8/2/2019 Imuno Curs 5

1/6

Imunologie Curs 5St ri de hipersensibilitate

Starea patologic particular a sistemului imun n cadrul c reia se produce un r spuns exagerat fa de anumite antigene.

sunt consecin ele unui r spuns de intenesitate prea mare sau a unui r spuns imun neadecvat ce st la originea leziunilor tisulare

echivalent termenului alergie (allos = alt ; ergon = energie)

Bell i Coombs au descris 4 tipuri: reac ii de hipersensibilitate tip I sau reac ii de anafilaxie

o anafilaxie generalizato anafilaxie local

reac ii de hipersensibilitate tip II sau reac ii de citotoxicitate mediat de anticorpi reac ii de hipersensibilitate tip III sau reac ii de hipersensibilitate indus de complexe

imune reac ii de hipersensibilitate tip IV sau reac ii de hipersensibilitate ntrziat mediate n

special de Ly T. Ex: reac ia la tuberculin , brucelin , lepromin , dermatitele de contact, reac ia de respingere a grefei.

Reac iile de hipersensibilitate tip I, tip II, tip III sunt mediate de anticorpi, iar reac iile de

hipersensibilitate tip IV mediat de celu le.

Reac ii de hipersensibilitate tip I stare imunopatologic de sensibilitate particular fa de un antigen care se manifest

clinic n cteva minute reac iile anafilactice au cea mai mare frecven i se manifest foarte diversificat att ca

intensitate ct i n ceea ce privete organul int al reactivit ii ano = opus, filaxis = protec ie

Declanatori sunt extracte alergene din: polen, praf, mucegai enzime (papain , streptochinaz )

alimente (ou , lapte, nuci, elin , pete) seruri cu anatoxin tetanic , veninul de arpe, vaccinuri gripale hormoni (ACTH), haptene, antibiotice (lactamine), dezinfectante, anestezice (xilin )

De uz farmaceutic, haptenele se leag covalent ireversibil cu proteine serice rezultnd un conjugat hapten -protein cu specificitate modificat , deseori alergic . Clasificare

dup calea de p trundere o inhalate

glicoproteine din polen, spori, unii fungi praful, p rul animalelelor de cas

o ingerate

n compozi ia unor alimente: ou, ciocolat , c puni, lapte de vac o inoculate

proteine din veninul unor insecte: albin , viespe con in 7-10 antigene venin de albin : fosfataz alcalin , hialuronidaz , dopamin , norepinefrin ,

un peptid ce degranuleaz mastocitele agen i farmaceutici cele mai multe din dezordinile imunitare celule int : pl mni, endoteliu vascular i tractului gastrointestinal

Efectori anticorpi IgA, IgG, IgM cei mai importan i sunt anticorpii citofili izotipului, se fixeaz cu ajutorul unor receptori

de anumite celule: mastocite, bazofile, eozinofile i macrofage IgE = reagine deoarece produc modific ri ale reactivit ii tisulare, crete reactivitatea

vascular

1

8/2/2019 Imuno Curs 5

2/6

Imunologie Curs 5n primul rnd dup contactul cu antigenul se produce IgE. Antigenul penetreaz mucusul de la nivelul mucoaselor digestive, respiratorii, apoi captat de macrofage, fagocitat, iar dupprelucrare este prezentat n asociere cu MHC II, Ly Th1 care activate sintetizeaz citokine (IL-2, INF-) care produc expansiunea clonal a Ly B i n final diferen ierea lor n plasmocite. Sub ac iunea unor doze mici de alergen vor fi activate i Ly Th2 ce sintetizeaz IL-4, IL-5 ce vor ac iona asupra eozinofilelor, dar mai ales asupra Ly B care se transform n plasmocite i sintetizeaz Ig locale n structurile limfoide la poarta de intrare a antigenelor n plasmocitele din

corionul mucoaselor.Excesul de IgE trece n circula ie i se fixeaz pe receptorii de mare afinitate ai bazofilelor, dar i pe receptorii de pe celulele endoteliale vasculare i la nivelul celulelor epiteliale alveolarepulmonare.Celule mediatoare ale reac iilor de hipersensibilitate tip I

Mastocitele din esutul conjunctiv i de la nivelul mucoaselor Bazofilele, Ly T, eozinofilele, macrofagele i trombocitele

Faze ale reac iilor de hipersensibilitate tip IFaza I

anticorpii, care rezult dup contactul primar cu antigenul, se leag pe suprafa a mastocitelor locale cu ajutorul receptorilor Fc .

Faza II ac iunea mastocitelor i degranularea lor alergenul trebuie s fie multivalent pentru a lega ncruciat dou molecule de IgE fixate

pe celulele efectoare dup legarea ncruciat a IgE prin receptorul Fc pe mastocite se elibereaz con inutul

granulelor to i antigenii induc p trunderea Ca 2+ n mastocit, factor declanator a fenomenelor

biochimice ce duc la degranulare mastocitar i eliberarea mediatorilorEliberarea mediatorilor preforma i

degranularea mastocitelor este precedat de influxul masiv de Ca 2+, astfel granulelenc rcate cu mediatori preforma i migreaz la periferia celulei, fuzioneaz cu memebrana i elibereaz con inutul:

o histamino proteaze neutre:

