Medicaia anticanceroas 2013

Prof. dr. O. Oniga

http://fr.wikipedia.org/wiki/Image:ADN_animation.gif

Definiia cancerului i a anticanceroaselor Cancerul = boal caracterizat prin transformarea malign a unor celule Cauza: acumularea progresiv de mutaii n genele care controleaz creterea

i diferenierea celular (teoria mutaiei genetice i a diferenierii aberante) Consecine: celule fiice care nu mai rspund la semnalele de oprire a creterii, i pierd

capacitatea de difereniere (celulele continu s prolifereze, rmn relativ imature funcional i au tendina de a se acumula)

comportament agresiv (invazie tisular i metastaze) Anticanceroasele (antineoplazice, antitumorale)= substane capabile s distrug

(citotoxice) sau s opreasc creterea (citostatice) celulelor canceroase active (care se multiplic i prolifereaz)

! Exist i anticanceroase care ncetinesc progresia bolii prin inhibarea activrii

receptorilor factorilor de cretere celulari (ex: EGFR-receptor al factorului de cretere epidermal)

Principalele grupe de cancer

100 forme de cancer:

1. Carcinoame tumori solide origine n celule epiteliale (90% din toate tipurile de cancer)

piele

organe interne (plmni, intestin, etc)

esut glandular (sn, prostat)

2. Sarcoame tumori care se formeaz din esutul conjunctiv (muchi, cartilagii, os); rare (2%)

3. Leucemii i limfoame origine: celule sangvine sau ale sistemului imunitar (8% din tipurile de cancer)

Terapia cancerului

Chimioterapie Scop: prevenirea metastazelor la distan

Terapie hormonal (cancere hormonodependente)

Imunoterapie

Inhibitori ai RTK

Radioterapie

Tratament chirurgical

Ciclul celular i aciunea anticanceroaselor

Faza G1: sinteza materialului necesar diviziunii (desoxiribonucleotide, enzime, proteine) (presintez a ADN-ului)

Faza S: replicarea ADN-ului dublarea coninutului n ADN (copiere precis a ADN-ului)

Faza G2: (premitotic)-

elaborarea de proteine ale fusului (citoschelet)

M- mitoza (diviziunea

celular)

Celulele neangajate n ciclul celular sunt n faza G0

Aciunea fazo-specific a unor anticanceroase

Principiile generale ale chimioterapiei antineoplazice

doze maxime tolerate

polichimioterapie (asocierea de citostatice cu mecanisme de

aciune diferite) pentru prevenirea rezistenei)

4-6 cure succesive

Efecte secundare

consecina aciunii i asupra celulelor sntoase care se afl n diviziune

celular rapid

Generale

Hematologice: anemii, leucopenii, limfopenie i imunosupresie,

trombopenie

Digestive: grea, vom, tulburri de tranzit, ulceraii bucale

Piele, mucoase: alopecie, manifestri pigmentare

Specifice

Toxicitate hepatic: metotrexat

Toxicitate cardiac : adriamicine

Toxicitate pulmonar : bleomicine

Toxicitate renal : ciclofosfamida, cisplatin, metotrexat

Inhibarea funciei ovariene, diminuarea fertilitii la brbai

Modaliti de cretere a selectivitii citostaticelor

Elaborarea unor forme farmaceutice speciale (microsfere)

Scop: transportul selectiv al citostaticului spre compartimentul int

Modulri chimice

fixarea entitilor citotoxice pe molecule de transport selectiv cu afinitate

crescut pentru esutul tumoral (hormoni, AA, baze purinice, pirimidinice,

peptide)

sinteza unor pro-medicamente care s se bioactiveze prin scindare

selectiv n esutul tumoral

Obs.: n esutul tumoral predomin: fosfataza acid, fosfamidaza, tioglicosidaze,

azoreductaze

Cuplarea citostaticelor cu anticorpi monoclonali

Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimic)

A. Chimioterapice anticanceroase 1. Antimetabolii (intervin n biosinteza acizilor nucleici i a proteinelor)

-antifolice

-antipirimidine

-antipurine

2. Ageni alchilani (perturb funciile acizilor nucleici: replicarea,

transcripia, translaia)

-azotiperite

-aziridine

-nitrozouree

-organo-Pt, etc.

