MEDICAMENTELE ANTIPSIHOTICE. NEUROLEPTICELE

Neurolepticele se mai numesc şi tranchilizante majore sau antipsihotice şi au fost introduse în terapie în anii 50. Descoperirea lor a reprezentat un pas uriaş în dezvoltarea psihiatriei, înlocuind în tratamentul psihozelor cămaşa de forţă.

Principalele tipuri de psihoze sunt:- schizofrenia- psihoza maniaco-depresivă- psihozele organice cauzate de alcoolism, boli organice sau traumatisme craniene.

Neurolepticele sunt folosite în tratamentul schizofreniei. Aceasta este o boală ce afectează aproximativ 1% din populaţie, debutează la vârstă tânără, cel mai adesea în adolescenţă, are evoluţie cronică şi o importantă componentă ereditară. Principalele manifestări ale bolii sunt reprezentate de halucinaţii, delir, tulburări de gândire, acestea constituind simptomatologia pozitivă a bolii. Formele cu simptomatologie negativă sunt autismul şi indiferenţa afectivă.

Clasificarea medicamentelor antipsihotice.Principala clasificare a medicamentelor neuroleptice este realizată după

criteriul clinic, potrivit căruia neurolepticele se împart în neuroleptice tipice (clorpromazina, haloperidol, etc) şi neuroleptice atipice (clozapina, risperidona, sulpiridul, olanzapina).

Distincţia între cele două grupe se bazează pe:- incidenţă redusă a efectelor extrapiramidale la cele atipice- eficacitatea în formele rezistente- eficacitatea asupra simptomatologiei negative

Din punct de vedere al structurii chimice există mai multe clase de neuroleptice:a) fenotiazineb) tioxantenec) butirofenoned) neuroleptice cu structură chimică diversă (cele atipice)

Efectele farmacologice ale neurolepticelor.Aceste efecte pot fi încadrate în aşa-numitul sindrom neuroleptic, care apare la

bolnavii psihotici după doze mari de neuroleptice şi este caracterizat prin următoarele efecte:1. Efect ataractic Sedarea produsă de neuroleptice este diferită de cea pe care o produc celelalte clase de medicamente deprimante ale SNC.

La omul normal efectul ataractic se traduce printr-o stare de indiferenţă faţă de stimulii din mediul extern, indiferenţă afectivă, apatie, scăderea iniţiativei, diminuarea performanţelor psihomotorii. (ataraxie = „pacea minţii”, cuvânt grecesc)

La bolnavii psihotici, sedarea produsă de neuroleptice este benefică prin diminuarea agitaţiei caracteristice bolii.

La animalele de experienţă, neurolepticele reduc activitatea motorie spontană, iar în doze mari produc catalepsie (stare în care animalele rămân nemişcate, chiar imobilizate într-o poziţie nefirească).

Intensitatea efectului sedativ este variabilă pentru diferitele medicamente. Unele dintre neuroleptice au efect sedativ marcat fiind denumite „neuroleptice sedative” în timp ce la alte neuroleptice efectul sedativ este redus.

Neurolepticele potenţează efectele altor deprimante ale SNC, inclusiv al alcoolului.

La schizofreni, neurolepticele ameliorează tulburările de somn existente.

1

2. Efectul antipsihotic: Neurolepticele sunt capabile să atenueze tulburările de gândire care apar în schizofrenie, delir, halucinaţii, stări confuzive, agresivitatea, simptomatologia negativă. În funcţie de acţiunea lor asupra unuia sau altuia dintre simptome, neurolepticele au fost clasificate în neuroleptice sedative, la care predomină efectul de liniştire a pacientului şi neuroleptice incisive, halucinolitice, unele dintre acestea acţionând şi asupra simptomatologiei negative.3. Efectele vegetative Pe lângă receptorii dopaminergici, majoritatea neurolepticelor blochează şi receptorii colinergici, adrenergici, histaminergici şi serotoninergici având acţiuni M-colinolitice, α-adrenolitice, antihistaminice şi antiserotoninice. Efectele M-colinolitice se traduc prin xerostomie, tulburări de vedere, micţiuni dificile, constipaţie, tahicardie. Datorită efectelor α-adrenolitice poate să apară hipotensiune ortostatică, congestie nazală, inhibiţia ejaculării.

