Este clar cd un asemenea raport de segregate nu poate fi explicat admipndun pattern de ereditate bazat pe alele intr-un singur locus genic. Raportul modificatde segregare 9116:7t16 este intilnit in cazul interactiunilor nonalelice la doi locigenici, cu segregate independentl.

6.12. Ereditate autozomal'dominanti

hima descriere a unui pedigreu (schema transmiterii familiale a unei anumitccaracteristici, in care se pome$te de la strlmoqi gi se ajunge la individul la care afost identihcatd o trlslturl particulari patologicd Ei care se numeqte proband) cuhansmitere dominant autozomald la om a fost realizatii de medicul englez Farabee,in anul 1905, redati in llLcruea: ,,Ered.itatea malformaliilor digitale la om". Eslevorba de fenomenul brachidactiliei, adic[ al degetelor scurte. Scurtarea nu afectadoar dimensiunea falangelor mAinilor 9i picioarelor, ci qi numirul acestora careera redus la cei trei btrrba$ analizali $r. care erau de staturl micl (1'59 m)-

in descrierea flcutd de Farabee se arate cI ,'ace$ti birbali apdreau perfect'

norma'li Ei plreau.a nu fi afectali de inconvenientele malformaliei lor. Nici chiarfemeile nu se pldngrau de scurtimea degetelor, singurul inconvenient incriminatfiind doar faptul c[ ei nu puteau atinge cu degetele lor scurte toati octava la pianqi, astfel, singurul lucru de care ele se pldngeau era cl birbalii lor nu erau qi bunipianisti!".

Analiza pedigreului a artrtat c6 malformalia se transmite deopotrivi labirbali qi la femei, in proportii cvasiegale, fiind deci independente de sex, deunde s-a tras concluzia asupra caracterului ei autozomal dominant' Trlslturaeste transmis[ de la un pirinte afectat la jumitate din copiii stri, atunci cdndpdrintele afectat este heterozigot, sau la toli copiii' atunci cind el este homozigotpentru gena dominantl care determinl malformalia.

Analiza recentd, cu examinarea X-radiologic[ a unor descendenli ai

familiilor descrise de Farabee, a at-atat c5' defectul afecteazd nu numai oaselemiililor qi picioarelor, ci qi oasele distale ale membrelor' defectul de baze afectanddezvoltarea cartilajului epifizal. Aceasti tarl ereditarl s-a numit brachidactilietip AI. Cdnd prin mecanimsul segregirii se intdmpll ca de la un pfinte afectatsd nu mai fie transmisi prin gameqi gena dominanti care determini un anumitdefect, prin neparticiparea la fecundafie a gametilor in care a fost repartizalcromozomul purtitor al alelei dominante, fecundalia fiind realizate prinparticiparea gamelilor in care a fost repartizat[ alela normall (in acest caz'recesivl), tara ereditarl va dispirea din descendenla totali a familiei respective,caz fericit in care mecanismul de sggregare de gene in meiozl qi al participiriipe bazl de hazard a gamelilor in procesul de fecundalie elimintr o geni ,,rea" (in

acest caz, dominantd) din genofondul populalional. Acelagi rezultat se realizeazll

si atunci cdnd indivizii umani purtitori de tare ereditare, se ab{in voluntar de la

in urma acordirii sfatului genetic sau prin proprie voinfd $i

ln cazul familiilor descrise de Farabee s-a constatat ci indivizii afectali'bcterozigoli pentru gena autozomalr care condifioneazi manifestirile)r cu trtrsituri bine definite, de unde s_a dedus natura ei dominanti,anomaliei fiind aproape identice la toate persoanele afectate din

analizate qi exprimindu-se la extremitatea tuturor celor patru membre.nea caracteristice se intdlneqte in toate cazurile de malformatir cu un

de ereditate regulat, simetria fiind generati de faptul "e

ucet"aqi g"netoaz:l la toate cele patru extremit5ti, prin produqii loi, in cursul dezvoltirii

.,r ln analiza actiunii genice intervrne un concept statistic, de tip tot sau nimic,! rc nume$te p€rzetranld. Aceasta reprezind frac{iunea din cazurile ce poartdruuctura lor genetici o geni datd $i care este responsabild de manit'estareaI fenotip specific. Gena considerati fie ce se exprimi in fenotrp qi atunci

ran{a ei este totali, adicl de IOO%, fie ci nu se exprimi in fenotip (chiarnatura ei este dominantl), $i atuncl penetranta sa este zero. Existi in unele

in condilii particulare de mediu, qi situalia exprimirii nu la tof indiviziiiei (de exernplu, doar la 50Vo) a unor gene qq in a""st caz, se vorbegteo penetranti incomDleti.

Un alt aspect al acliunii genice este reprezentat de expresivitatea genicd,r reprezentand modalitatea in care o geni care prezinttr o penetranF com_(totall) se exprimd sub diferite varianie, in fenoiip. pentru amiete noqiunl,plu eredit{ii dominante a polidactiliei (degete suplimentui"j,-f" orn,

"rt"[cator. Polidactilia apare (penetrant[ totall) J"u nu "p-"

(;enetranp zero),11L lry: "j"l"tip,

gena respectivl este exprimad ie la piciorur drept, fieiorul st6ng, fie la ambele picioare, sau in combinalii mdini-picioare diferite,aceste instante de manifestare a anomaliei reprezentand tot atdtea vanantepresivititii genei responsabile de apari{ia aclstei malformalii.Uneori, o tari ereditari determinail de o geni aominante se manlfbst[duptr virsta reproducerii. Exemplul clasic

-este acela al coreei (maladia

gton), o boal6 degenerativl a neuronilor din ganglionii bazali (nucteultus si putamen) care genereazd miqclri involuntare, ixtrapiramidare, modi-de personalitate qi o deteriorare a facultitilor mintale.

^

Dupd datele lui wendt qi Drohm (1972), debutur acestei maladii este deyn:r_?C" intre 5-25 ani s,i intre 61 si 75 ani, 93Vo Inue 25 ;i 6t ani,76Vo

3-5 9i 55 ani, Slvo inne 35-55 ani qi lg%o intre 36 qi 5l ani. -

_1", -1ir1 t-?,I:. timofeeff-Ressossky a introdus

""ti"*" de penetrantd

etd carc este intelnitd in cazul caracterelor dominante'qi la "ar"rrea acestora pare a siri ocazional, peste o generatie. Acest lucru aoarent la o persoand care, judecati dup6 pedigreu, a t

"bui si fie heterozisotr

manifeste caracterul respectiv, acesta fiind determinat de o g"nl do;i;r-";;.

