45

Curs 4

INTERACŢIUNI FARMACOLOGICE

1 INTRODUCERE

Interacţiunea farmacologică (medicamentoasă) reprezintă modificarea efectului unui medicament de către altul sau de mai multe medicamente ca urmare a interferării lui la nivel farmaceutic, farmacocinetic sau farmacodinamic.

Interacţiunile medicamentoase pot fi discutate din două puncte de vedere: al tipului de consecinţă clinică pe care a determină sau din punct de vedere al mecanismului de producere.

2. CONSECINŢELE CLINICE ALE INTERACŢIUNILOR MEDICAMENTOASE

Din punct de vedere al beneficiilor sau daunelor pe care le pot produce asupra pacientului, interacţiunile medicamentoase se pot clasifica în:

− interacţiuni utile clinic − interacţiuni medicamentoase nesemnificative din punct de vedere al

efectelor clinice nefavorabile − interacţiuni medicamentoase cu consecinţe clinice dăunătoare Interacţiunile medicamentoase utile din punct de vedere al efectelor clinice

pot acţiona în sensul creşterii eficienţei clinice a substanţelor asociate sau în sensul minimalizării efectelor adverse ale unuia din componenţii asocierii medicamentoase.

2.1 Mecanisme generale ale interacţiunilor medicamentoase

a) Sumarea efectelor farmacodinamice

În general, mecanismul patogenic al bolilor cuprinde mai multe categorii de procese ce trebuie corectate de către medicamente pentru a vindeca sau compensa boala respectivă. Efectele diferitelor medicamente utilizate în tratamentul unor astfel de procese patologice acţionează în sens sinergic şi aditiv (sinergism de sumare). De exemplu, asocierea aspirinei, un inhibitor al funcţiei plachetare, cu streptokinaza, un agent fibrinolitic, acţionează în sens aditiv în limitarea procesului de tromboză din infarctul de miocard.

46 Curs 4 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu b) Potenţarea efectelor farmacodinamice

În cazul chimioterapicelor antibacteriene asocierea de medicamente antibacteriene are în vedere, pe de o parte, realizarea unui mecanism farmacologic aditiv sau de potenţare în vederea creşterii eficienţei antibacteriene şi a reducerii efectelor adverse şi, pe de altă parte, prevenirea selectării de organisme rezistente. Cel mai elocvent exemplu este cel al tratamentului tuberculostatic care foloseşte asocieri de două, trei sau chiar patru agenţi anti bacil Koch pentru limitarea riscului de rezistenţă bacteriană. Uneori, microorganismele folosesc ca mijloc de rezistenţă împotriva agenţilor antibacterieni enzime ce degradează molecula de medicament. Din acest motiv, se folosesc asocieri de antibiotice cu inhibitori ai enzimelor care degradează molecula de antibiotic. Asocierea de acid clavulanic, inhibitor de penicilinază, cu amoxicilină, o penicilină de semisinteză, creşte eficienţa împotrivă unor agenţi rezistenţi la amoxicilină cum ar fi: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella; asocierea imipenemului, antibiotic β-lactamic, cu cilastatin, inhibitor specific al dipeptidazei renale, creşte eficienţa imipenemului prin reducerea inactivării sale la nivel renal.

Unele asocieri de chimioterapice antibacteriene sau anticanceroase au mai mult decât un efect de sumare. În acest caz se vorbeşte de sinergism de potenţare. Un exemplu este cel al asocierii trimetoprimului cu sulfametoxazolul care acţionează pe calea de sinteză a acidului folic dar fiecare la alt nivel (trimetoprimul inhibă dihidrofolat reductaza, iar sulfametoxazolul inhibă dihidrofolatsintetaza). Administrarea simultană a antibioticelor aminoglicozide împreună cu penicilinele realizează efecte sinergice eficiente împotriva enterococului.

c) Compensarea mecanismelor fiziologice de contrareglare

În cazul unor medicamente care acţionează pe una din etapele unor sisteme biologice homeostatice efectul lor este limitat de activarea unor mecanisme fiziologice de contrareglare. De exemplu, efectul diureticelor tiazidice este limitat de activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Din acest motiv, asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei cu diureticele tiazidice realizează efecte utile pe sistemul cardiovascular fără o activare brutală a mecanismelor fiziologice de contrareglare.

