LEUCEMIILEUCEMIILELE ACUTE ACUTE

Autor cursAutor curs: Dr. Doiniţa: Dr. Doiniţa SfrijanSfrijan

TehnoredactareTehnoredactare: Andrei Drăgoi: Andrei Drăgoi

DEFINIDEFINIŢŢIEIE LALLAL: :

boalboalăă malignmalignăă a a ţţesutului esutului hematopoietichematopoietic generalizatgeneralizatăă de la debut de la debut cu cu evoluevoluţţie naturalie naturalăă constant letal constant letalăă caracterizatcaracterizatăă prin prin expansiuneexpansiuneaa clonal clonală ă a precursorilor limfoizia precursorilor limfoizi

((cu cu oprirea diferenoprirea diferenţţierii ierii şşi maturi maturăăriirii acestora acestora)) iinfiltrnfiltrarea area mmăăduvduveiei osoas osoasee şşi i a a altaltoror organe organe

INVADAREA MADUVEI OSOASE ESTE INVADAREA MADUVEI OSOASE ESTE OBLIGATORIEOBLIGATORIE!! LALLAL: : dacă dacă procprocentulentul de limfobla de limfoblaşşti din aspiratul medularti din aspiratul medular

depdepăşăşeste 25%este 25% LLimfom Nimfom Nonon-H-Hodgkinodgkin: : dacă dacă procprocentulentul de limfobla de limfoblaşşti din ti din

aspiratul medularaspiratul medular este este subsub 25% 25%

STATISTICĂSTATISTICĂ

cea mai frecventcea mai frecventăă malignitate la copil malignitate la copil 30% din 30% din totalultotalul cazurilcazuriloror de cancer de cancer infantilinfantil

maxim de incidenmaxim de incidenţăţă înîntre 3tre 3--5 ani5 ani (pentru (pentru LALLAL)) incidenincidenţţa LANL a LANL esteeste constant constantăă de la na de la naşştere tere pânăpână la la

10 ani10 ani şi şi crecreşte îşte în adolescenn adolescenţăţă

CLASIFICARECLASIFICARE (1) (1)

CCaracterizarea aracterizarea celulelor blasticecelulelor blastice prin: prin: SStudiu morfologictudiu morfologic ( (examen microscopic al frotiului de sexamen microscopic al frotiului de sâânge nge

periferic periferic şşi al mi al măăduvei osoaseduvei osoase)) Studiu cStudiu citochimicitochimic

markerii biochimici citoplasmaticimarkerii biochimici citoplasmatici reactii nereactii ne--enzimaticeenzimatice: : PAS, Negru SudaPAS, Negru Sudann reactii enzimaticereactii enzimatice: : peroxidaze, fosfataze alcalineperoxidaze, fosfataze alcaline

iimunomuno--markeri de suprafamarkeri de suprafaţăţă LALLAL cu celule Bcu celule B:: CD19, CD19, CD22, CD20, CD21, CD10CD22, CD20, CD21, CD10

((detectat detectat îîn 90%n 90% dintre LALdintre LAL cu celule Bcu celule B))

CARACTERECARACTERE LIMFOBLASTLIMFOBLAST MIELOBLASTMIELOBLAST

MMăărimea celuleirimea celulei 10-2010-20μμmm 14-2014-20μμmm

NucleuNucleu

FormFormăă

CromatinCromatinăă

NucleoliNucleoli

rrotund/oval/incizatotund/oval/incizat

oomogenmogenăă

0-2 sau nedistinc0-2 sau nedistincţţii

rrotund/ovalarotund/ovalar

nneomogeneomogenăă,, spongioasspongioasăă

2-5 distinc2-5 distincţţii

Membrana nuclearMembrana nuclearăă regulatregulatăă neregulatneregulatăă

Raport nucleo-Raport nucleo-citoplasmaticcitoplasmatic

crescutcrescut scscăăzutzut

CitoplasmCitoplasmăă

culoareculoare

cantitatecantitate

corpii Auercorpii Auer

aalbastrlbastrăă

rredusedusăă

aabsenbsenţţii

aalbastrulbastru--cenucenuşşiuiu

mmai abundentai abundentăă

pprezenrezenţţii

LLIMFOBLASTIMFOBLAST-MICROSCOPIE OPTICĂ--MICROSCOPIE OPTICĂ-

MIELOBLASTMIELOBLAST-MICROSCOPIE OPTICĂ--MICROSCOPIE OPTICĂ-

CLASIFICARECLASIFICARE (2) (2) Clasificarea FAB a LAL pe baza aspectelor Clasificarea FAB a LAL pe baza aspectelor