Alte efecte vegetative ale neurolepticelor sunt reprezentate de efectul antivomitiv, datorat inhibării zonei chemoreceptoare a vomei din bulb, şi efectul hipotermizant care se produce prin inhibarea centrilor termoreglatori hipotalamici.4. Efectele endocrine Prin blocarea receptorilor dopaminergici se produce creşterea secreţiei de prolactină, ceea ce poate determina apariţia sindromului amenoree–galactoree, creşterea libidoului, pozitivarea falsă a testelor de sarcină la femei, scăderea libidoului şi ginecomastie la bărbaţi.5. Efectele extrapiramidale: Acestea apar după folosirea îndelungată a tratamentului şi sunt reversibile şi ireversibile. Neurolepticele incisive şi cele cu potenţă mare produc mai frecvent fenomene extrapiramidale.6. Efectele cardiovasculare se traduc prin hipotensiune cu caracter ortostatic, datorată blocadei receptorilor alfa-adrenergici. Compensator apare tahicardie. 7. Efecte neurofiziologice: neurolepticele produc modificări în frecvenţa şi amplitudinea traseului EEG, determinând apariţia de unde lente şi creşterea sincronizării traseelor8. Mecanism de acţiune Neurolepticele acţionează asupra receptorilor dopaminergici centrali pe care îi blochează. La nivelul creierului există 5 sisteme dopaminergice:

- sistemul nigrostriat care controlează activitatea motorie voluntară- sistemul mezolimbic-mezocortical care reglează comportamentul

afectiv- sistemul tuberoinfundibular care reglează secreţia de prolactină- sistemul medulo-periventricular cu posibile implicaţii în

comportamentul alimentar- sistemul hipotalamic incerto-lateral care conectează hipotalamusul cu

nucleul septal lateral, având funcţie incertă.Toate neurolepticele blochează receptorii dopaminergici. Acţiunea

antipsihotică se datorează blocării receptorilor D în sistemul mezolimbic-mezocortical. Efectele extrapiramidale sunt produse prin blocarea receptorilor dopaminergici în corpii striaţi cu înlăturarea controlului inhibitor asupra unor neuroni colinergici. Hiperprolactinemia se explică prin blocarea receptorilor dopaminergici în sistemul tuberoinfundibular, iar modificările comportamentului alimentar se datorează blocării receptorilor dopaminergici în sistemul medular periventricular.

Receptorii dopaminergici centrali (D) sunt încadraţi în două mari familii:D1-like şi D2-like.Familia D1-like cuprinde receptorii D1 şi D5. Aceşti receptori sunt receptori în serpentină şi au ca mesager secund stimularea adenilat ciclazei şi creşterea cAMP.

2

Familia D2-like include receptorii D2, D3 şi D4. Toţi sunt receptori cuplaţi cu proteinele G, având ca mesager secund inhibarea adenilat-ciclazei, scăderea cAMP, blocarea canalelor de Ca şi deschiderea canalelor de K.Efectul antipsihotic este legat de blocarea receptorilor D2. Pentru a se instala efectul antipsihotic este necesară blocarea a 80% din receptorii D2.

Neurolepticele clasice blochează în egală măsură receptorii D1 şi D2.

Neurolepticele de generaţie nouă, atipice, prezintă selectivitate, blocând numai receptorii D2. Clozapina acţionează selectiv asupra receptorilor D4 pe care îi blochează.

Reacţiile adverse ale neurolepticelorEfecte adverse ale neurolepticelor decurg din exagerarea efectelor

farmacologice ale acestor medicamente.Efecte neurologice: neurolepticele produc după administrare fenomene de tip

extrapiramidal. Acestea pot fi reversibile şi ireversibile.Tulburările extrapiramidale reversibile includ: acatisia (nelinişte motorie cu tendinţa de mişcare continuă), parkinsonismul şi reacţiile distonice acute.Parkinsonismul constă în manifestări asemănătoare celor din boala Parkinson; poate remite spontan după 3-4 luni de tratament sau poate să cedeze la administrarea de anticolinergice centrale (Trihexifenidil).Reacţiile distonice acute se manifestă ca şi torticolis, spasme tonice, grimase faciale etc. Acestea apar mai frecvent la adolescenţi şi adulţii tineri, având caracter trecător. Cedează la administrarea de anticolinergice centrale. Reacţiile extrapiramidale ireversibile:Cele mai grave reacţii de tip extrapiramidal sunt diskineziile tardive, care apar după tratament îndelungat cu doze mari de neuroleptice şi sunt ireversibile. Pentru a preveni apariţia lor, se impune pe cât posibil folosirea de medicamente în cea mai mică doză capabilă să controleze simptomele, de asemenea este recomandată folosirea neurolepticelor de nouă generaţie, cu potenţial de a produce astfel de reacţii mai redus.

Efecte metabolice şi endocrine: hiperprolactinemie cu amenoree la femei şi ginecomastie la bărbaţi, obezitate (datorită efectului antiserotoninic).

Efecte cardiovasculare: hipotensiune ortostatică, aritmii ventriculare (mai ales la tioridazină)

Alte efecte adverse includ: - sedarea aparută la unele neuroleptice (se dezvoltă toleranţă după tratament prelungit)- fenomene M-colinolitice ca: uscăciunea gurii, constipaţie, creşterea presiunii intraoculare. Neurolepticele care au acţiuni M-colinolitice pronunţate produc efecte extrapiramidale mai scăzute (clozapina, tioridazin).- icter (mai ales la fenotiazine)- leucopenie şi agranulocitoză (mai ales la clozapină)- sindromul neuroleptic malign caracterizat prin hipertermie, acidoză şi rigiditate musculară, putând preta la confuzii de diagnostic cu o boală infecţioasă. Se pare ca se datorează blocării excesiv de rapide a receptorilor dopaminergici postsinaptici. Poate fi tratat cu miorelaxante de tip Dantrolen sau Diazepam.