d) Minimalizarea sau prevenirea efectelor secundare

Interacţiunile medicamentoase cu efecte utile pacientului pot viza nu numai creşterea eficienţei terapeutice ci şi minimalizarea efectelor adverse. Aşa se explică asocierea de diuretice de ansă cu diuretice care economisesc potasiul pentru a preveni instalarea unei hipopotasemii cu consecinţe clinice serioase la pacienţi aflaţi sub tratament cu digoxin pentru controlul fibrilaţiei atriale sau compensarea unei insuficienţe cardiace. În acest caz cele două diuretice îşi anulează efectele asupra excreţiei de potasiu. În alte cazuri de interacţiuni medicamentoase care vizează

Curs 4 - Interacţiuni farmacologice 47

minimalizarea efectele adverse se previne apariţia efectului advers aşteptat prin asocierea profilactică a celui de al doilea medicament. Astfel, neuropatia indusă de tratamentul cu isoniazidă este prevenită prin asocierea de piridoxină.

e) Contracararea efectului farmacodinamic

O altă situaţie de interacţiune medicamentoasă în beneficiul pacientului este cea în care se doreşte obţinerea anulării efectului nedorit al unui agent farmacologic de către un altul. De exemplu, utilizarea anticolinesterazicelor pentru a anula efectul blocant neuromuscular al curarizantelor la sfârşitul anesteziei generale sau utilizarea naloxonului pentru anularea efectului morfinei. Această categorie de interacţiune medicamentoasă se încadrează în categoria medicaţiei antidot din cadrul intoxicaţiilor exogene. Spre deosebire de exemplele de interacţiuni medicamentoase menţionate mai sus, în interacţiunea antidot-toxic momentul administrării celor doi agenţi farmacologici este diferit. Antidotul acţionează fie direct la nivelul aceleiaşi structuri receptor pe care acţionează medicamentul/substanţa căruia trebuie să îi anuleze efectul, fie, indirect, influenţând o cale metabolică ce implică neutralizarea sau eliminarea lui.

Consecinţe clinice nefavorabile ale interacţiunilor medicamentoase se întâlnesc mai ales în cazul medicamentelor care au indice terapeutic mic (unul dintre ele sau amândouă).

Unul din situaţiile cele mai frecvente de posibile interacţiuni medicamentoase cu importanţă clinică este acela care interesează dislocuirea unui medicament de către altul de pe locul de legare de pe proteinele plasmatice sau de pe proteinele tisulare. Dacă nu este interesată simultan şi excreţia medicamentului, creşterile fracţiei libere a medicamentului sunt tranzitorii şi fără semnificaţie clinică. Excreţia sau metabolizarea unui medicament este direct proporţional de concentraţia fracţiei libere. Astfel, ca urmare a creşterii excreţiei fracţiei libere, scade concentraţia totală a medicamentului şi se restabileşte concentraţia fracţiei libere de medicament. Acest tip de interacţiune poate fi luată în considerare ca semnificaţie practică numai în cazul substanţelor a căror eficienţa terapeutică se urmăreşte prin măsurarea concentaţiei plasmatice a medicamentului (litiu, fenitoin, digoxin).

O excepţie, în care interacţiunile între medicamente şi substanţele plasmatice circulante pot produce grave consecinţe clinice, este cea a creşterii bilirubinei plasmatice la nou născuţii prematuri ca urmare a deplasării ei de pe proteinele plasmatice de către unele medicamente cum ar fi sulfonamidele. Deoarece la această categorie de vârstă conjugarea bilirubinei şi bariera hematoencefalică sunt incomplet dezvoltate, bilirubina va trece în sistemul nervos central unde va realiza concentraţii crescute în nucleii bazali producând icterul nuclear.

Dacă un medicament dislocuieşte la nivelul proteinelor plasmatice un alt medicament şi, în acelaşi timp, îi afectează şi metabolizarea sau excreţia renală, poate să îi inducă creşteri ale concentraţiei plasmatice cu implicaţii clinice.