morfologicemorfologice:: L1L1

cel mai frecventcel mai frecvent tip de LAL la copil tip de LAL la copil (84%)(84%)

formformăă comun comunăă la copil la copil L2L2

incidenincidenţăţă 14% 14% asociazasociazăă frecvent tr frecvent trăăssăături citogenetice turi citogenetice

cu prognostic cu prognostic nefavorabilnefavorabil L3L3

Subtip Subtip rar (1-2rar (1-2%%)) limfoblalimfoblaşştitiii L3 corespund L3 corespund

imunofenotipimunofenotipalal ce ce celulelcelulelee B mature B mature ((similarsimilaree celulelor din limfomul Burkitt celulelor din limfomul Burkitt))

Clasificarea Clasificarea imunofenotipicimunofenotipicăă:: LAL cu precursori LAL cu precursori

ai celulei Bai celulei B LAL cu celule TLAL cu celule T LAL cu celule BLAL cu celule B

TTipip FABFAB

InciInci--

denţădenţă

TrTrăăssăături caracteristiceturi caracteristice TrTrăăssăături turi particulare particulare

asociateasociate

M0M0 22%% bblalaşşti agranulati agranulaţţi cu difi cu diferenţiereerenţiere mmieloidieloidăă minmin..,, reacreacţţia mieloidia mieloidăă şşi Negru Sudan i Negru Sudan negative, expnegative, exprresia esia a ca cel puel puţţin in un un antigen antigen mieloidmieloid (CD13(CD13 şi şi/sau CD33)/sau CD33)

eexpresia frecventxpresia frecventăă dede CD34 CD34 şşi i dede enzimenzimăă Tdt Tdt

M1M1 10-1810-18%% -m-mieloblaieloblaşşti rar diferentiati rar diferentiaţţii

--corpii Auer vizibilicorpii Auer vizibili ( (ocazionalocazional))

M2M2 27-2927-29%% -m-mieloblaieloblaşşti diferenti diferenţţiaiaţţii ((<20% <20% monoblamonoblaşşti)ti)

--corpi Auer proeminencorpi Auer proeminenţţii

MieloblastomaMieloblastoma

((îîn special n special orbitalorbitalăă))

M3M3 5-85-8%% -p-promielocite hipergranulareromielocite hipergranulare

--corpi Auer prezencorpi Auer prezenţţii

CogulareCogulare intravascularintravascularăă diseminatdiseminată (CID)ă (CID)

M3VM3V 22%% vvariantariantăă M3, M3, promiolocite cu granulapromiolocite cu granulaţţii ii rare sau absente,rare sau absente, corpi Auer raricorpi Auer rari

TTipip FABFAB

InciInci--

denţă denţă

TrTrăăssăături caracteristiceturi caracteristice TrTrăăssăături turi particulare particulare

asociateasociate

M4M4 16-2516-25%% MieloblaMieloblaşşti ti şşi monoblai monoblaşşti (dominti (domină ă monoblamonoblaşştitiii:: 20-80%)20-80%)

Leucemia sugaruluiLeucemia sugarului (frecvent (frecvent extramedularextramedularăă))

M4E0M4E0 Varianta M4 cu peste 5% eozinofile Varianta M4 cu peste 5% eozinofile anormale anormale îîn maduvn maduvăă

M5M5 13-2213-22%% M5aM5a:: subtip cu dominansubtip cu dominanţţa a monoblamonoblaşştilor (> 80%tilor (> 80% din celulele din celulele leucemiceleucemice sunt monoblaşti sunt monoblaşti))

M5bM5b:: subtip subtip în care procentul de în care procentul de monoblamonoblaşşti din totalul celulelor ti din totalul celulelor leucemice leucemice este este <80%<80%