Indicaţiile neurolepticelor1. Schizofrenie acută2. Recurenţa puseelor de schizofrenie acută, tratamentul cronic al schizofreniei

care permite reinserţia socială a multor bolnavi trataţi corect3. Schizofrenie cu simptomatologie negativă (eficienţă redusă)

3

4. Adjuvante în manie5. Tratamentul tulburărilor de comportament în boala Alzheimer6. Antiemetice: Tietilperazina, Proclorperazina, Haloperidolul, Clorpromazina.7. Preanestezie: neurolepticele cu proprietăţi antihistaminice H1.

8. Neuroleptanalgezie: Droperidolul9. Hipotermie controlată în unele intervenţii chirurgicale

Farmacocinetică Absorbţia digestivă este inegală, mai bună după administrare i.m. Se leagă în

proporţie crescută de proteinele plasmatice, se acumulează în creier. Sunt metabolizate hepatic şi eliminate renal sub formă modificată.

Contraindicaţii: prudenţă la vârstnici, ateroscleroză avansată, alergie specifică. Compuşii cu proprietăţi colinolitice marcate nu se vor folosi în caz de glaucom cu unghi închis, adenom de prostată, constipaţie.

ReprezentanţiFENOTIAZINELENeurolepticele fenotiazinice au în molecula lor nucleul fenotiazinic, o

structură triciclică ce cuprinde două inele benzenice legate printr-un atom de sulf şi unul de azot.

CLORPROMAZINA (Clordelazin+, Largactil®, Plegomazin®) drj 25 mg f. 5 ml cu 25 mg.

A fost primul medicament neuroleptic utilizat. Este o fenotiazină cu catenă alifatică, cu proprietăţi sedative marcate. Efectul antihalucinator este moderat, iar cel antiautistic slab. Are şi efect antiemetic. Produce răspunsuri vegetative pronunţate, mai ales hipotensiune arterială ortostatică.Se administrează p.o. drj.25 mg. sau i.m în stări psihotice acute.Dozele recomandate 100-500 mg/zi, doze la care se ajunge treptat. La copil doza este de1 mg/kg/zi. Ca antiemetic se administrează 10 – 50 mg de 2 ori pe zi.Efectele secundare sunt cele cunoscute la neuroleptice: sedare, tulburări endocrine,convulsii la doze mari.Avantaje: este un medicament ieftin, există multă experienţă clinică cu acesta.

LEVOMEPROMAZINA (Levomepromazina+) cpr. 2 mg şi 25 mg, f. 25 mg/ml

Este o fenotiazină cu proprietăţi sedative marcate, acţiune antipsihotică slabă, având şi proprietăţi analgezice. Se administrează p.o sau i.m în doza de 100-200 mg/zi.

TRIFLUPROMAZINA (Trifluoperazin+) drj. 5 mg, f. 2mg/mlAsemănătoare Clorpromazinei, are efect sedativ mai redus. Se administrează în doza de 50-150 mg/zi.

TIORIDAZINA (Tioridazin+) drj. 5 mg şi 50 mgEste un neuroleptic fenotiazinic cu proprietăţi anxiolitice şi sedative puternice; nu

modifică pragul convulsivant şi nu determină tulburări motorii extrapiramidale marcate. În doze mari poate produce aritmii ventriculare. Indicată în psihoze şi nevroze.

PERICIAZINA (Neuleptil®) caps. 10 mg, sol. de uz intern 4%Fenotiazină cu proprietăţi antiagresive şi anxiolitice puternice. Este folosită în tratamentul tulburărilor de comportament şi al încăpăţânării patologice la copil şi adolescent. De asemenea se indică în agresivitatea alcoolicilor, a epilepticilor şi a oligofrenilor. Dozele utile în aceste cazuri sunt de :15-30 mg/zi. În psihoze, dozele sunt mai mari, până la 250-300 mg/zi.

4

PIPOTIAZINA (Piportil®) f .1 ml. sol. uleioasă pentru inj. i.m. 25 mgCompus fenotiazinic cu proprietăţi halucinolitice, dezinhibitorii, care se poate folosi injectabil în preparate retard. Efectul sedativ este slab.

TRIFLUOPERAZINA (Trifluoperazin+) drj. 5 mg, f. 2 mg/mlAre potenţă mare şi proprietăţi polivalente. Determină frecvent manifestări extrapiramidale.

FLUFENAZINA (Lyogen®) cpr.1 mgAre proprietati antipsihotice marcate, mai ales efectul halucinolitic, având efect sedativ slab. Se folosesc esterii acesteia sub formă injectabilă retard, o fiolă la 2-3 săptămâni.