48 Curs 4 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu Cu toate acestea, este util să nu fie considerată sigură nici o asociere

medicamentoasă în lipsa unor surse de informaţii care să ne ofere posibilitatea de a verifica potenţialele consecinţe clinice dăunătoare. Cele mai frecvente situaţii de acest fel se întâlnesc la medicamentele cu indice terapeutic mic, cum ar fi: anticoagulantele, anticonvulsivantele, medicamentele citotoxice, digoxinul şi alte antiaritmice, inhibitorii de monoaminooxidază, hipoglicemiantele orale, alcaloizii xantinici (teofilina). Incidenţa interacţiunilor medicamentoase cu consecinţe clinice serioase este mai mare la pacienţii în vârstă pentru că la această categorie de pacienţi există şi o patologie multiplă. O altă explicaţie a dificultăţilor de apreciere corectă a riscului unor interacţiuni medicamentose este existenţa unor situaţii clinice particulare noi la care acumularea de date clinice este insuficientă într-o perioadă scurtă de timp din momentul consemnării acelor cazuri speciale. De exemplu, pentru pacienţii cu transplant renal a fost necesară o perioadă de câţiva ani pentru ca nefrologii să observe că la pacienţii epileptici frecvenţa rejetului de grefă este mai mare decât la cei neepileptici. Anticonvulsivantul creşte metabolizarea imunosupresivului reducându-i, astfel, eficienţa.

Cele mai frecvente reacţii adverse severe sunt datorate interacţiunilor medicamentoase. Manifestarea clinică a acestor interacţiuni medicamentoase este extrem de variată de la o sarcină nedorită, datorită ineficienţei pilulei contraceptive administrată concomitent cu alte medicamente, până la tulburări grave de ritm cardiac în cazul asocierii de medicamente ce conduc la tulburări electrolitice.

3. NIVELELE DE PRODUCERE ALE INTERACŢIUNILOR MEDICAMENTOASE

Interacţiunea între medicamente poate avea loc la nivel farmaceutic, farmacocinetic sau farmacodinamic.

3.1 Interacţiuni farmaceutice

Interacţiunile între substanţe la nivelul preparatului farmaceutic reprezintă, de fapt, incompatibilităţi chimice care au drept consecinţă inactivarea medicamentelor prin reacţii de: precipitare, complexare, hidroliză, lichefiere, efervescenţă, modificarea culorii, etc. Din punct de vedere al practicii terapeutice să ţinem cont de acest tip de incompatibilităţi atunci când se prescriu unele preparate magistrale sau când se prepară soluţiile pentru administrare parenterală. Deoarece este greu să se prevadă consecinţele amestecării a două sau mai multe substanţe în aceeaşi soluţie sau preparat farmaceutic, se recomandă să se evite cât mai mult acest tip de asocieri medicamentose. Aceleaşi tipuri de interacţiuni fizice sau chimice între substanţe medicamentoase pot avea loc şi în lumenul tubului digestiv.

3.2 Interacţiuni farmacocinetice

Curs 4 - Interacţiuni farmacologice 49

Medicamentele asociate îşi pot modifica comportarea farmacocinetică la nivel de: absorbţie, distribuţie, metabolizare şi excreţie. Deoarece modificările farmacocinetice influenţează disponibilul de substanţă la locul de acţiune, consecinţele acestui tip de interacţiuni se repercută asupra efectelor farmacologice, respectiv pot creşte riscul toxic sau pot scăderea eficienţa medicamentelor.

a) Interacţiuni asupra procesului de absorbţie

La nivelul procesului de absorbţie, interacţiunile medicamentoase pot influenţa cantitatea de substanţă absorbită sau viteza de absorbţie. Modificarea cantităţii de medicament absorbit duce la modificarea biodisponibilităţii şi, respectiv, al eficacităţii terapeutice. Creşterea cantităţii de medicament absorbit va determina creşterea efectului sau a riscului reacţiilor toxice. Variaţii ale concentraţiei plasmatice de medicament cu semnificaţie clinică întâlnim în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic (anticoagulantele, digoxina). Scăderea cantităţii de medicament absorbite poate duce la diminuarea efectului sau anularea eficacităţii terapeutice.

Medicamentele care modifică viteza de golire a stomacului, cum ar fi metoclopramida sau propantelina, pot modifica viteza sau procentul de absorbţie a celui de al doilea medicament. Dacă un medicament, precum levodopa, este parţial metabolizat în stomac şi se administrează simultan cu un alt medicament care scade viteza de golire a stomacului, precum anticolinergicele, atunci poate avea loc o creştere a metabolizării sale intragastrice datorită creşterii timpului de contact cu mucoasa gastrică, scăzându-i biodisponibilitatea, respectiv, eficienţa clinică. Analgeticele opioide, parasimpaticoliticele, antidepresivele triciclice sunt medicamente care deprimă motilitatea fazică a stomacului. Scăderea motilităţii intestinale (parasimpatolitice, antiparkinsoniene, antidepresive triciclice, antihistaminice, neuroleptice fenotiazinice) favorizează absorbţia substanţelor puţin solubile sau a celor cu disponibilitate farmaceutică redusă, cum ar anticoagulantelor orale sau digoxina (medicamentele cu indice terapeutic mic).