I

Un exemplu edificator este oferit de retinoblastom, o tumorl maligni a ochilor,care se manifeste la copii. Cazurile bilaterale, precum qi cele cu mai multe tumoriprimare, sunt totdeauna moqtenite dominant, pe cind cele mai multe din formelcunilaterale de retinoblastom, cu tumori singulare, sunt neereditare, fiind cauzatcprobabil de mutalia somaticl. Dar, chiar qi in pedigreele in care apare o ereditatcdominanttr regulat[, poate apdrea uneori strritura peste o generatie a manifestlriiacestei ereditlli dominante, astfel c[ analiza pe gemeni indicl un procent maimic de afectali, fali de cdt ar trebui s[ fie pentru o trtrsitur[ cu determinismgenetic dominant.

In consecinli, penetranla tuturor cazurilor (unilateral sau bilateral) dcretinoblastom este de circa 907o.

in cazul retinoblastomului, fenomenul de imprinting genomic poate fiincriminat in abaterile de la modelul de transmitere dominantl a conditieiereditare.

ln cele mai multe cazuri de ereditate dominantl.lnsl, alela dominantii semanifestl la toli heterozigolii, dar gradul de manifestare poate fi diferit. Unexemplu edificator este cel al neurofibromatozei, Unele cazuri prezintd ex-primaea deplin[ a condiliei, cu o mullime de tumori ale pielii, cu pete de tipul,,cafea cu lapte" gi afectare sistemici, pe cind alte cazuri prezinti doar cfltevapete ciocolatii. O asemenea manifestare a condi{iei dominante este denumittrexpresivitate variabild inteindividuald, ca varste de debut $i severitate de mani-festare. inlelegerea unui asemenea comportament al genelor dominante in expre-sia lor fenotipic[ este departe de claritate, in momentul de fa{tr. O singuri raztrde lumintr este aruncatii de recent descoperitul qi implicatul fenomen de imprint-ing genomic, dar gi acesta este deocamdatl doar abia blnuit, nefiind elucidat intoate articulatiile sale.

O genl anormald este considerattr dominanti, atunci cdnd heterozigotuldeviazl clar de la tipul normal.

intr-adevar, aproape toli purtitorii condiliilor dominante din populaliauman[ sunt heterozigoli. in cilstrtoriile dintre aceqtia rezultll un sfen dintre copiicu structurtr genetice homozigottr. Primul caz a fost descris de Moh $i Wriedt,ln anul 1919, gi a fost reprezentat de o cdsetorie co sangvinl intre purttrtoriiunei uqoare brachidactilii. Copilul acestora a prezentat nu numai absenta degetelorde la miini gi de la picioare, dar qi alte multiple malformalii ale scheletului $i nua supravieluit verstei de un an. Al doilea copil a prezentat doar o anomaliemoderati, ca qi piirinlii. Din acest exemplu, s-a dedus ctr homozigolia (cazulcopilului care a murit la un an) are mare influen1tr asupra manifestirii geneidominante, fiind, de regultr, incompatibili cu via1a. Supravieluiesc doarheterozigolii, la care efectul deletoriu al genei dominante se manifestil mult maipulin sever, fali de homozigoli.

Efectul letal al homozigoliei (realizatd prin clsltorii incestuoase) asupramanifesttrrii unei alele dominante. ce conditioneazi in stare he0erozieoti un anumil

se inregistreaze gi in cazul anomaliei Pelger-Huet, in care nucleii polimorfiitclor prezinti in locul segmentirii normale doar doutr segmente de

uni aproximativ egale, primul caz de maladie pelger-Huet fiind descris launui cuplu de ligani veri-primari, din Olanda. Tot astfel este si cazul maladiei

teleangiectazio" manifestatii prin hemoragii interne qi externe multiple qitc transmite dominant. Copilul unor pirind ce prezentau aceasttr maladie a

o manifestare gravl a acestei boli $i a murit h va$ta de 2.5 luni_Doi pdnnli care prezentau o formtr uq oat| de epitelioma adenoides cysticum

boal6 de piele, cu ereditate dominanti, caracterizatl prin multiple tumoriau dat na$tere la opt copii cu anomalia respectivd, dintre care doi auaceaste anomalie intr-o formi foarte gravtr qi nu au supravietuit fiind,

toate a$teptirile, homozigoli pentru gena dominanti, deletorie.Acelagi comportament il are bonditia dominantL in epidermolysis bullosa,

creditare compatibile cu viata, prezinti o manifestare mult mai severtr a

e, acondroplalie qi sind.rom Ehlers-Danlos, dovedindu-se ci homozigoliiunele gene dominante, determinatoare in condi{ie heterozigoti a unor

Lliei, adesea incompatibill cu via1a.In cazul maladiei hipercolesterolemic familiali s-a descifrat si mecanismul

a genei dominante. ln acest caz, un num[r scizut de receotori ailei reglatoare LDL (de la low-density lipoprotein - lipoproteinli de

te redusd) determini diferenfele cantitative dintre heterozigoli qi homo_afectali. Daci la heterozigoli descrefterea este de numai 502o, la homo-

se inregistreazd absen{a completi a acestor receptori, ceea ce face ca laafectali se aparl o hipercolesterolemie masivd. Aceasta determinl

miocardic Ai moarte pind la virsta de 30 de ani., Asemenea exemple de manifestare diferitd a condi{iei heterozigote faliCondifia homozigot-dominant[ la om aratl cd in cazul ereditalii umane,

dat5 de Mendel factorului ereditar (gena) dominant, potrivit cereiacalitate de a fi dominant o are un factor ereditar, atunci cdnd el se exorimtr

lntrtor la homozigoli (AA) qi la heterozigoli (Aa), nu este aplicabiltr, insituatiile.ln Genetica umane, dominanta este consideratd conditia in care hetero-deviazi clar qi perceptibil de la homozigotul normal, indiferent de fenotipul

tzigotului anormal. Daci ar fi si aplicim defin(ia stricti, dat[ de Mendel,lnai multe, dacd nu toate condi{iile dominante descrise la om. ar trebui

cu termenul de ,,condilie intermediarl". Dar, termenul de dominant estetntiplrit in descrierile $tiintifice, pentru a se mai modifica.

