Noiuni de fiziologie a hemostazei i fibrinolizei

ntre hemostaz i fibrinoliz exist un echilibru fiziologicHemostaza1. Hemostaza primar: timp parietal i timp plachetar2. Hemostaza secundar = coagularea

Timpul parietalTimpul n care, dup lezarea unui vas, se produce un spasm care determin ncetinirea sngerriiTimpul plachetarn aceast etap se formeaz trombusul alb.1. Aderarea plachetar2. Agregarea plachetar: iniial provizorie, apoi definitivAderarean momentul lezrii vasului dezvelire subendotelial plachetel vin n contact cu f de colagen aderare plachetar + eliberare ADP, factor 3 plachetar, catecolamineAgregarea Provizorie: fixarea trombocitelor ntre ele sub aciunea AMPc plachetar Definitiv (metamorfoza vscoas): trombocitele se contract sub aciunea miozinei i actinei; trombocitele emit pseudopode se aproprie i fuzioneaz definitiv sub aciunea trombinei; trombocitele expulzeaz produi de secreie cu activitate procoagulant: PAF (fact de activare plachetar), ATP, ADP, serotonin, tromboxani,factorul 4 plachetar (factorul antiheparinic)Rolul plachetar n hemostazPlachetele au la suprafaa lor: molecule de adeziune, receptoriMoleculele de adeziune: glicoproteina IIb/IIIa (are R pt fibrinogen permite fixarea plachetelor una de alta prin puni de fibrinogen, receptorii sunt activai de ADP extracelular, trombina, adrenalina)Receptorii de pe suprafaa plachetelor Receptori care stimuleaz agregarea sunt pentru: Trombin Adrenlina alfa 2 adrenergici ADP Serotonin PAF TXA2 Receptori care inhib agregrarea sunt pentru: PGI2 Adenozina A2Hemostaza secundar = coagularea Calea extrinsec Intrinsec ComunCalea extrinsec Lezarea vasului activarea factorului II al coagulrii (tromboplastina tisular)- activarea factor VII al coagulrii (proconvertina)- activarea factor X (factor stuart)Calea intrinsec Lezarea vasului activare f XII al coagulrii (Hageman)- f XI (PTA plasma tromboplastin antecedent)- IX (antihemofilic B = f Christmas)- f VIII (antihemofilic A)- f X (Stuart)

Calea comun Factorul X activat + factorul V activat + factorul 3 plachetar + Ca2+Protrombina trombina (f II)Fibrinogen fibrina (F I)=: ntrire trombus alb + inglobarea de hematii =: trombus rou

Rolurile tormbineia. Roluri n coagulare Activare procoagulant Transformarea fibrinogenului n fibrin Activarea f XIII Activare f VIII Activare fact V Activitate anticoagulant indirect mpreun cu trombomodulina activeaz proteina C care mpreun cu proteina S inactiveaz fact V i VIIIb. Rol de mesager Activare plachetar =: agreagare + rproudi de secreie Activare endotelial =: elib de PGI2, endotelin, NO, t-PA

Factorii anticoagulani fiziologici Antitrombina III: neutralizeaz facotrii IIa (dac nu e fixat pe plachete), Xa, IXa, XIa, XIIa Proteina C Proteina SFibrinolizai. Plasminogenul inactiv se transform n plasmina activ ii. Plasmina determin ruperea reelei de fibrin, desfacerea trombusului i eliberarea produilor de degradare a fibrinei (PDF)Factorii care controleaz activitatea plasminogenului mpiedic sau favorizeaz activarea lui: PAI: inhibitorul plasmatic al activatorului plasminogenului t-PA: activatorul tisular al plasminogenului este stimulat de trombina i depozitele de fibrin alfa2antiplasmina se leag de plasmina circulant covalent i o inactiveaz

MEDICAIA ANTIAGREGANT

Aspirina Ticlopidina (Ticlid) Clopidogrelul (Plavix) Dipiridamolul (Persantine) Antagoniti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIa (anticorpi mpotriva receptorilor glicoproteici) Abciximab (Reopro) Eptifibatide (Integrilin) Tirofiban (Agrastat)

ASPIRINA

Mecanism de aciune antiagregant Inhib ireversibil COX plachetar i endotelial plachetele fiind lipsite de nucleu nu mai sintetizeaz COX i nici TxA2 toat viaa lor de 7-10 zile -: efect antiagregant definitiv celulele endoteliale care secret PGI2, care au normal efect antiagregant i care conin nucleu,r esintetizeaz COX -: efect agregant temporar

Indicaii Profilaxia trombozelor arteriale Profilaxia trombozelor la purttorii de proteze valvulareDoze 50-100mg/ziReacii adverse i contraindicaii Mai puine dect n cazul dozelor mari folosite n tratamentul durerii i inflamaiei Atenie la ulcer i sngerri

