1.Insulina 1.1 Structura i biosinteza 1.2 Secreia fiziologic de insulin 1.3 Efectele biologice ale insulinei 2.Insulinoterapia 2.1 Preparate de insulin 2.2 Regimuri de insulin 2.3 Insulinoterapia n tipul 1 de diabet 2.4 Insulinoterapia n tipul 2 de diabet 2.5 Terapia cu pompe de insulin

1

1.1 Insulina: structura i biosinteza Insulina este produs i secretat de celulele beta ale insulelor Langerhans.Insulina este un polipeptid cu greutate molecular de 5800 daltoni , format din 2 lanuri de aminoacizi: lanul A(cu 21 de aminoacizi) i lanul B(cu 30 de aminoacizi) legate ntre ele prin 2 puni disulfidice (vezi figura 1). n soluie- n funcie de concentra ie i pH se gsete sub form de monomeri, dimeri i hexameri (figura 2). Structura lanurilor difer n funcie de specie. Insulina uman se deosebete de cea de porc numai prin aminoacidul din poziia 30 a lanului B: alanina la porc i treonina la om.Cea de vac se difereniaz prin 2 aminoacizi: la om, in poziia 8 a lanului A-treonin, la vacalanin; n poziia 10 izoleucina la om i valina la vac. Biosinteza insulinei are loc n ribozomii celulei beta. Ea ncepe prin formarea preproinsulinei-un polipeptid cu 110 aminoacizi care ulterior este clivat n proinsulin(ce are 86 de aminoacizi). Proinsulina sufer apoi un process de mpturire n care se cliveaz puniile disulfidice. Dup aceea proinsulina sub aciunea a dou endopeptidaze se cliveaz n insulin i peptid C. Procesul de biosintez a insulinei se ncheie cu formarea granulelor secretorii mature- care conin insulin activ. Apoi secreia propriu-zis de insulin n spaiul extracelular se produce prin exocitoz calciu-dependent.

1.2 Secreia de insulin Cel mai important factor ce stimuleaz secreia de insulin este glucoza. Odat ptruns n celula beta activeaz hexokinaza care stimuleaz productia de ATP ce va duce la nchiderea canalelor de K- ATP dependente. nchiderea canalelor de K- ATP dependente duce la depolarizarea membranei celulei beta i apoi la deschiderea canalelor de calciu. Secretia fiziologic de insulin este pulsatil i oscilatorie. Pulsaiile sunt de dou tipuri: unele rapide- care apar la interval de 6-10 minute , cu o amplitudine de aproximativ 1,5 U/ml; pulsaiile mai lente- la interval de 90-120 de minute- confer caracterul oscilant al secreiei- consecutiv variaiilor glicemice. Pe de alt parte insulinosecreia determinat de injectarea intravenos de glucoz are dou faze: faza I- cu debut imediat, dup 1-5 minute, cu o durat de aproximativ 10 minute, n cursul creia este eliberat insulina din granulaiile secretorii(se mai numeste i faza2

precoce). Faza a II-a - cu debut simultan dar marcat de faza I-a devenind evident dup zece minute- n care se elibereaz insulin att din granulele secretorii deja existente ct i nou sintetizat durnd ntre 1 i 2 ore (se mai numeste i faza tardiv, vezi figura 3). n timpul stimulrii fiziologice (un prnz obinuit) insulinemia crete n sngele periferic de la 3-15U/ml insulinemia bazal- la 50-75 U/ml. 60 % din insulina secretat de pancreas este extras de ficat la primul pasaj prin vena port ctre celelalte dou esuturi insulinodependente : esutul adipos i muscular. De aceea la stimulul fiziologic, concentraia insulinei este de 3-5 ori mai mare n vena port dect n periferie. Cantitatea de insulin secretat de pancreas n 24 ore este de aproximativ 48U. Jumtate este insulinemie bazal iar cealalt jumtate este insulinemie prandial. Peptidul C este secretat echimolar cu insulina- el rezultnd din clivajul proinsulinei n insulin. Deoarece peptidul C nu este captat hepatic-nivelele sale periferice reflect fidel secreia endogen de insulin. n condiii bazale, concentraia peptidului C este de 0,4- 2,2 ng/ml (n medie 1ng/ml). Dup stimularea cu glucagon (1mg glucagon iv) peptidul C crete de aproximativ 20 de ori pn la 20ng/ml. n diabetul zaharat tip 1, peptidul C bazal este absent sau sub 0,4 ng/ml i nu crete dup stimulare- demonstrnd deficitul absolut de insulin. Pentru c dozarea peptidului C nu interfer cu dozarea insulinei acesta poate fi un bun indicator al secreiei endogene a celuleor beta la pacienii cu diabet zaharat.

