INTERAC IUNIINTERAC IUNIMEDICAMENTOASE LA NIVELUL MEDICAMENTOASE LA NIVELUL PROCESPROCESELORELOR DE DE BIOTRANSFORMAREBIOTRANSFORMARE1BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA ) BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA ) MEDICAMENTELORMEDICAMENTELOR Biotransformarea:reprezintetapafarmacocineticdetransformarea structurii chimice a medicamentului. Constituie o reac ie de detoxifiere detoxifiere specific organismului. Biotransformareaconstituiempreuncuelimi!re! elimi!re!etapadee"#r!re e"#r!rea medicamentului din organism. Biotransformarea $otri%#ie$otri%#ie la epurare prin 2 procese:- producerea de metaboli i i!$ti&i i!$ti&i- producerea de metaboli i mai 'idro(ol#%ili 'idro(ol#%ili, , ce favorizeaz eliminarea din organism.2Re)#lt!t#l %iotr!(form*rilor+ Ti"#ri de Re)#lt!t#l %iotr!(form*rilor+ Ti"#ri de met!%oli i met!%oli i edicamentele pot fi eliminate: -emet!%oli)!te emet!%oli)!te !unele narcotice, srurile de litiu".-met!%oli)!te met!%oli)!te, par ial sau total ! m!,orit!te! m!,orit!te!".#rinmetabolizarerezult$saunmetaboli i,ncantit idependentede cantitatea medicamentuluii activitatea sistemelor enzimatice implicate. etaboli iipot fi i!$ti&i i!$ti&i sau !$ti&i !$ti&i, etoxi$i etoxi$i sau toxi$i toxi$i.34Exemple de medicamente metabolizate la metabolii activiExemple de medicamente metabolizate la metabolii activi5MECANISMELE BIOTRANSFORMRILORMECANISMELE BIOTRANSFORMRILOR%rganismulutilizeazcile,sistemeleenzimaticeireac iilebiochimice fi)iolo-i$e fi)iolo-i$e, n msura n care gruprile chimice reactive ale medicamentelor sunt comune cu cele ale substan elor fiziologice. &eac iile sunt n ma'oritate $!t!li)!te e)im!ti$ $!t!li)!te e)im!ti$.()ist 2 stadii ale biotransformrii medicamentelor:St!di#lI St!di#lI.reac iideo)idare,reduceresauhidroliz,catalizatede oxid!)e/ red#$t!)e (!# e(ter!)e.St!di#lII St!di#lII.con'ugricuacidglucuronic,sulfat,glutamin,glicin,glutation, metil activ sau acetat activ* catalizat de (itet!)e (tr!(fer!)e)+6REAC0IILE DE BIOTRANSFORMAREREAC0IILE DE BIOTRANSFORMAREA ALE LE MEDICAMENTELOR MEDICAMENTELOR7SISTEMELE ENZIMATICE O1IDAZICE C2PSISTEMELE ENZIMATICE O1IDAZICE C2P%importan deosebitoreprezint (i(temeleoxid!)i$emi$ro)om!le(i(temeleoxid!)i$emi$ro)om!le 'e"!ti$e'e"!ti$e !+%,". -cestea metabolizeaz numai medicamentele li"o(ol#%ile li"o(ol#%ile, deoarece numai ele potdifuzaprinbarieralipidicreprezentatdemembranaacestororganite intracelulare.+%,nuprezintspecificitatedesubstraticatalizeaz 3ti"#rideoxid*ri 3ti"#rideoxid*ri. +unt active numai n prezen a .-/ citoplasmatic. 8M!NA"#!!!O$ Citoc%om #&'( MO ! NA"#!$O4+NADP5 6 56 6 C2P789 :::::::: C2P7895; 6 NADP64+C2P7895; 6 O;::::::::: $om"lex $# oxi-e !$ti&4+Com"lex $# oxi-e !$ti& 6 M :::::::: MO5 6 C2P789 6 5;O9Cele 3 ti"#ri de oxid*ri 3 ti"#ri de oxid*ri catalizate de +%, sunt:-5idroxil!re 5idroxil!re !alifatici aromatic" -De)!mi!re oxid!ti&* De)!mi!re oxid!ti&*-De!l$'il*ri (A7/C2P;D@C2P>A7/C2P;D@imembriisubfamiliei C2P;C C2P;C !C9#2C:, C9#2C;, C9#2C$;".&eprezentareanficatulumanafiecruimembruafamiliilorC9# variaz ntre sub 4= !$B$, 2B7"i ma)im ;A= !C9# 8-0".12#rocentuldeparticipareaenzimelorC9#lametabolizarea medicamentelorvariazntreunminimde4= 4=!C9#$B$"iunma)imde >7= >7= !C9#8-0".C2P>A7C2P>A7esteizoforma$e!m!ire"re)et!t*$e!m!ire"re)et!t*nficatulumaniprezint $e! m!i exti(* im"li$!re $e! m!i exti(* im"li$!re n metabolismul medicamentelor.C2P;D@C2P;D@esteoizoformcu$otri%# iem!,or* $otri%# iem!,or* nmetabolizarea medicamentelor!locul2",de ie rel!ti&(l!%re"re)et!t* rel!ti&(l!