Copierea ADN

Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimic)

3. Inductori ai degradrii ADN -inhibitori ai topoizomerazelor I i II

-intercalani n ADN

-scindani ai ADN-ului

4. Inhibitori ai mitozei

-Vinca-alcaloizii

-taxanii

B. Medicamente hormonale

C. Modificatoare ale rspunsului imun

D. Modificatoare ale semnalizrii celulare

1. Antimetabolii

analogi structurali ai metaboliilor normali (acid folic, nucleotide purinice sau pirimidinice), care funcioneaz ca false substraturi

2 mecanisme: a. inhib biosinteza nucleotidelor (i consecutiv a acizilor nucleici)

(inhibarea trifosforilrii desoxiribonucleotidelor, inhibarea ADN-polimerazei, dihidrofolat-reductazei, timidilat-sintetazei, etc)

b. ncorporare n acizii nucleici n locul metaboliilor normali intervin n faza S a ciclului celular (faza replicrii)- citostatice ,,specifice de

faz,, Principalele indicaii: leucemii, tumori digestive, ovariene i de sn

Antimetabolii. Mecanisme de aciune

1.1. Antimetabolii ai acidului folic (Antifolice)

Metotrexat

Metotrexat (MTX)

Mecanism de aciune inhib dihidrofolat reductaza blocnd formarea

acidului tetrahidrofolic (rol donor de grupe C1)

Indicaii - leucemie acut, corioepiteliom (tumor malign uterin)

Alte indicaii:

- limfoame non-hodgkiniene, cancer bronhopulmonar, mamar, gastric,

testicular, limfom Burkitt

- imunosupresiv boli autoimune, psoriazis

Condiionare-cp., fl. inj.

reducerea toxicitii : asociere cu folinat de calciu (Leucovorin), im la 4-8

ore dup MTX

Noi antifolice

6-Mercaptopurina (6-MP)

Fludarabina (fosfat)

Cladribina

Pentostatina

Structur asemntoare cu guanina sau adenina

Mecanism de aciune:

a. ncorporare n ADN (false nucleotide)

b. Inhib biosinteza purinelor (inhib ADN-polimerazele)

1.2. Antimetabolii ai bazelor purinice (Antipurine)

6-Mercaptopurina (6-MP)

Antimetabolit al guaninei

leucemii acute limfoblastice (LAL), mieloblastice (LAM), mieloide

cronice (LMC)

metabolizare rapid la acid 6-tiouric

vitezei de metabolizare i posologiei asociere cu

ALOPURINOL

cp. 50 mg, PURINETHOL

Efecte adverse: mielosupresie

Fludarabina (fosfat) 2-fluoro-adenozina fosfat

limfoame

FLUDARA - flac. inj. 50mg, oral, cp.

10mg

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.clinicalpharmacology.com/apps/images/photo_us_h/032/flud050t.jpg&imgrefurl=http://www.aarp.org/health/conditions/articles/goldstandard.information.253.html&usg=__Gw8ZyK6FPtn-MbX13VUKNAkQDqs=&h=419&w=600&sz=38&hl=ro&start=5&um=1&tbnid=nZ9I6b6c_3qVkM:&tbnh=94&tbnw=135&prev=/images%3Fq%3Dfludara%26hl%3Dro%26sa%3DN%26um%3D1

Cladribina (2-cloro-2-deoxiadenozina)

Indicaii:

-leucemia cu celule B ,,proase,,

LITAK-sol. inj. (perfuzie venoas continu (24h)

-orphan drug

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.lipomed.com/pharma/media/litak-1.jpg&imgrefurl=http://www.lipomed.com/pharma/litak/overview/%3Fi18n%3D05937aab0443e323bebb25198f8f4eb9&usg=__XGkwQteN0f-v8nS3TgRE7JgJbYI=&h=131&w=150&sz=6&hl=ro&start=1&um=1&tbnid=W_pNIUOza6I_yM:&tbnh=84&tbnw=96&prev=/images%3Fq%3Dlitak%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

Pentostatina

Indicaie: leucemie cu tricholeucocite (rar) Administrare: iv

Nucleu diazepino-imidazolic

5-fluorouracil

Ftorafur

Capecitabina

Gemcitabina

1.3. Antimetabolii ai bazelor pirimidinice (Antipirimidine)

5-Fluorouracil (5-fluoro-2,4-(1H, 3H)-pirimidin-diona)

antimetabolit al uracilului

Inhib timidilat-sintetaza care metileaz uracilul la

timin (sau UMPTMP)

Indicaii

tumori solide

FTORURACIL flac. inj. i.m, iv (perfuzabil)

EFUDIX, FLUOROPLEX - crem - cheratoze solare,

negi, tumori epidermice

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.okusuriya.com/imagem/efudix.jpg&imgrefurl=http://www.okusuriya.com/detail/efudix.htm&usg=__J_oEKtGWiPxCWjgmBiKEfbJnE5A=&h=480&w=480&sz=58&hl=ro&start=5&um=1&tbnid=wEfGQe-9pM5MdM:&tbnh=129&tbnw=129&prev=/images%3Fq%3Defudix%26hl%3Dro%26sa%3DN%26um%3D1

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Ftorafur=Tegafur

cancer colorectal avansat

oral -1200mg/zi, asociat cu acid folinic.

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Capecitabina

Indicaii: - cancerul colorectal metastatic - cancer mamar metastatic (monoterapie sau n asociere cu docetaxel) XELODA-cp.

