INTRODUCERE ÎN XENOBIOCHIMIE - zeno-garban.euzeno-garban.eu/pdf/chapter1.pdf · 4 XENOBIOCHIMIE:...

1. INTRODUCERE ÎN XENOBIOCHIMIE 3

1.1. CONSIDERAŢII GENERALE

CAPITOLUL 1

Substanţele care acced în organismpe diverse căi (e.g.: digestivă, respiratorie,tegumentară sau parenterală) sunt supuse unorprocese de transformare fizico-chimică. Spe-cificul acestor transformări diferă, esenţial, înfuncţie de natura substanţelor şi rolul fiziological acestora. O astfel de distincţie se face întrenutrienţi şi xenobioticele chimice.

Nutrienţii - ca şi constituenţi de bazăai alimentelor - acced pe cale digestivă -enterală sau pe cale parenterală (în condiţiiterapeutice). În organism nutrienţii sunt supuşiproceselor de metabolizare.

Xenobioticele (xenos-străin; bios-viaţă) - ca substanţe non-nutritive - se gru-pează în funcţie de specificul biologic-activ :aditivi alimentari (contaminanţi de uz deliberat),poluanţi (contaminanţi de provenienţă ilicităsau de provenienţă accidentală), medicamentechimioterapice, substanţe de uz strict toxicpentru combaterea bolilor şi dăunătorilor la

plante şi a vectorilor (agenţilor) patogeni laanimale. Xenobioticele care acced în orga-nism sunt, treptat, supuse proceselor de bio-transformare.

În accepţia modernă a studiuluinutrienţilor şi xenobioticelor se ia în conside-rare punctul de vedere impus de interdisci-plinaritatea dintre biologie şi chimie cu rolesenţial în «ştiinţele vieţii». În acest context sepoate circumscrie obiectul de studiu: nutrienţiifac obiectul de studiu al Biochimiei, iarxenobioticele fac obiectul de studiu alXenobiochimiei.

Xenobiochimia sau Biochimia xeno-bioticelor reprezintă un domeniu de excelenţăal Biochimiei care vizează deopotrivă biologiamoleculară şi patobiochimia. În accepţiaconcepţiilor moderne privind dezvoltarea şievoluţia ştiinţelor se poate considera căxenobiochimia este un domeniu subsecvent albiochimiei (v. Cap.2.1.) .

INTRODUCERE ÎN XENOBIOCHIMIE

4 XENOBIOCHIMIE: TRATAT COMPREHENSIV - VOLUM IV

Biochimia xenobioticelor (Xenobio-chimia), într-o accepţie mai vastă, se defineşteca ştiinţa care studiază compoziţia şi structuraxenobioticelor chimice şi transformarea fizico-chimică a acestora în organism în timp şi spaţiu(biotransformarea).

În arealul existenţial se distinge existenţarxenobioticelor de interes alimentar (i.e. conta-minanţii), xenobioticelor de interes farmaceutic (i.e.medicamente chimioterapice), respectiv a conta-minanţilor de interes strict toxic (e.g. pesticide).

Pentru dezvoltarea conceptelorxenobiochimiei s-au detaşat două direcţiidistincte: a) xenobiochimia statică (descrip-tivă); b) xenobiochimia dinamică ( xenobio-chimia biotransformărilor)

În xenobiochimia descriptivă (statică)se evaluează relaţia concentraţie-răspuns(uzual numită relaţia doză-efect). Astfel pentru:

- xenobioticele de interes alimentar – seevaluează Aportul Zilnic Acceptabil - AZA(în lb. engl. Acceptable Daily Intake - ADI).Evident, se face vorbire despre substanţelenon-nutritive (xenobiotice) care însoţescnutrienţii.

- xenobioticele de interes terapeutic - sestabileşte doza eficientă - DE;

- xenobioticele de interes strict toxico-

logic - se determină doza letală - DL; dozamedie letală - DL

50.

În relaţie cu studiul acţiunii xenobioticelorchimice din mediu şi perspectivei inerente de realizarea contaminării, prin translocare, în cadrul lanţuluitrofic “sol-plantă-animal-om” se impune şi abordareaproblemelor de ecotoxicologie (Tricker et al., 1991;Stanners şi Bourdeau, 1995; Forbes şi Forbes, 1997).

Capacitatea de predicţie a efectelorecologice ale unui anumit poluant sunt, îngeneral, limitate pentru considerentul că în mareamajoritate a cazurilor acţionează concomitentmai mulţi poluanţi (Moriarty, 1983). Distribuţiapoluanţilor în mediu nu este uniformă. Relaţiadintre expunere, concentraţia poluanţilor înorganisme şi efectele induse sunt complexe.Efectele variază la indivizii din aceeaşi specie ,fiind dependente de substanţă, de organism şide mediu (v.Cap.10).

Problemele referitoare la predicţiaefectelor dobândeşte noi dimensiuni dacă seare în vedere relaţia structură chimică-activitatebiologică. În acest sens se consideră căefectele se datorează atât modificărilor struc-turale cât şi a variaţiilor funcţionale (Urughuckişi Yamazaki, 1978; Rumney şi Rowland,1992; Forbes şi Forbes, 1997).

1.2. OBIECT. INTERDISCIPLINARITATE. ISTORIC

1.2.1. OBIECTUL ŞIDIVIZIUNILEXENOBIOCHIMIEI

Xenobiochimia - ca domeniu modernal biochimiei - are drept obiect de studiuinvestigarea compoziţiei şi structurii xeno-bioticelor precum şi a proceselor de biode-gradare şi biosinteză la care participă aceşticompuşi.

Evident, în cauză sunt xenobioticelechimice considerate drept „substanţe străine”pentru organismul luat în studiu. Aceste

„substanţe străine” sunt, de fapt, compuşi deinteres alimentar, farmaceutic sau strict toxi-cologic, care pot accede pe cale digestivă,respiratorie, cutanată sau parenterală. În cazulsubstanţelor de interes farmaceutic administra-rea se face pe cale enterală sau parenterală(intravenos, intramuscular, subcutanat, intra-peritoneal, intratoracic, intraabdominal,intrarterial etc.).

În organism se desfăşoară, ino tem-pore, metabolizarea nutrienţilor - studiată înbiochimie şi biotransformarea xenobioticelor- studiată în xenobiochimie.


Xenobioticele pătrunse în organismsunt supuse biotransformării în cadrul a douăfaze: xenobiodegradarea şi xenobiosinteza.

În faza de xenobiodegradare au locreacţii de oxido-reducere şi hidroliză, iar înfaza de xenobiosinteză se desfăşoară reacţiide conjugare şi reacţii cu formare de aducţi.

Xenobiochimia modernă include toateaceste reacţii ale căror mecanisme se impunea fi explicate. De asemenea, este necesarăaprofundarea problemei interacţiilor inerenteproduse între xenobiotice şi xenobioderivaţireziduali - proveniţi din biotransformareaxenobioticelor primare şi metaboliţii rezultaţidin metabolizarea nutrienţilor.

Pentru a face o distincţie, în biodegra-darea xenobioticelor convenim a folositermenul de xenobiodegradare, iar înbiodegradarea nutrienţilor termenul decatabolizare.

Am inclus în acest volum, de aseme-nea, reacţiile de xenobiosinteză şi reacţiile cuformare de aducţi, a căror prefigurare sefăcea încă din anii ‘60 ai secolului XX. Deremarcat că primele tentative de definire aaducţilor şi explicare a mecanismului acestoranu au fost deloc simple. Iniţial se vorbeadespre „complecşi moleculari” şi „asociaţiimoleculare” (Bergman, 1964; Pullman, 1968).Cu timpul însă, luând în consideraţieaprofundarea cercetărilor în acest domeniu,s-a ajuns la acreditarea termenului de „aducţi”.Astfel, în cadrul reacţiilor de xenobiosintezăam introdus şi prezentat alături de reacţiile deconjugare şi reacţiile de formare de aducţi(Garban, 1985).

Numeroase lucrări de referinţă privindmetabolizarea medicamentelor fac trimiteri ladescoperirile făcute în secolul XIX şi primajumătate a secolului XX (Frankel 1901, 1921;Fishman, 1970; Williams, 1970; Florkin,1972-79).

În accepţia conceptelor xenobiochi-miei, datele referitoare la „metabolizareamedicamentelor” (i.e. biotransformarea medi-camentelor) se abordează de o manieră

similară cu metabolizarea substanţelor toxicede provenienţă exogenă din alimentele deorigine vegetală şi animală. Deci, datele dinistoria biochimiei sprijină in facto,xenobiochimia. Rezultateleacumulate îndomeniul xenobiochimiei au fost preluate rapidîn farmacologie, toxicologie, nutriţie, ecologie.Aceasta din considerente pragmatice cum arfi interesul de a explica: a) mecanismele deinteracţie xenobiotic-metaboliţi; b) relaţiastructură chimică-activitate biologică (relaţiaSAR) la xenobiotice nutriţionale; c) efectelexenobioticelor de interes farmacologic şi toxi-cologic; d) măsurile terapeutice sau, de ce nu,măsurile profilactice şi metafilactice (în funcţiede natura xenobioticului).

Cu referire la „xenobioticele de inte-res farmaceutic” – care reprezintă „medica-mentelechimioterapice” se utiliza terminologiade „metabolizarea medicamentelor” şi seperpetuează în numeroase lucrări şi în prezent.

În acest sens Bachmann şi Bickel în1986 au arătat că: „metabolismul medi-camentelor este o subspecialitate a bio-chimiei şi farmaciei care s-a dezvoltat şiaprofundat după 1950”.

De asemenea, autorii precizează că:„secvenţa de reacţie oxidare-conjugare, carea devenit coloana vertebrală a xenobiochimieimoderne, a permis stabilirea de multiple căipentru substraturile individuale”.

Acumularea datelor în acest domeniuconduce, indubitabil, la acceptarea faptului căaceastă aşa numită „subspecialitate abiochimiei” este, de fapt, xenobiochimia.

1.2.2. RAPORTURIINTERDISCIPLINAREALE XENOBIOCHIMIEI

În istoria ştiinţelor se consideră căexistă ştiinţe care s-au dezvoltat ca domeniisubsecvente ale unei ştiinţe de bază. În acestcontext privind lucrurile, se poateconsidera căfarmacologia şi toxicologia s-au dezvoltat


ca domenii subsecvente ale xenobiochimiei.Xenobiochimia la rândul său, s-a constituit,extins şi aprofundat ca un domeniu subsecvental biochimiei (v. şi Cap. 1.6.).

O remarcă aparte se face asupra caracteruluiinterdisciplinar al xenobiochimiei care a evoluat încadrul biochimiei bazându-se pe aceeaşi metodologiede studiu: experimentul efectuat „in vitro” (compoziţia,proprietăţile fizico-chimice, stabilitatea) şi în „in vivo”(pe culturi de celule şi pe animale de experienţă). Încadrul experimentelor „in vivo” se menţionează pentruxenobiochimie importanţa aparte a capacităţiixenobioticelor chimice de a produce modificări alehomeostaziei biochimice, i.e. dishomeostazia ca atributdistinctiv în xenobiochimie.

Evident, efectele dishomeostaziei bio-chimice pot să apară şi datorită unor compuşi deprovenienţă endogenă prin modificările decompoziţie, de structură şi de cuantum ale meta-boliţilor. Se exemplifică în acest sens perturbări indusecu ecouri la nivel cardiovascular şi cerebrovascu-lar; perturbări ale metabolismului hidro-electroliticcu ecouri asupra sistemului osteoarticular –osteoporoză, osteomalacie).

Xenobiochimia are raporturi cu oseamă de discipline cu profil biologic cum sunt:Citologia şi Histologia (vegetală, animală şiumană). În cadrul acestor specialităţi existăsubspecialităţi cum ar fi: citochimia şi histo-chimia. Pe acestea s-au bazat studiile refe-ritoare la acţiunea xenobioticelor chimice (faptvalabil şi pentru xenobioticele de natură fizicăşi de natură biologică).

Raporturi strânse există şi între Xeno-biochimie, Biochimie şi Fiziologiacomparată(a animalelor şi a omului), fără a ignora şi orelaţie existentă cu Fiziologia vegetală.Într-un context mai larg nu se poate faceabstracţie de faptul că biochimia însăşi – instatus nascendi – a purtat numele de «chimiefiziologică» şi ulterior de chimie biologică.

Având în vedere acţiunea xenobi-oticelor asupra sistemelor biologice, eviden-ţiabile prin studii de fiziologie şi morfo-patologie, evoluţia ştiinţelor a asistat la consti-tuirea noului domeniu cunoscut sub numele dePatologie biochimică (uneori denumităPatologie moleculară).

Raporturile interdisciplinare ale xeno-biochimiei se extind şi la disciplina de Nutriţie

vizând, evident, Nutriţia umană şi Nutriţiaanimală prin apariţia xenobioticelor ca şi sub-stanţe non-nutritive. Importantă este şi Nutriţiaminerală a plantelor, în cazul căreia trebuieavută în vedere interferenţa cu xenobioticelechimice datorată poluării antropogene(cauzată de activităţile industriale şi agricole).

Chimia analitică şi bioanaliticăreprezintă o disciplină cu aplicaţii în chimie şirespectiv biochimie care îşi pledează inter-disciplinaritatea prin obiectul direct al acestorştiinţe. În prezent există o revistă cu profil de«Chimie analitică şi bioanalitică». În conexiunecu Xenobiochimia, Chimia analitică poatecontribui la investigarea xenobioticelor “invitro”, iar Chimia bioanalitică la investigareaacţiunii “in vivo” a xenobioticelor şi xeno-bioderivaţilor proveniţi din acestea.

O seamă de discipline conexe austabilit inerente raporturi cu xenobiochimia. Semenţionează în acest sens: Chimia clinică,Chimiaalimentară,Chimiasanitară a mediului,asupra cărora se vor face succinte menţiuni.

Chimia clinică are ca obiect de stu-diu determinarea diverşilor metaboliţi şibioconstituenţi din lichide biologice şi dinţesuturi în relaţie cu stările patologice (e.g.:proteinemie, glicemie, lipemie, bioelectroliţietc.). La aceasta se adaugă şi determinăriasupra unor xenobiotice chimice prezente însânge sau ţesuturi (e.g.: compuşi organocloru-raţi, micotoxine, elemente cu potenţial toxico-gen, etc.) care pot interacţiona cu metaboliţii

Chimia alimentară reprezintă undomeniu al cărui obiect de studiu este constituitde determinarea compuşilor chimici – deinteres biochimic – prezenţi în condiţii natu-rale în alimente. Alături de acestea, o dată cudezvoltarea xenobiochimiei, investigaţiile s-auextins asupra substanţelor non-nutritive – deinteres xenobiochimic – ce însoţesc nutrienţiidin alimente. Determinarea xenobioticelorchimice în chimia alimentară se face pe: produsealimentare proaspete; pe produse alimentareaflate în cursul procesării (determinare în fluxtehnologic); post-procesate (acoperind şi


perioada de stocare a alimentelor). În acestecircumstanţe, prin metode specifice chimieianalitice, se determină constituenţii naturali aialimentelor (nutrienţi) şi contaminanţii alimentaride provenienţă deliberată (aditivi alimentari)şi de provenienţă ilicită (de exemplu:micotoxine, steroizi anabolizanţi) sau deprovenienţă accidentală, rezultaţi din activităţileindustriale în perimetrul cărora se practicăagricultura (e.g.: Pb, Hg, Cu, etc).

Chimia sanitară a mediului are caobiect de studiu determinarea diverselorsubstanţe din mediu (compuşi naturali şicontaminanţi chimici), interesând: solul, apa,alimentele şi aerul. În acest mod sunt evaluatenivelele de concentraţie, urmărindu-se limitelenormale – lipsite de nocivitate – pentru diverşicontaminanţi, e.g.: nitraţi şi nitriţi (din sol, apăşi alimente); hidrocarburi policiclice (din aer);pesticide (din alimente) etc.

