Medicaţia anticanceroasă 2013

Prof. dr. O. Oniga

Definiţia cancerului şi a anticanceroaselor Cancerul = boală caracterizată prin transformarea malignă a unor celule • Cauza: acumularea progresivă de mutaţii în genele care controlează creşterea

şi diferenţierea celulară (teoria mutaţiei genetice şi a diferenţierii aberante) • Consecinţe: celule fiice care nu mai răspund la semnalele de oprire a creşterii, îşi pierd

capacitatea de diferenţiere (celulele continuă să prolifereze, rămân relativ imature

funcţional şi au tendinţa de a se acumula)

comportament agresiv (invazie tisulară şi metastaze) Anticanceroasele (antineoplazice, antitumorale)= substanţe capabile să distrugă

(citotoxice) sau să oprească creşterea (citostatice) celulelor canceroase active (care se multiplică şi proliferează)

! Există şi anticanceroase care încetinesc progresia bolii prin inhibarea activării

receptorilor factorilor de creştere celulari (ex: EGFR-receptor al factorului de creştere epidermal)

Principalele grupe de cancer

• ≈ 100 forme de cancer:

1. Carcinoame – tumori solide → origine în celule epiteliale (90% din toate tipurile de cancer)

– piele

– organe interne (plămâni, intestin, etc)

– ţesut glandular (sân, prostată)

2. Sarcoame – tumori care se formează din ţesutul conjunctiv (muşchi, cartilagii, os); rare (2%)

3. Leucemii şi limfoame → origine: celule sangvine sau ale sistemului imunitar (8% din tipurile de cancer)

Terapia cancerului

• Chimioterapie Scop: prevenirea metastazelor la distanţă

• Terapie hormonală (cancere hormonodependente)

• Imunoterapie

• Inhibitori ai RTK

• Radioterapie

• Tratament chirurgical

Ciclul celular şi acţiunea anticanceroaselor

• Faza G1: sinteza materialului necesar diviziunii (desoxiribonucleotide, enzime, proteine) (presinteză a ADN-ului)

• Faza S: replicarea ADN-ului dublarea conţinutului în ADN (copiere precisă a ADN-ului)

• Faza G2: (premitotică)-

elaborarea de proteine ale fusului (citoschelet)

• M- mitoza (diviziunea

celulară)

Celulele neangajate în ciclul celular sunt în faza G0

Acţiunea fazo-specifică a unor anticanceroase

Principiile generale ale chimioterapiei antineoplazice

• doze maxime tolerate

• polichimioterapie (asocierea de citostatice cu mecanisme de

acţiune diferite) pentru prevenirea rezistenţei)

• 4-6 cure succesive

Efecte secundare

consecinţa acţiunii şi asupra celulelor sănătoase care se află în diviziune

celulară rapidă

Generale

Hematologice: anemii, leucopenii, limfopenie şi imunosupresie,

trombopenie

Digestive: greaţă, vomă, tulburări de tranzit, ulceraţii bucale

Piele, mucoase: alopecie, manifestări pigmentare

Specifice

• Toxicitate hepatică: metotrexat

• Toxicitate cardiacă : adriamicine

• Toxicitate pulmonară : bleomicine

• Toxicitate renală : ciclofosfamida, cisplatin, metotrexat

• Inhibarea funcţiei ovariene, diminuarea fertilităţii la bărbaţi

Modalităţi de creştere a selectivităţii citostaticelor

Elaborarea unor forme farmaceutice speciale (microsfere)

Scop: transportul selectiv al citostaticului spre compartimentul „ţintă”

Modulări chimice

– fixarea entităţilor citotoxice pe molecule de transport selectiv cu afinitate

crescută pentru ţesutul tumoral (hormoni, AA, baze purinice, pirimidinice,

peptide)

– sinteza unor „pro-medicamente” care să se bioactiveze prin scindare

selectivă în ţesutul tumoral

Obs.: În ţesutul tumoral predomină: fosfataza acidă, fosfamidaza, tioglicosidaze,

azoreductaze

Cuplarea citostaticelor cu anticorpi monoclonali

Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimică)

A. Chimioterapice anticanceroase

1. Antimetaboliţi (intervin în biosinteza acizilor nucleici şi a proteinelor)

-antifolice

-antipirimidine

-antipurine

2. Agenţi alchilanţi (perturbă funcţiile acizilor nucleici: replicarea,

transcripţia, translaţia)

-azotiperite

-aziridine

-nitrozouree

-organo-Pt, etc.

