coli

nei

=>

met

abol

izar

e fo

arte

rap

ida

în s

ânge

de

cătr

e ps

eudo

coli

nest

eraz

ă.

•

efec

tul

med

ica

men

tulu

i se

in

stale

ază

fo

art

e re

ped

e,

late

nţa

para

lizi

ei

mus

cula

re

fiin

d de

ap

roxi

mat

iv

un

min

ut,

para

lizi

a

mus

cula

turi

i st

riat

e es

te p

rece

dată

de

cont

racţ

ii m

uscu

lare

viz

ibil

e

clin

ic u

neor

i su

b fo

rma

unor

fas

cicu

laţi

i m

uscu

lare

, ia

r du

rata

efec

tulu

i est

e fo

arte

scu

rtă,

de

apro

xim

ativ

10

min

ute.

•

def

icit

gen

etic

în

pse

ud

oco

lin

este

rază

=>

met

abol

izar

e di

fici

la a

11

cum

ar

fi

br

onho

spas

m

sau

erup

ţii

cuta

nate

; po

ate

dete

rmin

a

tahi

card

ie ş

i cr

eşte

rea

tens

iuni

i ar

teri

ale,

pro

babi

l pr

in s

tim

ular

ea

gang

lion

ilor

veg

etat

ivi s

impa

tici

.

•

Rocu

riu

m,

miv

acu

riu

m,

atr

acu

riu

m,

cisa

tra

curi

um

,

ver

acu

riu

m -

rar

, rea

cţii

adv

erse

car

dio-

vasc

ular

e sa

u fe

nom

ene

de

bron

hosp

asm

şi e

rupţ

ii c

utan

ate.

med

icam

entu

lui

=>

ef

ectu

l su

xam

eton

iulu

i es

te

inte

ns

şi

de

lun

gă d

ura

tă,

doze

le t

erap

euti

ce o

bişn

uite

put

ând

să d

eter

min

e o

para

lizi

e a

muş

chil

or

resp

irat

ori,

incl

usiv

a

diaf

ragm

ului

,

peri

culo

asă.

•

Exi

stă

posi

bili

tate

a d

oză

rii

pse

ud

oco

lin

este

raze

i se

rice

îna

inte

a

deci

ziei

de

a se

adm

inis

tra

suxa

met

oniu

l, da

r fr

ecve

nţa

defi

citu

lui

gene

tic

în p

seud

ocol

ines

tera

ză e

ste

atât

de

mic

ă în

cât,

prac

tic,

doza

rea

pseu

doco

line

ster

azei

ser

ice

nu s

e ju

stif

ică

din

punc

t de

vede

re e

cono

mic

.

•

Fasc

icul

aţii

le m

uscu

lare

pro

duse

de

suxa

met

oniu

pot

fi

cauz

ă de

du

reri

mu

scu

lare

pos

tane

stez

ice.

•

Act

ivit

atea

mus

cula

ră e

xage

rată

pro

dusă

de

suxa

met

oniu

îna

inte

a

inst

alăr

ii

para

lizi

ei

mus

cula

re

poat

e de

term

ina

elib

erar

ea

unor

cant

ităţ

i m

ari

de p

otas

iu d

in f

ibra

mus

cula

ră s

tria

tă ş

i cr

eşte

rea

pota

sem

iei.

Exi

stă

auto

ri c

are

afir

mă

că a

cest

e fe

nom

ene

ar p

utea

fi

com

bătu

te,

cel

puţi

n pa

rţia

l, pr

in

adm

inis

trar

ea

de

cura

riza

nte

anti

depo

lari

zant

e în

aint

ea a

dmin

istr

ării

de

suxa

met

oniu

. T

otuş

i, da

că s

e

adm

inis

trea

ză

în

prel

abil

cura

riza

nte

anid

epol

ariz

ante

, do

zele

de

suxa

met

oniu

nec

esar

e cu

rari

zări

i co

nven

abil

e su

nt î

n ge

nera

l cu

30-

50%

mai

mar

i.

12

ANTICOLINESTERAZICE

Sunt reprezentate de un grup de substanţe care inhibă activitatea

acetilcolinesterazei.

Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradează acetilcolina din fanta sinaptică in 2

etape:

1. hidroliza moleculei de acetilcolină, eliberarea colinei şi fixarea covalentă a grupării

acetil de enzimă sub formă de acetil-AchE

2. desfacerea legăturii covalente dintre gruparea acetil şi AchE cu reactivarea enzimei.