Modificarea vitezei de absorbţie modifică timpul de realizare a concentraţiei maxime şi a valorii acesteia, ceea ce determină modificarea timpului de instalare a efectului şi a intensităţii efectului. Importanţa modificării vitezei de absobţie are semnificaţie în cazul medicamentelor la care se urmăreşte instalarea rapidă a efectului sau când se doreşte menţinerea unor vârfuri înalte ale concentraţiei plasmatice.

Procesul de absorbţie al unui medicament la nivel intestinal poate fi modificat de un altul fie prin inactivarea lui în lumenul intestinal prin realizarea de complexe neabsorbabile, fie prin modificarea motilităţii gastrointestinale cu scăderea sau creşterea timpului de contact cu mucoasa intestinală. De exemplu, administrarea simultană a tetraciclinei cu metale bi- sau trivalente, cum ar fi fierul, calciul, magneziul, aluminiul, formează complexe insolubile şi inactive. Pentru evitarea unor astfel de interacţiuni în lumenul intestinal se recomandă decalarea cu 2-3 ore a administrării celor două categorii de medicamente.

50 Curs 4 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu Modificarea pH-ului sucurilor din stomac sau intestin poate influenţa procesul

de absorbţie a medicamentelor fie prin favorizarea trecerii lor în stare ionizată afectând astfel procesul fie prin creşterea dizolvării formelor solide şi trecerii lor în soluţie crescând absorbţia.

O serie de interferenţe medicamentoase care afectează absorbţia intestinală pot apare la nivelul proceselor de transport activ. Fenilalanina competiţionează cu levodopa pentru aceleaşi mecanisme de transport, din acest motiv se recomandă pacienţilor cu boală Parkinson o dietă săracă în proteine.

Unele medicamente pot interfera la nivelul mecanismelor de metabolizare de la nivel intestinal în urma cărora are loc inactivarea sau transformarea lor în metaboliţi activi. Astfel, administrarea simultană a salazosulfapiridinei cu antibiotice care afectează flora bacteriană ce o metabolizează la forma activă duce la diminuarea efectului acesteia. Isoprenalina şi salicilamida folosesc aceleaşi mecanisme de inactivare la nivel intestinal. Administrarea lor simultană duce la creşterea biodisponibilităţii isoprenalinei datorită competiţiei lor pentru procesele de bioinactivare.

Unele medicamente, cum ar fi neomicina, pot afecta mucoasa intestinală în cazul administrării cronice ceea ce poate duce la alterarea procesului de absorbţie a fierului, vitaminei B12, acidului folic din alimente.

Interacţiunile medicamentelor pot influenţa, de asemenea, absorbţia medicamentelor administrate pe alte căi decât cea orală. De exemplu, vasodilatatoarele favorizează absorbţia medicamentelor injectate sub piele sau muşchi, vasoconstrictoarele întârzie absorbţia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular, hialuronidaza favorizează difuzarea substanţelor injectate subcutanat şi le grăbeşte absorbţia. Exploatând o astfel de interacţiune medicamentoasă care afectează viteza de absorbţie s-a realizat forma farmaceutică în care penicilina este combinată cu procaina rezultând un compus greu solubil.

b) Interacţiuni asupra procesului de distribuţie

Interacţiunile la nivelul procesului de distribuţie vizează:

− modificarea distribuirii regionale a fluxului sanguin − deplasarea de pe medicamentelor proteinele plasmatice.

b.1) Modificarea distribuirii regionale a fluxului sanguin

Scăderea fluxului sanguin hepatic de către betablocante poate afecta rata de metabolizare a lidocainei sau procainamidei crescându-le toxicitatea.

b.2) Deplasarea medicamentelor de pe proteinele plasmatice

Deplasarea de pe proteinele plasmatice depinde de afinităţile relative ale celor două medicamente pentru locurile de legare şi de concentraţiile lor plasmatice. Pentru