Copierea ADN

Grupe de medicamente anticanceroase (clasificare farmaco-chimică)

3. Inductori ai degradării ADN

-inhibitori ai topoizomerazelor I şi II

-intercalanţi în ADN

-scindanţi ai ADN-ului

4. Inhibitori ai mitozei

-Vinca-alcaloizii

-taxanii

B. Medicamente hormonale

C. Modificatoare ale răspunsului imun

D. Modificatoare ale semnalizării celulare

1. Antimetaboliţi

• analogi structurali ai metaboliţilor normali (acid folic, nucleotide purinice sau pirimidinice), care funcţionează ca false substraturi

• 2 mecanisme: a. inhibă biosinteza nucleotidelor (şi consecutiv a acizilor nucleici)

(inhibarea trifosforilării desoxiribonucleotidelor, inhibarea ADN-polimerazei, dihidrofolat-reductazei, timidilat-sintetazei, etc)

b. încorporare în acizii nucleici în locul metaboliţilor normali • intervin în faza S a ciclului celular (faza replicării)- citostatice ,,specifice de

fază,, Principalele indicaţii: leucemii, tumori digestive, ovariene şi de sân

Antimetaboliţi. Mecanisme de acţiune

1.1. Antimetaboliţi ai acidului folic (Antifolice)

Metotrexat

Metotrexat (MTX)

Mecanism de acţiune – inhibă dihidrofolat reductaza blocând formarea

acidului tetrahidrofolic (rol donor de grupe C1)

Indicaţii - leucemie acută, corioepiteliom (tumoră malignă uterină)

Alte indicaţii:

- limfoame non-hodgkiniene, cancer bronhopulmonar, mamar, gastric,

testicular, limfom Burkitt

- imunosupresiv – boli autoimune, psoriazis

Condiţionare-cp., fl. inj.

reducerea toxicităţii : asociere cu folinat de calciu (Leucovorin), im la 4-8

ore după MTX

Noi antifolice

• 6-Mercaptopurina (6-MP)

• Fludarabina (fosfat)

• Cladribina

• Pentostatina

Structură asemănătoare cu guanina sau adenina

Mecanism de acţiune:

a. Încorporare în ADN (false nucleotide)

b. Inhibă biosinteza purinelor (inhibă ADN-polimerazele)

1.2. Antimetaboliţi ai bazelor purinice (Antipurine)

6-Mercaptopurina (6-MP)

Antimetabolit al guaninei

• leucemii acute limfoblastice (LAL), mieloblastice (LAM), mieloide

cronice (LMC)

• metabolizare rapidă la acid 6-tiouric

• ↓ vitezei de metabolizare şi ↓ posologiei → asociere cu

ALOPURINOL

• cp. 50 mg, PURINETHOL

• Efecte adverse: mielosupresie

Fludarabina (fosfat) 2-fluoro-adenozina fosfat

• limfoame

FLUDARA - flac. inj. 50mg, oral, cp.

10mg

Cladribina (2-cloro-2’-deoxiadenozina)

• Indicaţii:

-leucemia cu celule B ,,păroase,,

LITAK-sol. inj. (perfuzie venoasă continuă (24h)

-orphan drug

Pentostatina

Indicaţie: leucemie cu tricholeucocite (rară) Administrare: iv

Nucleu diazepino-imidazolic

5-fluorouracil

Ftorafur

Capecitabina

Gemcitabina

1.3. Antimetaboliţi ai bazelor pirimidinice (Antipirimidine)

5-Fluorouracil (5-fluoro-2,4-(1H, 3H)-pirimidin-diona)

• antimetabolit al uracilului

• Inhibă timidilat-sintetaza care metilează uracilul la

timină (sau UMPTMP)

Indicaţii

• tumori solide

FTORURACIL –flac. inj. i.m, iv (perfuzabil)

EFUDIX, FLUOROPLEX - cremă - cheratoze solare,

negi, tumori epidermice

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Ftorafur=Tegafur

• cancer colorectal avansat

• oral -1200mg/zi, asociat cu acid folinic.

Bioprecursori ai 5-FU de uz oral Capecitabina

Indicaţii: - cancerul colorectal metastatic - cancer mamar metastatic (monoterapie sau în asociere cu docetaxel) XELODA-cp.

Gemcitabina

• Analog difluorurat al 2-dezoxi-citidinei

• Cancer pancreatic, pulmonar, vezical, de sân metastazat....