TIOXANTENELESunt asemănătoare fenotiazinelor, fiind mai uşor suportate de către pacienţi

decât acestea.CLORPROTIXENUL (Truxal®)Asemănător Clorpromazinei, este un neuroleptic sedativ care se administrează oral sau în injecţii i.m. CLOPENTIXOLUL (Clopenthixol®) Este un neuroleptic activ, are şi proprietăţi sedative. Există şi preparate retard administrate i.m. o dată la 2-3 săptămâni.FLUPENTIXOLUL(Fluanxol Depot®) f 1 ml 20 mgNeuroleptic tioxantenic cu proprietăţi antipsihotice, anxiolitice, sedative. Esterul său decanoat se administrează retard i.m., 10-40 mg. la 3 săptămâni, asigurând o complianţă mai bună a pacienţilor psihotici. Este relativ bine suportat.

BUTIROFENONELE.HALOPERIDOLUL (Haloperidol+, Haldol®) cpr. 2 mg, sol. uz int., f. 50 mg/mlEste unul dintre cele mai folosite neuroleptice butirofenonice. Are proprietăţi halucinolitice marcate, antimaniacale, dezinhibitorii. Este de asemenea şi antiemetic. Se administrează p.o. 2-4 mg. Doza poate creşte în cazurile grave până la 50-60 mg/zi.Ca reacţii adverse, tulburările motorii extrapiramidale sunt frecvente. Mai poate produce insomnie, stări confuzive, convulsii; rar se poate produce sindromul neuroleptic malign.DROPERIDOLUL (Droperidol®) f. 25 mgNeuroleptic butirofenonic folosit în neuroleptanalgezie împreună cu Fentanylul.FLUSPIRILENUL (Imap®) este un derivat butirofenonic cu proprietăţi antipsihotice marcate şi efect durabil. Se administrează în tratamentul cronic al schizofreniei o dată pe săptămână 2-6 mg.PENFLURIDOLUL (Semap), PIMOZIDUL (Orap), PENFLURIDOLUL (Semap) sunt derivaţi butirofenonici asemănători haloperidolului, cu proprietăţi antipsihotice marcate, care pot fi administraţi în preparate retard.

ALTE CLASE DE NEUROLEPTICE. NEUROLEPTICELE ATIPICECLOZAPINA (Leponex®) cpr. 25 mg şi 100 mg.Este un neuroleptic atipic cu proprietăţi antipsihotice polivalente. Mecanismul său de acţiune este diferit faţă de al celorlalte neuroleptice. Antagonizează receptorii D4, 5-HT2, alfa-adrenergici şi receptorii colinergici muscarinici. Se indică în cazurile de schizofrenie care nu răspund la tratamentul obişnuit. Are avantajul că provoacă foarte rar tulburări motorii extrapiramidale, riscul pentru diskineziile tardive fiind minim.Reacţiile adverse constau în: hipotensiune ortostatică, sedare, convulsii, agranulocitoză. Agranulocitoza este rară, de natură toxică şi impune oprirea tratamentului. In timpul administrării este necesară supraveghere hematologică. RISPERIDONA (Rispolept®) cpr.1 mg, 2 mg, 4 mg şi 6 mg.

5

Este un neuroleptic atipic care acţionează blocând receptorii D2, 5HT2. Are efect sedativ slab, acţionând asupra simptomelor pozitive şi negative ale schizofreniei.Reacţiile adverse produse de risperidonă sunt: cefalee, insomnie, creştere în greutate. Reacţiile extrapiramidale sunt rare. Doza este de 4-8 mg/zi în una sau două doze.OLANZAPINA (Zyprexa®) cpr. 2,5 mg, 5mg, 7,5 şi 10 mg.Neuroleptic atipic care produc în măsură redusă tulburări extrapiramidale. SULPIRIDUL (Eglonyl®) cpr.200 mg., f. 100 mg.Este un neuroleptic atipic folosit în doze mari ca şi neuroleptic dezinhibitor. În doze mai reduse se poate folosi şi în tratamentul unor nevroze, sindroame vertiginoase, ulcer, sindrom psihovegetativ. LOXAPINA (Loxapac®) este un antipsihotic polivalent. Poate produce reacţii adverse de tip extrapiramidal.MOLINDONA (Molindon®) produce mai puţine reacţii adverse extrapiramidale.

MEDICAMENTELE ANTIDEPRESIVEAntidepresivele sunt medicamente eficace în tratamentul psihozelor afective,

fiind capabile să amelioreze dispoziţia afectivă alterată în depresii.Simptomele depresiei includ componente emoţionale şi biologice. Simptomele

emoţionale sunt: apatie, pesimism, durere morală, sentimente de vinovăţie, iar cele biologice sunt reprezentate de: încetinirea gândirii, scăderea libidoului, anorexie, tulburări de somn.