Curs 4 - Interacţiuni farmacologice 51

ca interacţiunea să fie semnificativă din punct de vedere clinic, medicamentul care este deplasat trebuie să fie legat în proporţie mare (peste 90%) de proteinele plasmatice la concentraţie terapeutică şi să aibă un volum de distribuţie mic, condiţii indispensabile ca deplasarea să crească evident concentraţia plasmatică a moleculelor libere active. Când indicele terapeutic este mic, concentraţia plasmatică poate atinge niveluri periculoase, având drept rezultat apariţia fenomenelor toxice. La acestea se adaugă şi afectarea simultană a procesului de metabolizare sau excreţie a medicamentului deplasat de pe proteinele plasmatice. De exemplu, dacă se asociază warfarina, care se leagă în proporţie de 99% şi are un volum de distribuţie de 0,14 l/kg, cu fenilbutazonă, care îi afectează şi metabolizarea hepatică a formei active, atunci au loc creşteri periculoase ale concentraţiei plasmatice ale anticoagulantelor orale şi risc de accidente hemoragice. Deplasarea tolbutamidei de pe proteinele plasmatice de către fenilbutazonă, salicilaţi sau anticoagulante orale poate duce la creşteri importante ale concentraţiei plasmatice şi risc de reacţii hipoglicemice.

Interacţiuni medicamentoase ce vizează distribuţia medicamentelor se pot produce şi la nivelul proteinelor tisulare. Astfel, pot fi afectate mecanismele de transport la nivel tisular, interferând fie cu ajungerea medicamentului la locul său de acţiune de pe receptor, fie cu îndepărtarea lui de la nivelul ţesutului efector. De exemplu, antidepresivele triciclice înhibă situsurile de recaptare a aminelor de pe terminaţiile presinaptice simpatice, anulând efectul neurosimpaticoliticelor (guanetidina) şi prelungind acţiunea adrenalinei sau noradrenalinei.

c) Interacţiuni asupra procesului de metabolizare hepatică

Medicamentele pot afecta metabolizarea hepatică a altor medicamente sau propria lor metabolizare prin creşterea sau scăderea activităţii enzimelor metabolizante. Acest fenomen este cunoscut sub numele de inducţie sau inhibiţie enzimatică. Inhibiţia enzimatică indusă de medicamente vizează cel mai frecvent enzimele microzomiale hepatice, mai ales cele oxidative. Consecutiv este redus clearance-ul hepatic şi creşte concentraţia plasmatică a substanţelor care, în mod obişnuit sunt metabolizate de aceste enzime. Şi în acest tip de interacţiune medicamentoasă, implicaţiile clinice pot avea consecinţe serioase în condiţiile în care medicamentul a cărei metabolizare este inhibată este un medicament cu indice terapeutic mic. De exemplu, oxidarea fenitoinei este inhibată de anticoagulantele orale, cloramfenicol sau isoniazidă şi, în felul acesta, îi creşte toxicitatea. Alopurinolul un inhibitor de xantinoxidază, inhibă metabolizarea mercaptopurinei şi azatioprinei crescând riscul de toxicitate a celor al acestora.

Un număr mare de medicamente au proprietăţi inductoare asupra enzimelor microzomiale metabolizante ale medicamentelor, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Inducţia enzimatică provoacă creşterea clearance-ului hepatic şi micşorarea concentraţiei plasmatice a medicamentelor, care în mod normal sunt biotransformate sub acţiunea enzimelor respective. Efectele terapeutice pot fi diminuate sau anulate. În cazul în care biotransformarea determină apariţia de metaboliţi activi, efectul poate fi

52 Curs 4 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu crescut, eventual apar reacţii toxice. Printre medicamentele inductoare enzimatic importante clinic sunt: barbituricele, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina.

Metabolizarea unor medicamente poate fi influenţată indirect de medicamente care au efecte asupra hemodinamicii circulaţiei hepatice. Lidocaina are o rată mare de metabolizare hepatică. Reducerea fluxului sanguin hepatic de către betablocante poate reduce metabolizarea hepatică a lidocainei şi, în consecinţă, creşterea concentraţiei plasmatice şi a toxicităţii. Această situaţie de interacţiune medicamentoasă se întâlneşte la pacienţii cu infarct de miocard la care se administrează beta-blocante pentru a scăderea consumul de oxigen al miocardului şi lidocaină pentru prevenirea unor tulburări de ritm ventricular pe un miocard ischemic.

d) Interacţiuni asupra procesului de excreţie urinară

Cele mai multe medicamente au excreţie renală predominent prin filtrarea glomerulară. Deoarece acest proces are loc numai pentru fracţia liberă de medicament, deplasarea de pe proteinele plasmatice favorizează eliminarea urinară a acesteia. Mărind fluxul de urină, diureticele, cresc eliminarea medicamentelor. Forţarea diurezei este o modalitate comună de tratament a intoxicaţiilor medicamentoase acute, diureticele cele mai folosite în acest scop fiind furosemidul şi manitolul.