TICLOPIDINA (Ticlid)

Mecanism de aciune Inhib expunerea i blocheaz receptorii IIb/IIIa plachetari prin inhibarea aciunii ADP -: fibrinogenul nu se mai fixeaz pe plachete Efecte farmacologice Inhibarea agregrii plachetare Favorizarea degradrii trombusului plachetar Antiaterosclerotic Mrete deformabilitatea hematiilor (pentru a putea trece prin capilar) de obicei arteriopatia oblierant Indicaii Profilaxia tormbozelor mai ales la pacienii cu stenturi coronariene Doze250 mg x 2/zi Reacii adverse i contraindicaii Neutropenie, anemie, trombopenie controlul hemogramei la 2 sptmni Atenie la ulcer, sngerri, boli hepatice

CLOPIDOGRELUL (Plavix) Structur chimic apropiat de a ticlopidinei

Mecanism de aciuneInhib expunerea i blocheaz receptorii IIb/IIIa plachetare prin inhibarea aciunii ADP -: fibrinogenul nu se mai fixeaz pe plachete Efecte farmacologice Nu se mai realizeaz agregarea plachetar Indicaii Medicament de elecie n profilaxia trombozelor la pacienii cu stenturi arteriale Doze 75 mg/zi n doza unic 75mg clopidogrel = 250mg ticlopidin tendina de a nlocui ticlopidin Reacii adeverse i contraindicaii Mai mici fa de ticlopidin

Anticorpi ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIa= anticorpi sau produi de sintez organic Folosii de obicei n clinic numai n spital Mecanism de aciuneBlocarea receptorilor IIb/IIIa plachetari Indicaii Profilaxia trombozelor coronariene postangioplastie percutan (nainte cu 10 min de angioplastie) Sindroamele coronariene acute (exceptie infarctul de miocard transmural Mod de administrare Numai n mediul spitalicesc, IV n asociere cu heparin i aspirin Reacii adverse

MEDICAIA ANTICOAGULANT

HeparinaAntagoniti de vitamina KHeparina= anticoagulant cu aciune rapid i scurtPreparate de heparin extrase din intestinul de porc sau din plmnul bovinelorHeparian standard. GM = 20 000-40000 n medie 15 0000Heparin cu mas molecular mic (HMMM). Gm sub 10 000. Produse prin fracionarea heparinei standard (heparine fracionate) prin depolarizare

Mecanism de aciune Se leag de antitrombina III -: complex heparin antitrombin III -: inactiveaz factorii coagulrii: Factorul II (protrombina)+ X XII, XI, IX mai puin intens

!!! pt inactivarea factorului II heparina trebuie s se elge att de f II ct i de antitrombina III (nu inactiveaz factorul II fixat pe plachete)!!! pt inactivarea f X este suficient legarea de f X HMMM care nu se pot lega de factorul II inactiveaz numai f X

HMMM acioneaz doar pe f X

Efecte farmacologice Efect anticoagulant imediat15 min snge incoagulabilRevenirea coagulrii: 4-8 ore (pt o doz de 10 000 UI la un pacient de 70 kg, T/2=1,5 ore) Efect antiagregant prin scderea angregabilitii induse de trombin

Indicaii Curativ1. Tromboza venoas profund a membrelor de elecie2. Embolia plm de elecie3. Infarctul de miocard i angina instabil n asociere cu aspirina4. Ischemia acut a membrelor inferioare Profilactic1. Tromboza venoas profund a membrelor2. Embolie pulmonar

Reacii adverse Hemoragie: poate fi controlat uor pt c are T/2 scurt 1,5 ore pt o doz de 10 000 UI Hipersensibilitate Trombictopenie gravp, dac survine dup o spt prin anticorpi antplachetariContraindicaii Trombocitopenie

Controlul tratamentului cu heparin APTT = timpul de tromboplastin parial activat Valori: mai mari de 1,5-2NCel puin o dat pe ziDozele se ajusteaz n funcie de APTT

Doze i mod de administrare Doar iv la 4 ore pt 70 kg 5000 Ui x 6/zi Perfuzie continu n 1 l ser fiziologic Antidotul heparinei= sulfatul de protamin1ml sulfat de protamin pt 1000 uniti heparin PrezentareHeparin fiole: 25000.ui/5ml, 5000 ui/1ml100 uniti heparin = 1 mgGel

Farmacocinetic

Absorbie Este degradat digestiv adminitrare iv (bolus sau perfuzie) i sc (nu im pt c)