Există 2 tipuri de sindrom depresiv:- depresii unipolare care sunt la rândul lor reactive şi endogene (cu componentă familială). Depresia reactivă este frecventă, aproximativ 75% din totalul depresiilor, nu are componentă ereditară, este asociată cu evenimente personale şi se însoţeşte de agitaţie şi anxietate.Depresia endogenă (melancolia) are componentă ereditară importantă, nu este asociată cu evenimente declanşatoare..- depresii bipolare, când depresia alternează cu mania.

Mecanismul de acţiune al antidepresivelorConform teoriei monoaminelor propusă în 1965, depresia este rezultatul

deficitului monoaminergic funcţional la nivelul sistemului nervos central (scad monoaminele cerebrale noradrenalina şi serotonina, precum şi transmiterea sinaptică la nivelul creierului). Studii biochimice efectuate pe pacienţi depresivi nu confirmă în totalitate ipoteza monoamnergică. Deşi ipoteza monoaminergică în forma sa simplă nu poate explica în totalitate patogenia depresiilor, eficacitatea clinică a medicamentelor antidepresive este corelată cu potenţialul de inhibare o recaptării Na şi/sau a serotoninei în neuronii centrali. Aceste medicamente acţionează inhibând transportorul membranar specific care asigură trecerea noradrenalinei din fanta sinaptică în terminaţiile adrenergice. Antidepresivele triciclice (ADT) inhibă atât recaptarea neuronală a noradrenalinei cât şi a serotoninei, în timp ce antidepresivele atipice împiedică selectiv recaptarea serotoninei. Inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi serotoninei creşte disponibilul monoaminelor cerebrale în creier, care este scăzut în depresie.

Se consideră că ameliorarea simptomelor emoţional afective apare ca urmare a amplificării transmisiei serotononergice, în timp ce simptomele biologice sunt diminuate datorită facilitării transmiterii sinaptice noradrenergice. Se pare că la efectul antidepresiv ar contribui şi procesul de down-regulation al receptorilo β şi al receptorilor 5-HT2 cerebrali, produs de unele ADT.

6

Pe lângă efectul lor asupra recaptării monoaminelor cerebrale majoritatea ADT acţionează şi asupra receptorilor muscarinici, histaminergici şi serotoninergici; blocarea receptorilor muscarinice este responsabilă de efectele adverse M-colinolitice pe care le au majoritatea ADT.

Clasificarea medicamentelor antidepresive1. Antidepresive triciclice (ADT)2. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)3. Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO)4. Antidepresive atipice şi tetraciclice

1. ANTIDEPRESIVE TRICICLICE (ADT)ADT sunt structural asemănătoare cu fenotiazinele, structura lor chimică diferă de

cea a fenotiazinelor prin prezenţa unui atom în plus în nucleul central.Efecte farmacologice

1. Efectul antidepresivLa omul normal administrarea ADT provoacă sedare, confuzie, anxietate,

incoordonare motorie, hipotensiune arterială şi tulburări de vedere.In cazul bolnavilor depresivi, ADT determină ameliorarea dispoziţiei afective,

efect vizibil la bolnavii depresivi după un tratament de 2-3 săptămâni. Sunt înlăturate inhibiţia, apatia şi pesimismul dureros caracteristice depresiei. În unele cazuri tratamentul prelungit poate produce inversarea dispoziţiei afective, cu trecerea spre manifestări maniacale.

Unele ADT au efect sedativ şi anxiolitic care poate fi util în depresiile cu note anxioase. Efectul sedativ este mai pregnant la începutul tratamentului şi uneori apare ca şi efect advers.

Unele ADT au proprietăţi psihotone şi psihostimulante util în depresiile cu inhibiţie psihomotorie.2. Efectele vegetative

ADT au importante efecte de tip M-colinolitic şi α1 –adrenolitice.Efectele vegetative sunt mai pronunţate la aminele terţiare, de intensitate redusă la aminele secundare şi nu apar la antidepresivele atipice.3. Toxicitatea cardiacă

ADT în doze mari deprimă miocardul, scăzând forţa de contracţie şi prelungind conducerea atrioventriculară a impulsurilor. De asemenea pot produce aritmii ventriculare grave.Pe ECG în mod caracteristic produc aplatizarea sau inversarea undei T, prelungirea intervalelor PR şi QT.

Toxicitatea cardiacă se manifestă cu precădere la bolnavii cu tulburări cardiace preexistente, astfel încât folosirea antidepresivelor la bolnavii cardiaci impune foarte multă prudenţă.Farmacocinetică

ADT se absorb bine după administrarea orală însă biodisponibilitatea lor variază datorită fenomenului primului pasaj hepatic. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi se distribuie larg în ţesuturi. Epurarea lor se face mai ales prin metabolizare hepatică, compuşii rezultaţi în urma metabolizării fiind activi. Metabolizarea hepatică prezintă variaţii interindividuale mari, ceea ce explică diferenţele mari în concentraţiile plasmatice pentru aceeaşi doză de medicament. Timpul de înjumătăţire este lung, ceea ce permite administrarea lor în doză unică în tratamentul cronic.