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.all-drugs-online.com/Drugs/Oncology/2112.jpg&imgrefurl=http://www.all-drugs-online.com/Drugs/Oncology/1898.aspx&usg=__vERz1hHNo_4-BjBPELvf7Knldcs=&h=246&w=246&sz=21&hl=ro&start=1&um=1&tbnid=iauQPuYAULyuKM:&tbnh=110&tbnw=110&prev=/images%3Fq%3Dxeloda%26hl%3Dro%26sa%3DN%26um%3D1

Gemcitabina

Analog difluorurat al 2-dezoxi-citidinei

Cancer pancreatic, pulmonar, vezical, de sn metastazat....

GEMZAR- pb. inj.

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.lilly.com.tw/public/images/product/gemzar.jpg&imgrefurl=http://www.lilly.com.tw/public/new/gemzar.htm&usg=__Sb2pPaQ5ZMaFeV7PaP8smfpo6O4=&h=217&w=179&sz=9&hl=ro&start=10&um=1&tbnid=AzB4hozpmIRu2M:&tbnh=107&tbnw=88&prev=/images%3Fq%3Dgemzar%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

2. Ageni alchilani (perturb funciile acizilor nucleici (replicarea, transcripia, traducia)

2.1. Azotiperite 2.2. Aziridine 2.3. Sulfonai de alchil 2.4. Derivai de nitrozouree

2.5. Triazene

2.6. Compleci ai platinei

Formeaz leg. covalente la atomii N7 ai guaninelor

din catena de ADN

mpiedic dedublarea catenelor de ADN

Ageni alchilani. Molecule prototip

2.1. Azotiperite

Mecanism de aciune

Azotiperite ioni aziridiniu legturi intra/intercatenare blocarea

replicrii ADN + pierderi de baze purinice (similar radioterapiei,

substane radiomimetice)

acioneaz i asupra celulelor cu diviziune rapid (piele, pr, snge)

Azotiperite. Mecanism de aciune

Clorambucil i Melfalan

Clorambucil- leucemii, limfoame,

neoplasme ovariene, testiculare

LEUKERAN-cp. 2 mg, 5 mg

Melfalan - leucemii cronice (mielom

multiplu), tumori osoase, neoplasme

ovariene

ALKERAN-cp. 2mg

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.lshosp.com.tw/pharmacy/med_directory/med_images/pastil/images/L/Leukeran_2mg.jpg&imgrefurl=http://www.lshosp.com.tw/pharmacy/med_directory/med_images/pastil/L.htm&usg=__dRywUgykdwdrM5RV53mcrSXz6x8=&h=605&w=663&sz=83&hl=ro&start=19&um=1&tbnid=qNRrSKfw9jaTWM:&tbnh=126&tbnw=138&prev=/images%3Fq%3DLeukeran%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.kmhk.kmu.edu.tw/medhome/Intra_med/med_o/search/images/a/Alkeran2.jpg&imgrefurl=http://www.kmhk.kmu.edu.tw/medhome/Intra_med/med_o/search/ENdata.asp%3FEN_data%3DA&usg=__QodwtRfSuoFPPUB4fFBQ8yB9n_o=&h=480&w=640&sz=22&hl=ro&start=2&um=1&tbnid=eQrecsFKp-LA0M:&tbnh=103&tbnw=137&prev=/images%3Fq%3Dalkeran%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

Ciclofosfamida i Ifosfamida

(oxazaforine= oxazafosforine)

Utilizare larg - numeroase protocoluri terapeutice Ex. Protocol CMF: ciclofosfamid-methotrexat-5-fluoro-uracil (cancer de sn)

Metabolizarea i bioactivarea ciclofosfamidei

Ciclofosfamida

Indicaii spectru larg (forme solide i moi de cancer) imunosupresiv poliartrit reumatoid, lupus ENDOXAN (SINDAN)-i.v., flac. pb. liofilizat, oral dj. Efecte secundare toxicitate renal (risc de cancer vezical secundar)- redus cu Mesna

(UROMITEXAN) care leag acroleina prin intermediul grupei SH

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.bedfordlabs.com/BedfordLabsWeb/products/images/mesna.JPG&imgrefurl=http://www.bedfordlabs.com/BedfordLabsWeb/products/ViewProductDetails%3Fbrand%3DMesnex&usg=__21qYl1oD8YBQjA-UaQ8GnFKRMns=&h=274&w=195&sz=39&hl=ro&start=1&um=1&tbnid=VX6gspy_hdrtqM:&tbnh=113&tbnw=80&prev=/images%3Fq%3Dmesna%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

Ifosfamida

Spectru antitumoral larg HOLOXAN - pulbere inj.

2.2. Aziridine Thiotepa (triaziridino-tiofosfina) i Mitomicina C

Thiotepa

alchilant trifuncional

cancer mamar metastatic, vezical

flac. pulbere inj.