Chimia contaminanţilor mediului -este un domeniu circumscris al Chimieisanitare a mediului care are drept obiect destudiu exclusiv determinarea contaminanţilorchimici din mediile menţionate mai sus.

Evident, în funcţie de limitarea la unanumit domeniu, se disting: Chimia conta-minanţilor solului - este dependentă, în principal,de sursele de poluare antropogene; Chimiacontaminanţilor apei - este condiţionată depoluarea antropogenă şi specificul mineralogic alarealului geografic; Chimia contaminanţiloralimentari - se corelează cu sursele de poluare amateriilor prime şi poluarea indusă de modul deprocesare a alimentelor; Chimia contaminanţiloraerului - are în vedere poluarea produsă de surseleantropogene dar, şi particularităţilor meteorologiceşi climaterice ale regiunii luate în studiu. Toate acestesubdomenii ale «Chimiei sanitare a mediului» s-aufundamentat pe investigarea analitică a conta-minanţilor chimici din “mediul” luat în studiu.

La o privire mai atentă se observă cădezvoltarea ştiinţelor a condus la creareadomeniilor subsecvente - azi unele din acesteabine individualizate. Se menţionează în acestsens domeniile corelative: Biochimia medicalăvs. Chimia clinică; Biochimia alimentară vs.Chimia alimentelor; Biochimia farmaceuticăvs.

Chimia medicamentelor; Biochimiaxenobioticelor (Xenobiochimia) vs. Chimiacontaminanţilor chimici; Biochimia substanţe-lor toxice (numită şi Toxicologie biochimică)vs. Chimia substanţelor toxice (numită şiToxicologie analitică). Se impune remarcafaptului că denumirile de mai sus şi-au obţinut,în mare parte, recunoaştere, regăsindu-se îndenumirea unor tratate de specialitate, volumede profil, capitole din tartate şi se regăsesc îndiverse lucrări ştiinţifice apărute în periodice.

Se reiterează menţiunile existente înBiochimie: Tratat Comprehensiv Vol.I., Cap.1(1999). «În ultimele decenii s-a conturat caun alt domeniu interdisciplinar distinctBiochimia substanţelor contaminante. Înacest cadru au fost abordate mecanismelebiomoleculare care stau la baza acţiuniidiverselor substanţe chimice anorganice, e.g.:metale cu potenţial toxicogen (Hg, Cd, Pb,Sn, ş.a.); azotaţi, azotiţi şi substanţe organice,e.g.: hidrocarburi aromatice policiclice, derivaţiorganocloruraţi, derivaţi organofosforici,micotoxine, etc. De asemenea au fost elabo-rate noi concepte referitoare la aditivii ali-mentari şi relaţia acestora cu contaminanţii. Înacest sens s-a acreditat opinia conform căreiase poate considera că: aditivarea – este ocontaminare deliberată, iar poluarea – ocontaminare accidentală. Aditivii utilizaţi(coloranţi, edulcoranţi, conservanţi, etc) sesupun în prealabil unui control cu riguroaseetape de testare „in vitro” şi „in vivo”(experimente pe animale de laborator)».

O importanţă aparte prezintă relaţiainterdisciplinară dintre Chimia judiciară,Biochimie şi Xenobiochimie.

Chimia judiciară are ca obiect destudiu examinarea complexă a substanţelor sauamestecurilor de substanţe – adesea din probebiologice – aflate la locul săvârşirii unorinfracţiuni (e.g.: în cazul unor accidente) , sauprelevate în cazul unor expertize medico-legale (e.g.: testele de parentalitate). Datelefurnizate de chimia judiciară pot avea caracterde „probe juridice”.


Evident la legăturile interdisciplinareale Xenobiochimiei mai trebuie menţionatăŞtiinţa alimentului (interesând contaminanţiialimentari), Farmacologia şi Toxicologia.Acestea însă se integrează (în accepţia datăîn acest volum) în xenobiochimie ca domeniisubsecvente. Cu referire la impresionantelecontribuţii aduse de Ştiinţa alimentului, deFarmacologie şi Toxicologie în dezvoltarea şiaprofundarea Xenobiochimiei există nume-roase date analitice.

Consideraţiile generale prezentate maisus privitoare la raporturile interdisciplinareoferă o imagine de ansamblu asupra impor-tanţei crescânde a xenobiochimiei şi necesitateaaprofundării unor noi direcţii ale cercetărilorfundamentale şi aplicative interesând domeniimajore: Agrobiologia şi Biologia medicalăcu inerente implicaţii socio-economice şijuridice. Un exemplu notoriu al confluenţeiacestora este medicina preventivă.

1.2.3. SCURT ISTORIC ALXENOBIOCHIMIEI

Date referitoare la caracterul benefic(terapeutic) saunociv (toxic) al unor substanţecu specific non-nutritiv au fost consemnateîncă din antichitate. În acest sens se cunoşteafaptul că în alimentaţia omului alături denutrienţi (principii nutritive) se pot afla compuşifără rol nutritiv.

Evoluţia cunoştinţelor referitoare laaceşti compuşi a condus la ideea de substanţecu rol de remedii terapeutice – studiate ulte-rior în farmacologie si substanţe toxice –studiate ulterior în toxicologie. Toate acestedate, în fapt, se referă la xenobiotice –substanţe non-nutritive pentru o anumităspecie dar care pot prezenta interes farma-cologic (prin proprietăţile farmacologic - ac-tive) sau de interes toxicologic (prin pro-prietăţile toxicologic - active).

Sub aspect istoric este remarcabil a seurmări evoluţia cunoştinţelor asupraxenobioticelor şi direcţionarea acestora spre

nutriţie, spre farmacologie şi spre toxicologie(Williams, 1947; Needham, 1970; Acker-knecht, 1982; Armstrong, 1989; Garban, 1999;Yannai, 2004).

În China antică era cunoscut faptulcăShen Nung a contribuit la publicarea lucrării“Pent Ts’ao” şi “Pun Tsao” în jurul anului 2735î.Chr. Acestea au fost traduse în limba englezăsub numele „Marele Herbar” şi „MateriaMedica Chineză”. Lucrările apărute în 40 vol-ume conţin o listă a plantelor otrăvitoare, aplantelor de importanţă medicinală şi amedicamentelor provenite din plante.

De asemenea, este cunoscută lucra-rea Nei Ching („Cartea despre Medicină”)elaborată de Hwang Ti în anul 2650 î. Chr.În această carte se discută medicamentele şiotrăvurile precum şi efectele acestora. Carteaeste evaluată ca o contribuţie la sistematizareadatelor de interes farmacologic şi toxicologic.

Deci, în accepţia xenobiochimieiaceste lucrări pot fi considerate ca premer-gătoare pentru xenobiochimia aplicativă (înfarmacologie şi toxicologie).

În India antică se cunoştea cartea“Rig-Veda”, publicată în limba sanscrită înperioada 1500-1200 î. Chr. În aceastã cartese face referire la medicina hindusă.

Mai târziu în cartea “Ayur-Veda”apărută în jurul anului 700 î.. Chr. sunt notificateinformaţii privind medicamentele, otrăvurile şiunele extracte cu specific de antidoturi.

În Grecia antică informaţiile cucaracter medical fac trimiteri la plante medi-cinale şi la otrăvuri, reprezentate prin extractevegetale, metale toxice (mercur, plumb,cupru), nemetale (stibiu, arsen) precum şi laantidoturi (uleiuri vegetale încălzite).

Pitagoras (570-480 î. Chr.) dinSamos (a trăit la Crotona în sudul Italiei) –este mai bine cunoscut pentru teoremele saleîn domeniul matematicii. A avut însă şi unelecontribuţii la sistematizarea informaţiilorprivind nocivitatea unor metale cum ar fi:staniu, mercur, plumb, fier, cupru în raport cuorganismul.


Empedocles (490-430 î.Chr.) dinSicilia (elev al şcolii pitagoreice) s-a afirmatca filozof, medic, poet, politician. Prin scrierilesale a pus bazele studiului celor patru umoridin corpul uman: sânge, flegmă, bila galbenă(cholera) şi bila neagră (melancolia). Acestadiscută faptul că materia este constituită dinpatru elemente: pământ, foc, aer, apă,afirmându-se că echilibrul acestora asigurăsănătatea. Empedocles consideră că inimaeste cel mai important organ care distribuiefluidul „pneuma” în întregul organism.

Hippocrates (460-355 î. Chr.) dinCos - considerat părintele medicinei - arecontribuţii legendare la progresele medicineipornind de la concepţia potrivit căreia cauzelebolilor sunt naturale. De asemenea, în scrierilesale a accentuat importanţa nutriţiei şi dieteiarătând că deprivarea de alimente ca şiconsumul excesiv sunt la fel de dăunătoare.

În lucrările elaborate de Hippocrateseste subliniat rolul factorilor de mediuconsideraţi drept cauze probabile ale bolilor.În cartea sa „Aerul, Apa şi Locul” argu-mentează că factorii de mediu: vremea(condiţiile climaterice) şi apa potabilă potinfluenţa starea de sănătate. A identificat cca400 medicamente, majoritatea de originevegetală incluzând narcotice (mac, măselariţa,mătrăguna), purgative, sudorifice etc. Deasemenea, a stabilit regimuri terapeutice. Aarătat faptul că pentru menţinerea sănătăţii esteimportantă respectarea unei diete corecte, aunor exerciţii fizice şi a odihnei adecvate.Medicamentele sunt recomandate numaipentru a completa cura dietetică. Regulilehipocratice s-au constituit într-un «cod deetică medicală» care a dăinuit în timp până înzilele noastre – “Jurământul Hipocratic”.

Diocles (375-300 î.Chr.) din Carystus- medic al cărui nume s-a impus prinelaborarea de texte despre Anatomie, Dietetică,Fiziologie, Embriologie. A scris primul volumde Botanică (i.e. „Rhizotomikon”) în care suntmenţionate numele plantelor, habitatulacestora, modul de colectare şi utilizările

medicale. De asemenea, se fac referiri laotrăvurile prezente în plante.

În lucrărilea sale Diocles a recomandatspălatul pe dinţi, plimbare şi exerciţiu înaintede masă, odihna de după amiază.

Aristoteles (384-322 î. Chr.) a fostdiscipol al lul Platon şi dascălul lui Alexandrucel Mare - a fost filozof şi om de ştiinţă cares-a ocupat de problemele biologiei şi prinaceasta, de influenţa supra medicinei. Cureferire la corpul uman a susţinut că acestaare patru calităţi: cald, rece, uscat, umed şieste compus din patru umori: sânge, flegmă,bila galbenă (cholera) şi bila neagră. Oriceboală rezultă din dezechilibrul acestora.

Theophrastus (371-287 î. Chr.)discipol al lui Aristotel - a fost filozof şi faimosbotanist (herbalist) care a scris „De HistoriaPlantarum” în anul 300 î. Chr.. Studiul asupraplantelor include informaţii privind plantelemedicinale şi plantele otrăvitoare, fiind apreciatăîn istoria ştiinţei ca o scriere excelentă debotanică medicală. A fost interesat deconservarea alimentelor. Între contribuţiile salese menţionează şi scrierile despre contaminareacerealelor în timpul păstrării prin acoperire cupământ.Prin acestea ele este consideratfondatorul „toxicologiei alimentare”.

Mithridates (120-63 î. Chr.) – regeal Pontului- a fost considerat un geniu militarşi un specialist în otrăvuri. Acesta a evaluatotrăvurile şi potenţialul antidoturilor pe sclavişi prizonieri (fără consimţământul acestora).A studiat toxicologia având teamă de otrăvire.Pentru a-şi asigura protecţia a ingerat zilnicotravă în doze mici, cu creştere progresivă,spre a asigura toleranţa. A reuşit cu succes.Obişnuia să consume protectiv sânge de raţăhrănită cu chimicale toxice şi să adauge mixturide antidoturi. Această „autotestare” ecunoscută în literatura ştiinţifică sub numele de„mithridatism”.

La cererea regelui Mithridates, medicul săuZopyrus a preparat un antidot universal denumit«mithridatium» (care conţinea frunze uscate, alune,smochine, sare ş.a.), recomandat spre a fi consumatdimineaţa înainte de dejun considerându-se că


previne otrăvirea. Diversele preparate de«mithridatium» conţineau 36-73 ingrediente.Termenul de «mithridatice» pentru antidoturi pre-ventive, a imortalizat contribuţia acestuia lacunoaşterea aspectelor toxicologiei biochimice.

În Imperiul Roman a existat, deasemenea, un interes deosebit pentru cunoaşte-rea otrăvurilor. Se cunosc în acest sens contri-buţiile aduse de Celsus, Plinius Secundus ş.a.

Aurelius Cornelius Celsus (30 î.. Chr.– 50 A.D.) care, având o cultură enciclopedică,a redactat numeroase cărţi cu subiectemedicale. A intreprins un studiu sistematic almedicinei elaborând lucrarea „De Medicina”,din care s-au mai păstrat 8 volume.

În scrierile sale Celsus a subliniatimportanţa dietetică în tratament şi a fostprimul care a identificat cele patru semne aleinflamaţiei (calor, rubor, tumor, dolor). Înlucrările sale a recomandat folosirea oţetuluişi extractelor în ulei pentru curăţarea rănilor,practicarea ligaturii pentru hemoragii şi asugerat utilizarea pielii din alte părţi ale corpuluipentru chirurgia plastică facială. A afirmat că„cel mai bun medicament este alimentuladministrat la momentul oportun”. Ca o notăincidentală se poate spune că „De Medicina”a fost una din primele lucrări medicale preluatedin antichitate şi publicată după introducrereatiparniţelor (1478). Contribuţiile sale s-auextins şi asupra otrăvurilor şi antidoturilor şi amanagementului utilizării acestora.

Gaius Plinius Secundus (23-79 A.D.)din Como, cunoscut sub numele de Plinius celBătrân a fost un naturalist, istoric, filozof şi tac-tician militar, fiind considerat unul din cei maiînvăţaţi oameni ai timpului său. A scris 160 cărţiîn domeniul medical şi a elaborat lucrări desinteză cu caracter istoric. A fost sceptic faţăde utilitatea«mithridaticelor». În lucrările sale adescris otrăvurile vegetale şi animale şi tipul deleziuni produse de acestea. Faimoasa sa lucrare„Historia Naturalis”, extinsă în 37 volume, esteconsiderată un compendium pentru informaţiiîn domeniul biologiei şi medicinei.

În accepţia dată de Plinius Secun-dus, cuvântul de taxus (lat. taxus – numele

unei plante otrăvitoare), respectiv taxus/toxicus deveniseră sinonime cu acela de ve-nin.Autorul afirmă: «Sunt qui toxica appellatadicunt venena» (Sunt unele toxice care senumesc şi veninuri).

În lucrările sale, Plinius a acordatatenţie deosebită contaminării alimentelor şimetodelor de detecţie a contaminării acestora.Spre exemplu, a remarcat contaminarea făiniicu cretă.

Se poate afirma că sunt primele observaţiireferitoare la „falsuri” în domeniul alimentar. Evi-dent în contextul celor prezentate mai sus estenotabilă şi sesizarea rolului xenobioticelor ca şipoluanţi cu utilizare ilicită sau deliberată.Asemănător altor medici ai antichităţii a remarcatfaptul că importanţa majoră pentru sănătate aremoderaţia în consumul de alimente.