7

Tratamentul antidepresiv se face în mod obişnuit pe cale orală, în 2-3 prize, ultima doză fiind administrată la distanţă de ora de culcare. Efectul antidepresiv se instalează lent, după 2-3 săptămâni.

Indicaţii clinice:1. Depresii reactive2. Depresii endogene3. Depresii bipolare (faza depresivă a psihozei maniaco-depresive)4. Obsesii / fobii5. Dureri cronice rebele (nevralgii severe, nevrită diabetică, zona Zoster,

adjuvante în cancer)6. Enurezis nocturn7. Ticuri8. Tulburări anxioase paroxistice (atacul de panică, agorafobia, stări anxioase

posttraumatice)9. Tulburări psihice obsesional compulsive10. Sindrom de deficit de atenţie la copii (encefalopatie infantilă sechelară)11. Fobia şcolară12. NarcolepsieReacţii adverse:

- M-colinolitice: xerostomie, tulburări de vedere, constipaţie, retenţie urinară - Hipotensiune arterială ortostatică- Sedare, oboseală- Agitaţie, insomnie.- Efecte cardiotoxice la doze mari, acţiune deprimantă miocardică de tip chinidinic, tulburări de conducere, blocuri atrioventriculare, aritmii- Tahicardie - Tremor- Inversarea dispoziţiei afective cu trecerea spre manifestări maniacale- Modificarea pragului convulsivant

Contraindicaţii:- Glaucom cu unghi închis- Adenom de prostată- Vârstnici (prudenţă)- Boli cardiace- Hipotensiune arterială- Nu se asociază cu IMAO- Nu se asociază cu ISRS!

Intoxicaţia acută: Este o intoxicaţie relativ frecventă, se produce mai ales în scop suicidar. Doza

letală este în jur de 2 g. Intoxicaţia acută se manifestă iniţial prin fenomene de excitaţie, tulburări motorii extrapiramidale, convulsii tonico-clonice, febră, tulburări cardiace, dezechilibru hidro-electrolitic, comă. Moartea se produce prin deprimarea respiratorie şi colaps circulator.

Tratamentul este simptomatic şi constă în administrarea de Diazepam i.v., Lidocaină, Propranolol sau alte antiaritmice, reechilibrare hidro-electrolitică. Pentru combaterea fenomenelor M-colinolitice se poate administra fizostigmină, însă aceasta la rândul ei are toxicitate mare, raportul risc beneficiu fiind discutabil.

8

Interacţiuni medicamentoaseADT pot intra în competiţie cu alte medicamente pentru locurile de legare pa

albumine, ceea ce poate creşte concentraţia formei libere a ADT şi toxicitatea acestora. Astfel pot interacţiona cu fenilbutazona, fenitoina, aspirina şi fenotiazinele. Concentraţia formei libere poate fi modificată prin interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare hepatică; astfel unele medicamente cum sunt barbituricele, carbamazepina sau fumul de ţigară reduc eficacitatea ADT, în timp ce fenotiazinele inhibă metabolizarea ADT şi cresc toxicitatea acestora.

Nu se asociază cu medicamente M-colinolitice sau deprimante miocardice din cauza potenţării efectelor.

Reprezentanţia) Amine terţiareIMIPRAMINA (Antideprin+) drj.25 mgEste o amină terţiară derivat aminodibenzilic. Inhibă recaptarea de noradreanalină şi serotonină, are efect sedativ, M-colinolitic şi efect α1-adrenergic periferic.CLOMIPRAMINA (Anafranil®) drj. 10 şi 25 mg.Amină terţiare cu 2 grupări metil ataşate la atomul de azot. Inhibă în special recaptarea neuronală a serotoninei.TRIMIPRAMINA (Surmontil®) cpr.25 mg şi 100 mg., f.25 mg/mlAre efecte atropinice şi α-adrenolitice marcate. De asemenea produce sedare accentuată şi efect anxiolitic.AMITRIPTILINA (Amitriptilină +) cpr. 25 mg.Prezintă efecte antidepresive, anxiolitice şi vegetative accentuate.DOXEPINA (Doxepin+) drj.25 mg.Compus triciclic asemănător amitriptilinei. Are şi efecte antihistaminice fiind folosită sub formă de unguent în dermatozele pruriginoase.b) Amine secundareNORTRIPTILINA (Nortriptilină+) drj.10 mg.Este preferată la persoanele în vârstă având mai puţine efecte secundare.MAPROTILINA (Ludiomil®) cpr. filmate 10 mg, 25 mg şi 100 mgEste un compus tetraciclic asemănător desipraminei. Inhibă selectiv recaptarea noradrenalinei. Are efect sedativ marcat util în depresiile însoţite de agitaţie. DESIPRAMINA (Pertrofan®)Este un metabolit al imipraminei cu efecte anticolinergice reduse. Provoacă rar hipotensiune ortostatică. Se preferă la vârstnici.AMOXAPINA (Moxadil®) Pe lângă efectul antidepresiv are şi efect antipsihotic, fiind folosită în depresiile însoţite de manifestări psihotice. Produce hipotensiune ortostatică şi tulburări extrapiramidale.

