MEDICAŢIA ADRENERGICĂ

Domeniul adrenergic cuprinde: neuronul postganglionar şi celulele cromafine din medulosuprarenală.

- la nivelul terminaţiilor neuronale se eliberează adrenalină şi noradrenalină,- în celulele cromafine din MSR se secretă adrenalină şi cantitaţi mici de

noradrenalină. Componenta nervoasă cuprinde neuronii şi sinapsele ce folosesc ca mediator chimic o serie de catecolamine:

Noradrenalina care functionează ca mediator chimic la nivelul sinapselor simpatico terminale şi a unor sinapse din SNC

Adrenalina mediator la nivelul unor sinapse SNC Dopamina mediator chimic la nivelul unor sinapse din creier ( sistemul

limbic , extrapitamidal , hipotalamus) şi din periferie ( teritorul vaselor splahnice şi renale).

1. Biosinteza noradrenalinei.Catecolaminele sunt sintetizate în organism pornind de la un aminoacid: t irozina în citoplasma neuronilor adrenergici şi a celulelor medulosuprarenalei. Tirozina e hidroxilată în dopa care este decardoxilată la dopamină şi care prin beta-hidroxilare formează noradrenalina. Prin N metilare se formează adrenalina. În afara sintezei catecolaminele ajung în terminaţiile nervoase şi prin captare din fanta sinaptică.

2. StocareaNoradrenalina e depozitată sub formă inactivă legată probabil de ATP în veziculele granulare conţinute în terminaţiile adrenergice (fiecare veziculă cuprinde cca 15000

Biosinteza noradrenalinei

molecule de mediator). În plus mici cantităţi de noradrenalină se găsesc în citoplasma terminaţiilor nervoase adrenergice într-o formă protejată de inactivarea enzimatică.

3.EliberareaSe datorează potenţialului de acţiune care determină depolarizarea membranei presinaptice cu influx de Ca++ care duce la exocitoza veziculelor şi eliberarea mediatorului chimic în fanta sinaptică.

4. Acţiunea pe receptoriNoradrenalina eliberată se fixează pe receptorii adrenergici situaţi pe membrana postsinaptică. Consecutiv sunt declanşate reacţii biofizice şi biochimice în lanţ responsabile de efectul asupra structurilor postsinaptice.Se cunosc două tipuri de receptori: alfa (alfa1 , alfa 2) beta ( beta1, beta2, beta 3,

Ei sunt localizaţi în membrane postsinaptice sau presinaptice adrenergice dar şi în ţesuturi care nu primesc inervaţie simpatică (alfa2 la nivelul plachetelor determină agregare plachetară )

alfa1 alfa2 beta1 beta2

Muşchii netezi din vase, mucoase, ochi, capsula splenică, piele , (postsinaptic)

înmMembranele presinaptice terminale Postsinaptic la muşchi neteziniv. trombocite , lipocite,

În membranele postsinaptice din cord, lipocite, creier, tesut adipos, intestin

Presinaptic

În membranele postsinaptice efectoare din muşchii netezi din bronhii, şi vase, miometru, ficat, uter.

Receptorii beta3 se găsesc la nivelul adipocitelor.

Hormonii tiroidieni cresc numărul receptorilor adrenergici, estrogenii favorizează formarea receptorilor alfa şi progesteronul favorizează formarea receptorilor beta. Reglarea nr. receptorilor

activarea continuă a receptorilor duce la scăderea densităţii receptorilor prin fenomenul de down-regulation.

o blocare continuă a receptorilor determină o creştere a densităţii receptorilor adică up-regulation.

5. InactivareaSe realizează prin recaptarea noradrenalinei( un proces activ, în membranele fibrelor

nervoase ),de către pompa aminică uptake 1, sau uptake 2 . Biotransformările se realizează sub influenţa a trei tipuri de enzime:

MAO –monoaminooxidaza din mitocondrii COMT- catecol-orto-metil-transferaza din citoplasmă sintetaze.

Noradrenalina suferă un proces de metilare catalizat de COMT si formează normetanefrina. Noradrenalina liberă din terminaţiile nervoase este iniţial dezaminată oxidativ sub influenţa MAO cu formarea aldehidei corespunzătoare, ce formează apoi acidul dehidroximandelic sau vanilmandelic, principalul produs de eliminare. Se elimină zilnic 2 mg de acid vanilmandelic.

Metabolizarea intraneuronală a catecolaminelor e impiedicată de IMAO , inhibitori ai monoaminoxidazei. Această acţiune la nivelul creierului determină acumulare de noradrenalină la nivelul unor sinapse cu consecinţe antidepresive.