Leucemie Leucemie extramedularextramedularăă la la sugarsugar

Leucemii secundare Leucemii secundare dupdupăă epipodofilo epipodofilo--toxinetoxine

M6M6 1-31-3%% EritroEritro--leucemieleucemie

M7M7 4-84-8%% MegacarioblaMegacarioblaşşti ti şşi fibrozi fibrozăă medular medularăă Sindrom DownSindrom Down

CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (1)CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (1)

PancitopeniPancitopeniee periferic perifericăă (prin (prin iinfiltranfiltraţieţie blasticblasticăă mmedularedularăă AnemieAnemie TTrombocitopenierombocitopenie NNeutropenieeutropenie

CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (2)CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (2)

AnemiaAnemia ( (Hb variazHb variazăă îîntre 2,4g/dlntre 2,4g/dl -- 14g/dl14g/dl)) ClinicClinica anemieia anemiei: paloare, anorexie, tahicardie, : paloare, anorexie, tahicardie,

sufluri sistolicesufluri sistolice

TrombocitopeniaTrombocitopenia (NTr. (NTr. << 5050 000/mm000/mmcc îîn peste 50% n peste 50% din cazuridin cazuri TTrombocitopenia rombocitopenia <10 000/mmc poate reflecta CID<10 000/mmc poate reflecta CID

(relativ frecvent(relativ frecventăă îîn cazurile de leucemie acutn cazurile de leucemie acutăă promieloblasticpromieloblasticăă [M3]) [M3])

Clinică trombocitopenieClinică trombocitopenie: : SSdr.dr. hemoragic cutanat (petehemoragic cutanat (peteşşii, echimoze, ii, echimoze,

purpurpurpurăă)) EpistaxisEpistaxis

CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (33))

NeutropeniaNeutropenia favorizeazfavorizeazăă apariapariţţia infecia infecţţiiilorilor

anginanginăă eritematoas eritematoasăă pultacee pultacee acută acută, pneumonie, , pneumonie, stomatitstomatităă

NNLL variaz variazăă de la leucopenie p de la leucopenie pâânnăă la la hiperleucocitozhiperleucocitozăă Leucemiile hiperleucocitare prezinta riscul Leucemiile hiperleucocitare prezinta riscul

de leucostazde leucostazăă ÎÎn LANL riscul de leucostazn LANL riscul de leucostazăă este mai mare dec este mai mare decâât t

îîn LALn LAL

CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (44))

SINDROMUL INFILTRATIV EXTRAMEDULARSINDROMUL INFILTRATIV EXTRAMEDULAR hepatosplenomegalihepatosplenomegaliee si adenopatii superficiale si adenopatii superficiale

FrecFrecvente vente la debutulla debutul boliibolii adenopatii mediastinaleadenopatii mediastinale si infitrasi infitraţţiiee timus timus

apar în apar în LAL cu celuleLAL cu celule TT ccâând volumul maselor mediastinale este important,nd volumul maselor mediastinale este important, apare apare

sindromsindromulul cav superior cav superior (prin compresie venă cavă), cu: (prin compresie venă cavă), cu: insuficieninsuficienţţa respiratorie acuta respiratorie acutăă, turgescen, turgescenţţa jugularelor, a jugularelor,

edem edem îîn pelerinn pelerinăă pletorpletorăă facial facialăă, , ttuseuse

manifmanifestăriestări osteoarticulare osteoarticulare ( (mai frecvmai frecventeente îîn LALn LAL)) durere osoasdurere osoasăă

CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (55))

Leucemia SNCLeucemia SNC ( (meningita leucemicmeningita leucemicăă)) incidenincidenţăţă de de 5% 5% îîn LALn LAL incidenincidenţăţă de de 15% 15% îîn LANLn LANL Criteriul obigatoriu Criteriul obigatoriu dede diag diagnostic pozitiv:nostic pozitiv: minimminim 5 5

celule blastice/celule blastice/μμl de LCRl de LCR mmanifestanifestăări neurologice polimorferi neurologice polimorfe cu caracter difuz cu caracter difuz

sau focalsau focal semne de hipertensiune intracraniansemne de hipertensiune intracranianăă (cefalee,(cefalee,

vvăărsrsăături, edem papilar, pareza nervilor cranieni VI, turi, edem papilar, pareza nervilor cranieni VI, VII, redoare de ceafVII, redoare de ceafă)ă)