2. INHIBITORII SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS) Sunt cele mai prescrise antidepresive la ora actuală. Se mai utilizează şi în

tulburări anxioase, atac de panică, tulburări obsesiv-compulsiveAceastă grupă de antidepresive nu provoacă reacţii adverse de tip M-colinolitic şi cardiovasculare. De asemenea toxicitatea lor acută este mult mai mică decât a ADT riscul intoxicaţiilor acute fiind mic.Eficacitatea lor este comparabilă cu a ADT şi IMAO în tratamentul depresiilor de intensitate moderată fiind inferioare acestora în tratamentul depresiilor severe.

Farmacocinetică: Se absorb bine pe cale digestivă, au T1/2 lung. Efectul antidepresiv apare după 2-4 săptămâni de tratament. Se elimină renal.

9

Reacţii adverse:- Greaţă, insomnie, scăderea libidoului, disfuncţii sexuale- Creşte agresivitatea, creşte violenţa (la fluoxetină)- Nu se asociază cu IMAO pentru că provoacă „sindromul serotoninic”

manifestat prin tremor, hipertermie, colaps, rigiditate musculară, cu evoluţie gravă, chiar letală.

ReprezentanţiFLUOXETINA (Prozac®) caps. 20 mgAntidepresiv lipsit de efect sedativ. La ora actuală este cel mai Are şi efecte euforizante fiind folosit şi ca substanţă de abuz. Poate produce erupţii cutanate care impun oprirea medicaţiei.FLUVOXAMINA (Fevarin®) cpr. 50 şi 100 mg SERTRALINE (Zoloft®) caps.50 mgPAROXETINE (Seroxat®) caps.100 mgToţi aceşti compuşi sunt antidepresive de ultimă generaţie fără efecte M-colinolitice, sedative şi toxice cardiace. Se administrează în doză unică zilnică, având T 1/2 lung.

3. INHIBITORII DE MONOAMINOXIDAZA (IMAO)Sunt o grupă de antidepresive înrudite cu amfetaminele care inhibă

monoaminoxidazele. Au efect antidepresiv de intensitate medie, care apare la 2-3 săptămâni după începerea tratamentului. La ora actuală, sunt în mare parte înlocuite de celelalte clase de medicamente antidepresive în tratamentul depresiilor, datorită efectelor secundare.

MAO este o enzimă care se găseşte în majoritatea ţesuturilor organismului, localizată intracelular în mitocondrii. Există două izoenzime: MAO-A şi MAO-B. MAO are două funcţii principale:

- în terminaţiile nervoase presinaptice, MAO reglează concentraţia intracelulară de noradrenalină şi serotonină, nefiind implicată în inactivarea neurotransmiţătorilor eliberaţi în fanta sinaptică.

- produce inactivarea monoaminelor endogene sau exogene, de exemplu tiramina.

MAO-A are ca substrat principal serotonina şi este responsabilă pentru efectul antidepresiv al acestei clase de medicamente. MAO-B dezaminează feniletilamina, ambele enzime acţionând asupra noradrenalinei şi dopaminei.

Există compuşi de generaţie nouă care inhibă selectiv MAO-A. Refacerea activităţii enzimatice durează 2 săptămâni, după sinteza de noi molecule de enzimă.

IMAO nu au acţiune specifică, acţionând şi asupra altor enzime, unele dintre acestea fiind implicate în metabolizarea altor medicamente, ceea ce explică numeroasele interacţiuni medicamentoase ale acestei clase de medicamente.

La omul normal IMAO determină creşterea activităţii motorii, hiperexcitabilitate şi euforie.

La pacienţii depresivi, IMAO determină ameliorarea dispoziţiei afective, după un interval de latenţă de 2-3 săptămâni.

Reacţii adverse.- hipotensiune ortostatică- fenomene M-colinolitice. Sunt mai puţin exprimate decât în cazul ADT.- creştere în greutate- stimulare SNC: tremor, nelinişte, insomnie, convulsii la doze mari- leziuni hepatice

10

Interacţiuni medicamentoase şi alimentareInteracţiunile medicamentelor din această clasă cu alte medicamente sau cu

alimentele au limitat mult utilizarea lor terapeutică.Reacţia la caş este consecinţa inhibiţiei MAO şi apare la consumul unor

alimente care conţin tiramină (amină biogenă produsă în timpul procesului de fermentaţie). Astfel de alimente sunt: brânzeturile fermentate, vinul roşu, berea etc. În mod normal tiramina este metabolizată de către MAO în peretele intestinal şi în ficat, cantităţi minime ajungând în circulaţia generală. Datorită inhibiţiei MAO după administrarea IMAO, tiramina nu mai este metabolizată, astfel încât cantităţi mari ajung în circulaţia generală determinând răspunsuri severe hipertensive, cefalee, în cazurile grave chiar hemoragie cerebrală. Pentru producerea acestor crize hipertensive grave sunt suficiente 10 mg de tiramină.