Mitomicina C

antibiotic citotoxic (S. caespitosus)

cancer sn, colon, rect, vezic

injectabil i intravezical (cancer vezical)

2.3. Sulfonai de alchil Busulfan, Treosulfan

se leag de N7 al guaninei legturi ncruciate ntre catenele ADN-ului

oral n leucemia mieloid cronic

Treosulfan recent autorizat

Busulfan

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.cellbiol.net/layout/image2/myleran_tablets.JPG&imgrefurl=http://www.cellbiol.net/ste/alpgleevec5.php&usg=__4aM6IFz-0rW_49EagjBBE3R8-Ew=&h=162&w=120&sz=5&hl=ro&start=6&um=1&tbnid=66SOVacUkIRTYM:&tbnh=98&tbnw=73&prev=/images%3Fq%3Dmyleran%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

2.4. Derivai de nitrozouree

Carmustine (BCNU)

Lomustine (CCNU)

Fotemustine

Liposolubilitate crescut efect i la nivelul tumorilor SNC

Mecanism de aciune

Carmustine (BCNU) (biscloroetil-nitrozoureea)

tumori cerebrale

flac. pb. uz parenteral

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.clinicalpharmacology.com/apps/images/photo_us/032/bicn100t.jpg&imgrefurl=http://www.answers.com/topic/carmustine-1&usg=__2r_sVV56me8sSj6swgjEAlebe28=&h=150&w=215&sz=21&hl=ro&start=5&um=1&tbnid=EuMiLZjo521OSM:&tbnh=74&tbnw=106&prev=/images%3Fq%3DBCNU%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

Lomustine (CCNU) (ciclohexil-cloroetil-nitrozouree)

Tumori maligne cerebrale

Limfoame maligne

Cancere bronhopulmonare

Cancere gastrice, colorectale

Neoplasme ORL

Melanom malign

oral caps. 20 mg (NIPALKIN)

Fotemustine (derivat fosfonat)

Indicaii: melanom malign diseminat (metastaze cerebrale)

pb. uz parenteral

Fosfonat de dietil

2.5. Triazene

Dacarbazina

Temozolomida

(O6-alchilguanin-ADN-alchil transferaza)

(Enzima de reparare- la originea chimiorezistentei)

Dacarbazina i Temozolomida

Dacarbazina melanom malign

limfoame, sarcoame

cancer pancreatic

carcinom al tiroidei

DALTRIZEN - iv

Temozolomida

melanom malign matastatic

tumori SNC

TEMODAL-capsule

http://images.google.ro/imgres?imgurl=http://www.hkapi.hk/images/drugs_images/Temodal%2520100mg%252001a.JPG&imgrefurl=http://www.hkapi.hk/medicine_detail.asp%3Fmid%3D350&usg=__v_9jUsLb68AHwkcWTpJ8zGHzDf4=&h=345&w=450&sz=63&hl=ro&start=9&um=1&tbnid=O_Ib3B9pokacAM:&tbnh=97&tbnw=127&prev=/images%3Fq%3DTemodal%26hl%3Dro%26sa%3DG%26um%3D1

2.6. Complecii platinei

Cisplatina

Carboplatina

Oxaliplatina

o dup hidroliza la monohidrat sau dihidrat, se leag de N7 al guaninei puni inter sau intracatenare

o Indicaii numeroase: cancer testicular, tiroidian, ovarian, col uterin, sn, plmn, vezical, esofagian

Formarea produilor de ,,adiie ai cisplatinei cu ADN-ul

Cisplatina [PtII(NH2)2Cl2]

configuraie plan ptratic; izomerul cis este activ

numeroase scheme chimioterapice pulbere liofilizat - perfuzii i.v lente (1-6 ore) Efecte secundare numeroase i greu de suportat: digestive,

neurotoxice (ototoxicitate pn la pierderea auzului), nefrotoxicitate

Carboplatina [cis-diamino(ciclobutan-1,1-dicarboxilato)-platina]

Cancer ovarian avansat

CARBOPLATIN -sol. inj.

Oxaliplatina (ciclohexano-1,2-diamino-oxalato-platina)

prim linie n cancerul colorectal metastazat ELOXATIN (Sanofi)

Nou compus al Platinei: Satraplatina - cancer de prostat

3. Inductori ai degradrii ADN-ului

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I

-Topotecan

-Irinotecan

3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II

Podofilotoxine

- Etopozid

- Tenipozid

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani

Antibiotice anticanceroase

- Actinomicine

- Antracicline

3.4. Scindani ai ADN-ului

-Bleomicine

Topoizomerazele I i II

Asigur despiralizarea ADN (relaxarea forelor de torsiune n momentul replicrii) dup ce iniial au produs ruperi tranzitorii ale unei catene (topoizomeraza I) sau a ambelor catene (topoizomeraza II), dup care asigur noua respiralizare