• GEMZAR- pb. inj.

2. Agenţi alchilanţi (perturbă funcţiile acizilor nucleici (replicarea, transcripţia, traducţia)

2.1. Azotiperite 2.2. Aziridine 2.3. Sulfonaţi de alchil 2.4. Derivaţi de nitrozouree

2.5. Triazene

2.6. Complecşi ai platinei

Formează leg. covalente la atomii N7 ai guaninelor

din catena de ADN

Împiedică dedublarea catenelor de ADN

Agenţi alchilanţi. Molecule prototip

2.1. Azotiperite

Mecanism de acţiune

• Azotiperite ioni aziridiniu legături intra/intercatenare → blocarea

replicării ADN + pierderi de baze purinice (similar radioterapiei,

“substanţe radiomimetice”)

• acţionează şi asupra celulelor cu diviziune rapidă (piele, păr, sânge)

Azotiperite. Mecanism de acţiune

Clorambucil şi Melfalan

• Clorambucil- leucemii, limfoame,

neoplasme ovariene, testiculare

LEUKERAN-cp. 2 mg, 5 mg

• Melfalan - leucemii cronice (mielom

multiplu), tumori osoase, neoplasme

ovariene

ALKERAN-cp. 2mg

Ciclofosfamida şi Ifosfamida

(oxazaforine= oxazafosforine)

Utilizare largă - numeroase protocoluri terapeutice Ex. Protocol CMF: ciclofosfamidă-methotrexat-5-fluoro-uracil (cancer de sân)

Metabolizarea şi bioactivarea ciclofosfamidei

Ciclofosfamida

Indicaţii • spectru larg (forme solide şi moi de cancer) • imunosupresiv – poliartrită reumatoidă, lupus ENDOXAN (SINDAN)-i.v., flac. pb. liofilizată, oral– dj. Efecte secundare • toxicitate renală (risc de cancer vezical secundar)- redusă cu Mesna

(UROMITEXAN) care leagă acroleina prin intermediul grupei SH

Ifosfamida

Spectru antitumoral larg

• HOLOXAN - pulbere inj.

2.2. Aziridine Thiotepa (triaziridino-tiofosfina) şi Mitomicina C

Thiotepa

• alchilant trifuncţional

• cancer mamar metastatic, vezical

• flac. pulbere inj.

Mitomicina C

• antibiotic citotoxic (S. caespitosus)

• cancer sân, colon, rect, vezică

• injectabil şi intravezical (cancer vezical)

2.3. Sulfonaţi de alchil Busulfan, Treosulfan

• se leagă de N7 al guaninei → legături încrucişate între catenele ADN-ului

• oral în leucemia mieloidă cronică

Treosulfan – recent autorizat

Busulfan

2.4. Derivaţi de nitrozouree

• Carmustine (BCNU)

• Lomustine (CCNU)

• Fotemustine

• Liposolubilitate crescută efect şi la nivelul tumorilor SNC

Mecanism de acţiune

Carmustine (BCNU) (biscloroetil-nitrozoureea)

• tumori cerebrale

• flac. pb. uz parenteral

Lomustine (CCNU) (ciclohexil-cloroetil-nitrozouree)

• Tumori maligne cerebrale

• Limfoame maligne

• Cancere bronhopulmonare

• Cancere gastrice, colorectale

• Neoplasme ORL

• Melanom malign

• oral caps. 20 mg (NIPALKIN)

Fotemustine (derivat fosfonat)

• Indicaţii: melanom malign diseminat (metastaze cerebrale)

• pb. uz parenteral

Fosfonat de dietil

2.5. Triazene

• Dacarbazina

• Temozolomida

(O6-alchilguanin-ADN-alchil transferaza)

(Enzima de reparare- la originea chimiorezistentei)

Dacarbazina şi Temozolomida

Dacarbazina

• melanom malign

• limfoame, sarcoame

• cancer pancreatic

• carcinom al tiroidei

• DALTRIZEN - iv

Temozolomida

• melanom malign matastatic

• tumori SNC

• TEMODAL-capsule

2.6. Complecşii platinei

• Cisplatina

• Carboplatina

• Oxaliplatina

o după hidroliza la monohidrat sau dihidrat, se leagă de N7 al guaninei punţi inter sau intracatenare

o Indicaţii numeroase: cancer testicular, tiroidian, ovarian, col uterin, sân, plămân, vezical, esofagian

Formarea produşilor de ,,adiţie” ai cisplatinei cu ADN-ul

Cisplatina [PtII(NH2)2Cl2]

• configuraţie plan pătratică; izomerul cis este activ

• numeroase scheme chimioterapice • pulbere liofilizată - perfuzii i.v lente (1-6 ore) • Efecte secundare numeroase şi greu de suportat: digestive,

neurotoxice (ototoxicitate până la pierderea auzului), nefrotoxicitate

Carboplatina [cis-diamino(ciclobutan-1,1-dicarboxilato)-platina]

Cancer ovarian avansat

CARBOPLATIN -sol. inj.