6.13. Ereditatea tipului de electroencefalograml (EEG)

Electroencefalograma adullilor sinitogi, in pozilie de repaus, consttr dintipuri de unde, cele mai evidente fiind desemnate undele ct. pot aDirea

insi $i unde p (< l3ls) $i putine unde o (si8ma) (4-8/s)' Aceste lipuri de und'

sunt ca semDele unui allabet cu carc se poale realiza o multitudine de combinalii'

ioi atar ae aiteri te duptr cum diferit este $i scrisul de manl al oamenilor ' In

consccinli. fiecare individ uman are un anumit tip personal de EEC'.carc rimanc

constant lungi perioade din viala sa, dacd nu intervin cluze patologlce care sa o

moditice. printre care epilepsia sau tumorile cerebrale EEG sc modifice u$or in

";; i ' ; ' i "g"" trunrito. i i pre"urn oboseali severe l i intoxical ie' in cursul

l .oifa. i . , , i i f l inercl i i EEC se dez\oht de la lorme nercgulate cu unde relurr\

in..r.. penu se rcalizea-rtr patlem-ul sau tinal alins in jurul varstci de l9 ani c'l

mai tirziu, si se schimbd numai foarte incet o d4ta cu inaintarea in varsld

Diferenlele individuale in viteza de dezvoitare a EEG sunt remarcabilc'

inregistrendu-se o mare variabilitate a acesteia in cursul coPiliriei'

Studiile Semelologice au demonstra! ci pa(ern-ul individual de EEC eslc

aDrodDe in cxclusrvi lalc delerminat Senctic- ' -- ' in qC. drn popula{'a aduhi. se inlelnette un t ip de EEC cu urmSloarelc

1. undelc (, occipitale sunt comPlet absente sau pot fi vizute p€ntru scurl

limp 5r cu amPlrtudrne foarle joase:

2. EEG arati pl^ta sau Prezinti un pallern neregulat cu unde p sau o

(sigma) de joasi amplitudine;3- duptr inchiderea ochilor Pot aPdrea fbane pullne unde cL

Pentru analiza geneti"i a EEG este foarte imponantl cuantificarea extindenr

formaliei occipitale, prin determinarea aEa-numitului i'llice d:

numdr Jc unde ct llOs

.l iecwnla d/los

Analiza aceasla, ef€ctuati la 30 de persoane' in relatie fratc-sori' :r aratirt

o distribulic cu doui milximc, unul la aproximativ 70-80' iar akul la 0' cel de rl

doilea maxim corespunzand tipului de voltaj sctrzul La prima vederc' o.asemencir

distribulie ar putea fi interpretatl in tcrmenii unui mod simplu de eredilate Dal'

curn cel rle al doilea rraxim este totufi 0, o distribulie bimodald ficfva s-ar pulcir

datora toc'nai unui Prag 0.Distr ibutia u;dcior in EEC pir inl i lor lotului dc copii analizat este' d' i

ascrncnea, bimodali, distribulia in jurul primului maxim corespunzend distribulrtl

J ' l | r , , 'nul i tr.r tcneral i Sr mr' imnonanl apirre IJplul ca in luale famihrlc an:rl izdtc'

."1 i , , ' i rr ' . ;" i ,r inr. u rurt o tEC Llc voltsj scizut- An'r l ir raportului de"segr(

*,u.1.,,1u, ,, "r, , 'n"t. "nropi.ru

de 75olo pentru toate tbmrl ir le cu doi pir inl i aleclrr l

i ' . rrrru t. ,n,r l ' r lc .u un slngur pir inle aluctal. rapoflul gcneral de seBregarc csl imrl

srr r lrrerl i t l l iscrr lDil icl l l iv sub aftcptare. urcand valoarca in jur dc 50% datorrl ' l

u(l( l l l (rr ir |(r\otrn.lor cu \ 'arrst l intre l6 1i l9 ani ' cind EEC de voluj scizrr l

' ,n zr,, | l . , , l , , rr rrr rrr(xl lrc| l :r l . i rr aceastl perioade Analiza elccluati la Persornt

t69dc posrc 19 ani a dalu)rcrvati a raportului

Srudiite f?rrniliale3l prltcrn-ul EEG este

,ii.llTi:I *-'intre vaioarea a$teprarh $i varoarea

;:illiil'll:':::j: :ldiceru, q au condu\ ra concruTingene rutozornal_dominante

6.14. Ereditate autozomal_recesivi

p*5*n**-**mr*,*mf;ff ;::'"r*#ti.[Jsiiytiil,t1,",i":]':J1T,:T::':1i::i$,l#'fr$'"*';;{*fr#4i*:t tr

fi il:"ff li'.e11,i:.'ffi ilf ,:#:,#ff *,,,.,:i,:l:::xilI :iif ;:l;i+il liii, ffi r1*rf,*1 r i'#17::: ;iil"::':l:*i:litruni:i*- ;;,sr Beni,,cce,,ud. de,er-

li .,*, gi{::;itr*[*l: Fr,x,",,,ffi ff1i;prHil"':h:::i;'#Ttli*i,,"..JTI*T"-:'ffi ii'::f :i#iili.

**u*:fffigfirffiiili li'*i ii#:ihitlfi :l f :Tilfi x; lu n

Helerogenitalea Senetictr a albinismului a fost demonstrattr in ultimul timp '

.i o.in ."too-" biochi;ice (vogel ti Motulsky' 1979)'* *';;;l

,uJo-.urirtului s'a dovedit a prezenta heterogenrtafe geneuca

f""."?.ii""* "-,'"-iii pednli au.fost afeciali de surdomutism ereditar' i1

iopiii to, uu fort. a" u.emenea, afectad de boaltr' cu exceplia'a doi dinre er carc

..i"'".*"if , ""*

* fnseamnd cd parintii au fost heterozigoli' dar heterozigolia

il""';:;;;iilte gcne ale'surdo-murismului' sunt li cazuri de surdo-

,i",i.rt a.[-i""" a" con;ilii Paniculate de mediu (infeclii virale' de-exemplu)'"' "'

iJnot.nur a" p" cudodominqnld a lost identificat in cadrul eredit4ii recesiv

"","";;;';;;"i;iJ se intampb sf, se cesdbreascd heterozigoli cu homozigoli

il;ffi;;;;i;d ereditard Raponul rre *e'"e": :j"pil1,l.d-l"l;l; lllJii'unui u""."n"" .uplu Acesr model de segregare inuta ee aceh-

lltil1t1t-]:l

"J"i ""d,lfii-Jtti"-te, $ s-a numit,pseudodominanltr Ese cazul afiapronu-

,il. A"."tite a" Carod Pane in anul 1956' toate cazurile de alkaPtonune s-au

ii'1i.".#."a"'"*, i:::.r, d: :T j* ji;:ff Ll'i'i.Tli'"11i,:J; li,liil"ilinsd, s-a raportat o familie cu lenotlp slru

de alkaDlonurie. Uherior. anallza mal nSuroase a familiei a restabilit adevdrul

iirir"'n"iutu tipi" autozomal-recesive a alkaDtonuriei'.-"'t'--,i-fila muhe ceslrorii intre rude (homozigoli $i heterozigoli ), c are

a","..ili-J-ir"**"u pseudodominanlei Dacil o Persoantr ce sllerd de 9 b:a]l

Jesi"l ," cls*orc5te "u uo homozigor notmal' toli copiii vor fi heteroziSolr 5L

l?f.'"#it[Ji,f". ExPresivitatea in cadrul aceleia$i familii' de re-gula" esre

iliii,"ii"# r" "-"i

uriloi en.ditare rccesive' decat al celor dominante Penetra-nla

i"?#;ffi ;;;; ;*n, dq "T"1,1'T:.j :JS i?:iiii,l,"""ffilli'l!;"ll,iT,.icazuri complexe de heterozigol*' in care #"n'

