ASPECTE CLINICE

INFECŢIA PRODUSĂ DE RICKETTSIA CONORII(PREZENTARE DE CAZ)

VICTORIA BÎRLUŢIU

Clinica de Boli Infecţioase Sibiu

Rezumat: Febra butonoasă (FB) este o rickettsioză benignă, produsă de Rickettsia conorii (endemică în bazinul mediteranean), cu posibile complicaţii apărute la persoane imunocompromise sau vârstnici (aşa-numita formă malignă de febră butonoasă). La copii evoluează uzual ca forme medii de boală. Tabloul clinic se caracterizează obişnuit prin febră, exantem şi pata neagră (escara sau placa necrotică), mioartralgii, insuficienţă renală. Diagnosticul pozitiv se confirmă prin cultură sau teste serologice, detecţia anticorpilor prin imunofluorescenţă fiind posibilă tardiv în evoluţia infecţiei. Tratamentul de elecţie constă în administrarea ciclinelor, fluorochinolonelor, cloramfenicolului, macrolidelor noi. Prezentăm un caz de febră butonoasă, provenind din arie nonendemică şi problemele de diagnostic (în România FB este endemică în Constanţa şi Bucureşti).Cuvinte cheie: febra butonoasă, Rickettssia conorii, caz clinicAbstract: Boutonneuse Fever is usually a benign rickettsial disease caused by Rickettsia conorii (endemic in the Mediterranean basin); however, severe complications can occur in elderly and in immunologically-compromised persons (the so-called malignant butonneuse fever). Mild forms are usually observed in children. The major clinical features are fever, exanthemas, and “tache noire” (black scar/mark, necrotic plaque), myoarthralgias and renal failure. The positive diagnosis is confirmed by using culture techniques or serologic tests; the antibody detection by immune-fluorescence is possible only later in the infection evolution. The election treatment consists of cyclins, luoroquinolones, chloramphenicol and the new macrolides. We present a case of Boutonneuse Fever originating from a non-endemic area and the diagnosis problems. (In Romania the BF is endemic in Constanta and Bucharest).Keywords: Boutonneuse Fever, Rickettsia conorii, clinical trial

INTRODUCEREFebra butonoasă este determinată de Rickettsia

conorii, transmisă prin muşcătura de căpuşă a câinelui- Rhipicephalus sanguineus, caracterizată clinic prin febră, mialgii, cefalee, erupţie maculopapuloasă generalizată şi

escara de inoculare (pata neagră) la locul muşcăturii.Evoluţia este în general benignă, dar în

aproximativ 6% din cazuri febra butonoasă evoluează cu insuficienţă organică multiplă, manifestări neurologice (confuzie, ataxie, dizartrie) şi mortalitate în 2,5-5% din cazuri.

Boala are caracter sezonier, primăvara-vara, fiind întâlnită în zona mediteraneană şi în jurul Mării Negre, în ţara noastră fiind diagnosticată cu focalitate în Dobrogea.

Febra butonoasă mediteraneană, caracterizată prin infecţia endoteliului vascular, este de fapt apanajul injuriei microvasculare şi vasculitice.

Etiopatogenie. R. conorii este o α-proteobacterie, obligatoriu cu tropism intracelular, capabilă de a adera şi invada o varietate de celule atât in vitro, cât şi in vivo; de exemplu in vivo, celulele endoteliale umane reacţionează prin alterarea prezentării moleculelor de adeziune, eliberarea citokinelor şi hemoxigenazei HO, care va influenţa sinteza prostaglandinelor via ciclooxigenaza COX, contribuind la vasodilataţia şi modificările de permeabilitate care apar în timpul bolii.

Celulele endoteliale realizează o barieră semipermeabilă, la interfaţa dintre vase şi compartimentul interstiţial, având rol central în menţinerea homeostaziei; în patogenia febrei butonoase sunt considerate decisive stresul oxidativ şi sistemul enzimatic antioxidant defensiv, care controlează sistemul ciclooxigenazei, responsabil de eliberarea substanţelor vasoactive, respectiv prostaglandine, prostacicline şi tromboxani.

Legarea R. conorii de membrana celulară se realizeză prin participarea mai multor proteine, cu certitudine fiind implicate proteina de suprafaţă OmpB şi Ku 70, care vor recruta ligaza ubiquitin din celula-gazdă, determinând rearanjarea actinei intracelular, respectiv polimerizarea acesteia via grupul de proteine RickA.