1.3. Efectele biologice ale insulinei Metabolismul glucidic : -scade gluconeogneza hepatic -crete glicogeneza (n muchi, ficat) -scade glicogenoliza -crete utilizarea periferic a glucozei (90% n muchi i 10% n adipocit) Metabolismul proteic : -stimuleaz captarea activ de aminoacizi n esutul muscular, hepatic i fibroblati (efect anabolic);3

-efect antiproteolitic Metabolismul lipidic:-

crete lipogeneza hepatic crete esterificarea acizilor grai activeaz lipoproteinlipaza diminu sinteza corpilor cetonici n ficat crete utilizarea i clearance-ul hepatic al corpilor cetonici

2.INSULINOTERAPIA 2.1. Preparate de insulin Preparatele de insulin folosite astzi n practic sunt obinute prin tehnologie de ADN recombinant i sunt chimic identice cu insulina uman. Pe lnga insulina uman au intrat pe pia n ultimii 15 ani analogii de insulin (sau designer insulins) care sunt insuline umane cu secvena aminoacizilor modificat pentru mbunttirea caracateristicilor farmacologice. Monomerii de insulin au tendina fiziologic de a agrega i de a forma polimeri fenomen care exist i n granulele secretorii. Preparatele de insulin uman conin n marea majoritate hexameri care dup injectarea subcutan se disociaz i se absorb n monomeri-prin peretele capilar.(vezi figura 4). Din punct de vedere farmacocinetic (adic din punct de vedere al absorbiei de la locul de injectare ), insulinele sunt:

Insuline cu aciune rapid- cu durat de aciune de 6 ore Insuline cu aciune foarte rapid i durat de 3-4 ore Insuline cu aciune intermediar i durat de 14-18 ore Insuline cu aciune lung i durat de 24 de ore

4

Insuline bifazice- amestecuri de 3 ore i la 6-10 ore de la injectare.

insuline rapide sau foarte

rapide cu insuline intermediare cu dou vrfuri de aciune la 2-

Tipul de insulin Insulin cu aciune foarte Humalog, Novorapid, Apidra Insulin cu aciune scurt: Humulin R, Actrapid, Insuman R Insulin cu aciune intermediara: Humulin Insulatard, bazal Insulin cu aciune lung: Lantus Insuline premixate Levemir, N, Insuman scurt:

Aciunea ncepe

Aciunea maxim

Durata de aciune

Imediat

1or-1si1/2or

3-4ore

30 minute

2-3 ore

6-8 ore

2-4 ore

6-10 ore

14-18 ore

2-4 ore

Nu au vrf de aciune

20-24 ore

10-20 minute cele cu 1- 4 ore cele cu 20-24 ore cu

(Humamix 25, Huma analogi de insulin analogi de insulin mix 50, Mixtard 30, uman Novomix Comb 50 etc.) 30, Insuman Comb 25, 2-10 ore cele

0.5- 1 or cele cu insulin uman insulin uman

Absorbia mai rapid a analogilor de insulin (Humalog, Apidra, Novorapid) este dat de modificrile secvenei de aminoacizi ceea ce mpiedic polimerizarea lor n soluii stabile. Nemaiexistnd perioada de aproximativ 30 de minute necesar disocierii n monomeri-