Oxaliplatina (ciclohexano-1,2-diamino-oxalato-platina)

• primă linie în cancerul colorectal metastazat ELOXATIN (Sanofi)

Nou compus al Platinei: Satraplatina - cancer de prostată

3. Inductori ai degradării ADN-ului

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I

-Topotecan

-Irinotecan

3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II

Podofilotoxine

- Etopozid

- Tenipozid

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II şi agenţi intercalanţi

Antibiotice anticanceroase

- Actinomicine

- Antracicline

3.4. Scindanţi ai ADN-ului

-Bleomicine

Topoizomerazele I şi II

• Asigură despiralizarea ADN (relaxarea forţelor de torsiune în momentul replicării) după ce iniţial au produs ruperi tranzitorii ale unei catene (topoizomeraza I) sau a ambelor catene (topoizomeraza II), după care asigură noua respiralizare

• Inhibitorii topoizomerazelor inhibă replicarea ADN

Agenţii intercalanţi

• molecule aromatice policondensate, cu structură plană care după intercalare provoacă o detorsionare a moleculei de ADN şi împiedică progresia ADN-polimerazelor

• produc şi o legare de topoizomeraza II

3.1.Inhibitori ai topoizomerazei I • Derivaţi de SS ai camptotecinei (Camptotecha acuminata)

• structură pirano-indolizino-chinoleină

Topotecan - carcinom pulmonar cu celule mici, ovarian metastatic Irinotecan – cancer colorectal Administrare: perfuzii iv

3.2. Inhibitori ai topoizomerazei II Derivaţi ai podofilotoxinei

Etopozid-sol. perfuz. • tumori testiculare, pulmonare Tenipozid-sol. perfuz. • tumori cerebrale, vezicale, limfoame

Nucleu tetrahidronaftalinic condensat cu o lactonă şi un dioxolan

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II şi agenţi intercalanţi Actinomicine

Dactinomicina (Actinomicina D)

• Sursă: Streptomyces antibioticus -

structură fenoxazinică (actinocina) şi

două lanţuri peptolidice identice

(cromopeptidă)

• Inhibă topoizomeraza II + se

intercalează între 2 perechi de baze

(G-C)

• Indicaţii: cancer renal, carcinom

testicular şi uterin, rabdomiosarcom

3.3. Inhibitori ai topoizomerazei II şi agenţi intercalanţi Antracicline (Rubicine)

• antibiotice tetraciclice naturale sau de semisinteză • toxicitate cardiacă ↑ Reprezentanţi: Gen.1. Doxorubicina (Adriamicina) - formă lipozomală pegylată cu durată

de acţiune mare Daunorubicina Gen.2. (fără chimiorezistenţă încrucişată cu gen1, toxicitate cardiacă

redusă) Epirubicina Zorubicina Idarubicina • Indicaţii: leucemii, cancere solide (pulmonar, hepatic, gastric,

pancreas.....)

Interacţiunea rubicinelor cu ADN-ului cu formarea legăturilor covalente intercatenare

- se leagă de bazele din ADN producând despiralizarea locală a lanţului,

- blochează şi procesele de reparare ale ADN-ului (inhibarea topoizomerazei II) prin blocarea refacerii catenelor de ADN clivate

-pot produce radicali liberi toxici pentru ADN ( mecanism secundar)

3.4. Agenţi scindanţi ai ADN Bleomicine

• Sursă: Streptomyces verticillus • Structură glicoproteică (amestec de Bleo A2

şi Bleo B2) • Prin cuplare cu ionii feroşi → complex

Bleomicină-Fe+2- O2→ radicali liberi care alterează ADN-ul (rupturi mono şi bicatenare în lanţul de ADN (agenţi radiomimetici).