Dioscorides (40-90 A.D.) dinAnazarbia – Cilicia este cunoscut ca medic,farmacolog şi chirurg în armata lui Nero. Aredactat texte cu caracter medical în careprezintă studii privitoare la proprietăţile plantelorşi mineralelor. Mai cunoscute sunt volumele „DeMateria Medica” şi „De Univers Medica” încare prezintă probleme de farmacologie. Înaceste scrieri au fost discutate 600 plante,1000 medicamente simple şi s-au enumeratbolile în care pot fi utilizate. De asemenea, aufost discutate aspectele dietetice, terapeuticeale produselor de origine animală (e.g. lapte,miere) si ale unor medicamente minerale şitoxice (hidroxid de calciu, oxid de cupru,mercur, arsen, plumb, etc.).

Prin scrierile sale, Dioscorides se parecă a introdus pentru otravă noţiunea de toxic(gr. toxicon - otravă) care derivă de ladenumirea arcului destinat aruncării săgeţilorotrăvite (toxon – arc pentru săgeţi).

Se menţionează faptul că denumirea detoxicon provine de la arborele Taxus baccata - tisă,un arbore din familia coniferelor care conţine alca-loidul taxina cu proprietăţi toxice demonstrate.

Pe lângă acestea a mai descris şianestezicele chirurgicale obţinute din opiu şimătrăgună precum şi extracte alcoolicevegetale. Contribuţiile sale au inclus şiclasificarea otrăvurilor în trei grupe majore


după origine (vegetale, animale, minerale)identificând pentru unele şi antidoturile cusublinierea rolului vomismentului şi purgaţieiîn controlul stadiului intoxicaţiei.

În ansamblu, scrierile sale au tratatprobleme legate de ceea ce azi ar reprezentaxenobioticele de interes alimentar, far-macologic şi toxicologic.

Galenus Claudius (131-201 A.D.)din Pergamun este considerat unul din mariimedici şi chirurgi ai antichităţii. Scrierile saleau influenţat medicina până în perioadaRenaşterii. A studiat anatomia pe trupurilegladiatorilor şi a arătat că arterele transportăsânge şi nu aer. De asemenea, a efectuat studiiasupra sistemului nervos, cordului şi ficatului.A recomandat în practica medicală utilizareaamestecurilor de medicamente care au şicondus la denumirea de «galenice». Pornindde la acceptarea existenţei umorilor în organis-mul omului (sânge, flegmă, bila galbenă şi bilaneagră) a identificat patru tipuri de persona-litate: sangvinic, flegmatic, coleric şimelancolic. A recomandat utilizarea unuiantidot universal care includea 100 substanţeşi care era administrat în miere şi vin.

În Arabia Evului mediu Al-Biruni(973 - 1048 A.D.) a scris “Cartea drogurilor”în care a comentat relaţia aliment-medicament-otravă, menţionând: “Tot ce se absoarbe seîmparte între alimente şi otrăvuri, iar între celedouă (categorii) se situează medicamentele...ele sunt otrăvitoare în comparaţie cu alimenteleşi curative în comparaţie cu otrăvurile”

În general, contribuţiile ştiinţifice cureferire la alimente, substanţe poluante, pro-duse de interes farmaceutic, otrăvuri au fostasociate coerent cu descrierea efectelor bio-logice ale acestora.

După secole de stagnare - marcatede tentativele alchimiştilor pentru descoperirea“pietrei filozofale” şi “elixirului vieţii” - o mareturnură este cunoscută începând cu secolulXVI şi cu apariţia “chimiei medicale”.

Paracelsus (1493-1541) medic şialchimist elveţian a pus bazele “chimiei medicale”,

cunoscută sub denumirea de “iatrochimie”. Înistoria ştiinţei autorul este cunoscut sub numelede Philippus Aureolus TheophrastusBombastus von Hohenheim. Paracelsus aîntreprins investigaţii asupra umorilor şi excreţiilorbiologice. În “chimia medicală” a emis o ipotezăremarcabilă privind relaţia concentraţie-răspuns(doză-efect) conform căreia “Alle Dinge sindgiftig, die Dosis ist entscheidend“ (“Toate lucrurilesunt otră-vitoare, doza este hotărâtoare“).Această afirmaţie a fost formulată laconic şi înlimba latină “Sola dosis facit venenum” (“Doardoza determină caracterul de otravă” - întraducere colocvială).

Această concepţie - privită în luminacunoştiinţelor actuale - relevă faptul că nocivitateanu este tributară doar substanţelor cu atributul de“xenobiotic”, dar şi acelora cu atributul de“eubiotic”, în cazul folosirii în concentraţii caredepăşesc necesarul organismului.

Astfel, într-o perioadă dominată deconfuzii privitoare la xenobiotice, medica-mente, substanţe toxice Paracelsus a avutmatele merit de-a sesiza importanţa dozei şiposibilitatea de utilizare a unor medicamentespecifice pentru diferite boli.

Secolul XVII este marcat de contri-buţia exploratorilor care aduc în Europamedicamente exotice cunoscute de timpîndelungat în America de Sud e.g.: quinquina,ipéca, coca (Lechat, 1990). De asemenea, însecolul XVII se dezvoltă şi alchimia care,facilitează unele descoperiri. În Europa aparlucrări în domeniul alchimiei. Sunt publicatelucrări generale interdisciplinare de filozofie şiştiinţe exacte.

Robert Boyle (1627-1692) - filozofşi naturalist irlandez, a pus bazele ştiinţifice alechimiei aplicate prin publicarea în 1661 a cărţii“The Sceptical Chymist” - sic (“Chimistulsceptic”). Ulterior, în 1884 a publicat “Mem-oirs for the Natural History of the HumanBlood” (“Memorii pentru Istoria Naturală aSângelui Uman”), care face o punte întrechimie şi terapeutică.

În secolul XVIII apar descopeririremarcabile: în 1713 - Nicolas Lémery,


chimist şi farmacist francez, a descoperitprezenţa fierului în cenuşa sângelui; în1752 -René Antoine Ferchault de Réaumur, medicşi fizician francez, a experimentat “in vitro”caracterul chimic al digestiei, prin studiulacţiunii sucului gastric obţinut de la şoim.

Francois Magendie (1783-1855) –a fondat „fiziologia experimentală” şi a efectuatstudii de toxicologie, fiind considerat precur-sor al toxicologiei. În 1817 a pulicat „Précisélémentaire de physiologie” (Noţiuni ele-mentare de fiziologie), iar în anul 1821Magendie a publicat cartea „Préparations etemplois de plusieures nouveaux médi-caments” (Prepararea şi utilizarea mai multormedicamente noi).

Mathieu Joseph – BonaventureOrfila (1787–1853),medic şi chimist francez,este considerat ca fondator al toxicologiei prinpublicarea în 1813 a cărţii „Toxicologiegénérale” (Toxicologie generală). În 1839,Orfila a constatat faptul că în domeniul chimieinu se cunoşteau metode de decelare a otră-vurilor din lichide biologiceşi remarcă utilitateatoxicologiei aplicate în cercetările detoxicologie medico-judiciară. Sunt primeleobservaţii privind domeniul particular al«chimiei judiciare». Cu acest prilej s-a men-ţionat pentru prima dată necesitatea investigăriiprezenţei toxicelor în ficat, rinichi şi în lichidelebiologice. Până în perioada aceea se făceauinvestigaţii doar asupra aparatului digestiv.

De asemenea, s-au continuat lucră-rile în domeniul alchimiei, care au permisdescoperirea de substanţe noi de interesbiochimic şi xenobiochimic.

Secolul XIX este marcat de desco-peririle care au fost făcute în biologie şi chimie.Astfel devine posibilă introducerea unei terapiiştiinţifice.

Justus von Liebig (1803-1873)reprezintă un reper în evoluţia chimiei, chimieifiziologice (biochimie) şi am putea afirmachimiei patologice (patobiochimiei). Activitateasa este mai cunoscută în domeniul agrochimiei.Nu pot fi ignorate contribuţiile sale la aplicarea

chimiei în studiul materiei vii, mai evidente încartea “Die Chemie in ihrer Anwendung aufPhysiologie und Pathologie” (“Chimia şiaplicaţia acesteia în fiziologie şi patologie”).În lucrările sale se fac referiri la nutriţia mineralăa plantelor (1840), legităţiile alimentaţieiraţionale la om şi animale, aplicând teoriilechimice în fiziologia animalelor şi omului.

Claude Bernard (1813-1878) -discipol al fiziologului Magendie a utilizatsubstanţe toxice pentru investigaţii fiziologice.Contribuţiile majore ale sale sunt în fiziologie. Apublicat cartea „Leçons de physiologieexperimentele appliqués à la médicine” („Lecţiide fiziologie experimentală aplicate în medicină”în care se abordează probleme de chimiebiologică şi unele aspecte patologice. C. Bernarda utilizat pentru prima dată termenii de „millieuintérieur” („mediu intern” ), de „sécrétioninterne” („secreţie internă”). A introdus, deasemenea, termenul de „nivel constant”vis-à-vis de glicemie şi funcţia gliconeogenezicăa ficatului. Acest termen a premers apariţiaconceptului de „homeostazie”. Aceste contribuţiiau facilitat aprofundarea cunoştinţelor şi desprexenobioticele chimice

Louis Pasteur (1822-1895) - acontribuit la progresele microbiologiei, fără decare nu ar fi fost posibile investigaţiile asuprabolilor infecţioase. Contribuţiile sale au fostimportante, indirect, pentru extindereainformaţiilor despre xenobioticele de provenienţăchimică a căror biogeneză are loc în micro-organisme.

Secolul XIX este caracterizat şi princonstituirea Biochimiei ca o ştiinţă inde-pendentă. La aceasta a contribuit şi ErnstFelix Immanuel Hoppe-Seyler (1825-1895)- chimist şi fiziolog german care a predat primulcurs de Biochimie în anul 1866. Cursul seintitula “Physiologische Chemie“ (“Chimiefiziologică“) şi a fost predat la Universitateadin Tübingen-Germania.

În activitatea ştiinţifică Felix Hoppe-Seyler s-a remarcat prin faptul că a demonstratrolul oxiforetic al hemoglobinei din sânge.


Apariţia primului curs universitar deBiochimie (Chimie fiziologică) a permisdezvoltarea impresionantă a acestui domeniuîn deceniile şi secolul care au urmat.

Astfel, s-au pus bazele biochimiei statice(descriptive) şi biochimiei dinamice (biochimiaproceselor de biodegradare şi biosinteză). Treptats-a u acumulat şi informaţiile privind xenobioticelechimice. Astfel au fost puse “jaloanele” pentruXenobiochimie. Aprofundarea cunoştinţelor desprecontaminanţii alimentari (poluanţi şi aditivi), produsechimioterapice şi substrate de uz toxic au permisîngemănarea unui nou domeniu ale xenobiochimiei.

Numeroase ramuri ale xenobiochimiei aufost preluate de farmacologie, un domeni subsidiar alxenobiochimiei şi de toxicologie, un alt domeniusubsidiar al xenobiochimiei. Dezvoltarea mai rapidă afarmacologiei este explicată de necesităţile obţinerii,studierii şi utilizării clinice a medicamentelorchimioterapice. În fine, dezvoltarea toxicologiei a fostimpusă de necesităţile biomedicale şi aplicaţiile cliniceale acesteia (profilaxie, metafilaxie, terapeutică). Laaceasta s-au mai adăugat solicitările impuse depractica medico-legală, criminalistică şi nu în ultimulrând de posibila utilizare în scopuri militare.

La acestea se menţionează şi problemelecontaminării produselor alimentare cu importanţăîn agrobiologie, biologie medicală, industriaalimentară, nutriţie etc.

Rudolf Buchheim (1820-1879) –este considerat fondatorul farmacologiei cadisciplină independentă pentru considerentulcă în 1847 a iniţiat studiul experimentalsistematic asupra modului de acţiune almedicamentelor.

Oswald Schmiedeberg (1838-1921)– unul dintre discipolii săi, a creat în 1872 laStrasbourg primul Institut de farmacologie.

Svante August Arhenius (1859-1927) - a elaborat în 1897 „teoria disociaţieielectrolitice” a moleculelor cu specific deelectroliţi. A evidenţiat formarea de ioni(constituţi din atomi sau grupe de atomi) cusarcini negative sau pozitive. Teoria disociaţieia stat la baza discutării a numeroase aspectede biochimie, xenobiochimie, patobiochimieetc. Spre exemplu, a devenit posibilădiscutarea despre specificul biologic-activ aldiverselor substanţe care pot forma ioni.

Remarcabil pentru secolul XIX estefaptul că au fost studiate şi „extracte din

plante”, urmărindu-se diverse principiibiologic-active.

Există o seamă de descoperiri privindbioconstituenţii şi xenobioticele (de interesalimentar, farmacologic şi toxic), care aumarcat perioada modernă. Din pleiada acestordescoperiri se menţionează doar câteva. în1803 - Friedrich Wilhelm Adam Serturner,farmacist german, a izolat şi descris morfina(denumită astfel după numele zeului grec alsomnului-Morpheus), prezentă în principalulalcaloid din opiu (latexul obţinut din seminţede mac-Papaver somniferum); în 1819 -Pierre Joseph Pelletier şi Joseph Caventou auizolatcolchicina, alcaloid prezent în Colchiumautumnale (brânduşa de toamnă), care areacţiune inhibitoare asupra mitozei, iar un anmai târziu au extras şi descris chinina dinmuguri ai arborelui Sud American cinchona;în 1820 Friedlieb Ferdinand Runge, chimistgerman a izolat cofeina din boabele de cafea;în 1825 - Henry Braconnot, chimist francez,a descoperit pectinele (care sunt acizi poli-D-galacturonici) în diverse produse vegetale,şi a evidenţiat importanţa alimentară,farmaceutică şi cosmetică a acestora (cu 10ani mai devreme a descoperit în grăsimi ocomponentă solidă – stearina şi una lichidă –oleina); în 1828 - Posselt şi Reimann au izolatnicotina din frunze de Nicotiana tabacum(tutun), în cultură, planta a fost introdusă deJohn Hopkins (în jurul anului 1560) ; în 1848- Heinrich Emanuel Merck, chimist german, aizolat papaverina din opiu, un alcaloid utilizatca miorelaxant al musculaturii netede; în1860- Albert Niemann, farmacist şi chimist german,a izolat cocaina din frunze de Erytrozylon,cocaina fiind primul anestezic local utilizat înmedicină; în 1885 - Sidney Ringer, farmacologenglez, a preconizat utilizarea unor „soluţiiizotonice” cu serul sanguin în cercetări debiologie şi medicină experimentală; în 1888 -Ernst Schmidt, farmacist german, a obţinutscopolamina din planta Datura stramonium(ciumafaia); în1894 - Gabriel Bertrand, chimistşi fiziolog francez, a descoperit prezenţa şi rolul


oligoelementelor chimice în organism.În acest capitol referitor la istoricul xeno-

bioticelor cu diverse utilizări se prezintă şi dateprivind utilizarea primului anestezic în secolul XIXla Boston (1846) şi ulterior la Timişoara (1847).Într-un context mai larg se aminteşte că descoperireaanesteziei s-a făcut în anul 1846, iar a antisepsiei înanul 1867. Ambele descoperiri au contribuit laprogrese rapide în chirurgie.

Prima anestezie generală (prin inhalare)s-a făcut în Massachusetts General Hospital –Boston,USA. Anestezistul a fost William Thomas GreenMorton, iar chirurgul a fost J. Warren. Astfel, primaintervenţie chirurgicală sub anestezie s-a făcut vineri16 octombrie 1846, utilizând drept anestezic eterulsulfuric. Desfăşurată în faţa unei numeroase asistenţemedicale procedeul şi substanţa utilizată ca anestezica fost preluată rapid în USA şi apoi în Europa.Datorămregretatului Acad. Pius Brînzeu (1911-2002)consemnarea faptului că la Timişoara a fost efectuatăprima anestezie cu eter sulfuric în 5 februarie 1847, decidoar la 112 zile de la prima anestezie generală efectuatăpe mapamond la Boston (Brînzeu, 1997).