Distrucţia celulară este multifactorială, cu eliberarea de produşi activi de oxigen- reactive oxygen species (ROS) şi reducerea enzimelor implicate în protecţia împotriva injuriei oxidative. Secundar leziunilor ROS-mediate celular, se produce o creştere a permeabilităţii microvasculare, prin acţiunea directă a rickettsiei dar şi prin acţiunea citokinelor proinflamatorii, posibil şi prin activarea factorilor coagulării prin

AMT, vol II, nr. 1, 2009, pag. 63

ASPECTE CLINICE

modificările joncţiunilor interendoteliale. Se apreciază că pe lângă modificările aduse în statusul coagulării în faza acută, pacienţii prezintă şi o alterare a imunităţii mediate celular, cu reducerea limfocitelor CD4, alterarea profilului citokinelor. Fractalkina (CX3CL1) este o chemokină expresie a celulelor endoteliale, ţinta majoră a R. connori. Peak-ul exprimării CX3CL1 în a treia zi a infecţiei coincide cu infiltrarea macrofagică a ţesuturilor infectate şi precede peak-ul rickettsiilor la nivel tisular.

Tabloul clinic, în absenţa contextului epidemiologic, este dificil de interpretat, în condiţiile în care doar 37% dintre pacienţi au un istoric recent de muşcătură de căpuşă, însă peste 89% au contact cu câini sau au călătorit într-o arie endemică.

În prima săptămână pacienţii prezintă un tablou de tip pseudogripal, cu febră 39-41 o C, mialgii, cefalee, la care se adaugă erupţia tegumentară nepruriginoasă, în special dispusă la nivelul membrelor, la 2-6 zile de la apariţia febrei, generalizată, artralgii sau mioartralgii.

În aproximativ 45% din cazuri se regăseşte în tabloul clinic purpura trombocitopenică, în timp ce afectul primar (escara sau pata neagră), respectiv locul muşcăturii de căpuşă, este evident în 71% din cazuri.

Din punct de vedere biologic, se constată trombocitopenie, citoliză hepatică, afectare renală (nivel al creatininei serice superior valorii de 150 mmol/L, hiponatremie, hipocalcemie, hipoxemie).

Confirmarea febrei butonoase se efectuează prin imunofluorescenţă, respectiv identificarea anticorpilor IgM şi IgG în dinamică, în faza acută şi în convalescenţă, cu creşterea de 4 ori a titrului de anticorpi.

Tratamentul de elecţie este cu cicline, fluorochinolone sau cloramfenicol, 7-14 zile în funcţie de severitatea formei clinice.

Complicaţiile posibile pot apărea la pacienţii imunocompromişi sau vârstnici şi constau în: insuficienţă renală prin necroză tubulară acută, glomerulonefrită interstiţială, insuficienţă respiratorie, hemoragii gastrointestinale, şoc infecţios, tromboze venoase, atromialgii, artrite, excepţional complicaţii pulmonare, meningoencefalite, mielite, paraplegie.

Prognosticul este în general bun, exceptând pacientul imunocompromis sau vârstnicii, cu mortalitate de aproximativ 5%.

Nu există vaccin pentru febra butonoasă, profilaxia fiind posibilă prin administrarea unei doze de azitromicină. Se are în vedere educaţia persoanelor din zonele cu endemicitate, privind evitarea contactului strâns cu câini, oi posibil parazitate.

PREZENTARE DE CAZPacientul B.D. 48 de ani, din judeţul Vâlcea,

localitatea Băile Olăneşti, se internează prin transfer din Spitalul Rm. Vâlcea, pentru elucidarea unui sindrom febril cu durată de o săptămână, însoţit de frisoane, erupţie tegumentară cu tendinţă la generalizare, mioartralgii, cefalee, simptomatologie pentru care este spitalizat în perioada 13-16 iunie 2008, în Secţia Boli Infecţioase teritorială, evoluţia pacientului fiind

nefavorabilă, cu alterarea progresivă a stării generale sugerând un sepsis sever, sub tratament cu betalactamine şi aminoglicozide. Din antecedentele personale patologice, reţinem o parapareză spastică, spondiloză cervicală, bronşită cronică tabagică.

Pacientul recunoaşte consumul de alcool şi tutun, nu a părăsit localitatea, a lucrat fizic, are câine, dar nu a prezentat nicio muşcătură recentă de căpuşă.