• Indicaţii: cancere cu celule scuamoase, boala Hodgkin, cancer testicular

• toxicitate pulmonară • BLEOCIN - pulbere injectabilă

4. Compuşi care acţionează prin blocarea mitozei (Toxice ale fusului)

- Inhibă funcţionarea fusului mitotic constituit prin autoasamblarea tubulinei

(proteină specifică) blocând celulele în faza de mitoză → apoptoza celulară - Formarea microtubulilor este un proces dinamic de asamblare/deasamblare a tubulinelor

alfa şi beta. Orice afectare a acestui proces conduce la apoptoză

a. Alcaloizi indolici din Vinca rosea (tip Vincamină)-inhibă polimerizarea

tubulinei

Vinblastina

Vincristina

Vinorelbina

Vindesina

b. Taxani : Paclitaxel (Taxol), Docetaxel, Cabazitaxel (semisinteză)-inhibă

depolimerizarea microtubulilor (stabilizatori)

naturali

semisinteză

Taxani

B. Terapia hormonală

• tratament paleativ al tumorilor maligne din ţesuturile hormonal dependente:

• prostată

• sân

• endometru

• tiroidă

• Obiectiv urmărit: aportului de hormoni la nivelul tumorii (testosteron, respectiv estrogen)

Strategii:

• a. Inhibarea secreţiei de hormoni endogeni

• b. Blocarea receptorilor pentru hormonii

endogeni

Hormonoterapia în cancerul de prostată

• antiandrogeni (Cyproterona acetat, Abiaterona, Nilutamida, Flutamida)-

inhibă formarea complexului testosteron - receptor

• Antagoniştii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin) = peptide

cu structură asemănătoare hormonului hipotalamic LH-RH)

↓ conc. gonadotrofinelor hipofizare (LH, FSH) care acţionează asupra

testiculului ↓ concentraţia plasmatică de testosteron =,,castrare chimică,,

Legendă: LH-RH = Luteinising Hormone Releasing hormone (stimulează

sinteza şi eliberarea de LH şi FSH care induc secreţia de hormoni sexuali

gonadali - estradiol, progesteron, testosteron)

Antiandrogeni

Hormoni cu structură peptidominetică

Hormonoterapia în cancerul mamar şi endometrial

• antiestrogeni (tamoxifen citrat)- blochează receptorii estradiolului

• inhibitori ai aromatazei (aminoglutetimida, exemestan, anastrozol,

letrozol). Aromataza = enzimă prezentă în ţesutul mamar care catalizează

conversia testosteronului în estradiol

• Antagoniştii LH-RH (Leuprolin, Goserelin, Buserelin, Triptorelin )

Mecanism: ↓ concentraţia plasmatică de estrogeni prin ↓

gonadotrofinelor hipofizare care acţionează asupra ovarului =,,castrare

chimică,,

Antiestrogeni

Inhibitori ai aromatazei

Inhibitori ai aromatazei

C. Modificatori ai răspunsului imunitar

• Interferonii alfa • Interleukine • Vaccinuri antitumorale (anti papiloma virus) • Anticorpi monoclonali simpli şi imunoconjugaţi (vezi Inhibitori

ai RTK)

- stimulează mecanismele de apărare naturale sau declanşează un răspuns antitumoral din partea gazdei - fără citotoxicitate directă

Interferonii alfa

• glicoproteine obţinute prin tehnica ADN-ului recombinant

• IFNa2a

• IFNa2b

• Indicaţii:

- leucemii, limfoame, sarcom Kaposi la bolnavii de SIDA, melanom malign diseminat, cancer renal avansat

- hepatita cronică B şi C

Pulbere liofilizată ptr. sol. inj.( sc sau im).

Efecte secundare: sindrom pseudogripal (reversibil în 4-5 zile)

Interleukine (IL)

• IL1→ IL13

• IL2-interes terapeutic; glicopeptidă, 133 AA

• Stimulează proliferarea şi activitatea limfocitelor T şi B

Aldesleukina (DCI)

- obţinută prin tehnologia ADN-ului recombinant, din E. coli

- activează liza celulelor tumorale

Indicaţii: adenom renal metastatic

Flacon liofilizat, perfuzie IV continuă

Noi abordări în terapia cancerului

Agenţi stabilizanţi ai progresiei tumorale → acţiune ţintită: receptori,

gene sau proteine implicate în căile de semnalizare celulară

a.- antagonişti ai receptorilor factorilor de creştere

- inhibitori ai neoangiogenezei

- inhibitori ai metastazării

- inductori de apoptoză sau senescenţă

b.- inhibitori ai chimiorezistenţei (ai gpP)