"C-iirr...gl.binopariilor, gen-evenimente rnuialionale carc au ongnr ol

lrate Je substitutii.oe baze -',11: :T^i:,:'11'f:# f::lJ'fi,'.]i:fri:; :llacest Dunct de vedere ln c6zul unot tzoll

ii"*r'*ooi",i.e,-" .""de a fost intsodust de c re un singur individ li a devenil'#;;;:;,il;;-a

bolii de piele numit! Msl de Meleda Acesta esre un

cxemplu tipic de ',efect al fondatorului"'

5'15' Ereditate XJinc&ti

Teoretic, sex-ralio primar (la conceplie) la om ar trebui sd fie de l:l'

d""".;;i"';;;ilui punnett' 'e'd"r.-'i-ios rezult[ scesl lucru ln realilatc

sex-ratio la nailere (sex_raho secunqa' esre uqor in favoarea btrb'lilot (102 _

106 brieli, la 100 fete).studii cromozomale, p€ avo(un' reflecti valoarea sex-ratio_ului prim'r

o" t'tnuro","u sex-ralio primar qi secuodar depinde nu numai de Presiune!

*f"oi"i'i" ii""f"i gameiilor (tetalitate gametic[; sau al zigotului (letalitstc

,

, '

N" x 50% Y 50%

x 50% xx 250/0 xy 250/0x 50% xx 25% xy 2s%

Descendenli 50% I $i 50% d: Sex ratio l:l

or la om car€ este de np Drosophila. Dacd A determintr un caftcter domi_$ a determini un cancter recesiv, locusul genic pentru aceste alele A qi alll in cromozomul X, rezult6nd mi structuri geneiice peotru femeie X^i^,'$i X"x" $i doar doue pentu btrrbat (X^y $i X"y).

Plrinfi Gamefi

Dace alela A determinl un fenotip normal $i a o tare ercditari. acea tar,

la(ia transmiterii unei gene autozomale, cu manifestare limitattr la sexull, care se poate prezenta intr-un mod asemdnitor. Dactr toti b6ielii unui

c!), ci fi de al(i factori precum intervalul dinhe contactele sexuale $i ovulatie,vcnfa contactelor sexuale, conditii culturale generale $i chiar de rizboi $i, Se citeaztr situal ia din fosta Uniune Sovietica unde. duptr r lzboi, pdn

bdrbalilor pe front, in saloanele de dans se vedeau cele mai multeformate din femei. Sex-ratio firsese total dezechilibrat, ln populalia uman!,

factor extern determinismului slu genetic. in c61iva ani, s_a restabiliiacestui sex-ratio, la parametrii aproape normali. peahitchi (1980) citeazi

lludiu in care a fost implicat factorul psihologic de dodnltr arzebare a femeilorI na$te bdiefi, femeile rlmineau insdrcinate pe cand erau profund animate de

a dorinla de a avea un btriatlEreditatea X-lincatd derivl din modul de determinare cromozomald a

se va manifesta doar Ia femeile homozigote (X.X.) si la b&bati X.yhemizig!le). Femeile X^X, sunl fenotipic normale, dar punaloare ale

tccesive e. Dace asemenea femei purttrtoare (X^X.) se cfuebresc cu blrbatili (XAY), 50% dintre btrietii unui asemenea cuplu vor avea formula genetici

fl vor manifesta rara ereditarii. Felele unui asemenea cuplu vor fi toate iormall[pic, dar, din punct de vedere al structurii genetice, 50% vor fi homozigotef, ) 5i 50% vor fi hererozigole (X^X,). adictr purlrroarc peniru gena ..

ln ereollatea x,ttncalA. caracterul determinat de alela recesivA se exprimAitrccvent la blrbali (condi{ie he;nizigotd). ln anumite conaiii X_lincate,ii sunt cei care devin exclusiv afectali. X-lincajul implice transmiterea deDunrc, pnntr-o mama strntrloastr, dar purtdtoare a alelei rccesive Dentru ottr tarl ereditard, la nepoli carc, devenind homozigoli pentru acea alelE/[, vor fi afectali de tara ereditard. Acest proces nu trebuie sd se confunde

lfectat de.o tari ereditar! sunt neafectali de acea tar, ereditartr, se poalele cu certitudine cA acea tard ereditartr este XJincattr, cu condilia sI ne

ca mama nu este purtitoare (heterozigori).

172 rrotc4)tt (t(

l

Exemplu de tard eredilari Xlincat[ este ce] al henofliei A ni lrctttolilit i It

Denrru care;r isl l i p€diSree ce pomesc de ta regina Vicloria a Antl ir i ' i lunr'r ' l' "pro"p"

,ou," cu.etc r.gale curopene Printle numeros' hemoll l lci l | l i r ' l

lareuiciul etexei al Rusiei $i boala sa genetici a inf luenlat decisiv poli t icl ir '

Rusia 1aris1[. Rasputin, un ctrlugdr siberian vizionar, care' pnntre altele' a prev'r/trl

li sinislrul sfariit al familiei larului Nicotac, ultimul lar al Rusiei, li-a bazat pulcrf l

asupra cuplului larist, cel Pulin in pane, pe capacitatea de a reabilita sinilirl' r

rarwiciului, atunci cand era amenintati de hemoragiile repelale illc acestuia cl

Rasputin. fiind donatorul cel mai compadbil de sange penku larevici'in familii de hemofilici, apare una sau apar doutr pcrsoane afectatc \r

anume, acolo unde este o sord li un trate, cste afectat fratele Numdrul mic (l'

oersornc ufeclale se dalorc)te laplului ctr si in hemoli l ic ' ca 5i in l l te ron(l lr l

oatoloqicc. uaprcitatel reproduclivl a bolnavilor esle mult diminuala anl( l '

iuni iro, luc.ica alelei rccesive penllu hemofi l ie prinlFo mutrl ie genici n"rr 'r

u !"nii no..ut" pentru factorul de coagulare in doui_trei generalii' aceasta csl('

eliminatir din acea familie. Aproape toli boLnavii de hemofilie sunt barb:rli 'l

acestjapl decurge din natura Xl;ncatd a genei $i manifestarea alelei recesivt irl

condilishemizigotd. SuDt pulinc exceptii dc la aoeaste regultr Astfel' se raponenlr

un caz din Cehia, in carc un hemofilic s-a c6setorit cu o femeie heterozrSoli\'

carc ii era veriqoarl de Srrdul lI. Felele homozigote rezultate au preze|lll

hemofilie moderat scvertr Alte studii indictr efectul letal al genci hemolilicr'

atunci cand cste in condilic homozigoti (XiXr)' asdel cd embrionii femeii' cll t'

asemenc^ structurd geneticd sunt neviabili $i deci vor fi avortali'