Descoperirea anesteziei şi antisepsiei –bazată pe utilizarea unor substanţe cu atribute dexenobiotice a permis efectuarea de operaţii carepăreau imposibile în vremurile respective.

Se exemplifică intervenţia efectuată pestomac, în 9 aprilie 1867, la Paris de către Léon Labbé.Se citează ad literam „Operaţia a reuşit şi a fostconsiderată ca o excepţională performanţă. Ope-ratorul a devenit celebru şi a ajuns senator, dar înierarhia universitară nu s-a ridicat decât până lagradul de profesor agregat” (Brînzeu, 1997).

Remarca menţionată mai sus, permite oobservaţie pertinentă privind respectul societăţiifranceze, încă din aceea perioadă (1867), faţă de cadrulacademic al instituirii scării de valori între „lumeaştiinţifică şi lumea politică” (cartea Acad. Brânzeu lacare se face referire a fost publicată la Timişoara -probabil nu întâmplător - după decembrie 1989).

În cartea citată se mai fac referiri „instruc-tive pe plan general – filozofic”, arătându-se că există„două postulate definitorii ale valorii – aspiră spre unideal … şi corespunde unei trebuinţe sociale …”. Evi-dent, referirile Acad. Brînzeu au fost transpuse îndomeniul specialităţii sale – chirurgia -pe care a onorat-o şi, în a cărei istorie şi-a dobândit un loc de excelenţă.

De asemenea, în scolul XIX, s-auiniţiat cercetări asupra sintezei în laborator aunor substanţe cu activitate fiziologică, care –ulterior – a deschis seria medicamentelormoderne. Astfel, în 1832 simultan Liebig şiSoubeiram au sintetizat cloroformul. Ulterior,în 1899 a fost introdusă în terapie – aspirina

(utilizată şi în prezent) .Secolul XX este marcat de im-

presionante descoperiri în biochimie (v. şi Vol.I,Cap.1), în xenobiochimie şi discipline aleştiinţelor vieţii : fiziologie, nutriţie, farmcologie,toxicologie etc. La începutul acestuia, au fostobţinute trei medicamente cu largă utilizare: în1901 - Einhorn a sintetizat novocaina, primulanestezic local; în 1903 - Fischer şi von Meringau obţinutveronalul, primul barbituric; în 1906- Ehrlich a sintetizat neosalvarsanul, primulmedicament antisifilitic.

În deceniile care au urmat au fostsintetizate alte medicamente importante: în 1927– medicamente contra paludismului; 1935 –sulfamidele contra infecţiilor bacteriene; 1936– s-au obţinut estrogeni de sinteză. În aceeaşiperioadă au fost sintetizate şi substanţe decombatere folosite în fitopatologie (patologiavegetală), pentru combaterea dăunătorilor laplante. Astfel în 1939 a fost sintetizat DDT.

In 1929 fiziologul american WalterCanon (1871-1945) a introdus termenul de“homeostazie” pentru definirea domeniului aşanumitelor constante biologice ale mediuluiintern al oganismului, e.g.: homeostaziabiochimică, homeostazia termică. Acestea aucompletat preceptele lansate de ClaudeBernard. De asemenea, a devenit posibilãexplicarea acþiunii xenobioticelor care potmodifica homeoastazia biochimicã.

Sinteze de noi medicamente s-auefectuat şi în cursul celui de-al doilea războimondial, dar îndeosebi în a doua jumătate asecolului XX. Astfel, în 1941 – a fostsintetizată penicilina; în 1942 - au fostsintetizate antihistaminicele; 1943 – cloro-quina; 1945 – streptomicina; 1947 – anti-coagulantele cumarinice; 1948 – corti-zonul; 1952 – izoniazida; 1952 – clorpro-mazina; 1957 – inhibitori de monoamino-oxidaze; 1957 – imipramina şi exemplelepot continua.

După anul 1960 cercetările asupraproduşilor de extracţie şi compuşilor desinteză pentru uz medicamentos şi pentru uzstrict toxicologic au fost intensificate ca o


necesitate impusă de dezvoltarea ştiinţifico-tehnică şi social-economică.

De asemenea, au fost dezvoltatecercetările asupra substanţelor non-nutritivede interes alimentar – utilizate pentru adi-tivarea alimentelor (coloranţi, conservanţi,edulcoranţi etc.).

Cu perfectarea procedeelor de ex-tracţie (din produse vegetale şi animale) şi desinteză, iniţial în laborator şi ulterior peplatforme industriale, s-au asigurat noimodalităţi pentru obţinerea xenobioticelor.Astfel, asistăm la o continuă dezvoltare aindustriilor de extracţie şi de sinteză a noi şinoi xenobiotice (de interes alimentar, far-maceutic şi toxicologic).

Pentru acţiunile de control au fostdezvoltate noi metode ale chimiei analitice şibioanalitice (în prezent există şi o revistă cuaceastă denumire). De asemenea, au foststabilite protocoalele pentru controlul, „invivo”, „in vitro” şi chiar „in situ” a diverselorxenobiotice. La acestea se adaugă studiile cucaracter epidemiologic. În prezent se uzeazăde mijloacele specifice xenobiochimiei pentrudezvoltarea epidemiologiei moleculare, undomeniu de excelenţă al epidemiologiei clasice.

În prezent, pe plan mondial, există oseamă de publicaţii periodice care abordeazăsistematic, între alte teme, şi problema xeno-bioticelor, e.g.: Biomarkers, Food additivesand contaminants, Journal of Toxicology andEnvironmental Health, Toxicology Methods

ş.a. De asemenea, se menţionează faptul căîn prezent există o societate ştiinţifică interna-ţională - “International Society for the Studyof Xenobiotics” care se ocupă şi de publicarearevistei de specialitate “Xenobiotica”.

În România, cercetările asupra xeno-bioticelor au fost iniţiate disparat în diverselaboratoare de Chimie, Biochimie, Biologie,Farmacologie, Toxicologie,Medicină ocupaţi-onală (termenul utilizat în lb. română fiind „me-dicina muncii”), Igienă, Epidemiologie, etc.

Toate acestea interesează – spreexemplu sub aspect nutriţional - siguranţaalimentului şi protecţia consumatorului.

Xenobiochimia şi Biochimia pot oferiun cadru ştiinţific coerent în investigareatranslocării xenobioticelor în lanţul trofic. Alăturide aceasta Patobiochimia poate, de asemenea,să aducă un aport esenţial la înţelegereamecanismelor moleculare care stau la bazafiziopatologiei şi chiar a morfopatologiei.

Investigaţiile care se iniţiază urmărescdezideratele profilactice şi metafilactice dindomeniul medical bazate pe ştiinţele exacte şipe ştiinţele tehnice. În acest cadru, Biochimiaşi Xenobiochimia constituie piloni esenţiali prinspecificul inter- şi multidisciplinar.

În perspectivă se impune o largăcooperare între domeniile biomedical, agro-biologic, economic, juridic pentru a oferi undestin demn şi sigur generaţiilor care vor veniîn mileniul trei.

1.3. BIOCONSTITUENŢI, TROFICITATEA ŞIHOMEOSTAZIA

1.3.1. PRIVIRE SINOPTICĂ

Fenomenele vieţii sunt legate deexistenţa unor formaţiuni morfologice(ultrastructurale) şi a unor procese fiziologicecomplexe, care asigură perpetuarea proceselormetabolice şi, astfel, menţinerea homeostazieibiochimice.

În compoziţia diverselor sistemebiologice s-au decelat elemente chimicenumite, la modul general, “bioelemente” sau“elemente biogene”. În organismele viibioelementele se află, în marea majoritate acazurilor, asociate sub formă de combinaţiichimice, constituind “biomolecule” (Lwoff,1969; Needham, 1970; Fruton, 1972; Garban


Tabel 1-1. Distribuţia bioelementelor din grupul cuaternarConcentraţia

Valori medii (%)OrganismeC O H N

Plante 54,00 38,00 7,00 0,03

Animale 21,00 62,00 10,00 3,00

Om 21,05 62,43 9,68 3,10

et al., 1984c; Bloom şi Fawcett, 1986; Kruh,1987; Boulanger et al., 1989; Ganong, 1995;Garban, 1999; Adriano, 2001).

Cu un termen generic constituenţiimateriei vii sunt numiţi bioconstituenţi. Subraport topobiochimic localizarea acestora seface în formaţiunile ultrastructurale, specificesistemelor biologice.

1.3.2. BIOCONSTITUENŢI

1.3.2.1. Bioelemente

În cursul procesului evolutiv orga-ismul viu selecţionează din mediul înconjurătordiferite elemente indispensabile morfogenezeiultrastructurilor şi funcţiilor proprii. Având învedere criteriul cantitativ se pot distinge:macro-, oligo- şi microelemente.

1) Macrobioelemente sau elementemacrobiogene – reprezintă în total cca.99,70 % din constituenţii materiei vii. Întreacestea se includ bioelementele denumitecuaternare: oxigen, carbon, hidrogen şi azot(96,20 %), la care se mai adaugă calciul şifosforul (2,50 %) constituind împreună“grupul biomacroelementelor”.

O comparaţie cantitativă între com-poziţia elementară a plantelor superioare,animalelor şi omului, este oferită de grupulcuaternar de bioelemente (C, O, H, N)prezente în organismele acestora (tabel 1-1).

2) Oligobioelemente sau elementeoligobiogene – se află în proporţie redusă0,05 – 0,75 %. În grupa acestora se includ:potasiu, sodiu, magneziu, sulf, clor .

Oligobioelementele sunt prezente înstructura unor compuşi bioorganici şi/saubioanorganici sub formă nedisociată saudisociată. Oligobioelementele în formeledisociate se pot prezenta sub formă de cationi:K+, Na+, Mg2+, sau sub formă de anioni: SO4

2-

(dar mai ales SO3H-), Cl- etc. Deci, se poate

conchide că în cadrul acestei grupe se includbioelemente metalice şi nemetalice.

3) Microbioelemente sau elementemicrobiogene – sunt prezente în organism încantităţi extrem de reduse, fiind uneori denu-mite “elemente în urme” (engl. trace elements).Acestea se grupează în:

- microbioelemente invariabile(indispensabile) – prezente în toate orga-nismele vii. Între acestea se includ: Fe, Zn,Cu, Co, Mn, Mo, F, I etc;

- microbioelemente variabile –prezente doar în anumite organisme. Astfel deelemente sunt: Ni, Se, Si, B etc.

Din datele prezentate se poateconchide că, deşi elementele componente aleorganismelor vii provin din mediulînconjurător, distribuţia acestora diferă sensibil.Mai concludentă în acest sens este compararearatelor procentuale ale distribuţiei elementelorchimice (procent raportat la numărul total deatomi) în scoarţa terestră şi în organismul uman(tabel 1-2).

O privire generală asupra bio-elementelor relevă faptul că în organismepredomină elementele chimice cu maseatomice mici. Acestea se află în principal înprimele trei perioade ale sistemului periodic:grupul cuaternar de elemente (H, C, N, O) se


află în perioadele I şi II, iar bioelementeleimportante (e.g.: Na, Mg, P, S, Cl) se află înperioada III. Restul bioelementelor, 27 în to-tal, se află în alte perioade. Dacă se urmăreşteo prezentare mai riguroasă a distribuţieibioelementelor, se poate arăta că în organismuluman primele patru elemente, aşa numiteleelemente cuaternare (H, C, N, O) reprezintă98,90 %, secundele şapte (Ca, P, Cl, K, S,Na, Mg) reprezintă diferenţa de 1,10 %.Astfel, în ansamblu, doar 11 bioelemente suntmai reprezentative pentru organismul uman(v. tabel.1-2).

1.3.2.2. Biomolecule

Bioelementele prezente în organism seaflă asociate sub formă de diverse combinaţiichimice. Acestea sunt caracterizate printr-ocompoziţie şi structuri bine definite, ceea ceasigură “biocompatibilitatea” chimică şiparticiparea la transformările fizico-chimice dinorganism.

Biomoleculele se pot grupa în bio-molecule organice, biomolecule anorganice şiefectori biochimici (fig.1-1). Astfel de molecule se află în organismul uman dar şi încompoziţia diverşilor nutrienţi (principii nutri-tive).

1) Biomolecule organice.În accepţia clasică – uzitată curent în

tratatele de biochimie – în această grupă debiomolecule se includ principalele clase decompuşi: glucide, lipide, protide.

O prezentare generală a distribuţieibiomoleculelor în materia vie (plante, animale,om) se face în tabelul 1-3. Se remarcă cuantu-mul ridicat al apei în toate cazurile. Dintrecompuşii organici se observă predominanţaglucidelor în regnul vegetal şi a protidelor înregnul animal.

a) Glucide. Glucidele sunt compuşichimici naturali prezenţi în regnurile vegetal şianimal. În compoziţia acestora se află aşanumitele “bioelemente ternare”: carbonul,hidrogenul şi oxigenul, care definesc structuralglucidele. În clasa glucidelor se includ:) ozele (monozaharidele), e.g.: glucoză,

fructoză, galactoză, riboză etc.;) ozidele - suntderivaţi glucidici mai

complecşi. Dintre acestea în cantităţi maimari în natură se află poliholozidele(poliglucidele), e.g.: glicani (amidon,celuloza), fructani ş.a. Din clasa ozidelorfac parte şi heterozidele (glicozidele) încompoziţia cărora s-au mai decelatazotul, fosforul şi sulful.

Compuşii din clasa glucidelor suntcunoscuţi şi sub denumirea de “zaharide” sau

Scoarţa terestră Organismul uman

Element chimic Rata distribuţiei (%) Element chimic Rata distribuţiei (%)O 47,00 H 63,00Si 28,00 O 25,00Al 9,00 C 9,50Fe 4,50 N 1,40Ca 3,50 Ca 0,31Na 2,50 P 0,22K 2,50 Cl 0,08Mg 2,20 K 0,06Ti 0,46 S 0,05H 0,22 Na 0,03C 0,19 Mg 0,01

Tabel 1-2. Răspândirea elementelor chimice în litosferă şi organismul uman(date comparative)


“hidraţi de carbon” (cu variantele de denumiri:carbohidraţi sau hidrocarbonate).

b) Lipide. Lipidele sunt compuşi custructură heterogenă şi proprietăţi chimice vari-ate, având două caracteristici esenţiale:hidrofobicitatea şi insolubilitatea în apă. Dinaceastă clasă de compuşi fac parte:) lipidele simple, i.e.: acilgliceroli, ceride,

steride, etolide;) lipidele complexe, i.e.: glicerofosfolipide,

sfingolipide. Lipidele se află în diverseleproduse alimentare vegetale şi animaleşi, evident, în organismul uman.

c) Protide. Protidele sau proteinelereprezintă o clasă mare de bioconstituenţi cudistribuţie ubicvitară în lumea vie.

Sub raportul compoziţiei chimiceprotidele se constituie în trei grupe de compuşiîn funcţie de complexitatea structurală:) aminoacizi - substanţe cuaternare în

compoziţia cărora se află carbon, oxigen,hidrogen şi azot;

) peptide - au ca unităţi structurale de bază,aminoacizii care se eliberează prinhidroliză chimică (acidă, bazică) saubiochimică (enzimatică);

) proteide - au în compoziţie, alături de C,O, H, N şi alte elemente: fosfor, sulf,oligo- şi microelemente metalice (Mg,

Fe, Zn, Cu, Mn) etc. Proteidele -cunoscute sub denumirea clasică deproteine - pot fi grupate în:1) holoproteide (proteine simple) şi2) heteroproteide (proteine complexe).

Proteinele complexe conţin resturimoleculare neprotidice, numite grupăriprostetice (e.g.: derivaţi profirinici -în cazul unor cromoproteine; acizinucleici - în cazul nucleoproteineloretc.).