Antagonişti ai receptorilor factorilor de creştere (RTK)

• RTK - receptori tirozinkinazici

• Activarea mediată de factorii de creştere ai RTK → rol important în semnalizarea celulară

• este frecvent dereglată în celulele canceroase

Mutaţii/supraexprimare

RTK → oncoproteine

semnalizare celulară aberantă

TK Domeniu intracelular

Domeniu transmembranar

Domeniu extracelular

Structura receptorilor tirozinkinazici

RTK Factor de creştere Rol în oncogeneză

EGFR

(HER 1-4)

EGF

(epidermal)

invazie, metastazare

VEGFR (1-3) VEGF A-E

(endoteliu vascular)

angiogeneză

PDGFR (a, b) PDGF

(derivat din plachete)

angiogeneză

FGFR (1-5)

FGF

(fibroblastică)

angiogeneză, metastazare

HGFR (MET) HGF

(hepatocitară)

creşterea invazivă

RTK şi rolul oncogenetic

RTK tip Her

Celula normală Celulă canceroasă

Supra-reglare

(Up-regulation)

Mutaţii

Consecinţe ale supraexprimării receptorilor pentru factori de creştere

TK

Transducţia semnalului în celulele normale

TK ATP ATP

Multiplicare celulară Apoptoză

Angiogeneză fiziologică

Transcrierea genelor

Progresia ciclului celular

+

TK TK

Transducţia semnalelor în celula tumorală (exemplu: EGFR hiperexprimat)

Supravieţuire (anti-apoptoză)

PI3-K

STAT3

AKT PTEN

MEK

Transcrierea genelor Progresia ciclului cel. MAPK

Proliferare

Rezistenţă chimioterapie/

radioterapie Angiogeneză

Metastazare

pY

pY

RAS RAF

SOS GRB2 pY

G1

S M

G2

TK TK TK TK

Strategii pentru inhibarea receptorilor tirozin-kinazici (RTK)

- - -

-

Inhibitori tirozinkinazici

(Molecule mici)

mAbs anti-GFR

mAbs anti-ligand

Abs Bispecifici Celulă imună

ATP TK

-

Receptor

capcană

a. Anticorpi monoclonali (mAb)

• produse biologice au capacitatea de a recunoaşte cu specificitate o

antigenă de la suprafaţa celulei tumorale de care se fixează

• oferă premizele unei terapii ţintite spre ţesutul tumoral

• pot acţiona ca atare, prin proprietăţile lor electrice (mAb neconjugaţi)

sau pot fi purtători ai unui citotoxic sau radionuclid

• structură formată din 4 catene peptidice care formează un Y.

Anticorpi monoclonali simpli

• se fixează pe antigene specifice: CD20 din limfoamele

Hodgkiniene, proteina HER-2 din cancerul de sân, etc) şi induc

efect antitumoral

Exemple:

Rituximab- limfoame non-Hodgkiniene

Cetuximab- tumori colo-rectale

Trastuzumab - cancer sân cu receptor HER-2 in exces

Alemtuzumab - leucemie limfoidă

Lintuzumab - leucemie mieloidă

Aclizumab -leucemie mieloidă

Anticorpi monoclonali conjugaţi

• mAb + Moleculă (citostatic sau radionuclid)= anticorp monoclonal conjugat

• Tipuri

mAb-Agent citotoxic

Exemplu: Gemtuzumab-ozogamicină (leucemie mieloidă recidivantă)

mAb-radionuclid

Exemple:

Tositumomab-131I (limfoame non-Hodgkin)

Pentumomab-90Y (cancer ovarian)

Mab-Inhibitori ai EGFR

DCI. Denumire comercială Indicaţii terapeutice. Observaţii

Trastuzumab

FDA (2000) - cancer de sân metastazat (Her2 supraexprimat) FDA (2006) - cancer de sân precoce (Her2)

Panitumumab

FDA (2006) - carcinom colo-rectal metastazat

Cetuximab

-Faza II/III – NSCLC, cancer de cap şi gât - Marea Britanie - cancere avansate sau metastazate de colon şi rect + irinotecan

Mab-Inhibitori ai VEGFR

DCI. Denumire comercială Indicaţii

Bevacizumab

FDA (2004) – cancer colorectal metastazat - NSCLC FDA (2008) – cancer de sân metastazat (HER2 negativ) + paclitaxel