Cele mai multe medicamente utilizează acelaşi mecanism de transport tubular şi îşi pot reduce reciproc excreţia prin competiţie. Probenecidul inhibă secreţia tubulară a unor medicamente cum ar fi peniciline, fenilbutazona, salicilaţii şi se foloseşte pentru a creşte efectul unor doze mici din astfel de medicamente, prelungindu-le acţiunea.

Modificarea pH-ului urinei influenţează reabsorbţia tubulară a medicamentelor sau metaboliţilor acizi sau baze slabe. În cazul medicamentelor cu moleculă slab bazică, alcalinizarea urinei prin doze mari de bicarbonat creşte proporţia formei neionizate, mărind reabsorbţia tubulară. Bolnavii cu dependenţă la amfetamină sau opioide (mai ales la metadonă), care cunosc acest fenomen, îşi alcalinizează urina pentru a prelungi efectul euforizant. Invers, în tratamentul intoxicaţiilor cu amfetamină, opioide, imipramină, clorochină, chinină, se acidifiază urina pentru a se creşte proporţia formei ionizate în urină mărind eliminarea toxicului. Medicamentele slab acide se elimină urinar mai puţin când urina este acidă. De aceea, în cazul bolnavilor cu reumatism cronic degenerativ, care primesc doze mari de salicilaţi, pot apare fenomene toxice, de salicilism, când urina este acidifiată. Alcalinizarea urinei măreşte eliminarea fenobarbitalului, salicilaţilor, probenecidului, acetazolamidei, sulfatiazolului, nitrofurantoinei.

3.3 Interacţiuni farmacodinamice

Curs 4 - Interacţiuni farmacologice 53

Interacţiunile pot fi la nivel molecular sau la nivelul diferitelor sisteme fiziologice complexe.

Interacţiunile medicamentoase la nivel de receptor au drept rezultat fie sumarea efectelor pe acelaşi receptor a celor două substanţe asociate, fie antagonizarea efectelor lor interferând acelaşi situs de afinitate de pe receptor.

Efectele vasodilatator, bradicardizant sau bronhospastic al substanţelor parasimpatomimetice, mediate de receptorii muscarinici, se sumează atunci când se asociază între ele. Din acest motiv se evită acest gen de asocieri medicamentoase. Asocierea antiinflamatoarelor nesteroidiene duce la sumarea efectelor antiinflamatoare dar şi a efectelor secundare digestive, cu risc hemoragic major.

Efectele contrare a două medicamente ce acţionează pe aceeaşi structură receptor este cunoscută sub numele de antagonism. De exemplu, antagonizarea efectelor muscarinice ale parasimpatomimeticelor prin atropină. Propranololul impiedică efectul tahicardizant al izoprenalinei; aceasta rămâne însă capabilă să mărească frecvenţa inimii, dacă se administrează în doze mai mari. Efectele antagoniste pe acelaşi receptor sunt importante în cazul intoxicaţiilor. De exemplu, naloxonul este utilizat ca antagonist în intoxicaţia cu morfină. O alt exemplu de utilitate terapeutică a interacţiunii antagoniste a medicamentelor este cea în care se anulează efectul curarizantelor utilizate în anestezie generală prin administrarea de anticolinesterazice.