Exista 2 mecanisme prin care poate fi influentata activitatea acetilcolinesterazei:

a) blocarea situsului de legare al Ach – inhibitie competitiva – asa actioneaza alcoolii

cuaternari de amoniu.

b) actionarea ca substrat fals si modificarea situsului esteric => blocarea activitatii

hidrolitice a acetilcolinesterazei – inhibitie noncompetitiva – cu formarea de compusi

legati de enzima si care se desfac mult mai greu de pe enzima – asa actioneaza

carbamatii care formeaza compusi carbamil-AchE si organofosforicele care determina

formarea de dialchilfosforil-AchE si blocarea enzimei sub forma acestor compusi

pentru perioade variabile de timp.

Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune sunt numite şi anticolinesterazice

reversibile, pe când anticolinesterazicele cu durată foarte lungă de acţiune sunt numite şi

anticolinesterazice ireversibile, deşi termenii reversibil şi ireversibil nu corespund întru totul

realităţii, cel puţin din punct de vedere chimic.

Anticolinesterazicele reversibile:

– alcoolii cuaternari de amoniu – edrofoniu

– carbamatii – fizostigmina cu structura aminica (liposolubila) si neostigmina cu

stuctura cuaternara de amoniu

Anticolinesterazicele ireversibile:

• organofosforice - somanul, sarinul şi tabunul – gaze de lupta; parationul -

insecticid

13

EFECTELE FARMACODINAMICE ale acestor substanţe depind de mulţi factori care ţin

atât de organism cât şi de particularităţile farmacodinamice şi farmacocinetice ale substanţei.

Inhibarea activităţii AchE are drept consecinţă acumularea acetilcolinei în fanta sinaptică şi

creşterea persistenţei acesteia la locul de acţiune.

Aceasta face ca substanţele anticolinesterazice să prezinte efecte colinergice la nivelul tuturor

sinapselor care utilizează acetilcolina ca neurotransmiţător.

Efectele vor fi în principiu cu atât mai intense cu cât tonusul colinergic este mai intens în

structurile respective:

• musculatura striată - efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolină la placa

motorie – tremor – receptorii NM

• sistem cardiovascular – reducerea frecventei cardiace si a TA – receptorii M2

• tubul digestiv - accelerarea tranzitului gastro-intestinal şi creşterea secreţiilor

digestive, inclusiv a secreţiei de acid clorhidric – receptorii M1 si M3

• aparat respirator – bronhoconstrictie si bronhoree – receptorii M3

• vezica urinară - favorizarea golirii vezicii urinare – receptorii M3

• glande sudoripare – cresterea secretiei

• ochi – mioza, reducerea presiunii intraoculare, cresterea secretiei lacrimale

• efecte nervos centrale pentru compusii liposolubili, ceea ce le creşte toxicitatea –

receptori nicotinici si muscarinici centrali.

Anticolinesterazicele pot fi utilizate cu succes in tratamentul unor afectiuni ca:

• Miastenia gravis este o boala autoimuna cu o incidenta de 1:10.000. Se caracterizeaza prin

aparitia de anticorpi anti subunitati alfa ale receptorilor nicotinici musculari ceea ce

determina degradarea receptorilor NM si diminuarea raspunsului postjonctional. Se

caracterizeaza prin slabiciune musculara si senzatie cronica de oboseala. Pentru punerea

diagnosticului se administreaza edrofoniu – daca pacientul are miastenia gravis, edrofoniul

determina o imbunatatire imediata si semnificativa a simptomatologie; daca diagnosticul

este gresit, pacientul nu va suporta reactiile adverse pentru o perioada pentru lunga. Pentru

tratamentul de lunga durata se utilizeaza neostigmina.

• Atonii ale musculaturii netede – atonii vezicale sau intestinale – anticolinesterazicele se

pot folosi in tratamentul ileusului paralitic si al atoniilor vezicale post-interventii

chirurgicale. Se utilizeaza neostigmina administrata s.c. sau i.m. Nu se administreaza in caz

de obstructie mecanica.

14

• Supradozajul cu parasimpatolitice sau cu alte substante cu proprietati

parasimpatolitice –

o atropina, scopolamina

o antidepresive triciclice, antipsihotice fenotiazinice (clorpromazina),

antihistaminice.

De obicei se utilizeaza fizostigmina (ezerina) dar aceasta produce frecvent aritmii

cardiace si din acest motiv se foloseste doar in cazuri foarte severe de supradozaj cu

substantele mentionate.

• Boala Alzheimer – boala neurodegenerativa caracterizata de reducerea progresiva

capacitatii cognitive si pierderi de memorie – dementa. Aceste modificari functionale sunt

datorate scaderii transmisiei colinergice la nivelul neocortexului. Se utilizeaza 4 inhibitori

de acetilcolinesteraza: tacrina, donepezil, rivastigmina si galantamina care traverseaza BHE.

Acesti 4 compusi produc o ameliorare a functiei cognitive dar nu intarzie progresia bolii.

• Glaucom – fizostigmina se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu unghi deschis.