Inhibitorii topoizomerazelor inhib replicarea ADN

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/9f/DNA_replication.svg

Agenii intercalani

molecule aromatice policondensate, cu structur plan care dup intercalare provoac o detorsionare a moleculei de ADN i mpiedic progresia ADN-polimerazelor

produc i o legare de topoizomeraza II

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I Derivai de SS ai camptotecinei (Camptotecha acuminata)

structur pirano-indolizino-chinolein

Topotecan - carcinom pulmonar cu celule mici, ovarian metastatic Irinotecan cancer colorectal Administrare: perfuzii iv

3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II Derivai ai podofilotoxinei

Etopozid-sol. perfuz. tumori testiculare, pulmonare Tenipozid-sol. perfuz. tumori cerebrale, vezicale, limfoame

Nucleu tetrahidronaftalinic condensat cu o lacton i un dioxolan

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani Actinomicine

Dactinomicina (Actinomicina D)

Surs: Streptomyces antibioticus -

structur fenoxazinic (actinocina) i

dou lanuri peptolidice identice

(cromopeptid)

Inhib topoizomeraza II + se

intercaleaz ntre 2 perechi de baze

(G-C)

Indicaii: cancer renal, carcinom

testicular i uterin, rabdomiosarcom

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II i ageni intercalani Antracicline (Rubicine)

antibiotice tetraciclice naturale sau de semisintez toxicitate cardiac Reprezentani: Gen.1. Doxorubicina (Adriamicina) - form lipozomal pegylat cu durat

de aciune mare Daunorubicina Gen.2. (fr chimiorezisten ncruciat cu gen1, toxicitate cardiac

redus) Epirubicina Zorubicina Idarubicina Indicaii: leucemii, cancere solide (pulmonar, hepatic, gastric,

pancreas.....)

Interaciunea rubicinelor cu ADN-ului cu formarea legturilor covalente intercatenare

- se leag de bazele din ADN producnd despiralizarea local a lanului,

- blocheaz i procesele de reparare ale ADN-ului (inhibarea topoizomerazei II) prin blocarea refacerii catenelor de ADN clivate

-pot produce radicali liberi toxici pentru ADN ( mecanism secundar)

3.4. Ageni scindani ai ADN Bleomicine

Surs: Streptomyces verticillus Structur glicoproteic (amestec de Bleo A2

i Bleo B2) Prin cuplare cu ionii feroi complex

Bleomicin-Fe+2- O2 radicali liberi care altereaz ADN-ul (rupturi mono i bicatenare n lanul de ADN (ageni radiomimetici).

Indicaii: cancere cu celule scuamoase, boala Hodgkin, cancer testicular

toxicitate pulmonar BLEOCIN - pulbere injectabil

4. Compui care acioneaz prin blocarea mitozei (Toxice ale fusului)

- Inhib funcionarea fusului mitotic constituit prin autoasamblarea tubulinei

(protein specific) blocnd celulele n faza de mitoz apoptoza celular - Formarea microtubulilor este un proces dinamic de asamblare/deasamblare a tubulinelor

alfa i beta. Orice afectare a acestui proces conduce la apoptoz

a. Alcaloizi indolici din Vinca rosea (tip Vincamin)-inhib polimerizarea

tubulinei

Vinblastina

Vincristina

Vinorelbina

Vindesina

b. Taxani : Paclitaxel (Taxol), Docetaxel, Cabazitaxel (semisintez)-inhib

depolimerizarea microtubulilor (stabilizatori)

naturali

semisintez

Taxani

B. Terapia hormonal

tratament paleativ al tumorilor maligne din esuturile hormonal dependente:

prostat

sn

endometru

tiroid

Obiectiv urmrit: aportului de hormoni la nivelul tumorii (testosteron, respectiv estrogen)

Strategii:

a. Inhibarea secreiei de hormoni endogeni

b. Blocarea receptorilor pentru hormonii

endogeni

Hormonoterapia n cancerul de prostat

antiandrogeni (Cyproterona acetat, Abiaterona, Nilutamida, Flutamida)-

inhib formarea complexului testosteron - receptor

Antagonitii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin) = peptide

cu structur asemntoare hormonului hipotalamic LH-RH)

conc. gonadotrofinelor hipofizare (LH, FSH) care acioneaz asupra

testiculului concentraia plasmatic de testosteron =,,castrare chimic,,

Legend: LH-RH = Luteinising Hormone Releasing hormone (stimuleaz

sinteza i eliberarea de LH i FSH care induc secreia de hormoni sexuali

gonadali - estradiol, progesteron, testosteron)

Antiandrogeni

Hormoni cu structur peptidominetic

Hormonoterapia n cancerul mamar i endometrial

antiestrogeni (tamoxifen citrat)- blocheaz receptorii estradiolului

inhibitori ai aromatazei (aminoglutetimida, exemestan, anastrozol,

letrozol). Aromataza = enzim prezent n esutul mamar care catalizeaz

conversia testosteronului n estradiol

Antagonitii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin )

Mecanism: concentraia plasmatic de estrogeni prin

gonadotrofinelor hipofizare care acioneaz asupra ovarului =,,castrare

chimic,,

Antiestrogeni

Inhibitori ai aromatazei

Inhibitori ai aromatazei

C. Modificatori ai rspunsului imunitar

Interferonii alfa Interleukine Vaccinuri antitumorale (anti papiloma virus) Anticorpi monoclonali simpli i imunoconjugai (vezi Inhibitori

ai RTK)

- stimuleaz mecanismele de aprare naturale sau declaneaz un rspuns antitumoral din partea gazdei - fr citotoxicitate direct

Interferonii alfa

glicoproteine obinute prin tehnica ADN-ului recombinant IFNa2a

IFNa2b

Indicaii:

- leucemii, limfoame, sarcom Kaposi la bolnavii de SIDA, melanom malign diseminat, cancer renal avansat

- hepatita cronic B i C

Pulbere liofilizat ptr. sol. inj.( sc sau im).

Efecte secundare: sindrom pseudogripal (reversibil n 4-5 zile)

Interleukine (IL)

IL1 IL13

IL2-interes terapeutic; glicopeptid, 133 AA

Stimuleaz proliferarea i activitatea limfocitelor T i B

Aldesleukina (DCI)

- obinut prin tehnologia ADN-ului recombinant, din E. coli

- activeaz liza celulelor tumorale

Indicaii: adenom renal metastatic

Flacon liofilizat, perfuzie IV continu

Noi abordri n terapia cancerului

Ageni stabilizani ai progresiei tumorale aciune intit: receptori,

gene sau proteine implicate n cile de semnalizare celular

a.- antagoniti ai receptorilor factorilor de cretere

- inhibitori ai neoangiogenezei

- inhibitori ai metastazrii

- inductori de apoptoz sau senescen

b.- inhibitori ai chimiorezistenei (ai gpP)

Antagoniti ai receptorilor factorilor de cretere (RTK)

RTK - receptori tirozinkinazici

Activarea mediat de factorii de cretere ai RTK rol important n semnalizarea celular

este frecvent dereglat n celulele canceroase

Mutaii/supraexprimare

RTK oncoproteine

semnalizare celular aberant

TK Domeniu intracelular

Domeniu transmembranar

Domeniu extracelular

Structura receptorilor tirozinkinazici

RTK Factor de cretere Rol n oncogenez

EGFR

(HER 1-4)

EGF

(epidermal)

invazie, metastazare

VEGFR (1-3) VEGF A-E

(endoteliu vascular)

angiogenez

PDGFR (a, b) PDGF

(derivat din plachete)

angiogenez

FGFR (1-5)

FGF

(fibroblastic)

angiogenez, metastazare

HGFR (MET) HGF

(hepatocitar)

creterea invaziv

RTK i rolul oncogenetic

RTK tip Her

Celula normal Celul canceroas

Supra-reglare

(Up-regulation)

Mutaii

Consecine ale supraexprimrii receptorilor pentru factori de cretere

TK

Transducia semnalului n celulele normale

TK ATP ATP

Multiplicare celular Apoptoz

Angiogenez fiziologic

Transcrierea genelor

Progresia ciclului celular

+

TK TK

Transducia semnalelor n celula tumoral (exemplu: EGFR hiperexprimat)

Supravieuire (anti-apoptoz)

PI3-K

STAT3

AKT PTEN

MEK

Transcrierea genelor Progresia ciclului cel. MAPK

Proliferare

Rezisten chimioterapie/

radioterapie Angiogenez

Metastazare

pY

pY

RAS RAF

SOS GRB2 pY

G1

S M

G2

TK TK TK TK

Strategii pentru inhibarea receptorilor tirozin-kinazici (RTK)

- - - -

Inhibitori tirozinkinazici (Molecule mici)

mAbs anti-GFR

mAbs anti-ligand

Abs Bispecifici Celul imun

ATP TK

-

Receptor

capcan

a. Anticorpi monoclonali (mAb)

produse biologice au capacitatea de a recunoate cu specificitate o

antigen de la suprafaa celulei tumorale de care se fixeaz

ofer premizele unei terapii intite spre esutul tumoral

pot aciona ca atare, prin proprietile lor electrice (mAb neconjugai)

sau pot fi purttori ai unui citotoxic sau radionuclid

structur format din 4 catene peptidice care formeaz un Y.