O altl condilie L'ccesivi Xlincati estc sinclromul Lesh-Nthun care inlrc(

dercglhi in Detabolismul urinic, cauzat de dcficienle in enzima HGPRT' asocinlii

con;lici necontrol^le de automutilare Aceasli condilie este intens studiali in

culruri de celule in r'rr.,, consti(uind un model biochimic pentru studiul mul(n

Droblemc.. lc biochimre lundsmentala )r de Senelice'Cea mai lrrg r ispindil t condrl ie recesi! i X-l incati in populatia umurrJ

este dahonismul (orbirea culorilor verde-ro$u), precum $i diferite variante dclr

ciente ale cnzimei glucozo-6-fosfatdehidrogenaza (C-6PD)

Ercdilatea dominanli Xlincatd se manifestd ca $i ereditatea autozonrrrl

dominanti, fic ci gena dominand se atld in doze simplS (condile heterozlgolri

la femei XrX". sau la blrbali X^Y), fic ci se afli in doza dubh (XAX^)'

in cazul erediteii dominante X-lincate' Dumai oopiii unui tati afectat pol

oferi informalia necesrutr pentru a se putea discrimina condilia dominantd X

lincati de o conditie dominantd autozonaldPrima maladie dominanti Xlincat' a lbs! descris5 in anul 1925' de ciilt(

Siemcns, sub numele de ,Ieratosisfotliculoris spinulosa decalvans cum ophiasp

gi cilrc cste o kerntozi. adicl o boala de picle ce determintr pierderea parlrrli

rau totalir.r genelot, sprlncenelor ti pilrului capului, manifesdndu-se mai scvi:t

I l bi '$rl i . lcrnci le hclcx)zigotc avand lotu$i o alel i nolmlltr ' compensatoarc

rll

t 7 l

O boald genelici la om, manifejtad doar Ia femei, care la naftere prezintAtaclc eritemaroasl inflamatoriu $i tulbudri vezicutare ae piele, iar'ulterior afar

mcnlal i i de formb marmoratd, precum $i anomali i dent".e, ".te

nurnito,nlinentiapigmenti satr sindromul Bloch-sulzberger- Acesta este un caz rarorcditate dominantd X-lincatd, cu letalitatea mascrlilor hemizipoti.

Existi $i loarte rare cazuri de manilestare a acestei boli la-berbati $i invieluirea acestom este invocat fenomenul lui Durchbrenner, pentru carem (cirat de vogel $i Motulskx, l97g\ utilizeaze termenul de ,,evazioniqti..

trit6 unei mutaFi in doar o jumetate de catenE a dublului-helix ADN, aparureln spermatozoid, fie in ovocit.

Tot din aceasla caregorie face pane $i sindronul otofaciodigiral \OFD)determind numeroase malformafii ce afecteazd gufa, Jimba, buzele qi un tip

X-lincale.duc€ la concluzia ci p€ cromozomul X apar mutalii care influenteaziile endocrine neuropituitare. De subliniat este faptul ctr tuncliite ,,mai inalte;:

l istemului nervos si ale orgrnelor de simt sunt {uperreprezentate inul X uman, pe cand funcliile srructu.ii corpului $i cele ;le metabolis_

fundamental sunt subreprezentate.

6.16. Ereditate holandrici

ular de.sindaclil,e- Tot aslfel este qi hipoplazia dermali Lje focar.spre oeosebtre de autozomi. cromozomul X a r imas in l . .ea ma, marc

neschimbat in cursul cvolutiei. Analiza comparativ, a muta!iilor aurozomrlc

Este ereditatea care prezintE tmnsmiterca torald pe linie paternd (holan_{i care se manifestb doar Ia bfuba(i. Un asemenea caritcter este p'ruae sau

ItDcoza p_avilionului urechri. in care apar urechi cu pir pc prnea errerntr allonului (fi8. 37) cu kansmitere de la bArbat la bdieri. Carac.rcri.ricr .e dezvoltdl r€ra decadA de vial , s i prezint i expresivi tale extrem de vaf iabr ld, t , rndcnta in anumite populatr i , in special din Indid, dar nu este etclus; njc i

bil i tatea unui mod de eredir.r le cu .ex-LmrrareUn antigen cu determinare in cromozomul y, numit antigcn de transplantrec,e,- a lbsr descris de cdtre Eicwald $i colaborarori IDSS) si aenumitn HY. DupI ipoteza lui Ohno (1970), Hy esre expnmal de toate celulelcsmului birbatului, dar numai celulelc gonadale au un reccptor pcntru Hy

leagi ^acest_anrigen Hy. CanJ .e lcirgl la receplorul ,ru. untig.nul Hy

acliv in inducerea organizdrii dezvoltdrii lesutului testicular. AntiserulY de Soarece reactioneaze cu celulelc luturor rnamiferelor testate p6ntr inL inclusiv cu cele umane, si chiar pisirile si amfibjenii prezintd cross-

vitate, ceea ce denottr-faptul ca antigenul a fost diterenliat de limpuriu, i0lia vertebratelor $i a fost conservat in cursul evolujiei acestora.

Mutatia elimine acest situs de recunoa$tere de cAtre Mst 1l ii \ub rcllrrn',

enzimei va rezulta un fragment (restict) de l'35 Kb. prin recunoa$lcrcr rrn$l

situs specific ei aflat in mod normal in afara sectorului ADN care cuprindrj ll'r|.

Fglobilei. Pdn analiza Southen blotting se poate evidenlia clar exislenlil x lrt|

genotipuri posibi le Pentru ac€astd gen6 B-globinici generate dc mulrlr ir rL

substitutie A+T la nivel ADN $i acid glutamic - valint' la nivelul catcrrcr llglobinice. Acum, analizele polimorfismelor RFLP sunt realizate de rulina ll

sunt informative in multe situalii, dar cele mai precise sunt analiz€le dc di\1ta

moteculad a genotipurilor umane, bazate pe minisatelili !i microsatelili. ,^rr''l''a

ADN bazattr pe microsatclili a devenit proba irefutabild in criminalistictr (Ccn'lna

forensinice).

22.6, Ereditatea hemoliliei fi a factorilor de coagulare a sangelui

22.6.1. Hemofilia

Hemofilia a constituit prima boah majortr recunoscuti a fi transmisir crc'

in Talmud - cbrllle antice ale inlelepciunii la evrei - se specifica: daci'r irrrlfamilie, consecutiv circumciziunii, primul bdiat moare Qi tot astfel se inllin+I.cu cel de al doilea, atunci mama nu trebuie sd aplice acest ritual $i celur 'L

treilea bEiat. Prin aceasla, se subintelegea ci in familia respecdve era o b('.rll

sengelui specificd, adicE ela €redilare, cum ereditar este orice camcter |lrrrrrl

Tmnsmiterea prin mamtr la bdieti are la baz{ prezenF Senei determinal{r.trcromozomul X, penfu cd acest cromozom este mostenil de beie(i' in c(rnormale, doar de la mamtr, X de la tatl fiind transmis fetelor.