2) Biomolecule anorganice.În această categorie se includ: apa şi

compuşii biominerali.a) Apa. Reprezintă componentul

chimic prezent în cea mai ridicată proporţie înorganismul viu. Cuantumul acesteia estecuprins între 40-94 %, fiind diferit în funcţiede regn, specie, sex, vârstă etc.

Astfel, organismul viu poate ficonsiderat ca un sistem heterogen dispers, alcărui mediu de dispersie este apa. Origineaapei poate fi exogenă (provenită din alimente)sau endogenă (provenită din reacţiibiochimice).

b) Compuşi biominerali. Compuşiibiominerali prezenţi în organismele vii(menţionaţi adesea sub denumirea de “săruri

Tabel 1-3. Distribuţia cantitativă a biomoleculelor din organismele plantelor, animalelor şi omului

Compoziţia (%)Clasa de compuşi

Plante Animale Om

Biomolecule anorganice 77,5 64,3 64,0

Apa 75,0 60,0 60,0

Compuşi biominerali 2,5 4,3 4,0

Biomolecule organice 22,5 35,7 36,0

Glucide 18,0 6,2 1,0

Lipide 0,5 11,7 15,0

Protide 4,0 17,8 20,0


- Aldoze: Dioze, Trioze, Tetroze, Pentoze...

- Cetoze: Trioze, Tetroze, Pentoze ...

4) Fitoncide 8) Uleiuri esenţiale

Bioconstituenţi

- Biomoleculeorganice

- Biomoleculeanorganice

- Glucide

- Simple

- Aminoacizi (monopeptide)

- Peptide

- Ozide

- Complexe

- Proteide

- Lipide

- Protide

- Compuşi biominerali

- Efectori biochimici

- Cu caracter cationic

- Cu caracter anionic

- Holozide (hologlucide)

- Sfingolipide

- Heterozide (glicozide)

- Oligoglucide

- Poliglucide

- Ceride

- Steride

- Etolide

- Oligopeptide- Polipeptide

- Holoproteide- Heteroproteide

- Vitamine

- Liposolubile

- Hidrosolubile

- Vitamine A (retinoli)

- Vitamine D (calciferoli)

- Vitamine E (tocoferoli)

- Vitamine K (menaftone)

- Complex vitaminic B: tiamina (B ), riboflavina (B), nicotinamide (B ), acid pteroilglutamic (B ),acid pantotenic (B), piridoxina (B ), biotina (B ), cian-cobalamina (B )

1

2 3

4

5 6

7 12

- Vitamina C (acid ascorbic)- Vitamina P (bioflavonoide)

- Macroelemente: Ca

- Oxidoreductaze (EC 1.)- Transferaze (EC 2.)- Hidrolaze (EC 3.)- Liaze (EC 4.)- Izomeraze (EC 5.)- Ligaze (EC 6.)

- Peptidici

- Steroizi

- Macroelemente: P

- Microelemente: Fe, Cu, Zn, Mn etc.

- Microelemente: I, F, Se, Si

- Oligoelemente: Na, K, Mg

- Oligoelemente: S, Cl

- Apa

- Substante biologic-active

- Enzime

- Hormoni

1) Acizi organici2) Alcaloizi3) Antibiotice

5) Heterozide6) Pigmenti naturali7) Taninuri

- Oze

Fig. 1-1. Bioconstituenţi identificaţi în organismele vii - prezentare generală


minerale” din organisme), se află în proporţiede 3-5 %. Aceşti compuşi sunt reprezentaţipredilect de substanţe, care în urma disociaţieielectrolitice pot forma anioni şi cationi.

În principal, în organism se află anionii:clor, fosfor, carbonat, sulfat, azotat, etc. şicationii: sodiu, potasiu, calciu, magneziu etc.Ionii proveniţi din disocierea compuşilorbiominerali pot fi absorbiţi pe suprafaţacoloizilor celulari intervenind în echilibrulcoloidosmotic şi în unele căi biochimicespecifice metabolismului hidro-electrolitic.

3) Efectori biochimici.Sub raport structural efectorii bio-

chimici naturali - care constituie un domeniudistinct al biochimiei moderne - sunt: vitami-nele, enzimele, hormonii şi substanţele bio-logic-active.

a) Vitamine. Sunt efectori biochimiciexogeni (cu anumite excepţii, e.g.: vitaminele D);reprezentaţi prin compuşi organici necesari încantităţi foarte reduse pentru interacţiilespecifice diverselor căi biochimice ale pro-ceselor metabolice din organism.

b) Enzime. Sunt efectori biochimicipredilect endogeni - rezultaţi în cadrulbiosintezei proteinelor-enzime, dar şi exogeni- proveniţi, în deosebi, din alimente de originevegetală;

c) Hormoni. Sunt efectori biochimiciendogeni a căror biogeneză este circumscrisăla anumite formaţiuni anatomice distincte (i.e.glandele endocrine) sau diseminate în diverseţesuturi şi organe (i.e. celule secretoareaparţinând sistemului endocrin difuz).

d) Substanţe biologic-active. Suntefectori biochimici reprezentaţi prin compuşifoarte diferiţi atât din punctul de vedere alstructurii chimice cât şi al activităţii biologice.Diversitatea distribuţiei naturale şi, în deosebi,complexitatea relaţiei structură-activitate la di-verse clase de compuşi biologic-activi a reţinutcu întârziere atenţia biochimiştilor.

Deşi există suficiente date de bio-

chimie, fiziologie, nutriţie şi farmacognozie,includerea substanţelor biologic-active întratatele de biochimie (evident exceptândbiochimia vegetală) a fost trenată. Treptat, însă,s-au integrat în tratatele de biochimie medicalăşi farmaceutică, biochimia alimentară,biochimia microorganismelor, atestând astfelparticiparea compuşilor biologic-activi laprocesele metabolice. Astfal s-a evidenţiat rolulprotector în raport cu stresul oxidativ, proce-sele infecţioase, limitarea formării unor aducţicu implicaţii în procesele de mutageneză şicarcinogeneză etc.(v. Biochimie: Tratatcomprehensiv, Vol.II).

1.3.3. TROFICITATEA

În studiul biochimiei dinamice, îngeneral, s-au evalut mecanismele caredefinesc diversele căi biochimice (biochemi-cal pathways) s-a relevat existenţa unorparticularităţi ale interacţiilor specificecatabolismului (biodegradării) şi anabo-lismului (biosintezei).

S-a remarcat astfel faptul că pro-cesele catabolice prezintă o analogie sensibilăla toate organismele vii, atât la organismeprocariote, e.g.: bacterii cât şi la organismeeucariote, e.g.: plante, animale şi om (Bodeaet al., 1964; Davidescu şi Davidescu, 1982;Constantinescu şi Haţieganu, 1983; Kruh,1989; Cajal, 1990; Faber, 1990; Stryer,1996).

Nu acelaşi aspect se întâlneşte în cazulproceselor anabolice, distingându-se orga-nisme autotrofe şi heterotrofe. În cazul acestorproceseexistă un specific condiţionat de surselede nutrienţi şi de aportul energetic. În acest con-text, se are în vedere criteriul troficităţii şi relaţiaacestuia cu echilibrul dinamic.

1.3.3.1. Organisme autotrofe

În lumea vie există organismecare potrealiza sinteza tuturor constituenţilor proprii(i.e. bioconstituenţi) pornind de la compuşi


minerali, necesitând însă o sursă de energieabsolut indispensabilă.

Aceste organisme, denumite “auto-trofe” dispun de mecanisme biochimicespecifice, utilizând - în anumite etape anabolice- energia exterioară (energia luminoasă sauenergia chimică).

Uzual, se afirmă că prin intermediulorganismelor autotrofe elementele cuaternaredin litosferă şi din hidrosferă sunt supuse unorprocese de translocare în urma cărora ajungîn biosferă.

În funcţie de energia utilizată în pro-cesele de biosinteză, în grupa organismelorautotrofe se disting:

a) organisme autotrofe prin foto-sinteză, denumite cu un termen generic“fototrofe” - care utilizează energia radiaţiilorluminoase prin intermediul pigmenţilorclorofilieni;

Pigmenţii clorofilieni cunoscuţi subnumele de cloroglobine sau cloroplastine suntcromoproteide porfirinice de culoare verdeprezente în celulele vegetale. Acestea, struc-tural, conţin o componentă prostetică - clo-rofila şi o componentă proteică, denumită cuun termen generic - plastina. În anumiteorganisme bacteriene s-au decelat bacteri-oclorofile (e.g.: în Rhodobaccilus palustris) cufuncţii similare clorofilelor descrise mai sus.

Din punct de vedere topobiochimicclorofila (mai exact clorofilele) se află localizateîn organitele celulare. La celulele eucarioticeau fost decelate în cloroplaste iar la celuleleprocariotice în cromofori. Macrociclulprezent în clorofilă este cunoscut sub numelede forbină. La forbină se leagă ionul demagneziu în interiorul macrociclului şi diverşisubstituenţi în exteriorul acestuia.

Clorofilele sunt implicate în proceselede biosinteză ale compuşilor organici înţesuturile vegetale, participând direct laprocesul de fotosinteză.

b) organisme autotrofe prin chi-miosinteză, denumite adesea “chimiolito-

trofe” la care energia necesară proceselorde biosinteză provine din reacţii de oxidare,pornind de la compuşi minerali (anorganicicu azot, e.g.: NO2, NH3) sau cu sulf (HS-,S2O3

2- ş.a.).Energia externă este “înmagazinată”

de organismele autotrofe în cursul anabo-lismului sub formă de energie chimică aproduşilor de biosinteză. Într-o primă etapăse formează compuşi organici cu moleculămică şi apoi, treptat, molecule precursoare aleglucidelor, lipidelor şi proteinelor.

1.3.3.2. Organisme heterotrofe

În cazul organismelor heterotrofeeste necesară existenţa de substanţe organicediverse care să furnizeze materia şi energiapentru a asigura supravieţuirea. Acesteorganisme sunt cunoscute şi sub denumireade “chimioorganotrofe”.

Se remarcă faptul că organismeleheterotrofe nu pot utiliza energia luminoasăsau energia chimică furnizată de moleculeleanorganice. Astfel sunt tributare furnizării desubstanţe chimice (e.g. glucide, lipide,proteine) sintetizate de organismele autotrofe.

Energia necesară proceselor debiosinteză în organismele heterotrofe provineexclusiv din reacţiile de oxido-reducere alesubstanţelor organice în cursul proceselor derespiraţie şi/sau de fermentaţie. Reacţiile re-dox pot avea loc în prezenţa oxigenului (reacţiistrict aerobe) sau, dimpotrivă, în absenţa oxige-nului (reacţii strict anaerobe). În numeroasecazuri se pot utiliza ambele posibilităţi (facultativaerobe sau aero-anaerobe).

Având în vedere datele de mai sus sepoate conchide că toate manifestările vieţii suntacompaniate de transferul de energie. Acestcriteriu a stat la baza divizării organismelor înautotrofe şi heterotrofe. Interre-laţiile dintreautotrofe - reprezentate prin organismelevegetalelor (clorofiliene) şi heterotrofe -reprezentate prin organismele animalelor


(superioare) este sugestiv reprezentată într-oschemă generală (fig.1-2) în accepţia dată deKruh (1989). Datele expuse urmărescrelevarea manifestărilor vitale acompaniate detransferul de materie şi energie.

Se observă că în reprezentarea dia-gramatică din fig.1-2 s-a eludat - probabilpentru simplificarea explicaţiilor - problemacompuşilor minerali din mediu şi implicit acompuşilor biominerali din organism.

Cu referire la interrelaţiile autotrofe-heterotrofe se menţionează că organismelev e g e t a l e a u t o t r o f e p o t f i x a C O 2 din aer, careprin procesul de fotosinteză participă laformarea compuşilor organici cu structură maicomplexă. Reducerea se face cu ajutorul hi-drogenului din apă, care se eliberează subformă de H+, în urma descompunerii apei.

Organismele animale heterotrofefolosesc direct (sau indirect) nutrienţi proveniţide la organismele vegetale. Alimentele cucompoziţie mai complexă (conţinând glucide,lipide, proteine) sunt descompuse în tubuldigestiv în oze, acizi graşi, glicerol, steroli, aciziaminaţi etc. Aceşti compuşi - cu moleculă mică- sunt vehiculaţi de sânge la diferite celule undese formează metaboliţii.

La nivelul aparatului respirator (înpulmoni) se reţine O2 de către hemoglobină,formându-se oxihemoglobina (HbO2 ) care,apoi, este vehiculată spre mitocondrii.Oxigenul participă ulterior la procesele de

oxidare celulară. Din mitocondrii, în cadrulciclului acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs),se eliberează CO2 care este vehiculat, deasemenea, de către hemoglobină - sub formăde carbohemoglobină (HbCO2). În finaleliminarea CO2se face la nivel pulmonar.

Apa provenită din procesele deoxidare este, de asemenea, vehiculată pe calesanguină şi eliminată în cele din urmă pe calerenală şi pulmonară.

În acest cadru se remarcă existenţaunui tranzit al O2, CO2 şi H2O între orga-nismele autotrofe şi organismele heterotrofe.

1.3.3.3. Homeostaziabiochimică

Primele observaţii asupra faptuluică ,,mediul intern” al organismelor viivehiculează nutrienţii au fost efectuate defiziologul francez Claude Bernard (1813-1878). În fiziologie a introdus termenul de

Fig.1-2. Interrelaţiile dintre organismele autotrofe şi heterotrofe (după Kruh, 1989)


,,milieu interieur” arătând că stabilitateaacestuia reprezintă o condiţie a vieţii.

Ulterior în 1929, fiziologul americanWalter Cannon (1871-1945) a introdustermenul de “homeostazie” (gr. homeios –acelaşi, identic; stasis – stare) pentru a definimenţinerea stabilităţii mediului intern.

Homeostazia se defineşte princapacitatea unui sistem biologic de a menţineconstantă ,,starea” proprie, în situaţia în carecondiţiile de mediu sunt într-o continuăschimbare.

Homeostazia biochimică este asi-gurată prin coordonarea proceselor fizio-logice şi a interacţiilor metabolice desfăşuratepe diverse căi biochimice. Evident aceastăcoordonare a proceselor fiziologice şi inte-racţiilor biochimice are la origine aşa numita,,programare genetică” transmisă de lageneraţiile parentale spre generaţiile filiale.

Pentru lumea vie homeostazia aredouă atribute: funcţia de stabilizare –prin carese asigură echilibrul biologic; funcţia deoptimizare – prin care se asigură realizareade echilibre succesive, fiecare nou echilibrufiind diferit de echilibrul anterior.

În biochimie se produce o continuămodificare a mediului interior datorită meta-bolizării nutrienţilor. Astfel este necesară ocontinuă reînnoire a ,,echilibrului home-ostazic” (e.g. nivelul glicemiei, proteinemiei,lipemiei, calcemiei etc.).

În xenobiochimie, datorită proceselorde biotransformare apar substanţe noi, diferitede bioconstituenţii rezultaţi din metabolizareanutrienţilor (condiţii fiziologice). În urmaproceselor de biotransformare a xeno-bioticelor chimice de interes alimentar (e.g. :pesticide, hidrocarburi policiclice aromate) saude interes farmaceutic (e.g.: alcaloizi bar-biturici etc.) pot să apară xenobioderivaţi

reziduali, i.e. compuşi de xenobiodegradarebioincompatibili.

În această situaţie ,,echilibrul home-ostazic” este perturbat şi apar fenomenedishomeostazice. Dishomeostazia apărută sepoate afla la originea declanşării unor procesepatobiochimice.

Alături de homeostazia în literatura despecialitate se menţionează şi ,,heterostazia”.Acest concept vizează ,,funcţia de optimizare”a homeostaziei (Selye 1973). În aceastăsituaţie, în circumstanţe limită, se crează un,,echilibru anormal” datorită existenţei unorfactori cu potenţial patogen (de origineendogenă şi/sau de origine exogenă).