5

absorbia lor ncepe n momentul injectrii fcndu-le astfel durata de aciune mai scurt, vrful insulinemic mai nalt dect n cazul insulinei umane (vezi figura 5). n cazul primului analog nregistrat n Romnia n 1996- Humalog (Compania Lilly) s-au inversat n poziia B28- B 29 prolina cu lizina, n cazul Novorapid (Novo Nordisk) s-a inlocuit n poziia B28 prolina cu acidul aspartic iar n cazul Apidra (2006 Sanofi Aventis) sa inlocuit n poziia B 29 lizina cu acidul glutamic. n ceea ce privete analogii leni , modificrile aduse secvenei biochimice a insulinei sunt urmtoarele: pentru insulina Lantus (2000- Sanofi Aventis) s-a nlocuit n poziia A21 aspargina cu glicina i s-au adugat la captul C terminal al lanului beta dou resturi de arginina. Cele dou resturi de arginin modific punctul de precipitare la ph-ul fiziologic iar glicina din locul asperginei stabilizeaz hexamerii. Pentru insulina Levemir (2004- Novo Nordisk) s-a eliminat treonina din poziia B30 i n poziia B29- lizina- s-a ataat acid miristic. Acesta determin legarea de albuminele plasmatice de care apoi produsul se desprinde cu o rat relativ constant. Insulinele se prezint n flacoane de 10ml cu 100U/ml sau cartue de 3ml cu 100u/ml. Cartuele se utilizeaz pentru umplerea dispozitivelor de injectare denumite pen-datorit asemnrii lor cu un stilou. Exist de asemenea pen-uri preumplute. Insulinele rapide i analogii rapizi se prezint ca nite soluii clare, transparente. Insulinele intermediare sunt suspensii neomogene- tulburi cu tendin la precipitare; ele trebuie resuspendate nainte de injectare. Insulinele bifazice sau premixate-fiind nite amestecuri fixe de rapide cu intermediare sunt de asemenea suspensii neomogene ce necesit resuspendare nainte de injectare. Analogii leni sunt soluii clare care nu pot fi mixate cu alte tipuri de insulin. Ci de administrare a insulinei Tratamentul insulinic se face cu injecii subcutane de insulin utiliznd ace speciale (0,5 cm, 0,8 cm, 1,2 cm lungime) ataate pen-urilor sau seringilor speciale de insulin. Regiunile cele mai folosite sunt: peretele abdominal, periombilical, regiunea deltoidian a braelor, coapsele, fesele. Administrarea intramuscular poate fi accidental- mai ales la copii i la persoanele cu esut adipos slab reprezentat dac sunt folosite ace de lungime nepotrivit. Farmacocinetica insulinei este astfel modificat-absorbia se accelereaz i scade durata de actiune. Injecia intramuscular poate fi o cale alternativ la injecia intravenoas- dar mai6

dureroas i mai puin sigur. Insulina poate fi administrat intravenos n cazul tratametului cetoacidozelor, al strilor hiperosmolare i n cazul altor stri critice (infarct miocardic acut, accident vascular, alimentaie parenteral). Administrarea se face prin perfuzie continu sau bolusuri la 1-2 ore (avnd n vedere timpul de injumtire scurt al insulinei). Efectele secundare /adverse ale tratamentului cu insulin: 1. Alergia la insulin. Reaciile alergice sunt foarte rare i pot fi localizate (eritem, parestezii) sau generalizate (urticarie, angioedem, oc anafilactic); sunt mediate de imunoglubulinele Ig E i sunt puse pe seama adaosului de protrombin sau zinc, stabilizatori sau conservani. 2. Lipodistrofia la locul de injectare apare atunci cnd tehnica de injectare este defectuas i injecia se face repetat n acelai loc. Ea const n aparitia unor noduli elastici de dimensiuni variabile. Repetarea injeciilor n aceeai zon duce la variabiliti importante ale absorbiei i farmacodinamicii. Lipohipertrofia este reversibil- dac se evit injectarea n zona respectiv. 3. Tulburrile de refracie. Ele sunt determinate de fluctuaiile glicemice de la nceputul insulinoterapiei i tulburrile de vedere sutn tranzitorii. 4. Edemul insulinic este tranzitoriu- mai frecvent la nivelul membrelor inferioare- i foarte rar generalizat. Apare din cauza efectului antinatriuretic al insulinei- mai ales la pacienii cu o perioad lung de dezechilibru glicemic i deshidratare important. 5. Creterea n greutate apare la nceputul terapiei cu insulin i se datoreaz dispariiei glicozuriei. Creterile importante n greutate apar n urma unei terapii nutriionale neconforme cu necesitile pacientului, folosirea unui regim de insulin neadecvat i reducerea exerciiului fizic . 6. Hipoglicemiile sunt cel mai comun efect advers al insulinoterapiei. Scderea glicemiei sub un anumit nivel- greu de definit general- dar n jurul valorii de 50 mg/dl(9% cu simptomatologie specific; -perioperator; -decompensare n baza unor intercurene (infecii, traumatisme); -infarct miocardic acut, accident vascular acut , insuficiena cardiac cls. III-IV; -sarcin i alptare; -contraindicaii ale terapiei orale (insuficiena renal- clearance 10%, prezena cetonuriei i a simptomatologiei sugestive), i decompensarea generat de intercurene sau IMA, AVC, ICC clasa NYHa III-IV, perioperator sau n timpul sarcinii. Iniierea tratamentului se va face cu regim bazal plus aa cum recomand consensul ADA- EASD- 2006) vezi figura 7 (ADA American Diadetes Association, EASD European Aassociation for the Study of Diabetes). Insulinele premixate nu sunt recomandate n iniierea i ajustarea insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2, dar ele pot fi folosite de obicei nainte de micul dejun i/sau nainte de cin dac proporia de rapid i intermediar este similar cu mixturile fixe ce se comercializeaz. Odat iniiat regimul bazal- doza se titreaz pn cnd glicemia jeun atinge intele terapeutice. Titrarea dozei de bazal este un proces continuu. Necesarul de insulin n cazul acestui regim poate depi 1U/kg corp din cauza insulinorezistenei induse de hiperglicemia cronic, a dislipidemiilor cu hipertrigliceridemie, a obezitii. La iniierea insulinei bazale se pstreaz medicaia oral preexistent. La iniierea regimului bazal plus, doza de secretagog se reduce i ulterior se renun la ea. Algoritmul de titrare al bazalei i a insulinei prandiale (n cazul regimului bazal plus) este unul uor de explicat de ctre specialist i uor de neles de ctre pacient- ceea ce face aderena la tratament mult mai bun(figura 7). Insulinoterapia temporar Diabetul zaharat tip 2 poate fi tratat la diagnosticare (HbA1c >10%, cetonurie) cu insulin .Ulterior cnd glucotoxicitatea scade i se amelioreaz rspunsul insulinic- i necesarul devine mai mic de 0,3 U/kg corp pacientul poate trece pe terapie oral i terapie nutriional i exerciiu fizic terapeutic. Cnd se folosete insulin pentru a echilibra pacienii decompensai- de intercurene sau perioperator -de multe ori este posibil folosirea de insuline rapide sau a analogilor rapizi nainte de mese titrnd dozele n funcie de glicemiile prandiale , postprandiale i cantitatea de hidrai de carbon a meselor respective.14