Aflibercept

-Neovascularizări oculare patologice -Faza III – cancer de prostată, NSCLC

b. Oligonucleotide antisens (OGN)

• oligonucleotide sintetice cu lanţ scurt produse prin inginerie genetică • complementare lanţului “în sens normal” al ARN-ului mesager • acţiune ţintită asupra mARN → inhibă translaţia şi în final sinteza de proteine • Cea mai promiţătoare moleculă: oblimersen

TERAPIA ANTISENS: permite inhibarea ţintită a expresiei unei gene

Oblimersen sodic (Genasense)

• Ţintă: gena BCL-2 care codifică o proteină cu rol antiapoptotic

• Supraexpresia proteinei căi aberante de apoptoză = rezistenţa celulelor maligne faţă de chimioterapie/radioterapie

• melanom, cancer pulmonar, prostată hormono refractar, mielom multiplu, LLC

Moleculă pipeline: Aprinocarsen (Affinitak)– inhibă gena care codifică proteinkinaza C alfa (enzimă cu rol în progresia tumorală)

Obstacole în calea utilizării terapeutice a oligonucleotidelor antisens

• stabilitatea metabolică redusă

• dificultăţi legate de transportul şi penetrabilitatea intracelulară

• Optimizări

- cuplarea la o poliamină (analog structural al spermidinei- rol în metabolismul celular) sau cu vectori ca MBO (Mixted Backborne Oligonucleotides)

- utilizarea formelor lipozomale

c. Inhibitori ai RTK cu masă moleculară mică

,,Small-molecules,, blochează autofosforilarea şi activarea RTK în domeniul intrecelular blocarea semnalizării aberante

Inhibitori VEGFR cu masă moleculară mică

Structură chimică. DCI

Indicaţii

FDA (2006) - carcinom renal metastatic, GIST

FDA (2007) - carcinom hepatocelular, renal metastatic

Alţi inhibitori VEGFR: Axitinib şi Motesanib – autorizaţi în cancerul de prostată (2008)

Inhibitori ai receptorilor factorilor de creştere derivaţi din plachete (PDGFR)

Indicaţii

-tumori stromale gastrointestinale metastazate

-maladii mieloproliferative

-2008 - adjuvant în terapia GIST rezectat

Inductori ai apoptozei

• Bortezomib – pseudopeptidă care activează moartea celulară programată a celulelor tumorale

• Se leagă de proteazom (complex de enzime proteolitice care hidrolizează proteinele proapoptotice ) prin atomul de bor

• Inhibarea proteazomului împiedică liza unor proteine pro-apoptotice

• Autorizat în mielom multiplu

Inhibitori ai angiogenezei şi metastazării

• Angiogeneza tumorală (neoangiogeneza) -formarea de noi vase sanguine din endoteliul sistemului vascular existent

Evoluţia ţesutului normal spre ţesut canceros

Invazia şi metastazarea unei tumori

Inhibitori ai angiogenezei şi metastazării

• împiedică producerea de noi vase în interiorul tumorii prin blocarea factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGF)

• → celulele neoplazice(au metabolism crescut) sunt private de nutrienţi

Bevacizumab (Avastin)- aprobat în Europa ca terapie de primă linie în cancerul colorectal, alături de terapiile clasice

Ex: Bevacizumab(1) se leagă de factorul de creştere al endoteliului vascular-VEGF(2), blocând legarea acestuia de receptorii săi-VEGFR (4)

Progrese recente în terapia cancerului

Inhibitori ai histon-desacetilazelor

• În celule, ADN-ul este asociat cu proteine bazice denumite histone, formînd cromatina • Remodelarea cromatinei stă la baza - transcripţiei genelor - replicării - reparării ADN - condensării ADN - segregării cromozomilor • Remodelarea cromatinei este realizată prin acetilarea resturilor de lisină de la capătul proteinelor histonice prin intermediul histonacetil-transferazelor. Îndepărtarea grupei acetil este realizată de histondesacetilaze (HDACs)

HDACs

• HDAC1-10

• HDAC 8 şi 9 sunt exprimate mai mult în ţesuturile tumorale decât în cele normale

• În celulele tumorale creşte activitatea histon-desacetilazelor

• Inhibarea HDAC – blocarea remodelării cromatinei

Clase de HDACi

• Acizi hidroxamici

• Acizi carboxilici

• Benzamide

• Epoxizi

• Peptide ciclice

Autorizat: Vorinostat (acid hidroxamic)