Factorii de origine endogenă - suntreprezentaţi de metaboliţii în exces care potconduce la hiperglicemie, hiperlipidemie,hipercolesterolemie fără a produce tulburăripatologice evidente (cu o expresie utilizatăîn patologia medicală – manifestări sub-clinice). Deci se poate considera că valorileanalitice în heterostazie sunt între valorilefiziologice şi fiziopatologice (deci între nor-mal şi clinic evident).

Factorii de origine exogenă - pot fireprezentaţi de xenobiotice chimice de tipulcontaminanţilor alimentari (poluanţi sauaditivi) sau medicamente chimioterapeutice.În astfel de cazuri, în organism se regăsescxenobioticele iniţiale şi /sau xenobioderivaţiireziduali rezultaţi prin biotransformare. Pesteanumite limite (condiţionate în principal denatura substanţei, de organism şi de mediu)xenobioticele sau xenobioderivaţii rezidualipot conduce la procese patologice.

În general, heterostazia – ca o nouăstare de echilibru, diferită de aceea obişnuită– este compatibilă cu menţinerea funcţiilorvitale.


1.4. BIOTRANSFORMAREA ŞI RELAŢIABIOCONSTITUENŢI - XENOBIOTICE

Se reiterează faptul că din punctul devedere al poluării alimentelor, denumităadesea - în ştiinţa alimentului “insalubrizare” -se disting poluanţi de natură: chimică, fizicăsau biologică.

În biochimia dinamică se discutăproblema metabolizării nutrienţilor cu etapedistincte: absorbţie - metabolizare - distribuţie- eliminare.

Printr-o simetrie conceptuală, înxenobiochimia dinamică se discută problemabiotransformării xenobioticelor, de aseme-nea, cu etape diferite: absorbţie-biotrans-formare-distribuţie-eliminare.

În ambele circumstanţe pot existaprocese de bioacumulare. Astfel, în biochimiadinamică perturbările metabolice pot conducela procese de acumulare (peste valorilebiomedicale normale) cu efecte patobio-chimice şi consecinţe patogene, e.g. hiper-glicemia se află la originea diabetului;dislipidemiile se află la baza bolilor cardio-vasculare etc.

În xenobiochimia dinamică esteposibilă decelarea acumulării de xenobiotice(ca o consecinţă a proceselor cronobio-chimice), e.g. prezenţa (uneori cumulativă)metalelor cu potenţial toxicogen- Pb, Hg, Cd,Sb etc. în sânge şi ţesuturi au efecte patogen;prezenţa hidrocarburilor policiclice aromaticesau a derivaţilor acestora în ţesuturi, deasemenea, cu implicaţii patogene. De remarcatcă în organism procesele de bioacumulare potviza xenobioticele (primare) şi xenobioderivaţiireziduali.

Studiul biotransformării xenobio-ticelor în tractul digestiv interesează deo-potrivă biochimia, nutriţia, farmacologia toxi-cologia, ecotoxicologia etc. (Sipes şi Gandolfi,1991; Hutson et al., 1992; Stroescu, 1997;Gonzales, 1998; Krüsse et al., 2003;

Lauwerys, 2003). În biochimie intereseazăvasta problemă a poluanţilor chimicialimentari care, reprezintă un pericol majorpentru sănătatea omului, dar şi problemaaditivilor alimentari. Farmacologia, în cazulde faţă, se limitează la produsele chimio-terapice - obţinute prin procedee de extracţieşi/sau de sinteză - administrate per oral.

Din punctul de vedere al xeno-biochimiei şi patobiochimiei este importantăşi prioritară cunoaşterea “căilor biochimicespecifice” biotransformării xenobioticelorchimice de interes alimentar, de interesfarmacologic şi de interes strict toxicologic(privind substanţele utilizate strict ca şi produsechimice destinate combaterii dăunătorilor).

Cu privire la căile de contaminare seprezintă câteva aspecte circumstanţiale şi serelevă relaţia nutrienţi - contaminanţi.

Contaminarea chimică deliberată(aditivarea) - se practică în anumite tehnologiişi biotehnologii alimentare. Aditivarea sebazează pe “criterii reţetare” cu respectareaunor concentraţii prestabilite a căror utilizarese bazează pe criterii diferenţiate de la alimentla aliment. În aceste cazuri se utilizează aditiviîn concentraţii limitate prin aşa numitul “AportZilnic Acceptabil”- AZA (Acceptable DailyIntake - ADI).

În literatura de specialitate din limbaromână se foloseşte uneori expresia “Doza ZilnicăAdmisibilă” (D.Z.A.). Termenul de doză, în cazul deaditivilor, este considerat impropriu, în acccepţianoţiunilor utilizate în acest volum.

Date privitoare la aditivi sunt pre-zentate în documentele Directoratului generalal Comisiei Uniunii Europene sub codul COM(97)176 în care sunt statuate “Principiilegenerale ale legii alimentului în UniuneaEuropeană” (i.e. “The general principles offood law in the European Union”).


O definiţie generală referitoare laaceste substanţe arată că “aditivii alimentarisunt substanţe care se folosesc la preparareaunor produse alimentare în scopul ameliorăriicalităţii acestora, pentru a permite aplicareaunor tehnologii avansate de prelucrare”.

Contaminarea chimică accidentalăşi/sau ilicită (poluarea chimică) - are în vedereîn primul rând “insalubrizarea chimică”, termenuzitat în chimia sanitară a alimentelor. În gen-eral, se consideră că un aliment poate fiinsalubrizat prin contaminare microbiologicăsau chimică, fără ca aspectul organoleptic sauconţinutul în factori nutritivi să fie afectat(Mănescu et al., 1982).

Poluanţii chimici acced în alimente:în condiţii accidentale, e.g.: utilizarea înexces de pesticide în agricultură, dezinfectanteîn medicina veterinară etc.; în circumstanţecare eludează prevederile legale, e.g.: admi-nistrarea - pe cale enterală sau parenterală -a unor substanţe anabolizante din grupahormonilor steroizi în zoocultură, la animaleleaflate în perioada de creştere şi îngrăşare(hormonii steroizi se regăsesc ulterior casubstanţe reziduale prezente în produselealimentare).

Cercetările în domeniul sănătăţiipublice - multe coordonate în cadrul pro-gramului Asociaţiei Europene pentru SănătatePublică (EUPHA - European Public HealthAssociation) - relevă faptul că alimentul arefuncţia de vector al noxei. Evident, discutândproblema noxelor vom considera că aceastainclude toţi contaminanţii alimentari proveniţidin contaminarea ilicită accidentală şi deliberată.

Reiterând problema xenobiochimiei încontextul contaminării alimentelor, în accepţiaterminologiei specifice pentru cercetările dindomeniul de «sănătate publică» se discutărelaţia aliment (noxă) - receptor.

În aceiaşi manieră se poate aborda şiproblema xenobiochimiei în contextul efectelorinduse de medicamentele chimioterapice încadrul complexului farmacon-receptor.

În general, în domeniul alimentar, sepoate discuta complexul aliment-noxă, ceptorca entităţi care pot fi transpuse la nivel mo-lecular prin relaţia bioconstituenţi-xeno-biotice. În cadrul acestei relaţii un interes spe-cial prezintă:

1) specificul interacţiunii între aliment şixenobioticele chimice - explicitat prin faptulcă unii nutrienţi din alimente (fapt mai uşorsesizabil la micronutrienţi), pot interacţionasinergic sau antagonic în raport cu xeno-bioticele chimice, producând fie accentuarea,fie diminuarea efectelor biochimice saupatobiochimice.

2) modificările biochimice (metabolice)induse de xenobiotice chimice - sunt impor-tante pentru considerentul că pot afecta pre-cursorii biosintezei sau chiar produşii debiosinteză din celulele şi ţesuturile plantelor,animalelor şi omului. În ţesuturi au loc - inotempore - procese de metabolizare a nutrien-ţilor (de origine vegetală şi animală).

3) evaluarea riscului de contaminare amediului - îndeosebi a alimentelor - cu eviden-ţierea efectului cumulativ al xenobioticelor cupotenţial toxicogen;

4) diseminarea noxelor - având în vederefaptul că acestea sunt vehiculate prin alimenteşi/sau medicamente la diverşi consumatori,adesea la mare distanţă de locul producerii.În literatura de specialitate se fac uneori referirila dificultăţile de circumscriere zonală a poluăriiprin identificarea noxelor datorită faptului căalimentele poluate sunt adesea expediate ladistanţe mari (chiar exportate);

5) obligativitatea introducerii măsurilor deprofilaxie, şi/sau metafilaxie - se stadializeazăprin:

) depistarea surselor de insalubrizarea alimentelor şi a tipului de noxă şi evaluareapotenţialului de acţiune;

evaluarea riguroasă prin studii ex-perimentale pe animale şi studii epide-miologice la om a acţiunii medicamentelorchimioterapice;


) instituirea măsurilor de protecţieînsoţite de o serie de prevederi legislative.

6) practicarea controlului analitic (chimic)al noxei - are drept scop precizarea naturiicompusului chimic, a metodologiei de inves-tigare pentru compusul primar şi/sau pentruproduşii de biodegradare ai acestuia, formaţiîn cursul procesării (alimentelor), medica-mentelor şi al stocării acestora.

7) estimarea potenţialului toxicogen alconsumului de alimente contaminate cu di-verse noxe, precum şi al utilizării diverselormedicamente chimioterapice - are în vederenecesitatea cunoaşterii relaţiei doză-efect, amecanismului de acţiune şi a toxicităţii acuteşi/sau cronice. Este important de remarcatîn acest cadru faptul că există compuşi bio-logic-activi, care au toxicitate acută - mode-rată dar au toxicitate cronică - mare (e.g.hexaclorciclohexanul).

8) prospectarea consecinţelor acţiuniitoxicogene în relaţia doză-efect - implicăintroducerea prevederilor legislative pentruprocesarea alimentelor şi fabricarera medica-mentelor. În acest cadru se menţionează călegislaţia trebuie să aibă în vedere - în scopulprotecţiei consumatorului - stabilirea unuicuantum limită pentru riscul de a produce iniţialinjuria biochimică urmată de declanşarea stăriide boală. În ultimele decenii, s-a dovedit im-portantă studierea relaţiei complexe doză-efect-timp. În astfel de studii intereseazăefectele asupra homeostaziei biochimice şicronobiochimiei.

Şi în literatura de specialitate din limbaromână sunt menţionaţi anumiţi poluanţi chimicialimentari sau chiar aditivi alimentari, incriminaţipentru efecte mutagene, teratogene sau chiaroncogene (Ioanid, 1965; Garban et al., 1981;Mănescu et al., 1982; Popa şi Segal, 1986;Mincu et al., 1989; Garban, 1997).

Contaminanţii chimici din clasa polu-anţilor chimici alimentari vehiculaţi din exte-rior, sunt în general compuşi organici şianorganici.

Există însă situaţii în care anumite xeno-biotice chimice alimentare se formează în cursulpreparării alimentelor, e.g.: formarea nitrozaminelordin compuşi proteici în prezenţa ionului azotit(NO2

- ); formarea hidrocarburilor policiclice aro-matice (HPA) prin piroliză (la prăjirea alimentelor).În alte situaţii xenobioticele chimice se formează încursul stocării alimentelor, e.g.: formarea de mico-toxine (aflatoxine, ochratoxina) etc. Compuşiimenţionaţi sunt recunoscuţi pentru efectele muta-gene şi oncogene.

Se menţionează chiar efectele oncogeneinduse de aditivii alimentari utilizaţi în deceniiletrecute, excluşi sau restricţionaţi după studiiaprofundate de biochimie şi toxicologie. În acest sensse pot exemplifica: diazoderivaţii - folosiţi la colorareamargarinei şi chiar a untului; cumarina - folosită ca şiaromatizant; tioureea - folosită ca şi conservant etc.

Studiindu-se injuriile biochimiceinduse de diverşii compuşi cu potenţialtoxicogen (xenobiotice chimice de interesalimentar / xenobiotice chimice de interesfarmaceutic) s-a constatat că există o relaţiexenobiotic-sistem afectat. Acest tip de relaţie- spre exemplu - este ilustrat de faptul căpesticidele organoclorurate - se depun înlipidele de rezervă (din organism) şi în ţesutulnervos; saponinele şi peroxizii - acţioneazăasupra sângelui având efecte hemolizante;nitriţii - au acţiune methemoglobinizantă;metalele grele - se acumulează în rinichi (e.g.:Cd, V) şi în sistemul osos (Hg, Pb, Sr).

Toate aceste exemple relevă un anu-mit specific al injuriei biochimice la nivel mo-lecular relevat de investigaţiile bazate pe criteriispecifice patobiochimiei.

La acestea se adaugă constatarea căexistă o creştere a toleranţei diferitelor speciiexpuse la acţiunea xenobioticelor de uz toxi-cologic în domeniul fitosanitar. Astfel devinemai dificilă prevenirea şi combaterea bolilorşi dăunătorilor. O creştere a toleranţei pe careo au indivizii (i.e. dăunătorii culturilor vege-tale) în raport cu xenobioticul utilizat esteasociată creşterii concentraţiei xenobioticuluiîn organismele unor insecte. În acest sens seutilizează, în prezent, terminologia de “rezistenţala insecticide” (Rumney şi Rowland,1992;Stanners şi Bourdeau, 1995).


În ecologie şi în ecotoxicologie rolulvariabilităţii interindividuale (genotipice şifenotipice) a fost mult timp ignorată (Kareiva,1989 - citat de Forbes şi Forbes, 1997).Progresele în acest domeniu sunt tributarefiziologiei comparate şi biologiei molecularevegetale. Extinderea cercetărilor în acestdomeniu poate contribui la o mai bunăcunoaştere a aspectelor biochimice şi patobio-chimice oferind comparaţii între indivizi (in-ter-individuale) şi între specii (interspecifice).

Problemele de xenobiochimie inte-resează sub raportul cercetărilor funda-mentaleşi aplicative vizând biotransformarea şiconsecutiv acesteia, relaţia dintre bio-constituenţişi xenobiotice / xenobioderivaţi reziduali.

Pentru aceste considerente estimămcă xenobiochimia este un domeniu de interespentru universităţile cu atribuţii în formarea(instruirea) specialiştilor, pentru instituţii deconsultanţă guvernamentală şi pentru diverseagenţii în a căror competenţă se află problemede protecţia mediului.

1.5. BAZELE MOLECULARE ALE ACŢIUNII XENOBIOTICELOR

Studiul aspectelor moleculare privi-toare la acţiunea xenobioticelor (non-nutrienţicare însoţesc alimentele, medicamentele chi-mioterapice şi substanţe pentru uz toxic) inte-resează aşa numitele“formaţiuni-ţintă” dispusela nivel celular (Forth et al., 1977; Grunberger şiWeinstein, 1979; Benet et al., 1984; Brower etal., 1990; Rang şi Dale, 1991; Abbott, 1992;Garban, 2005).

În acest cadru se discută particula-rităţile acţiunii şi caracteristicile morfologiceultrastructurale ale diverselor formaţiuni-ţintăcum ar fi: a) receptorii; b) canalele ionice;c) enzimele; d) moleculele transportoare.

A. Receptorii

Sub raport biochimic, receptorii suntformaţiuni topobiochimice care asigurăcomunicarea chimică şi coordonarea func-ţiilor pentru diferite celule din organism.Structural receptorii pot fi macromolecule deproteine solubile, glicoproteine şi acizi nucleici(v. Cap. 4.5.).

Receptorii, priviţi ca formaţiuni-ţintă,se comportă ca nişte “senzori chimici” carereprezintă un sistem de comunicare destinatcoordonării funcţiilor diverselor celule dinorganism.