Anticorpi monoclonali simpli

se fixeaz pe antigene specifice: CD20 din limfoamele

Hodgkiniene, proteina HER-2 din cancerul de sn, etc) i induc

efect antitumoral

Exemple:

Rituximab- limfoame non-Hodgkiniene

Cetuximab- tumori colo-rectale

Trastuzumab - cancer sn cu receptor HER-2 in exces

Alemtuzumab - leucemie limfoid

Lintuzumab - leucemie mieloid

Aclizumab -leucemie mieloid

Anticorpi monoclonali conjugai

mAb + Molecul (citostatic sau radionuclid)= anticorp monoclonal conjugat

Tipuri

mAb-Agent citotoxic

Exemplu: Gemtuzumab-ozogamicin (leucemie mieloid recidivant)

mAb-radionuclid

Exemple:

Tositumomab-131I (limfoame non-Hodgkin)

Pentumomab-90Y (cancer ovarian)

Mab-Inhibitori ai EGFR

DCI. Denumire comercial Indicaii terapeutice. Observaii

Trastuzumab

FDA (2000) - cancer de sn metastazat (Her2 supraexprimat) FDA (2006) - cancer de sn precoce (Her2)

Panitumumab

FDA (2006) - carcinom colo-rectal metastazat

Cetuximab

-Faza II/III NSCLC, cancer de cap i gt - Marea Britanie - cancere avansate sau metastazate de colon i rect + irinotecan

Mab-Inhibitori ai VEGFR

DCI. Denumire comercial Indicaii

Bevacizumab

FDA (2004) cancer colorectal metastazat - NSCLC FDA (2008) cancer de sn metastazat (HER2 negativ) + paclitaxel

Aflibercept

-Neovascularizri oculare patologice -Faza III cancer de prostat, NSCLC

b. Oligonucleotide antisens (OGN)

oligonucleotide sintetice cu lan scurt produse prin inginerie genetic complementare lanului n sens normal al ARN-ului mesager aciune intit asupra mARN inhib translaia i n final sinteza de proteine Cea mai promitoare molecul: oblimersen

TERAPIA ANTISENS: permite inhibarea intit a expresiei unei gene

Oblimersen sodic (Genasense)

int: gena BCL-2 care codific o protein cu rol antiapoptotic

Supraexpresia proteinei ci aberante de apoptoz = rezistena celulelor maligne fa de chimioterapie/radioterapie

melanom, cancer pulmonar, prostat hormono refractar, mielom multiplu, LLC

Molecul pipeline: Aprinocarsen (Affinitak) inhib gena care codific proteinkinaza C alfa (enzim cu rol n progresia tumoral)

Obstacole n calea utilizrii terapeutice a oligonucleotidelor antisens

stabilitatea metabolic redus

dificulti legate de transportul i penetrabilitatea intracelular

Optimizri

- cuplarea la o poliamin (analog structural al spermidinei- rol n metabolismul celular) sau cu vectori ca MBO (Mixted Backborne Oligonucleotides)

- utilizarea formelor lipozomale

c. Inhibitori ai RTK cu mas molecular mic

,,Small-molecules,, blocheaz autofosforilarea i activarea RTK n domeniul intrecelular blocarea semnalizrii aberante

Inhibitori VEGFR cu mas molecular mic

Structur chimic. DCI

Indicaii

FDA (2006) - carcinom renal metastatic, GIST

FDA (2007) - carcinom hepatocelular, renal metastatic

Ali inhibitori VEGFR: Axitinib i Motesanib autorizai n cancerul de prostat (2008)

Inhibitori ai receptorilor factorilor de cretere derivai din plachete (PDGFR)

Indicaii

-tumori stromale gastrointestinale metastazate

-maladii mieloproliferative

-2008 - adjuvant n terapia GIST rezectat

Inductori ai apoptozei

Bortezomib pseudopeptid care activeaz moartea celular programat a celulelor tumorale

Se leag de proteazom (complex de enzime proteolitice care hidrolizeaz proteinele proapoptotice ) prin atomul de bor

Inhibarea proteazomului mpiedic liza unor proteine pro-apoptotice

Autorizat n mielom multiplu

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Bortezomib.svg

Inhibitori ai angiogenezei i metastazrii

Angiogeneza tumoral (neoangiogeneza) -formarea de noi vase sanguine din endoteliul sistemului vascular existent

Evoluia esutului normal spre esut canceros

Invazia i metastazarea unei tumori

Inhibitori ai angiogenezei i metastazrii

mpiedic producerea de noi vase n interiorul tumorii prin blocarea factorului de cretere al endoteliului vascular (VEGF)

celulele neoplazice(au metabolism crescut) sunt private de nutrieni

Bevacizumab (Avastin)- aprobat n Europa ca terapie de prim linie n cancerul colorectal, alturi de terapiile clasice

Ex: Bevacizumab(1) se leag de factorul de cretere al endoteliului vascular-VEGF(2), blocnd legarea acestuia de receptorii si-VEGFR (4)

Progrese recente n terapia cancerului

Inhibitori ai histon-desacetilazelor

n celule, ADN-ul este asociat cu proteine bazice denumite histone, formnd cromatina Remodelarea cromatinei st la baza - transcripiei genelor - replicrii - reparrii ADN - condensrii ADN - segregrii cromozomilor Remodelarea cromatinei este realizat prin acetilarea resturilor de lisin de la captul proteinelor histonice prin intermediul histonacetil-transferazelor. ndeprtarea grupei acetil este realizat de histondesacetilaze (HDACs)