Examenul obiectiv la internare în clinica noastră (în 17 iunie 2008) - pacient febril 39°C, cu stare generală mediu alterată, facies vultuos, prezintă o erupţie tegumentară maculo-papuloasă uşor nodulară la palpare, eritematoasă, care nu dispare la digitopresiune, generalizată, mai accentuată la baza toracelui, abdomenului, membrelor superioare şi inferioare, nepruriginoasă, tegumente hiperpigmentate constituţional, mio-artralgii difuze, stetacustic pulmonar raluri bronşice bazal bilateral, zgomote cardiace tahicardice, AV=92/min,TA=110/60/mm Hg, abdomen sensibil la palpare în hipocondrul drept, ficat cu marginea inferioară la 3 cm sub rebordul costal drept, marginea superioară în spaţiul V intercostal drept, consistenţă elastică, polakiurie, nicturie, frust deficit motor membrele inferioare bilateral, fără semne de iritaţie meningeană.

Figura nr. 1. Erupţie tegumentară maculo-papuloasă, eritematoasă

Examinările paraclinice au evidenţiat: L=9.990/mm3, Ne=44.1%, Ly=29.1%, Mo=24.1%, Ba=2.6%, Eo=0.1%, H=4.46mil/mm3, Ht=38.8%, Hb=13.2g/dl, MCV=87.0fl, MCH=29.6pg, MCHC=34.0g/dl, Tr=207.000/mmc, TGO=111U/l, TGP=150U/l, FA=78U/l, amilaze=79U/l, GGT=163U/l, BD=0.1mg/dl, BT=0.29mg/dl, ASLO=64.6U/l, VSH=29mm/h, fibrinogen=282mg/dl, PCR=88.6mg/dl, toate examinările bacteriologice (hemocultură, urocultură, examinări bacteriologice din spută, exudat nasofaringian) fiind sterile.

Examinarea serologică, respectiv determinarea anticorpilor de tip Ig M pentru Rickettsia conorii, a fost intens pozitivă, cu creşterea în dinamică a titrului de anticorpi.

Datele clinice: sindromul infecţios, sindromul algic, sindromul cutanat eruptiv caracteristic, de tip eritemato - papulos cu aspect “butonos, generalizat, nepruriginos, hepatomegalia, datele biologice: sindrom inflamator de tip bacterian moderat reprezentat, sindromul de hepatocitoliză, în parte determinat şi de hepatita toxic-carenţială, chiar în absenţa unei anchete epidemiologice

AMT, vol II, nr. 1, 2009, pag. 64

ASPECTE CLINICE

sugestive (provenienţa dintr-o zonă declarată endemică pentru Febra butonoasă, lipsa muşcăturii de capuşă), ne-au sugerat diagnosticul de febră butonoasă, confirmarea diagnosticului fiind serologică prin prezenţa unui titru ridicat de anticorpi de fază acută pentru Rickettsia conorii.

Evoluţia cazului a fost prompt favorabilă sub tratament cu regim igieno-dietetic, corticoterapie de scurtă durată, Ciprofloxacină 1g/zi, 7 zile cu continuarea ambulatorie impusă de terenul pacientului, imunodeprimat, simptomatice, cu obţinerea afebrilităţii şi dispariţia erupţiei în primele zile de tratament.

Particularitatea şi dificultatea diagnostică rezidă din emergenţa febrei butonoase într-o zonă a ţării în care nu a fost considerată posibilă o asemenea afecţiune, la un pacient fără o anchetă epidemiologică pozitivă (muşcătură de căpuşă, afect primar, adenopatie satelită), cu tablou clinic sever la care iniţierea terapiei etiologice a determinat evoluţia favorabilă, deşi iniţierea s-a efectuat la o săptămână de la debut.

Cazul prezentat ne readuce în discuţie bolile infecţioase rare, a căror focalitate naturală este într-o continuă schimbare, obligând la o reevaluare a ariilor endemice pentru diverşi agenţi patogeni cu transmitere prin vectori şi nu numai.

BIBLIOGRAFIE1. Antón E, Font B, Muñoz T et al. Clinical and

laboratory characteristics of 144 patients with mediterranean spotted fever. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Feb 2003;22(2):126-8.

2. Bentov Y, Sheiner E, Kenigsberg S, Mazor. Mediterranean spotted fever during pregnancy: case presentation and literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Apr 2003;107(2):214-6.

3. Cascio A, Dones P, Romano A, Titone L. Clinical and laboratory findings of boutonneuse fever in Sicilian children. Eur J Pediatr. Jun 1998;157(6):482-6.

4. Cascio A, Iaria C. Epidemiology and clinical features of Mediterranean spotted fever in Italy. Parassitologia. Jun 2006;48(1-2):131-3.

5. Choi YJ, Jang WJ, Ryu JS, et al. Spotted fever group and typhus group rickettsioses in humans, South Korea. Emerg Infect Dis. Feb 2005;11(2):237-44.