În reacţia xenobiotic-receptor se poateconstata că moleculele xenobioticului (de interesalimentar, farmaceutic sau strict toxic) au douăgrupe distincte:

- grupa de haptofori - care asigură legarea lareceptori;

- grupa de actofori - care intervine în declaşareaacţiunii.

Problema rolului haptoforilor şi actoforiloreste discutată prin similitudine cu relaţia enzimă-substrat şi aplicată la relaţia farmacon-receptor (Forthet al., 1977). Evident, această terminologie poate fiacreditată în raport cu xenobiotice aparţinânddiverselor clase de compuşi, în toate circumstanţeleexistând interacţia xenobiotic-receptor.

La nivelul receptorilor se realizează in-teracţia cu liganzii, în speţă xenobiotice cu efectede agonist şi/sau antagonist (tabel 1-4).Acţiunea xenobioticelor care se manifestă prindouă tipuri de efecte, se discută în continuare. Agonişti. Efectul agonist se realizeazăîn două maniere:) direct - prin deschidereacanalelor ionice;) indirect - prin mecanismede transducţie în care pot interveni enzime(activatoare sau inhibitoare); modulatori aicanalelor ionice; transcripţia DNA.

Antagonişti. Efectul antagonistrezidă, de fapt, în lipsa unui efect biologicsesizabil la nivelul receptorilor.


În general mesagerii chimici careacced spre receptori pot fi substanţe deorigine exogenă şi/sau endogenă. În cazul defaţă, având în vedere domeniul xeno-biochimiei, atenţia este reţinută de diversitateade xenobiotice de interes alimentar, far-maceutic şi toxicologic.

B. Canalele ionice

Cu referire la canalele ionice se cu-noaşte faptul că funcţionalitatea acestora - înprezenţa diferitelor substanţe (e.g. xenobiotice)- se modifică. Deci, se poate conchide că existăo asociere între”tipul de canal ionic” repre-zentând formaţiunea-ţintă şi ”xenobioticul” careaccede în calitate de blocant sau modulator.Exemple în acest sens se dau în tabelul 1-4.

Blocanţi. În cazul blocanţilor, efectulfizic rezidă în faptul că xenobioticul opreştepenetrarea canalelor ionice. Un astfel deexemplu este oferit de anestezicele locale careblochează canalele de Na+ voltaj-dependente(tip poartă). Un alt exemplu este reprezentatde canalele ionice de Ca2+ voltaj-dependente(tip poartă) care pot avea drept blocanţidiverşi cationi divalenţi (e.g. Cd2+).

Efectul blocant mai poate fi realizatde picrotoxină la nivelul canalelor ioniceCl- GABA dependente (tip poartă).

Modulatori. În cazul modulatorilor,procesul de deschidere a canalului, care nor-mal se produce prin depolarizarea membranelorpoate fi represat sau facilitat în funcţie destructura compusului care acţionează. Dacăvom lua ca exemplu aceleaşi canale de Ca2+

voltaj-dependente se va putea constata cădihidropiridina intervine ca şi modulator. Un altexemplu interesant este reprezentat de benzo-diazepinele folosite ca tranchilizante. Acestemedicamente se leagă la receptori de tip canaleionice Cl- GABA dependente (tip poartă).Majoritatea benzodiazepinelor acţionează prinmodulare în sensul facilitării deschideriicanalelor ionice menţionate.

C. Enzimele

Numeroase xenobiotice au dreptformaţiuni-ţintă moleculele de enzime. În cazulenzimelor se menţionează specificul efectorprin inhibitori şi substraturi false. Maifrecvent, în cazul interacţiei xenobiotic-enzimăpoate fi întâlnit modelul de substrat analog careacţionează ca un inhibitor competitiv al enzimei(v. Vol. II-2). Se descrie, de asemenea,existenţa inhibiţiilor non-competitive.

Un exemplu de inhibiţie competitivăeste oferit de compuşii organofosforici (xeno-biotice din grupa pesticidelor sau uneorimedicamente cu astfel de structură). Acţiuneaacestora se receptează la nivelul acetilcolin-esterazei (v. tabel 1-4).

Un caz mai cunoscut este acela alacidului acetilsalicilic (aspirina) şi al derivaţiloracestuia, folosiţi uneori ca şi conservanţi înprocesarea alimentelor. În farmacologie aspi-rina acţionează ca inhibitor asupra enzimelorcunoscute sub denumirea generală de ciclo-oxigenaze.

D. Moleculele transportoare

Sub această denumire sunt cunoscuţitransportorii moleculari, adevăraţi “cărăuşi”(carrier molecules) pentru diversele xeno-biotice. Transportul ionilor şi a moleculelororganice mici prin membrana celulară necesită- în general - prezenţa unei proteine.

Proteina transportoare este perceputăca un compus care, în urma legării de moleculaxenobioticului, are rolul de a reduce pola-ritatea acestuia. Deci, se poate afirma căexistă un proces de xenobioforeză realizat demole-culele transportoare pentru xenobiotice.

În biochimie şi xenobiochimie existănumeroase exemple de circumstanţe în careapar moleculele transportoare (v.Tabel 1-4).Se exemplifică în acest sens: transportulglucozei şi aminoacizilor în celulă; transportulionilor şi a numeroase molecule mici la nivelultubulilor renali; transportul ionilor Na+ şi Ca2+


în afara celulelor; preluarea - la nivelul ter-minaţiilor nervoase - a precursorilor neuro-transmiţătorilor (e.g. colina); preluarea directăa neurotransmiţătorilor (e.g. adrenalina,

noradrenalina, 5-hidroxitriptamina, etc.) decătre terminaţiile nervoase.

Proteinele transportoare (“cărăuşiiproteici”) formează site-uri de recunoaştere

Tabel 1-4 . Formaţiuni-ţintă pentru acţiunea xenobioticelor (după Rang şi Dale, 1991)

T ipu l fo rm aţiun ii-ţin tă Efectori - activ itate specifică

T ipu l de receptori Ag onist An tagonist

N icotin -acetilco lin ic Acetilco linaN icotina

T ubocurarinaα–bungaro tox ina

β – adrena lin ic N oradrenalinaIzoprena lina Propranolo l

H is tam in ic H 1 H istam ina M ep iram inaH is tam in ic H 2 Im prom id ina C im etid inaO piacee M orfina N aloxona

D opam in ic D 2D opam inaBrom ocrip tina C lorprom azina

Insu lin ic Insu lina N u se cunoaşteEstrogenic E tin iles trad io l T am oxifen

Rec

epto

ri

P rogesteron ic N oretis terona D anazo lT ipu l de canale ion ice B locanţi M odulatori

C ana le de N a + vo lta j-dependente (tip poarta) Anestezice loca leT etrodotox ina Veratrid ina

C ana le de N a + pen tru tubu li rena li Am ilorida A ldosterona

Canale de C a 2+ vo lta j-dependente (tip poarta) C ation i d iva lenţi(e .g .: C d 2+) D ih idrop irid ine

C ana le de K + vo lta j-dependente (tip poarta) 4-am inopirid ina C rom okalimC ana le de K + - AT P senzitive Sufon il-uree AT P

Can

ale

ioni

ce

Canale de C l- G ABA -dependente (tip poarta) P icro tox ina Benzodiazepine T ipu l de enzim e Inh ib itori Substrat fa ls

Acetilco linesterazaN eostigm inaC om puşi organo-fosforic i

C olin ace tiltransferaza H em ico linaC ic lo -ox igenaza AspirinaX antin -ox idaza A llopurino lEnzim e care convertesc angio tens ina C aptoprilAnh idraza carbon ică Acetazo lam idaD O PA - decarbox ilaza M etil D O PAM onoam inox idaza – A Ipron iazidaM onoam inox idaza – B Seleg ilina

Enz

ime

D N A-po lim eraza C itarab inaT ipu l de m olecu le tran sp ortoare Inh ib itori Substrat fa ls

T ransportor pentru co lină (term inaţiinervoase) H em ico lina

D uct noradrena lină 1Antidepres ivetric ic liceC ocaina

Am fetam inăM etil D O PA

D uct noradrena lină (vezicu lară) R ezerp inaC o-transportor N a + / K + /2C l- D iuretice

Pom pa N a + / K + G licozidecard iaceM

olec

ule

tran

spor

toar

e

Pom pa de proton i (m ucoasa gastrică) O m eprazo l


aprofundată mai mult vis-a-vis de xeno-bioticele de interes farmaceutic, datorităpreocupărilor mai vaste pentru acest domeniuexistent în farmacologie.

specifice tranzitate de anumite specii mole-culare sau ionice.

Aceste site-uri de recunoaştere pot,de asemenea, să constituie “formaţiuni-ţintă”pentru diverse xenobiotice. Problema a fost

1.6. XENOBIOCHIMIA ŞI DOMENIILE SUBSECVENTE

fig.1-3 se prezintă caracteristicile relaţiei men-ţionate pentru aditivi alimentari, medicamentechimioterapice şi substanţe de uz strict toxic.

Cu referire la particularităţile răs-punsului fiziologic, se fac câteva observaţiiprivind modul comparativ de evaluare :

a) în cazul aditivilor alimentari (xeno-biotice de interes alimentar), în general,se vorbeşte despre o concentraţie desubstanţă caracterizată prin aşa numitulAport Zilnic Acceptabil - AZA (în limbaengleză: Acceptable Daily Intake -ADI);Termenul de „doză” se poate folosicircumstanţial, doar în cazul experi-mentelor efectuate pe animale delaborator privind toxicitatea aditivilor. Înacest caz se are în vedere cantitatea deaditiv absorbită în urma unui consumalimentar.

b) în cazul medicamentelor chimio-terapice (xenobiotice de interes far-maceutic) se utilizează conceptul dedoză în accepţia farmacologică: doza sedefineşte prin cantitatea de medicamentabsorbită în urma unei administrări;

c) în cazul substanţelor de uz strict toxic(xenobiotice de interes toxicologic) esteacceptat termenul de doză, care defi-neşte cantitatea de substanţă chimicăabsorbită în organism în urma uneiexpuneri.

Se readuc în discuţie aspectele legatede specificul “biologic-activ” al nutrienţilor şixenobioticelor. Pentru definirea acestui spe-

1.6.1. RELAŢIACONCENTRAŢIE -RĂSPUNS

În xenobiochimie, în general, răs-punsul organismului la acţiunea unui anumitxenobiotic este dependent direct de cuan-tumul xenobioticului iniţial şi/sau de cuantumulxenobioderivaţilor reziduali formaţi în urmabiotransformării.

În logica acreditării unui nou domeniuştiinţific - în istoria ştiinţelor -este previzibilăapariţia unor subdomenii care sunt, în general,considerate ca domenii subsecvente.

Pornind de la această observaţie, înaccepţia existentă asupra xenobiochimiei - airecunoaşterii acestui domeniu - este explicabilcă deşi au vechi statute în istoria ştiinţelor,farmacologia şi toxicologia pot fi considerateca domenii subsecvente. Acest fapt estejustificat şi pentru considerentul că uneori atâtfarmacologia cât şi toxicologia s-au dezvoltatîn interdependenţă, abordând uneori dinpuncte de vedere identice problemaxenobioticelor chimice.

În cadrul corelaţiei discutate se poatevorbi despre farmacodinamie şi farmaco-cinetică, despre toxicodinamie şi toxicoci-netică în relaţie cu xenobiodinamica şixenobiocinetica - domenii care fac obiectul destudiu al xenobiochimiei (v. detalii la Cap.9).

Pentru o evaluarea comparativă aacţiunii xenobioticelor se studiază curent relaţiaconcentraţie-răspuns. În acest sens, în


Fig.1-3. Relaţia concentraţie-răspuns în cazul diferitelor xenobiotice - reprezentare diagramatică:a) aditivi alimentari; b) medicamente chimioterapice; c) substanţe de uz strict toxic

(a)

(b)


cific în cazul nutrienţilor se uzitează termenul“fiziologic-activ”. Spre deosebire de aceştia,în cazul xenobioticelor se folosesc termeniide “farmacologic-activ” pentru medica-mentele chimioterapice şi “toxicologic-activ”pentru substanţele de uz toxic (e.g. “biocide”sau “pesticide”). Nu există un cuvânt spe-cific pentru xenobioticele din grupa aditiviloralimentari.

În cazul chimioterapicelor şi asubstanţelor toxice se discută despre efecteacute şi efecte cronice. De asemenea, se areîn vedere şi existenţa unei perioade de latenţă,îndeosebi în cazul substanţelor toxice, aceastafiind dată de timpul dintre expunere şi efect.

Mecanismul de acţiune - pentru oanumită substanţă (nutrient / xenobiotic) sedefineşte prin totalitatea interacţiilorbiochimice şi efectelor fiziologice normale sauperturbate care secondează interacţiunea.

Evaluarea acţiunii unui anumitxenobiotic (poluant al mediului, aditiv ali-mentar, medicament chimioterapic, substanţăde uz toxic) asupra organismului poate ficaracterizată în funcţie de:

1) gradul de extindere, distingându-se:a) acţiunea locală (tisulară) – substanţa

acţionează la nivelul suprafeţelor decontact, e.g.: piele, ochi, tract digestiv,căi respiratorii

b) acţiunea generală (sistemică) –substanţa are efecte nocive la nivelulunor ţesuturi sau a unor organe. Înastfel de situaţii se vorbeşte despre„acţiunea electivă”, care se poate definiprin:) creşterea concentraţiei unei sub-

stanţe la nivelul anumitor organe;) retenţia substanţei în lipidele con-

stituente ale organului;) statusul particular al concentraţiei în

organe care formează calea detransport a xenobioticului, e.g.:pulmonii – în cazul substanţelor

inhalate; esofagul, stomacul,intestinul – în cazul substanţeloringerate.

) modificări ale homeostaziei bio-chimice, uneori secondate de efectepatobiochimice, e.g.: modificări alerelaţiei structură chimică-activitatebiologică la lipide (îndeosebi lipo-proteine) şi la proteine (în specialnucleoproteine); particularităţi alemecanismelor de biotransformareale xenobioticului, statusul cantitatival xenobioticului sau xenobioderi-vaţilor reziduali şi legarea la diverşimetaboliţi.

2) durata interacţiei, situaţie în care sedisting:a) acţiunea primară - exprimată prin

modificările care apar «în momentul»îndepărtării xenobioticului de la loculde acţiune;

b) acţiunea secundară - în care efecteleapar «în timp», condiţionate de durataabsorbţiei. Există, deci, un timp delatenţă.

3) specificul interacţiei, care asigură:a) reversibilitatea acţiunii;b) ireversibilitatea acţiunii.

1.6.2. ASPECTE CONECTIVEINTERDISCIPLINARE

Se impune o integrare şi o delimitarea xenobiochimiei (i.e. biochimia xenobio-ticelor) de nutriţie, farmacologie şi toxicologieca ştiinţe care abordează domenii conexe.Aceste ştiinţe au obţinut deja statut de „disci-pline de sine stătătoare”. Dezvoltarea şiaprofundarea atât a domeniilor comune cât şia domeniilor specifice ale acestor ştiinţe, s-abazat pe considerente de ordin biomedical,social, economic, juridic etc.

O abordare contextuală permiteobservaţia că discutarea acestor probleme


face obiectul de studiu atât al “ştiinţelor vieţii”cât şi al “tehnologiilor speciale”. În cadrultehnologiilor speciale, în funcţie de clasa decompuşi xenobiotici (de interes alimentar,farmaceutic, strict toxicologic), intereseazătehnologiile industriale de ramură alimentară,farmaceutică şi chimică ( limitată la obţinereade pesticide).

Reiterând, la modul general, definiţiaXenobiochimiei reţinem faptul că aceastăştiinţă are drept obiect de studiu compoziţiaşi structura xenobioticelor chimice (de interesalimentar, farmacologic şi strict toxicologic)provenite prin aport exogen şi transformărilefizico-chimice la care acestea sunt supuse înorganism (biotransformarea) - v. şi Cap.11.