HDACs

HDAC1-10

HDAC 8 i 9 sunt exprimate mai mult n esuturile tumorale dect n cele normale

n celulele tumorale crete activitatea histon-desacetilazelor

Inhibarea HDAC blocarea remodelrii cromatinei

Clase de HDACi

Acizi hidroxamici

Acizi carboxilici

Benzamide

Epoxizi

Peptide ciclice

Autorizat: Vorinostat (acid hidroxamic)

Vorinostat (Zolinza)

In vitro, determin acumularea histonelor acetilate i induce oprirea ciclului celular i induce apoptoza celulelor transformate malign

Limfom cutanat cu celule T

400mg/zi oral, cu alimente

//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/63/Vorinostat.svg

Antagoniti ai multidrug-rezistenei

antagoniti ai gpP capabili s

restaureze activitatea unor citotoxice fa de care s-a instalat rezistena

faza III de evaluare clinic Psc 833 (VALSPODAR) - derivat al ciclosporinei A - util n cursul tratamentelor pe

baz de antracicline

Valspodar

Antagoniti ai multidrug-rezistenei

Oct 144-093

triaril-imidazol

asociat antraciclinelor, taxanilor i alcaloizilor din Vinca

Tariquidar

derivat al acidului antranilic

utilizarea vizeaz rezistena la antitumoralele de origine natural

Noi direcii de cercetare

- inhibitori ai proteinkinazei C

- inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)

- inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)

- inhibitori ai MMP (metaloproteine ale matricii)

- inhibitori ai telomerazei

- inhibitori ai COX-2

Inhibitori ai proteinkinazei C

PKC- prima kinaz identificat a avea un rol important n boala canceroas

Rol: semnalizarea celular (fosforileaz grupe OH ale serinei i treoninei)

Puini inhibitori n dezvoltare (dificultatea inhibrii selective a PKC (3 familii, 12 izoforme), fr a afecta sinteza general de proteine

Briostatina i Staurosporina

Inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)

scindeaz fosfolipidele (fosfatidil-inozitol bifosfatul membranar (PIP2) n inozitol-trifosfat (IP3) i diacilglicerol (DAG)).

Rol:

- transducia intracelular a semnalelor

- creterea influxului de calciu intracelular

- activarea proteinKinazei C

Inihibitori numeroi n studiu experimental

//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e2/Phospholipases2.png

Inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)

Rol: asigur ancorarea proteinelor Ras i Rho n membrana

citoplasmatic (etap necesar procesului de expresie a genelor)

Inhibitorii: peptide sau nonpeptide care mimeaz o secven de AA a proteinei Ras

Previn activarea oncogenei Ras

Tipifarnib (Zarnestra)- a fost studiat n cancer colorectal metastazat i LAM

2005- FDA nu autorizeaz produsul

Inhibitori ai MMP (metaloproteaze ale matricii extracelulare)

MMP 2 i 9 gelatinaze implicate n cancer

Inhibitori MMP

- Acizi hidroxamici: leag ionul de zinc al metaloenzimei

Batimastat cancer ovarian

Marimastat - neautorizat

Prinomastat- neautorizat

Tanomastat- neautorizat

Inhibitori ai telomerazei

Telomeraza enzim care regenereaz telomerii cromozomilor

85% din celulele tumorale au o activitate telomerazic crescut semnificativ

Inhibitori:

- OGN

- Bromura de ethidium

Progrese clinice terapeutice majore n terapia unor cancere dificil de tratat

Tip de cancer Agent terapeutic Observaii

Pulmonar Cetuximab In NSCLC- creterea supravieuirii globale cu 21% la pacieni cu EGFR+

Pancreatic Gemcitabina Dublarea supravieuirii generale

Sn Bevacizumab + Paclitaxel sau docetaxel

Letrozol Inhibitor de aromataz. Se administreaz dup 5 ani de terapie cu tamoxifen

Acid zoledronic

Asociat cu tamoxifen sau cu un inhibitor de aromataz- reduce riscul de recidiv cu 36%. Utilizat i n mielom multiplu, cancer pulmonar i de prostat

Ixabepilon

Cancer de sn refractar la antracicline i taxani

LLC Bendamustina Vindecare 30% fa de 3% dup clorambucil

Progrese clinice terapeutice majore n terapia unor cancere dificil de tratat

Tip de

cancer

Agent

terapeutic

Observaii

Prostat Abiateron Cancer de prostat hormono-refractar. Scade seminificativ PSA (prostatic specific antigen)

Curtisen (OGX-011)

Asociat cu docetaxel+prednison

Tiroidian avansat

Sorafenib Axitinib Motesanib

Inhib neoangiogeneza