Hemofi l ia este condi l ia eredopatologici condit ionat i de mutalr i t

pentru factorul de coagulare. Exist6 doue t ipuri de hemofi l ie: re,r,/r ir .determinattr de deficienta factorului de coagulare VIII - $i ftenotlid B dctcrn"de deficienta lhctorului de coagulare IX. Factorul VIII functioneaztr ca un i'

tor in activarea factorului X in faclorul Xa timpul fazei intermediare a rir\{

de coasulare.Hemofilia se maoifisld prin sangerdri (hemoragii) Ia traumatisnrc u

sau prin sangereri spontane la nivelul vaselor de sange periferice sau h rrt

organelor inteme. Un exemplu clasic de transmit€re pe linie materni (X hnrhemofiliei il reprezintd ttansmiterea acestei condilii patologice io familiil'ale Europei, in cursul secolului XIX [i la inceputul seco]ului XX (fig l.rll

22.6.2. Factorul de coagulale VIII

ln slarea activad pe care i-o imprima rombina proteina faclorrrl{coagularc vlll consttr din cioci subunitdti (Ar,4, A], CP Cr) meninulc in ' este anulale o asemenea secventd di rc.r,n,,.,,r"re. ..ltun.. .nrt|nal

499

*dno."."u.d *.*"$." o-"128. Transmiterea X-lincail a hemofitiei A in famitiile imperiale ate Europ€i.

lom de calciu. proteina factorului VIII inacnv conlrne trei domeniite A, B $i C. Domeniul A este reDrezer. a a "i ^ . - l tat de trei copii omoloage

lf "1,",",!'#*',Tru,:i,:T;"T"1:.:'.:*;;;-""";;;il;:g:ni iyorurui de coagutare vtrr ",,;;;.;;;;;"il(ul runs ar

3::1":j:::l l:3 banda.8) $i s€cventa sa ae nu"r*tia" ot" o.g;-i.;

ffi l';:'?::**#:ffi jl'i"A;:ili,i:, j::"[i,il*l:';tfljcon$nand.3t06 perechi de baz€ (pb) $i codificl domeniu.l L tn*

"*onirljf.*l""i ll3:":": .: l],ooo ni 9e1e ma11ur,.,"o1r p*.ai#-" ""0-"iADN care au succesiunia de baze tco,t,

"" ir.ir*i^r_"i'ri"#

:"":,:'].,:l:ty d" restriclie Tag I. Aceasttr secventa confine dinu_cc cae.sufera unor mu,u1i". b"o".i""

"iiorinu-(;;;ffiffiinJ"ffi1;I"T.l"jil1,i. l-

o:lrinarea meritcirozinei o converregre p. ;;;r;; ;;(T),.mutafiile de,tranzi{i" c+r,unt r.".u"nt" ri ie"iu;il; fiff"filli';ura{ia-de_la TCGA ta TTGA creeazd codonul .top ffCel ,".p"",i, "UCn

'm. in interiorul mesaiului genetic puflat de ARNm, """u

a. "on,tr.. j

t , ,:l l::::: ".l l1l*:"niar.

Chiar_5iin poziria 2307, un "oaon.u,p..,u'.sinteza "uDui

factor de coagulare VIII .Lr rii"n"i*, u]'r"'""i;;,i;;;':,l"f..severd, deli sunt absenli doar ultimii 26 aminoacizi lcirsctricr 1 ..,Oll::::1 r:1,-r",{; ;:;;.il" #lJ,tfiiili:il]i:i:,Ifio,t,d. t":5:!,: (fig. t29) por ri u,irir". p.ni* ii,x,,;;:;;.;";5Ll:11fUO'

A. Atuncr cand esre prezenu o sc(!cu.r !L ,.r -{IPeotru enzima de restdcFe Bcl I in regiunea exrnrt.,r t: rr tt ,-'"l|-,-1" 87?lU ui un fragment de 286 p-b (tj8. I.,,,t,r itr .r L i

""-" "."S C

) U U

@r*o,vn*ri*t

@ sil*u,i

".i-t d..dqis Bd I @ n;l"*'r.rnr

Fis. l29. sFucrura ienei factoru lui de coagu lare VI| (A) proleina inacrivarB]:rx("rl

tc; , pl .ntutnrLP ut."g.enruluigenic cu inlroni i l6-19 (D) l id iagnosricul molecul i" l '

;a;n de RILP al mutaliei i4 gena factorului de coasulare vm (E)

Bcl I proiluce un singur fragment de 1165 pb Aceastt constatare s6'la hr"

reafza;ii diagnosticul;i molecular RFLP (fig. 129E) Pe langd muta{ii]e print$

forme sunt iecvente $i reannjamentele de la nivelul intronului lung 22' dt'

sena faclorului VIII.' Activitatea factorului VIII este variabill' in diferitele forme de hemollll

A. Astfel, la 487, dintre Pacientii la care acest factol arc o activitate de sub 2{$' '

inregistreazd sangerari spontane, la nivelul articulaliilor, mu$chilor ii org'lnll|

inteir". Cand uctiuitatea factorului VIII este intre 27o $i 10%, ceea ce se intal

l^ 37% dintre hemofilici, hemoragiile apar in urma unor traumattsme u$(

mai rar, in mod sPontan. La 21% dinffe hemofilici, activitatea -factorulujeste de 10-30% qi la aceqtia hemolagia se inregistreazl numai in cazul u

traumatisme.Factorul von Willebrand (vWF) este o proteinl complexd multimerictr

plasma sanguin[, plachete $i fesutul conectiv subendotelial, legendu_se la r€

specifrci tle pe suprafala plachetelor $i tesutului subendotelial conectiv '5i fo

p'unt intr" piactt"i.t. si regilrnile lezate ale unui vas in plus el se leagd la fr

de coagulaie VIll ti il slabitizeaza ln deficienlele vWFdescre$te sau-este r

adeziuiea plachetelor ca $i la deficienla secundard a factorului VIII Defic

creiitarh a vWF este cea mai comund dereglare d€ coagulare la om' cu o frec

dc 11250. Dentru formele ugoare $i 1:8000, penftu forma severl Factorrrl

;11*i;,t i},11,t=.{.J"u ;"J:f :;:*fr 'T:",1'J"T,'#:ifi il" Jiil"T#;l''fi'f,"'"'"."Ttt!,1?"i*t;ffi '::#T:1+*i:jrii|fl ?iJ; J,li i#;i.T;.:"111*i;' ;Y, :lj,:lj:Ft":_i"",,, # "nl;,i;:l::'::'* ::illl'l 1i 1i.':'#:T,ii"::[,""":Til1; fl ;i;"11:[#**ff :f i,ii:,{tr#,iltl"l':;;"."il;l:f":ft yi;frf i*"J#il;#fi TIF:i:J."T' :lil ;tffi f"f,ff :#T#jllfi , H ffi ",'"11";;;h".,q'" i, -"*"i'iiii J' :ilHil:?'"i' ::i,T;