Aprofundând puţin definiţia xeno-biochimiei se poate remarca faptul că studiulxenobioticelor se face, de fapt, sub raportuloriginii, compoziţiei, structurii chimice,proprietăţilor fizico-chimice, absorbţiei, bio-transformării, distribuţiei şi eliminării acestora.De asemenea, în xenobiochimie se studiazămecanismul de acţiune al xenobioticelor,utilizările practice (e.g. aditivarea alimentelor,administrarea ca medicamente, expunerea lasubstanţe de uz strict toxic), efectele asupraorganismului şi a mediului etc.

Aspectele conective interdisciplinaredintre Xenobiochimie pe de o parte şi Nutriţie,Farmacologie şi Toxicologie pe de altă partese regăsesc în definiţiile acestora şi înobiectivele teoretice şi aplicative ale acestora.

Se menţionează faptul că în literaturade specialitate există varii definiţii redate înperiodice şi tratate de specialitate pentruNutriţie, incluzând şi aditivii alimentari - o partedin aceştia ca substanţe non-nutritive (Macraeet al., 1992, Multon, 1992; Ensminger et al.,1993; Garban, 2000; Bărduţă, 2002; Moll şiMoll, 2003), pentru Farmacologie(Buchmann şi Bickel, 1986; Lechat et al.,1990; Rang şi Dale, 1991; Smith şi Reynard,

1992) şi pentru Toxicologie (Forth et al.,1977; Cohn, 1979; Garban et al., 1985;Hirono, 1987; Forbes şi Forbes, 1997; Wal/ker et al., 2001; Lauwerys, 2003). Asupradefiniţiilor şi domeniilor studiate în acesteştiinţe, volumul de faţă s-a rezumat la trimiterilebibliografice de mai sus. La acestea se adaugăşi enciclopediile în domeniile respective.

Pentru a avea o imagine asupracomplexităţii xenobiochimiei se impune aremarca faptul că în relaţie cu aceasta se poatevorbi de xenobiocinetică şi xenobiodinamică.

Xenobiocinetica - domeniul xeno-biochimiei care evaluează modificările calitativeşi cantitative la care este supus, în timp şispaţiu, un xenobiotic chimic şi/sau derivaţii rezi-duali ai acestuia în cursul etapelor de absorbţie-biotransformare-distribuţie- eliminare.

Xenobiodinamica - domeniu alxenobiochimiei care are ca obiect de studiuefectele compusului xenobiotic chimic asupraorganismului, mecanismele biochimice şifiziologice specifice ale acţiunii a acestuia.

În acest cadru se menţionează faptulcă aspectele de xenobiocinetică şi xeno-biodinamică sunt uzual discutate independentîn literatura ştiinţifică. Există un anumitparalelism terminologic în domeniul farma-cologiei, i.e. farmacocinetică/farmacodinamieşi în domeniul toxicologiei, i.e. toxicocinetică/toxicodinamie.

Acţiunea xenobioticelor în generaldistinge trei stadii: 1) stadiul de contact;2) stadiul cinetic (xenobiocinetic); 3) stadiuldinamic (xenobiodinamic)

Cât priveşte stadiul de “contact” cuxenobioticul, acesta poate fi reprezentat dexenobioticele de interes alimentar prin consumcumulativ, valoare măsurabilă (AZA), lamedicamente chimioterapice prin cantitateaadministrată (doza) valoare măsurabilă DE50,iar la compuşi de de interes strict toxicologicde cuantumul şi durata expunerii valoaremăsurabilă DL50.


1.7. EVALUAREA ACŢIUNII XENOBIOTICELOR - PRINCIPII

Pentru a avea o imagine asupracomplexităţii şi dificultăţilor de evaluare aacţiunii xenobioticelor chimice, se reitereazăfaptul că există puncte de vedere (şi metode)comune în biochimie şi xenobiochimie. Dinacest considerent se pot face apropieri şi întrexenobiocinetică şi xenobiodinamică. În acestscop se vor face referiri la anumite mărimi cucare se operează în xenobiochimie.

Denumirea de xenobiocinetică estepreferabilă pentru faptul că prezintă similitudinicu terminologia din domeniul biochimiei (i.e.cinetica biochimică). Aşa cum s-a arătat denu-mirea se regăseşte în domeniul farmacologiei(i.e. farmacocinetica) şi al toxicologiei (i.e.toxicocinetica).

Denumirea de xenobiodinamică esteimportantă şi pentru faptul că prezintă interespentru biochimia dinamică (în speţă biochimiametabolismelor). Şi în acest caz existăsimilitudini cu farmacologia (i.e. farma-codinamie) şi toxicologia (i.e. toxicodinamie).

Înainte de a prezenta date despreevaluarea xenobioticelor şi mărimile utilizatepentru cuantificarea acţiunii acestora se vorface referiri privind investigarea nutrienţilor. Înacest sens se discută aspecte generalereferitoare la Necesarul Zilnic Recomandabil.

Necesarul Zilnic Recomandabil -NZR (i.e. Recommended Daily Allowance -RDA) - se estimează prin cantitatea de nutrienţi(sau calorii) per zi considerată necesară pentrumenţinerea stării de sănătate normale”. Aceastădefiniţie a fost elaborată de Boardul pentruAlimentaţie şi Nutriţie al Consiliului Naţionalpentru Cercetare din Academia Naţională deŞtiinţe din U.S.A.

Valorile stabilite pentru NZR au dreptscop să servească ca şi “ghid nutriţional”pentru publicul consumator şi pentrupersonalul de specialitate. Astfel de valori au

fost stabilite iniţial în raport cu cantităţile devitamine şi minerale necesare zilnic.

Sub aspect istoric se menţionează căNecesarul Zilnic Recomandabil a fost descoperit încursul celui de al doilea Război Mondial de către Rob-erts Lydia, Stiebeling Hazel şi Mitchell Helga - care austudiat problema utilizării unor standarde pentrurecomandări nutriţionale utilizabile pentru forţele armateşi pentru civili.Valorile stabilite drept necesare pentrusubzistenţă au fost acceptate în 1941.

Ulterior, în 1997 la sugestia Institutuluide Medicină din cadrul Academiei Naţionalede Ştiinţe din U.S.A. se precizează căspecificaţia RDA sunt utilizate în U.S.A. În alteţări există specificaţii sau standarde proprii( h t t p : / / e n . w i k i p e d i a . o r g / w i k i /Recommended_daily_allowance-2005)

În investigarea xenobioticelor, indi-ferent de domeniul de utilizare, se impune şievaluarea acţiunii acestora. În acest scop sefolosesc metode specifice fiziologiei expe-rimentale şi chimiei analitice şi bioanalitice.

Astfel de metode au intrat în uzulcurent al farmacologilor, toxicologilor, nutri-ţioniştilor şi, în general, al cercetătorilor inte-resaţi de biochimie şi xenobiochimie. Înprezent, astfel de investigaţii sunt întreprinseîn universităţi şi institute de cercetare de profil.Datele sunt publicate în periodice, anale saupredate unor Agenţii guvernamentale precumşi unor Comitete internaţionale care func-ţionează pe lângă Organizaţia Mondială aSănătăţii - WHO (World Health Orga-nisation), Organizaţia pentru Alimentaţie şiAgricultură - FAO (Food and AgricultureOrganisation).

În acest cadru trebuie menţionate şiorganisme specializate care au drept obiectivelegale şi investigarea xenobioticelor chimice.Astfel sunt Administraţia pentru Alimente şiMedicamente - FDA (Food and Drug Ad-ministration) în USA precum şi Autoritatea

http://en.wikipedia.org/wiki/


Europeană pentru Siguranţa Alimentului -EFSA (European Food Safety Authority) carese structurează în cadrul Uniunii Europene.

Investigaţiile specifice xenobiochimieisunt concepute pe modele experimentalebazate pe animale de laborator. De asemenea,în evaluarea acţiunii xenobioticelor se includdatele oferite de epidemiologie care subsu-mează adesea rezultatele observaţiilor clinice.În unele situaţii (întâlnite la mijlocul secoluluiXX) cazuistica din clinici a stat la bazaexcluderii unor aditivi alimentari (e.g. diazo-derivaţii ca şi coloranţi ai untului), medicamente(e.g. talidomida) etc.

Pentru definirea acţiunii xenobioticelorşi evaluarea acestora se fac referiri privind:dozele, concentraţiile medii, limite acceptabileetc. Despre aceste noţiuni generale se discutăîn continuare.

Doza – defineşte, la modul general,cantitatea de substanţă care, introdusă în or-ganism, produce un efect determinat.

Doza condiţionează efectul substanţeicare poate varia în limite foarte largi (e.g.: lamedicamente există doze terapeutice, dozetoxice, doze letale).

Aport Zilnic Acceptabil - AZA (i.e.Acceptable Daily Intake - ADI) - terminologieacreditată în acest tratat - reprezintă cantitateade substanţă chimică (i.e.xenobiotic) dintr-unaliment sau din apa potabilă, care poate fiingerată zilnic pe durata vieţii fără a provocavreun efect apreciabil asupra stării de sănătate.

Terminologia de “Aport Zilnic Accep-tabil” (AZA) se utilizează în evaluareaxenobioticelor chimice de interes alimentar deprovenienţă deliberată (aditivi alimentari).

Conceptul de „Aport Zilnic Acceptabil” -AZA ( i.e. ADI) apare în unele lucrări de specialitatedin limba romană cu denumirea de „doză zilnicăadmisibilă” abreviată DZA (Banu et al, 2001). Înaccepţia generală, noţiunea de “doză” este utilizabilăîn special pentru medicamente chimioterapice şisubstanţe de uz toxic.

Date cantitative privind AportulZilnic Acceptabil (AZA) sunt necesare în

estimarea limitei în care xenobioticele chi-mice de interes alimentar nu produc efectenocive (v. şi Cap 7.11.).

Aport Zilnic Tolerabil (AZT) - re-prezintă cantitatea de substanţă chimicăcontaminantă (xenobiotic) prezentă într-unaliment sau în apa potabilă şi care poate fiingerată zilnic pe durata vieţii fără a producerisc pentru sănătate. Mărimea se referă lacontaminanţii de provenienţă ilicită şiaccidentală (v. şi Cap. 7.11).

Doza Medie Eficace (DE50) – repre-zintă cantitatea de substanţă capabilă să de-termine efectul terapeutic la 50% dintresubiecţii folosiţi în experiment.

Experimentele pe animale impun origoare deosebită. Din acest considerent estenecesară menţionarea tuturor condiţiilorexperimentale la care se referă evaluarea DE

50,

e.g.: specia de animale, habitatul acestora,calea de administrare, sexul, vârsta, greutatea,regimul alimentar. Cu privire la xenobioticulchimic se vor menţiona: starea fizică,compoziţia şi solventul utilizat.

Doza Letală (DL) – exprimă toxi-citatea acută a substanţelor care acced pe caleorală sau parenterală, se exprimă înmg/Kg corp. Această doză se stabileşte ex-perimental pe loturi de animale, abrevierea DLfiind urmată de un indice de la 1 la 100. Acestindice indică procentul de letalitate într-un timpstabilit prin protocolul de cercetare.

Există diverse modalităţi de formulare:DL0 – Doza Maximă Tolerată în circum-stanţa în care se produc efecte toxice dar nuletale; DL5 – considerată Doza MinimăLetală ; DL50 – Doza Medie Letală(colocvial denumită “doza semiletală”).

În toxicologie - şi în general înxenobiochimie - determinarea valorii LD

50 a

fost introdusă în 1927 de J.W. Trevan, princercetări efectuate pe animale de laborator.

Organizaţia non-profit fondată în1985 cu numele de “Comitetul medicilor


evaluarea acţiunii medicamentelor chimio-terapice. Din considerente pragmatice, pentruexprimarea IT se foloseşte şi raportul dintredoza medie letală (DL

50) şi doza medie

eficace (DE50

). Această exprimare nu esteriguroasă pentru evaluarea acţiunii medi-camentelor (v. Cap. 8.6.).

Concentraţia Medie Efectivă(CE

50) – reprezintă parametrul care defineşte

concentraţia în aer a unui xenobiotic volatil.Această valoare se utilizează în cazulinvestigaţiilor asupra substanţelor care accedîn organism prin inhalare.

Concentraţia Medie Letală (CL50

)– caracterizează concentraţia în aer a unuixenobiotic volatil care poate produce efect letalla 50% din animalele de experienţă. În acestcaz se menţionează obligatoriu durata deexpunere a animalului la acţiunea xenobioticului.

Concentraţia Medie Efectivă (CE50

) şiConcentraţia Medie Letală (CL

50) sunt doi parametrii

importanţi în evaluarea şi clasificarea acţiuniidiverselor categorii de substanţe volatile care accedpe cale pulmonară (v. Cap 5.2.4.).

Concentraţia Letală în Atmosferă(CL) – exprimă toxicitatea acută pentru sub-stanţele care acced pe cale respiratorie. Existădouă modalităţi de exprimare: a) masă / volum(g/v); b) volum / volum (v/v).

Există, de asemenea, exprimarea învalori procentuale sau în părţi per milion (ppm)

Concentraţia Maximă Admisă(CMA) – se stabileşte pentru fiecare substanţăexistentă în mediu (industrial sau comunal). Aredrept scop instituirea măsurilor preventivepentru evitarea apariţiei manifestărilor toxice.În aceste condiţii, exceptând cazurile dehipersensibilitate, nu apare nici un semn sausimptom de boală.

pentru o medicină responsabilă” - PCRM(Physicians Committee for Responsible Medi-cine) promovează medicina preventivă,comportamentul în cercetarea clinică şiîncurajează standardele înalte pentru etică şieficacitate în cercetare.

În cadrul obiectivelor acestei orga-nizaţii s-a luat atitudine şi vis-a-vis de utilizareadozei medii letale DL

50, arătându-se că această

modalitate de evaluare a efectului xenobio-ticelor chimice (Trevan, 1927) esteneconcludentă sub raport informativ.

Cu referire la aceasta, Rall (1999) aarătat că, deşi testul de determinare a DL

50

este non-concludent şi non-relevant, a fostutilizat sistematic la măsurarea toxicităţiichimice.Este suficient ca să apară mici modi-ficări ale condiţiilor de testare pentru a se pro-duce profunde variaţii ale rezultatelor. Autorula demonstrat că “specia, linia, vârsta,greutatea, sexul, starea de sănătate, dietaindiferent de deprivarea alimentară dinainteatestului, metoda de administrare a chimicalelor(a xenobioticelor - n.n.), temperaturaambientală, condiţiile de creştere au un “efectmarcant asupra valorilor DL

50 obţinute.

Fără a intra în alte detalii se poateafirma că evaluarea acţiunii xenobioticelor prindeterminarea DL

50 pe animale de laborator a

făcut obiectul a numeroase campanii de pro-test a unor organizaţii pentru drepturileanimalelor (animal rights) şi pentru bunăstareaanimalelor (animal welfare).

Doza Medie Eficace (DE50

) şi Doza MedieLetală (DL

50) se constituie ca parametrii utilizabili

în cazul evaluării acţiunii medicamentelorchimioterapice (v. Cap. 8.6.).

Indexul Terapeutic (IT) - se ex-primă ca un raport între doza minimă efectivăşi doza maximă tolerată. Este important în

INTRODUCERE ÎN XENOBIOCHIMIE - zeno-garban.euzeno-garban.eu/pdf/chapter1.pdf · 4 XENOBIOCHIMIE:...

Documents

Transcript of INTRODUCERE ÎN XENOBIOCHIMIE - zeno-garban.euzeno-garban.eu/pdf/chapter1.pdf · 4 XENOBIOCHIMIE:...