%re"re)et!t*nficatul adult.13Localiza%ea di*e%itelo% enzime C+# la om Localiza%ea di*e%itelo% enzime C+# la om14MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME C2PIZOFORME C2PC+#$", -deb%i.o/0in1.pa%tein 2id%oxilaz34C+#$", -deb%i.o/0in1.pa%tein 2id%oxilaz34.umruldemedicamenteeviden iatecafiindmetabolizatedeC9#2/7 se ridic la "e(te 499 "e(te 499. -cesteasunt%!)eli"ofile %!)eli"ofile,dee).!tide"re(i&e/!ti!ritmi$e/!tide"re(i&e/!ti!ritmi$e/ %et!A7 C2P>A7prezentlanivelulmucoaseiintestinale,determin=ndcre tereaconcentra iilor de medicamente asociate spre nivelele to)ice. +ucul administrat @@ )ile)ileconsecutivc=te;99ml;99mlinhibactivitateaC9#8-0npropor iede @;=+@;=+ &evenirealaactivitateaenzimaticnormalsefacedupminim>)ile>)iledela ncetarea administrrii sucului de grepfruit. 3nterac iuneanusemanifestlaadministrarea i,e$t!%il* i,e$t!%il*aacestor medicamente,deoareceace ticonstituen iaisuculuidegrepfruitnusunt absorbi iO ! Cristea -. 2227, 222;".A7C2P>A7 afect=nd: alcaloizii din ergot, alcaloizii din vinca, alfentanilul, astemizolul, cimetidina, codeina, $otr!$e"ti&ele or!le/$otr!$e"ti&ele or!le/ hidrocortizonul, ondansetronul, nifedipina, "!r!$et!mol#l "!r!$et!mol#l/ salmeterolul, teofilina, &er!"!mil#l/&er!"!mil#l/ etc.926ntr-unstudiuafostinvestigatinterac iuneadintree)tractulde 5Q"eri$#mLI4@95Q"eri$#mLI4@9!;22mg"i!mitri"tili*!mitri"tili*, dupadministrareconcomitenttimpdemaimultezile. &ezultateleauartatcniveleleplasmaticeale amitriptilinei !#($*)#t !#($*)#tgradual,ntimpceconcentra iilenortriptilinei !#($*)#tm!r$!t !#($*)#tm!r$!tdup8ziledetratament concomitent cu ,Ppericum. !Rohne et al, 2222".936ntr-unstudiusimpluorbafostevaluatefectul 5+"erfor!t#m5+"erfor!t#masupra eficacit ii unui$otr!$e"ti& or!l$otr!$e"ti& or!l, con in=ndetiile(tr!dioletiile(tr!diolioreti(terooreti(tero. &ezultatele au artat o intensificare a metabolismului celor 2 substan e,s=ngerriintermenstruale,chiariapari ia ol! iei ol! iei !urphP et al, 2221".94/updateleluiarHoBitzetal!2228",administrarea 5+"erfor!t#m5+"erfor!t#mtimpde$0zileconcomitentcu !l"r!)ol!m!l"r!)ol!madeterminat ($*dere!de;ori!ASC($*dere!de;ori!ASC, dublareaclearance-ului,timpulden'umt irescz=ndde la 8,; ore la ;/7 ore;/7 ore, ca urmare a induc ieiC2P>A7C2P>A7.956nstudiulluiGangetal!2220" 5+"erfor!t#m5+"erfor!t#ma determinataccentuareaat=tasulfo)idriicatalizat C2P>A7C2P>A7,c=tiahidro)ilriiC2P;C4F C2P;C4Fdependenta ome"r!)ol#l#iome"r!)ol#l#i,cuo ($*dere($*dereconsiderabila concentra iei sale plasmatice. -ufostraportatecazuride red#$erered#$ereaconcentra ieiplasmaticea $i$lo("oriei$i$lo("oriei,cure'ec ieatransplantuluide ctre 5+"erfor!t#m5+"erfor!t#m !Nhou et al 2220".96#retratamentulcue)tractde ?+%ilo%!?+%ilo%!aatenuat semnificativac iuneahipoglicemiantatol%#t!mideitol%#t!mideila o!re$io!re$i maturi,prin id#$ i!C2P;CF id#$ i!C2P;CF ,darncazul administrriisimultaneapoten atefectulhipoglicemiant. !+ugiPama et al 2220".-dministrareaconcomitentla o!re$i o!re$i ae)tractuluide ?+%ilo%!?+%ilo%!cu dilti!)emdilti!)emaconduslacre tereabiodisponibilit iiacestuiaprini'i%i i!e)im!ti$*!i'i%i i!e)im!ti$*!C2P>AC2P>A la nivel intestinali hepatic. !%hnishi et al 2228". 97E$'i!$e! E$'i!$e!!(.purpurea"aavutefect id#$torid#$torasupra C2P4A; C2P4A;iC2P>AC2P>A,neinfluen =ndactivitateaC9#2C;i C9#2/7 !AorsHi et al 2220".9899INTERAC IUNIMEDICAMENTPPLANTEINDUSEINTERAC IUNIMEDICAMENTPPLANTEINDUSEPRINMECANISMDE PRINMECANISMDE ELIMINARE ELIMINARE!Cristea-. 2227". di-oxi! di-oxi! < < !loe/ lem d#l$e !loe/ lem d#l$e: scderea potasemiei, apr=nd creFterea to)icitEii Fi risc de aritmii !CI !(o$iere!"liti# liti#<