Vorinostat (Zolinza)

• In vitro, determină acumularea histonelor acetilate şi induce oprirea ciclului celular şi induce apoptoza celulelor transformate malign

• Limfom cutanat cu celule T

• 400mg/zi oral, cu alimente

Antagonişti ai multidrug-rezistenţei

• antagonişti ai gpP capabili să

restaureze activitatea unor citotoxice faţă de care s-a instalat rezistenţa

• faza III de evaluare clinică Psc 833 (VALSPODAR) - derivat al ciclosporinei A - util în cursul tratamentelor pe

bază de antracicline

Valspodar

Antagonişti ai multidrug-rezistenţei

• Oct 144-093

• triaril-imidazol

• asociat antraciclinelor, taxanilor şi alcaloizilor din Vinca

• Tariquidar

• derivat al acidului antranilic

• utilizarea vizează rezistenţa la antitumoralele de origine naturală

Noi direcţii de cercetare

- inhibitori ai proteinkinazei C

- inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)

- inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)

- inhibitori ai MMP (metaloproteine ale matricii)

- inhibitori ai telomerazei

- inhibitori ai COX-2

Inhibitori ai proteinkinazei C

• PKC- prima kinază identificată a avea un rol important în boala canceroasă

• Rol: semnalizarea celulară (fosforilează grupe OH ale serinei şi treoninei)

• Puţini inhibitori în dezvoltare (dificultatea inhibării selective a PKC (3 familii, 12 izoforme), fără a afecta sinteza generală de proteine

• Briostatina şi Staurosporina

Inhibitori ai fosfolipazei C (PLC)

• scindează fosfolipidele (fosfatidil-inozitol bifosfatul membranar (PIP2) în inozitol-trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG)).

• Rol:

- transducţia intracelulară a semnalelor

- creşterea influxului de calciu intracelular

- activarea proteinKinazei C

Inihibitori numeroşi în studiu experimental

Inhibitori ai farnesil-transferazei (FTase)

• Rol: asigură ancorarea proteinelor Ras şi Rho în membrana

citoplasmatică (etapă necesară procesului de expresie a genelor)

• Inhibitorii: peptide sau nonpeptide care mimează o secvenţă de AA a proteinei Ras

• Previn activarea oncogenei Ras

• Tipifarnib (Zarnestra)- a fost studiat în cancer colorectal metastazat şi LAM

• 2005- FDA – nu autorizează produsul

Inhibitori ai MMP (metaloproteaze ale matricii extracelulare)

• MMP 2 şi 9 – gelatinaze implicate în cancer

• Inhibitori MMP

- Acizi hidroxamici: leagă ionul de zinc al metaloenzimei

Batimastat – cancer ovarian

Marimastat - neautorizat

Prinomastat- neautorizat

Tanomastat- neautorizat

Inhibitori ai telomerazei

• Telomeraza – enzimă care regenerează telomerii cromozomilor

• 85% din celulele tumorale au o activitate telomerazică crescută semnificativ

• Inhibitori:

- OGN

- Bromura de ethidium

Progrese clinice terapeutice majore în terapia unor cancere dificil de tratat

Tip de cancer Agent terapeutic Observaţii

Pulmonar Cetuximab In NSCLC- creşterea supravieţuirii globale cu 21% la pacienţi cu EGFR+

Pancreatic Gemcitabina Dublarea supravieţuirii generale

Sân Bevacizumab + Paclitaxel sau docetaxel

Letrozol Inhibitor de aromatază. Se administrează după 5 ani de terapie cu tamoxifen

Acid zoledronic

Asociat cu tamoxifen sau cu un inhibitor de aromatază- reduce riscul de recidivă cu 36%. Utilizat şi în mielom multiplu, cancer pulmonar şi de prostată

Ixabepilon

Cancer de sân refractar la antracicline şi taxani

LLC Bendamustina Vindecare 30% faţă de 3% după clorambucil

Progrese clinice terapeutice majore în terapia unor cancere dificil de tratat

Tip de

cancer

Agent

terapeutic

Observaţii

Prostată Abiateron Cancer de prostată hormono-refractar. Scade seminificativ PSA (prostatic specific antigen)

Curtisen (OGX-011)

Asociat cu docetaxel+prednison

Tiroidian avansat

Sorafenib Axitinib Motesanib

Inhibă neoangiogeneza