2.5 Pompa de insulina ( infuzia continu subcutan de insulin)

Pompa de insulin este un sistem deschis care presupune montarea unui cateter subcutan i ataarea acestuia la cartuul de insulin- de unde insulina se elibereaza continuucu o rat ce este prestablit- i poate fi modificat. Se reconstituie n acest fel insulinemia bazal. De asemenea bolusurile necesare meselor se vor administra prin activarea pompei. Insulina folosit este insulina umana rapid sau analog rapid de insulin. Evident, terapia cu pomp nu exclude automonitorizarea glicemiilor i ajustarea dozelor de insulin conform algoritmului individualziat. Tratamentul cu pomp de insulin este deosebit de eficient pentru mbuntirea controlului metabolic la pacienii cu diabet zaharat tip 1- mai ales la cei motivai i foarte bine instruii. Pompele de insulin sunt relativ mici, uoare, portabile cu baterii. Indicaiile terapiei cu pompe:

Hipoglicemii recurente sau severe, hipoglicemii unawareness Necesar variabil de insulin (sarcin , copii mici, infecii cronice)

Contraindicaii:

Afeciuni psihice severe Absena educaiei medicale i motivaiei

Avantaje:

Fr administrare injectabil Control metabolic mbuntit Reducerea riscului de hipoglicemii Flexibilitatea stilului de via

Dezavantaje:15

Necesitatea purtrii permanente Schimbarea frecvent a cateterului Necesitatea unei educaii medicale specifice-continue i implicarea pacientului n managementul pompei

Posibilitatea decompensrii rapide n cazul disfunciei pompei.

Fig. 1- Structura insulinei

(modificat dupa Tratatul de Diabet Paulescu)

16

Figura 2. Forma de hexamer a insulinei (modificat dup Atlasul de Diabet- autori : John C. Pickup, Gareth Williams editia a 3a,editura Willey-Blackwell)

Figura 3 Secreia de insulin

17

Figura 4. Absorbia insulinei n capilar

Fig. 5 Farmacocinetica diferitelor tipuri de insulin (modificat dup Lepore M, Kurzhals R,Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB: Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE901) in T1DM (Abstract). Diabetes 48 (Suppl. 1):97A, 1999

18

Figura 6- A, B. Profilul insulinic si glicemic fiziologic al persoanelor non-diabetice C,D -Regimul de insulin bazal bolus cu analog de insulin (B) i insulin uman(C) E- Regimul de insulin cu insulin premixat (modificat dupa BJ Cardiology 2003;10:37999-83)19

Iniierea analog b terapia cu

Se verific zil doza cu 2 unit glicemiei jeun

Figura 7- Algoritm de titrare a dozelor de insulina Dup Diabetes Care, Volum 29, Numar 28, August 2006

Dac apare hipoglicemia (glicemia jeun