Drtph ce peptidul semnal din preproDeDd

:ft : mn::ll# ;i:ii'iii:t,lt:,:r :ry: ;?i i1t1"*.1 Tt:t j["#".#J1:*i#{_#.fi l,Tfl."Tft "nil[ii:%:l;i";l

ilr{t[#1tfr{:,.",';#il1**t+*s**1"",#ffil*t;T[,:',,r!:i:ilfi,,."!,!#"*,lli:*]ly*ld[11,,,lT]H*d#,:'ilf#i';;;T.",ffi ;f ml:;#lifr;lil'1|3i,o*"""t""*u";;i".io"r;"""rr]il:il]"fi fi*ff f

i mult mal Fecl€tlI de alele VNTR-

cu susceptibilitaEr

de repetitie de b I

VNTR gi anurr

:i epistatic, ceea c'

:5Jia aclioneazl I

rilor de tiP l. Nu '

odel Potrivit cerut

rc$ncte de anull!'

ive clasa lll au for

I la rudele de gafl

|tului cA au genoup'

cl impottant io bo|l

Iin amonp (ex D'

:ilHJ"":ViHnsc descut de a ft

asigur[ o rcducerEa autoanticorpilor t

diabeticilor tiP I '

i INs VNTR clasrtip I clre PredisFr

:entali- Alelelea UItr la coPiirtinS-ul rnalero (

.mprinting-urlsia exclusivA a

:i a diabetului tiP l'

or diabetcl

genomului {rmatt. -

erea genelot insul_,rde africana) e)dEl '

prezentend omololtide 21 VNTR'te penffu factorul -

r INS in celulele ct

Cap.30.MODELE ATIPICE DE EREDITATE IN

PATOLOGIA UMANA: BOLI BAZATE PEEXPANSIT]NEA T]NOR REPETITII

TRINUCLEOTIDICE

' Cercetd{le de genetic6 moleculard din anumite eredopatologii umaneatectuate in ultimele doii d€cenii a\ descoperit un lip nou de schimbare atbstratului molecqlar af eredittrlii. cunoscut sub numele de mutatie dinamicd$ anticipalie. Este vorba de modificlri ereditare in numfuul de gupe repetate

unei secvenp de trei nucleotide (repetilie trinucleotidica sau rcpetitie triplet)ite doa! la specia umane $i asociate cu eredopatologii dintre cele mai gaave.

repeti$i trinucleoidice varabile apar fie in interiorul secvenFi genice $iin consecinF, traduse, fie in afara secvenlei genice, intr-o legiune netradus{,

d instabilitate sau varianti in cursul tmnsmiterii prin linia germinald,cre$terea repetiliilor trinucleotidice de la o generaiie la alta, din care

se Dumesc mutafii dinamice. D€pinzand de numrrul de repetifii trinucleo-se furegistreaze o stare normall, ca un anumit numrr al acestora, o stare

ionalS, cu un numer crescut de asemenea rcpetilii, fa{A de normal t omutationaltr, cu un num& foarte mare de repeddi trinucleotidice. Pelsomele

de prcmutalie nu manifes!tr semne clinice ale bolii considemte, dar insau ovogeneza acestora, cand are loc sinapsa crornozomald,

itiile trinucleotidice condilioneaz{ asocierea cromozomilor omoloci in afaraistrului nomal de imperecherc (gene-h-gene, centromerla-centromer), ceeapr€dispunc la realizarea crcssidg-overului inegal. Acesta va determina mdrirea

de repetilii trinucleotidice in anumili gameri, fali de repetitia exisrendcelulele somadce gi la descendenli numarul repetitiilor trinucleotidice va fii marc decat h Dtrrinti. Aceasta va face ca o anumile tard ereditard manifestattrbhnd la pfuin(i sd se exprime mult mai sever la copii. Daci, inse, la fecunda$eparticipa gametii care primesc ca urmare a crossing-overului inegal un numdr

i mic de repetilii trinucleotidice, evenlual se revine la numfuul normal derep€tilii, copiii rezultaF din fecundalia acestor gameti nu vor manifesta

6) Q_H

. a - rM.rGrio. ---l I r---T-r

d m o n s i J n s l t r t r . a ? l a a

ioirab *-:

I

, f :

I

: . , l . t?- l : f i

Hll, '- 4r.Lt '_Ftx t- ; . . ,

Fig. 143. Diagnoza de laborabr ii bolilor bazate pe r€p€tita trinucleotidici.Boala Hunrington: un ft'agmen al genei care conline rcpetitia (CAG)n a fo( r't,l

prin rcR $i tr€cut pe un gel poliacrilamidic. Benzile sunl evidenliate prin colorarcScala arati numarul de rcpetitii. Coloanele I , 2, 6 $ | 0 sunt d€ la un individ neaf€ctat. F3, 4, 5, 7 Si 8 sunt de la o p€rsoanl af€claln. Coloana 5 aparline unui caz cu d€bul Jllv.ractrrei l$ a avut 45 repeti{ii, dar €a are 86 rcp€tilii. Coloana 9 €ste a unui fflt afectat. dir'8prenatal(dupx Dr, Alan Dodge, St. Mary's Hospital, Manchester, Anglia)

X fragil. Southern blorpentru ADN digerat simultan cu E. Coli lli Eclxl. Situsululxlcapdtul5'al genei taie doar atuncicand este Demetilat. X-ullr un btubat normal (cokDa

$i X-ul activ normal la o femeie (coloanele ?, 3, 4, 6) dau un mic fiagmenl (N)pr€mutatonale, nemetilali(P)d, o bandtr ceva mai mare. Coloonele 4 $i 5 sunr femeiF{lpremutalionale, coloana 7 este a unei persoane btrrbtr(esti normale, hnsmilitor. Secvc||labmetilat€ (inactivc) nu sunt tdiate de ECIXI $i dau benzi mai mari.

ln parrc{ de dcasupca a Fas€elor se r€dau pedigeele pcrsoanelor analizate NM - s!('normal mctilate sau pr€motatiooalei F - s€cvenF metilale, deplin muta(ionale. (d dSimon Ramsalcn, St. Mary's Hospital, Manchester, Anglia)

boala sau simptomele acesteia sunt mult Inai bhnde decat cele carc s-all mrniila pirinti.