6. Cohen J, Lasri Y, Landau Z. Mediterranean spotted fever in pregnancy. Scand J Infect Dis 1999;31(2):202-3.

7. Corazza M, Bertelli G, Altieri E, Strumia R. Mediterranean spotted fever: a case report. J Eur Acad Dermatol Venereol. Nov 1999;13(3):229-30.

8. De Sousa R, Nóbrega SD, Bacellar F, Torgal J. Mediterranean spotted fever in Portugal: risk factors for fatal outcome in 105 hospitalized patients.Ann N Y Acad Sci. Jun 2003;(990):285-94.

9. Dignat-George F, Tissot-Dupont H, Grau GE et al. Differences in levels of soluble E-selectin and VCAM-1 in malignant versusnon malignant Mediterranean spotted fever. Thromb Haemost. Dec

1999;82(6):1610-3.10. Dzelalija B, Petrovec M, Avsic-Zupanc T, et

al. Randomized trial of azithromycin in the prophylaxis of Mediterranean spotted fever. Acta Med Croatica. 2002;56(2):45-7.

11. Elghetany MT, Walker DH. Hemostatic changes in Rocky Mountain spotted fever and Mediterraneanspotted fever. Am J Clin Pathol. Aug 1999;112(2):159-68.

12. Ezpeleta D, Munoz-Blanco JL, Tabernero C, Gimenez-Roldan S. Neurological complications of Mediterranean boutonneuse fever. Presentation of a case of acute encephalomeningomyelitis and review of the literature. Neurologia. Jan 1999;14(1):38-42.

13. Jenkins DR, Rees JC, Pollitt C, et al. Mediterranean spotted fever mimicking Kawasaki disease. BMJ. Mar 1 1997;314(7081):655-6.

14. Jufresa J, Alegre J, Surinach JM et al. Study of 86 cases of Mediterranean boutonneuse fever hospitalized at a university hospital. An Med Interna. Jul 1997;14(7):328-31. [Medline]

15. La Scola B, Raoult D. Diagnosis of Mediterranean spotted fever by cultivation of Rickettsiaconorii from blood and skin samples using the centrifugation-shell vialtechnique and by detection of R. conorii in circulating endothelial cells:a 6-year follow-up. J Clin Microbiol. Nov 1996;34(11):2722-7.

16. Mansueto S, Vitale G, Mocciaro C et al. Modifications of general parameters of immune activation in the sera of Sicilian patients with Boutonneuse fever. Clin Exp Immunol. Mar 1998;111(3):555-8.

17. Mert A, Ozaras R, Tabak F et al. Mediterranean spotted fever: a review of fifteen cases. J Dermatol. Feb 2006;33(2):103-7.

18. Milano S, D’Agostino P, Di Bella G et al. Interleukin-12 in human boutonneuse fever caused by Rickettsia conorii. Scand J Immunol. Jul 2000;52(1):91-5.

19. Palau LA, Pankey GA. Mediterranean Spotted Fever in Travellers from the United States. J Travel Med. Dec 1 1997;4(4):179-182.

20. Psaroulaki A, Loukaidis F, Hadjichristodoulou C, Tselentis Y. Detection and identification of the aetiological agent of Mediterranean spotted fever (MSF) in two genera of ticks in Cyprus. Trans R Soc Trop Med Hyg. Nov-Dec 1999;93(6):597-8.

21. Rydkina E, Sahni A, Baggs RB et al. Infection of human endothelial cells with spotted Fever group rickettsiae stimulates cyclooxygenase 2 expression and release of vasoactive prostaglandins. Infect Immun. Sep 2006;74(9):5067-74. [Medline]

22. Segura-Porta F, Diestre-Ortin G, Ortuno-Romero A et al. Prevalence of antibodies to spotted fever group rickettsiae in human beings and dogs from and endemic area of Mediterranean spotted fever in Catalonia, Spain. Eur J Epidemiol. Jun 1998;14(4):395-8. [Medline]

23. Valbuena G, Walker DH. Expression of CX3CL1

AMT, vol II, nr. 1, 2009, pag. 65

ASPECTE CLINICE

(fractalkine) in mice with endothelial-target rickettsial infection of the spotted-fever group. Virchows Arch. Jan 2005;446(1):21-7.

24. Vitale G, Mansueto S, Gambino G et al. The acute phase response in Sicilian patients with boutonneuse fever admitted to hospitals in Palermo, 1992-1997. J Infect. Jan 2001;42(1):33-9.

AMT, vol II, nr. 1, 2009, pag. 66