Multe din interacţiunile medicamentoase la nivel de receptor vizează interferarea unor structuri diferite a căror consecinţă este o sumare sau o antagonizare a efectelor. Acest fapt este valabil atunci când cele două categorii de receptori pe care acţionează medicamentele asociate aparţin aceluiaşi aparat sau sistem biologic. Sedarea determinată de antihistaminicele anti H1 se accentuează atunci când se asociază cu alcoolul. Efectul vasodilatator al betablocantelor, antagoniştilor enzimei de conversie ai angiotensinei sau diureticelor este anulat de asocierea cu antiinflamatoarele nesteroiduene datorită inhibării sintezei de prostaglandine vasodilatatorii la nivel renal şi prin afectarea excreţiei renale de apă şi sodiu. Medicamentele inotrop negative pot precipita o insuficienţa cardiacă. Chiar dacă acţionează prin mecanisme diferite asocierea unui blocant de canal de calciu din categoria verapamilului sau diltiazemului cu un betablocant poate accentua deprimarea funcţiei inotrope a miocardului la un pacient cu boală ischemică coronariană. Warfarina interferă hemostaza prin inhibarea cascadei coagulării iar aspirina prin inhibarea funcţiei plachetare. Asocierea celor două categorii de medicamente creşte riscul de sîngerare digestivă din leziunilor mucoasei gastrice induse de aspirină. Neurolepticele fenotiazinice blochează receptorii dopaminergici şi noradrenergici la nivelul unor sinapse din creier, putând provoca sindromul neuroleptic. Interrelaţiile formaţiunilor afectate de fenotiazine cu alte formaţiuni centrale determină o reacţie sporită la diferite deprimante centrale, cum ar fi anestezicele generale, hipnoticele. Inhibitorii de monoaminooxidază favorizează acumularea de catecolamine la nivelul unor sinapse periferice şi centrale. În aceste

54 Curs 4 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu condiţii efectul hipertensiv al amfetaminei şi al altor simpatomimetice indirecte este crescut, datorită disponibilului mai mare de mediatori chimici.

Un alt tip de interacţiuni la nivel molecular se exercită asupra macromoleculelor cu funcţii de transportor pentru medicamente sau substanţe endogene. De exemplu, antidepresivele triciclice împiedică efectele guanetidinei, deoarece blochează mecanismul transportor al catecolaminelor din spaţiul sinaptic. Guanetidina, o substanţă neurosimpatolitică, pătrunde în terminaţiile simpatice (pe care le paralizează), folosind mecanismul ce asigură, în mod normal, recaptarea mediatorului chimic din fanta sinaptică, prin membrana presinaptică, în citoplasma neuronală. Între guanetidină şi simpatomimeticele indirecte (amfetamină, efedrină) există un antagonism reciproc, explicat prin competiţia pentru mecanismul transportor prin membrană.

O categorie importantă de interacţiune medicamentoasă farmacodinamică este cea care implică întreruperea unor sisteme fiziologice de contrareglare. A fost deja dat ca exemplu asocierea diureticelor tiazidice cu inhibitori al enzimei de conversie în controlul tensiunii arteriale, asociere care anulează activarea sistemului-renină- angiotensină-aldosteron de către diuretice. Cu toate acestea, sunt situaţii în care mecanismele de contrareglare sunt vitale iar afectarea lor poate aduce prejudicii clinice. De exemplu, betablocantele anulează reacţiile adaptative vegetative prin activarea beta-receptorilor declanşate de hipoglicemia indusă de insulină, motiv pentru care pacientul nu sesizează hipoglicemia iar contrareglarea fiziologică este întârziată permiţind instalarea comei hipoglicemice.

O importantă interacţiune medicamentoasă farmacodinamică este cea în care este afectată balanţa hidroelectrolitică. Utilizarea a două diuretice cu mecanisme diferite la nivelul nefronului, cum ar fi furosemidul şi metolazona, poate avea valoare terapeutică în edemele rezistente dar pot provoca pierderi importante de lichide intravasculare cu inducerea unei insuficiente renale. În condiţii normale, diureticele tiazidice determină hipopotasemie minoră, fără semnificaţie clinică. În cazul asocierii diureticelor tiazidice cu digitalicele, hipopotasemia determinată de diuretic poate creşte legarea digitalei de Na+/K+ ATP-aza membranară, crescându-i toxicitatea. Diureticele care economisesc potasiu pot induce hiperpotasemii dacă sunt asociate cu inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, cu serioase consecinţe clinice.

Bibliografie selectivă

[1] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition. McGraw-Hill, New York, 1996.

[2] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Eighth edition, Lange Medical Book/McGraw-Hill, New York, 2001.

Curs 4 - Interacţiuni farmacologice 55

[3] Manolescu E. Farmacologie. Editura Didactică şi Pedagogică,Bucureşti, 1984 [4] Oniga O., Ionescu C., Reacţii adverseşi interacţiuni medicamentoase, Editura

Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca, 2004. [5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth

edition. Oxford University Press Inc., New York, 1999. [6] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol I, Editura medicală,

Bucureşti, 1988. [7] Tica A. Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2004.