Dintre cele 14 boli er€ditare determinate de asemenea mutafii din rtlilrnrn\\rd, boala Huhtington (HD), sindromul X-fragil, distrofia miotorit t,Kennedy de atrofe spinobulbard ,i ataxia spinocerebelard rrp 1. (Cumnrifltrzoghbi,2000).

Roala Huntington (HD) este o boaltr de degenerarc progresivtr de crcicr !in decurs de 5-10 ani determine pierderea complete a controlului motol

i ri!

tA

ittrlilor inlelectub. De reguld, boala debuteaze Ia 40-50 de ani, cu misceri)ntrolare (corye sau dansul Sfenrului Vitus), excitatie, halucinaii ;i m;ifi;ficomportament. Boala se transmite autozomal dominant gi or" p"n"t.un]eopled. Diagnosrjclrl predicriv pe b^ze moleculare Oig. l+:, p",r*'.;"i";"lrul oe a tace boaia inainle ca petsoanele cLr antecedente faruiliale tID sd deaia copii esrc deosebit de util.

Gena HD este localizat{ in regiunea disald a brafului scurt al cromozomului

.]f).9:li T tto *O Ei codific{ penrru protein a nrmingti,_ ii ioiirtial in funclionarea neuronilor, dar acest'rol nu e"te inid

"unor"oi. La5' als@ven(ei genice se afli numeroase copii ale secven$e cinucteotidice

, codonul CAG fiind specific Gluramin"i.-; ihoa no^ul, g"", *" fOllu-!1c,A,:l"i "to9 lumirut reperiliiior esre cuprins intre-42 qi l0O se,aza semnele clinice ale bolii. Analiza electroforeiicd a t

"g_"nt"to. O"din regiunea€enei HD la personate normale $i la Uolnavl; cu H-O evlAenlazalere-a_repetifiilor (CAC) ta bolnavi (n = 36-l2J) fa6 de penoanete sanetiasJ10-26)

D 4 S 9 5D4 S 127

sIIY

D4 S t42D l S 9 0D 4 S l l lIX S l15D{ S 168D 4 S n 3D,{ S 98D 4 S 4 3

Ccna HDD4 S l2sD{ S t26Dts l 0

Fir. l . l4 l .ocrt ir cn Scnci n€ntrunral,rdir tlunri|l8t( (rrl.))tn pancs dirrrlir bDlului scufl lll uonnzomutui 4 tnlrcm,rrk,jrii Inolucul.tli D4S 127 $i D4S t25.

Distrofra ntiotonicd (MDYI) este o boald ereditari autozomal donrl0rrrrtl

care afecte;zd predominant sistemul nervos central $i sistcmul musculnt

i"i".,*"i"Jrn.iin"u" ale faciesului' bolnavii ceptrland un aspect dc nrit\L'l ' '

i"i"i. n"fno"ii prezinta slebiciune muscularA' cataractd' alopecre $r c)(pr('\''

r"i$ire" s""l"i"" foarte variabilI $i se caracterizeazd prin mutalie dinlrrrx l

*r "ii",

a" ^.,ilip"tie (severitat€a bolii cre$te cu trecerea generatiilor) (;'r''

i"."""r"iff, *-n*'fu"Yl se noleazd DMPK Repetilia secvenlei rinuclc'rlxlh'

;it'*. ff;;;;; inue s li 35 copii tabloul clinic al condi{rei ptrt''l'r1l,.'

iriri"i"-* """"i

cand numtrrul de repetilii cTG dep'{efte cifra de -5o lt t'

fi;;;;;d ;" instaleazr p'emutai{ Repetiria (crcl:'- 1::^.T:":i',']:',,'l:;;:;b d;:;;;;"i]; ;i g.n.i br'rer'' "iil"":T"lilTt ffi:'1.:;Jli,ililii;

Southem blot ca un ftagment meril de AD\

il;1;;;;;;; l ; 2060 de copii. c€na DMPK a fost identiricard ru r'\ lr 'd

;il *i**,:T,ililt"rlll *n;l tTJiilil?l?)"1' il:il:il:5u-"n"

"onoitionut" ale mutalii dinamice (Passarge' 2001)'

lmni","",^. ---------------

'51

i.i.i"'ijiilw* tu"{iei subuniraii nbozF.h^,;^..r --

omale 40 s ceea ce determind suprcsia

ff i,,,,1iiitl:lt'ffi ii'il?',:.ffi r+i--,i,,.#,n+l;i l::oJl *F rorusi urni. -' "'-r (macroorchidisrh). t"*e;;"

-f#ii';l

;ffi jiT:#l"t{{'lf l,":ily,:.":fi #* j"r.,:.::::-i#fgilil,illjftil;':ffi f rklilil"Hffij*,";d**r;*r**ri[ihr;. #d:iti'f;";',"u[*:i{frrn}.Hffi t1*r,ru

Tbbelul 23. Cele patru eredopatologii umane majore condi(ionate dc

expansiunea trinucleotidelor

ru#$#ilfr##'ffi#l''ffi|iilTl1iff":lf:6"liJJln"i#;,"

--q.J'u.a,or

i"y.""o,.,iop" j;;,ry,."1g.g'#,.1il:;"":';T:tilTlH

ffi$.aln*,***ffiffi

X q l / , 1

T"'iiiiliqt qdq;::rT::::i" ir"iK# "iffi Tjt#j:ll

ln cazul in care expansiunea repetifiei oste in jur de +l Kb simpt(tt

bolil suit ugoare. La o mdrire cu 2'5 Kb' simptomele bolii swt severe' pc !

la o mddre cu 4 Kb, simptomele sunt grave'- " *i,ir. rt insil are indicadv;l McKusick 309550 E,:-:Til,::

"^*",ii' ill'\'^it"o;;fii i)li'1"'n"u s'J sin'lromltl retar')atiei' n ktt,

i:;;;;i';; ;,"^*"^t r x fiind cea mai.frec:::ti l:Xt,t: 111'3li,ji,l".frri"til"-letu"t' ""and

o frecveold de I la 2000-4000 La baza sindrord

.ii i irl."" *p"tiirr,"r instabile trinucleotidut"t-(-c.qg)":itlfi:l 1::]l:u.J liorati ale reiulilor de transmitere ereditard x-lincatd' deoarcce existl

iiti"ti "" .rr* rraiit x, dar nra a Prezenta simPtomele"st:**:i"tli]l

;il'ti;";; ;;;",isote (purttrto;re) care ar trebui sl fie normale' dnt

;;;;;;i; Jint " "i,ipto'a"

sindromului Expansiun€:, '::ti:ll' :,'i.l

fiilffiil; Ac ;"ia in '"gion"u s' netradustr a senei FRM-I' Existr

."""","-""-"" cerora o repetilie de peste 200 de ori a trinucleotidul t (