Heparine cu mas molecular micEnoxaparina(Clexane)Nadroparina (Fraxiparine)Reviparina (Clivarin)Dalteparina (Fragmin)Tizaparina (Inohep)

Mecanism de aciune Se leag de antitrombina III complex heparin-antit III inactiveazp f C i aproape de loc f II Activitatea lor se exprim n uniti antifactor X activat (AXA)Efecte farmaco Efect anticoagulant prelungit 16-18 ore administrare s.c la 12 ore sau la 24 ore (profilactic)IndicaiiProfilactic1. Tormboza ven prof a mb2. Embolie plmCurativ1. Tromboza venoas prof a mb2. IM i angin instabilControlul tratamentului cu heparine fracionate Nu este necesar pt c prin inhibarea Xa nu se modific APTTReacii adverseHemoragie rarTrombocitopenie rar dup 1-2 s

Doze i mod de administrare

Dozele difer de la un preparat la altul pt c i exprimarea lor se face diferit (mg, UI)Nu se administrea IM produce coagulare hematom

ANTAGONITI DE VITAMINA K

Acenocumarolul (Trombostop, SIntrom)Warfarina (Coumadin)

Alte denumire ale antivitaminelor K : Anticoagulante oraleAnticoagulante cumarinice

Mecanism de aciuneVIt K redus este responsabil de sinteza f coagulrii II VII, IX, X la trecerea ei n form oxidat. Factorii coagulrii dependeni de vit K sunt sintetizai numai n prezena formei reduseForma oxidat trece n form redus i o reface sub aciunea epoxireductazei vitaminei K

Anticoagulantele cumarinice intr n competiie cu vit K pt epoxireductaz se consum epoxireductaza mpiedic sinteza de vit K

Caracteristici generale Aciune numai in vivo Aciune n administrare oral Efect anticoagulant: se instaleaz lent 24-72 ore, durata 2-10 zileControlul tratamentului Timp Quixk (activitatea protrombinic)= 25-30% INR (internaional normalised ratio)= 2-3 (N=1) n prima sptmn zilnic Lunar n tratamentul cronic

FarmacocineticaLegarea de proteine + metabolizare n ficat =: interaciuni medicamentoase

Indicaii Tromboza venoas prof a mb Embolie plm IMA Proteze valvulare Tulburri de ritm

Efecte adverse Hemoragie antidot vitamina K Interaciuni medicamentoase*Potenare anciune anticoagulant: AINS*Inhibiia aciune anticoagulant ptin inductoare enzimatice care cresc metabolizarea: alcool, barbiturice

Contraindicaii Sarcin efect teratogen Boli cu potenial de sngerare

Mod de adminisreaUrmeaz dup tratamentul cu heparine peste care se suprapune 3 zile

Doze de acenocumarol (Trombostop 1cp=2mg)Iniial 4 mg/ziApoi 2mg/zi

MEDICAIA TROMBOLITIC

StreptokinazaUrokinazaAlteplaza (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)Anistreplaza (APSAC anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)

Mecanism de aciuneAciune direct sau indirect de transformare a plasminogenului n plasmin

Efecte farmacologice Tromboliza Aciunea nu este selectiv pe fibrinogenul din cheag, ci i pe cel circulantTerapia precoce are succesFereastra terapeutic 2-6 oreDup acest interval cheagul..

IndicaiiIMAEmbolie plmTromboza venoas profOcluzia arterial periferic

Efecte adverseHemoragiiDizolvarea cheagului eliberarea de trombin -: crete riscul de tromboz -: asociaere cu antiagregante (aspirin) sau anticoagulant )heparina crete riscul sngerrilor

ContraindicaiiBoli cu risc de sngerare

Mod de adminisreaeAdmin iv pt c are t/2 scurtStreptokinazaCaractere farmacologice Obinut prin culturi de streptococ betahemolitic C Selectivitate mic pt fibrina din cheag Are proprieti antigenice anticorpi antistreptokinaza alergie + rezisten la streptokinaza doze mari hTA pe lng hemoragie

Urokinaza obinut din culturi renale fetale activeaz direct plasminogenul mai puin activ pe fibrinogenul plasmatic nu este antigenic este mai scump

Alteplaza obinut prin inginerie genetic activitate intens pe fibrinogenul din cheag i redus pe cel plasmatic poate aciona i pe cheagurile vechi este antigenic mult mai scump

Anistreplaza sintetizat in vitro pt obinerea complexului streptokinaza-alteplaz este antigenic are durat mai lung de aciune t/2 90 min IMA indicaia de elecie F scump

Medicaia hemostatic Hemostatice locale AdrenalinaTrombinaGelatina

Hemostatice generaleVitaminele KSulfatul de protaminCarbazocromaEtamsilatAc aminocaproicAc tranexamicaprotinina