ManifManifestări gestări gastrointestinaleastrointestinale

CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (CLINICĂ ŞI PARACLINICĂ (CORELAŢII) (66))

Leucemia testicularLeucemia testicularăă tumefactumefacţţie localie localăă dureroas dureroasăă

ManifManifestări oestări oculareculare hemoragie retinianhemoragie retinianăă şşi edem papilari edem papilar

InfitraInfitraţţie blasticie blasticăă cutanat cutanatăă (infiltrate (infiltrate leucemoide)leucemoide) în în 50% din cazurile de leucemi50% din cazurile de leucemiii congenitale congenitale

TRATAMENTTRATAMENT OBIECTIVEOBIECTIVE::

eradicarea blaeradicarea blaşştilortilor ( (prin chimioterapie sau radioterapieprin chimioterapie sau radioterapie)) prevenirea prevenirea şşi tratamentul i tratamentul complicacomplicaţţiilor iilor iinfecnfecţţioaseioase tratamentul tratamentul suportiv hematologicsuportiv hematologic

PROTOCOALE TERAPEUTICEPROTOCOALE TERAPEUTICE:: tratament de tratament de inducinducţţieie (cu intenţia de a obţine (cu intenţia de a obţine remisiune remisiune

completcompletăă)) tratament de tratament de consolidare consolidare şşi intensificarei intensificare tratament de tratament de îîntrentreţţinereinere

EVOLUEVOLUŢŢIEIE CConstant fatalonstant fatală îă în absenn absenţţa tratamentuluia tratamentului RRemisiunemisiuneaea complet completă (obiectivul imediat al ă (obiectivul imediat al

tratamentuluitratamentului) ) esteeste definit definităă prin: prin: disparidispariţţia ia ssimptomatologieiimptomatologiei clinice clinice normalizarea hemogrameinormalizarea hemogramei si medulogramei si medulogramei (bla(blaşşti ti

medularimedulari<5%)<5%) ppersistenersistenţţa bolii reziduale minimea bolii reziduale minime medulare medulare ( (evidenevidenţţiatiatăă prin prin

metoda PCRmetoda PCR)), , îîn cursul remisiuni complete este un factor de n cursul remisiuni complete este un factor de prognostic nefavorabilprognostic nefavorabil

RemisiRemisiuuneneaa par parţţialialăă este definită prin este definită prin:: persistenpersistenţţa unor semne clinicea unor semne clinice procent de blaprocent de blaşşti leucemici ti leucemici în măduvă îîn măduvă între 5%ntre 5% - 25%- 25%

PROGNOSTICPROGNOSTIC

FACTORI DE FACTORI DE PROGNOSTIC FAVORABILPROGNOSTIC FAVORABIL:: vvâârsta rsta îîntre ntre 1 an si 9 ani1 an si 9 ani sexul sexul FF valoarea leucocitozei inivaloarea leucocitozei iniţţiale iale << 2020 000/mm000/mmcc absenabsenţţa unui sindrom tumoral importanta unui sindrom tumoral important morfotipul B, imunofenotipul B, prezenmorfotipul B, imunofenotipul B, prezenţţa antigenului CALLAa antigenului CALLA

FACTORI DE FACTORI DE PROGNOSTIC NEFAVORABILPROGNOSTIC NEFAVORABIL:: sex M, vsex M, vâârsta rsta sub 1 an sub 1 an şşi peste 9 anii peste 9 ani valoarea leucocitozei inivaloarea leucocitozei iniţţiale iale >> 5050 000/mm000/mmcc prezenprezenţţa leucemiei SNC la debuta leucemiei SNC la debut imunofenotipul celular T, prezenimunofenotipul celular T, prezenţţa cromozomului Ph1a cromozomului Ph1şşi ai a

translocatranslocaţţiei 4iei 4::1111

FINAL PARTEA A 2-AFINAL PARTEA A 2-A