6. Reglarea eliberării.Se realizează prin receptorii presinaptici astfel :

prin receptorii alfa2 presinaptici este inhibată eliberarea noradrenalinei (feed-back negativ)

prin receptorii beta2 presinaptici e facilitată eliberarea noradrenalinei (prin feed-back pozitiv)

angiotensina stimulează eliberarea de noradrenalină opioidele inhibă eliberarea NA receptorii nicotinici stimulează eliberarea NA receptorii muscarinici inhibă eliberarea NA

Cuplarea receptorilor cu răspunsul celular

Efectele alfa1Sunt atribuite creşterii concentraţiei ionilor de Ca intracelular prin intermediul PIP2

Consecutiv sunt activate fosfochinaze Ca-dependente şi se produc fosforilări responsabile de efect. Stimularea receptorilor alfa1 prin proteina Gq cresc activitatea fosfolipazei C care scindează PIP2 în IP3 şi DAG. IP3 determină eliberarea de Ca++ din reticolul sarcoplasmic cu creşterea concentraţiei ionilor de Ca intracelular ceea ce duce la activarea proteinchinazelor dependente de calmodulină şi formarea complexului Ca-calmodulină. Acesta acţionează pe kinaza lanţului uşor al miozinei (MLCK) care fiind activată duce la fosforilarea lanţului, fenomen responsabil de reacţia celulară ( glisarea celor două filamente de actină şi miozină ) ducînd la contracţie. DAG activează fosfochinaze care prin fosforilarea altor proteine sunt responsabile de susţinerea răspunsului celular în timp. În muşchiul striat creşterea concentraţiei de Ca duce la formarea unui complex cu troponina, genreând răspuns contractil. Ionii de Ca activează ATP-aza miofibrilară care prin desfacerea ATP-ului furnizează energia necesară contracţiei.

Efectele alfa2Corespund inhibării adenilat-ciclazei. Inhibarea acesteia se face prin intermediul unei

proteine reglatoare Gi, GTP dependente, determinând micşorarea AMPc în celule, favorizând contracţia muşchilor netezi.

Efectele betaProduc stimularea adenilat ciclazei prin intermediul altei proteine reglatoare Gs

(stimulatoare ) GTP dependentă. Cantitatea crescută de AMPc care se formează, activează proteinchinaze ce produc fosforilarea altor proteine importante pentru metabolism, pentru unele funcţii celulare şi pentru permeabilitatea membranară. Astfel se explică efectele beta metabolice (reşterea glicogenolizei şi lipolizei), contracţia miocardică (beta1). În bronchii şi în vase (beta2) fosfochinaza activează Ca-ATP-aza ce produce sechestrare şi extruzie de Ca+

+ ceea ce determină relaxare. În miocard (beta1) se activează prin fosforilare o proteină, numită calciductin care duce la deschiderea canalelor de Ca++ cu influx de Ca++ în fibra miocardică şi contracţie.

Clasificarea medicaţiei adrenergice

- Simpatomimetice - - alfa ,beta stimulatoare - alfa stimulatoare ,predominant - beta stimulatoare neselective - beta 2 stimulatoare selective - Simpatolitice - alfa simpatolitice- beta simpatolitice- neurosimpatolitice

SIMPATOMIMETICE

Sunt substanţe ce provoacă efecte asemănătoare stimulării nervilor simpatici acţionând agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Din punct de vedere al mecanismului se împart în trei grupe:

directe-care acţionează direct pe receptorii aderenergici . Ele pot fi predominant alfa sau predominant beta-adrenergice. Efectele lor sunt poţentate prin denervare simpatică.

indirecte- actionează prin eliberare de noradrenalină din citoplasmă în fanta sinaptică Efectele lor sunt micşorate sau anulate prin denervare simpatică.

mixte – efedrina

După numărul grupărilor –OH din moleculă avem: derivaţi dioxifenilici ce prezintă două grupări oxidril şi sunt : adrenalina,

noradrenalina, dopamina. Sunt compuşi instabili uşor oxidabili, cu durată scurtă de acţiune. Grupările -OH determină creşterea polarităţii moleculei îngreunând trecerea prin membrane deci au efecte centrale slabe.

derivaţii monofenilici- sunt compuşi mai stabili, se pot administra şi pe cale orală , cu acţiune mai blândă , dar mai puţin intensă.( ex. fenilefrina)

derivaţii fenilici fără grupări- OH . Din aceasă categorie face parte efedrina cu proprietăţi simpatomimetice mixte , stabilă şi cu o liposolubilitate mare ceea ce produce efecte centrale importante.