Deoarece se administreaza topic efectele sale sistemice sunt minime dar utilizarea pe

perioade luni determina cataracta. Se recomanda utilizarea PSM (pilocarpina) ca

antiglaucomatoase in locul anticolinesterazicelor.

• Blocul neuromuscular determinat de curarizantele antidepolarizante – neostigmina,

edrofoniu.

Reactiile adverse ale anticolinesterazicelor:

1. CV - hipoTA si bradicardie, agravarea BAV

2. Digestiv – agravarea ulcerului g-d; diaree; crampe abdominale; hipersecretie salivara

3. Respirator – bronhoconstrictie si bronhoree => CI la pacientii cu astm bronsic

4. Fasciculatii musculare

15

Neostigmina creşte disponibilul de acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice având în acest fel

efecte colinomimetice. Este polara, nu traverseaza BHE => nu are efecte SNC.

Indicatiile neostigminei:

• miastenia gravis (se poate asocia cu atropina pentru diminuarea efectelor neostigminei

asupra tubului digestiv, ap. respirator si cardiovascular)

• atonii intestinale sau vezicale

• antagonizarea blocurilor neuromusculare induse de curarizante antidepolarizante

(tubocurarina, etc.)

Edrofoniul are în principiu aceleaşi efecte cu neostigmina dar de durată mult mai scurtă ceea ce nu

permite utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis.

Indicatiile edrofoniului:

• diagnosticul miasteniei gravis

• TPSV - creşterea disponibilului de acetilcolină la nivelul cordului, determină modificări

de aceeaşi natură cu manevrele vagale.

Ezerina (fizostigmina), datorită liposolubilităţii sale, este mult mai toxică decât neostigmina sau

edrofoniul astfel încât substanţa nu poate fi administrată sistemic.

Indicatii:

• instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului având efecte foarte asemănătoare

pilocarpinei. Spre deosebire de pilocarpină ezerina este însă uşor iritantă, ceea ce face să fie în

general mai puţin preferată comparativ cu pilocarpina.

• Au existat de asemenea încercări de utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer

având în vedere că ezerina străbate bariera hematoencefalică şi are efecte nervos centrale.

După apariţia tacrinei şi donepezilului, mai bine suportate, această utilizare a ezerinei a

fost abandonată.

Intoxicaţia acută cu organofosforice

Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substanţe să se absoarbă foarte bine pe orice cale de

administrare, inclusiv prin tegumente şi mucoase. De asemenea pătrund foarte bine în creier.

Simptomatologie:

16

• comă,

• hipotensiune arterială cu bradicardie

• pupilele sunt miotice

• prezintă hipersecreţie abundentă a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoraţie,

hiperlacrimaţie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc.

• Tubul digestiv este stimulat prezentând diaree, uneori cu incontinenţă fecală şi urinară.

• Poate prezenta fasciculaţii musculare şi chiar convulsii care ulterior pot evolua către

paralizia musculaturii striate. În funcţie de cantitatea de toxic din organism

simptomatologia poate fi exprimată parţial.

Tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice presupune măsuri specifice şi măsuri generale.

• Cea mai importantă măsură specifică constă în administrarea de atropină în doze foarte mari.

Cel mai adesea se administrează injecţii intravenoase cu 1-2 mg atropină repetate la fiecare 5-

10 minute până la apariţia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu midriaza).

• O altă măsură specifică constă în administrarea de reactivatori de colinesterază (oxime)

Oximele trebuiesc administrate precoce, înaintea instalării fenomenului de îmbătrânire a

oximei.

• Dintre măsurile generale un loc important îl ocupă înlăturarea toxicului prin mijloace adaptate

căii de pătrundere a toxicului în organism. Întrucât cel mai adesea toxicul pătrunde prin

tegumente sau mucoase, un loc important îl ocupă înlăturarea îmbrăcăminţii şi spălarea

tegumentelor (şi a părului capului). Poate să fie nevoie de asemenea de spălături gastrice în

funcţie de situaţie.

• Alte măsuri terapeutice se aplică în funcţie de necesităţi: aspiraţie traheo-bronşică sau chiar

respiraţie asistată, menţinerea tensiunii arteriale, anticonvulsivante, etc.

Oxime (obidoxima şi pralidoxima) accelerează procesul de desfacere a legăturii covalente dintre

gruparea dialchilfosforil şi AchE. Aceasta reactivează enzima, motiv pentru care oximele mai sunt

cunoscute şi ca reactivatori de colinesterază şi pot fi utile în tratamentul intoxicaţiei cu

organofosforice. Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfel spre exemplu aceşti

reactivatori sunt mult mai activi faţă de dimetilfosforil decât faţă de dietilfosforil. În timp este posibil

ca radicalul dialchilfosforil să piardă o grupare alchil, ceea ce împiedică efectul oximelor.