Administrarea unor simpatomimetice indirecte (amfetamină, efedrină) în timpul tratamentului cu IMAO produce de asemenea crize hipertensive severe.

Episoade hipertensive severe, hiperexcitabilitate şi insomnie se produc şi dacă se asociază IMAO cu ADT în tratamentul depresiilor.

Asocierea IMAO cu petidina determină hiperpirexie, agitaţie şi hipotensiune arterială severă, comă; mecanismul de producere al acestei reacţii nu este cunoscut.

În timpul tratamentului cu IMAO nu se consumă alcool. În general pe durata tratamentului cu IMAO nu se recomandă folosirea altor medicamente.

ReprezentanţiTRANILCIPROMINA

Compus chimic înrudit cu amfetamina; are efect antidepresiv şi stimulant psihomotor de tip amfetaminic.

FENELZINA este asemănătoare are efecte de durată mai lungă.MOCLOBEMIDA (Aurorix®) cpr. 100 şi 150 mg.Este un derivat de benzamidă care inhibă selectiv MAO-A. Reacţiile adverse sunt

mai reduse decât în cazul celorlalte IMAO, interacţiunile medicamentoase de asemenea puţin importante.

4. ANTIDEPRESIVELE ATIPICEReprezintă un grup heterogen de compuşi cu proprietăţi asemănătoare ADT, faţă

de care prezintă unele avantaje:- reacţii adverse mai rare, sunt mai bine suportate ca ADT - toxicitate acută mai redusă- debutul efectului este mai rapid, perioada de latenţă mai mică- sunt eficace la pacienţii care nu răspund la ADT sau IMAO

Nu au mecanism de acţiune comun, unele inhibă recaptarea neuronală a monoaminelor.Antidepresivele atipice pot fi împărţite în două categorii:

- compuşi cu structură non-ciclică, acţionează similar ADT prin blocarea recaptării noradrenalinei. Nu influenţează recaptarea serotoninei. (Nomifensina, Venlafaxina)

- Medicamente care nu influenţează recaptarea neuronală a monoaminelor cerebrale, având mecanism de acţiune necunoscut. (Mianserina, Trazodona, Bupropionul)

ReprezentanţiVENLAFAXINA (Efectin®)) cpr. 37,5 mg şi 75 mg.Nu are efect sedativ, hipotensiv, acţiuni anticolinergice şi deprimante miocardice. Debutul efectului antidepresiv este mai rapid faţă de ADT.

11

TRAZODONA (Trittico®) cpr. retard 75 şi 150 mg.Acţionează prin mecanism necunoscut. Are efect sedativ marcat util în depresiile însoţite de insomnie.MIANSERINA (Lerivon®) cpr.10, 20, 30 şi 60 mg.Compus cu proprietăţi antidepresive marcate şi efect mai rapid decât ADT. Nu este cardiotoxică, efectele secundare sunt mai reduse. Poate produce inversiune afectivă .BUPROPIONUL (Wellbutrin®) cpr. retard 100 mg şi 150 mg.Acţionează prin mecanism necunoscut. Pe lângă stările depresive se foloseşte şi în tratamentul dependenţei la nicotină ca suport al renunţării la fumat. Modifică pragul convulsivant. Ca reacţii adverse poate produce febră, tahicardie, hipotensiune ortostatică, convulsii.

LITIULCation monovalent utilizat ca medicament antimaniacal şi pentru realizarea

stabilităţii comportamentale în cazul psihozei maniaco-depresive.La omul normal dozele terapeutice nu modifică comportamentul.

La bolnavii cu psihoză maniaco-depresivă ameliorează tulburările afective şi previne recăderile. Mecanismul de acţiune nu este cunoscut.Indicaţii terapeutice:

- faza maniacală a psihozei maniaco-depresive, asociat cu neuroleptice şi benzodiazepine

- manie- adjuvant în depresii asociat cu antidepresivele

Dozajul trebuie individualizat existând variaţii mari ale concentraţiei plasmatice pentru aceeaşi doză.Reacţii adverse:- tremor, ataxie, disartrie, afazie- tulburări psihotice la doze mari- scade funcţia tiroidiană- leziuni renale- edeme- bradicardie- erupţii acneiforme- administrat la mamele care alăptează trece în lapte şi provoacă la nou-născut letargie, cianoză, hepatomegalie.Se administrează oral sub formă de săruri: carbonat de litiu.Preparate: CARBONAT DE LITIU+ cpr. 250 mg şi 450 mg.

12