triptaz activeaz C3 chimaz carboxipeptidaz proteoglicani: heparin , condroitin sulfat (simptome alergice

efectele mediatorilor mastocitario n faza timpurie: reac iile anafilactice se caracterizeaz printr-o dinamic exploziv

a manifest rilor, n 3-4 minute datorit eliber rii mediatorilor preforma i o n faza tardiv : la 3-4h dup expunerea la alergen datorit infiltratului celular ca

r spuns la mediatorii fazei timpurii

Activarea mastocitelor elibereaz dou categorii de mediatori: primari:

o histamin, serotonin contrac ia celulelor endoteliale, creterea permeabilit ii vasculare producnd edem, contrac ia musculaturii netede a tractului respirator i digestiv, vasodilata ie periferic , hipotensiune brutal

o proteaze secre ie de mucus i degradarea esutului conjunctiv secundari:

o leucotriene permeabilitate vascular i contrac ia muchiilor netezi o PG vasodilata ie i contrac ia muchiilor netezi, dar i activarea plasmocitelor

sangvineo Bradikinino Citotoxine produc exprimarea moleculelor de adeziune de la nivelul endoteliului

vascular, dar i activarea eozinofieloro ECF aflux de eozinofile

2

8/2/2019 Imuno Curs 5

3/6

Imunologie Curs 5o NCF factorul chemotactic neutrofilo PAF factor activator plachetar

Manifest ri clinice reac ie limitat la nivelul injec iei = anafilaxie local (cutanat )

o eritem, urticarieo angioedem, edem laringian, bronhoconstric ieo hipotensiune i aritmie cardiac

anafilaxie generalizat sistemic = oc anafilactic o forma cea mai gravo fa de alimente se exteriorizeaz prin urticarie generalizat o fa de penicilin , aloseruri, heteroseruri, veninuri de albin , viespe o spasmul musculaturii bronice, edem laringian, dispnee, cianoz , oc hipotensivo decesul survine datorit eliber rii sistemice de mediatori vasoactivi, sc derea

presiunii sangvine, edem masiv i constric ie bronic reac ii de hipersensibilitate tip I induse de medicamente

o se caracterizeaz prin anafilaxie, urticarie i angioedemo n esuturile boate n mastocite: tegumente, mucoase (lingual ), respiratorie,

gastrointestinalo dac reac iile de hipersensibilitate au loc la nivelul mucoasei nazale i conjunctivei

oculare apar: rinoree, congestia mucoasei nazale, str nut l crimare num r crescut de eozinofile

o la nivelul bronhiilor apare astmulo la nivelul tractului gastrointestinal apar:

urticarie edem Quincke diareee, vomismente

Testarea cu teste cutanate sau RIACarte pg 263

Reac ii de hipersensibilitate tip I I cauzat de anticorpi specifici care se leag de antigenele matricei extracelulare sau fa a

de antigene de la suprafa a unei celule sau esut Mecanismul de instalare

a) dependente de Fc citotoxicitate celular mediat de anticorpi (ADCC) o celulele implicate n ADCC sunt macrofagele i celulele NK, iar anticorpii implica i

sunt IgG i IgM care produc distruc ie tisular o

celuele int sunt majoritatea elementelor figu rate sanguine: eritrocite,granulocite, trombocite, dar li celulele endoteliului vascularo antigenul este str in, cu excep ia bolilor autoimune

b) activarea complementului pe calea clasico prin anticorpi fixa i pe antigene de pe suprafa a celulelor int condu ce la

formarea complexului de atac al membranei (C5b C9 sau MAC) care perforeazmembrana i produce citoliza

o eritrocitele sunt cele mai sensibile la acest tip de reac ie demonstrat clinic prinhemoliza intravascular

o dac celula int purt toare de antigen are pe suprafa anumite subfrac iuni de complement sau anticorpi specifici cu rol de opsonine, va avea loc fagocitoza demacrofage sau alte celule fagocitare prin fixarea la receptorii specifici pentru C3dsau Fc

3

8/2/2019 Imuno Curs 5

4/6

Imunologie Curs 5o celule int acoperite cu anticorpi din izotipul IgG pot fi distruse i nespecific prin

mecanismul de ADCC. Macrofagele i celulele NK prin intermediul receptorilor depe suprafa a lor leag inta conducnd la liza acesteia

n practic reac iile de hipersensibilitate tip II sunt decelate la pacien ii care au suferit transfuzii sau la cei cu anumite boli autoimune.

Aspecte clinice

1) Anemiile hemolitice prin aloanticorpia. Hemoliza posttransfuzional au anticorpi ce vor ac iona mpotriva eritrocitelor str ine anemie

hemolitic , mecanism de hemoliz dependent de anticorpi b. Anemia hemolitic a nou-n scutului: mamele Rh- sensibilizate de hematiile f tului

sintetizeaz anticorpi anti D care str bat placenta i intr n reac ie cu antigenele D de pe eritrocitele f tului liza hematiilor f tului (aderen opsonic )

c. Anemia hemolitic autoimun pacientul este sensibilizat la propriile eritrocite o distruc ie eritrocitar

accentuat mediat de anticorpi de clasa IgG sai IgM care se declanleaz fa de antigenele proprii eritrocitare Rh, I, P care conduc la liza mediat de complement sau la aglutinarea hematiilor n diferite condi ii de temperatur : aglutininele la cald sau la rece

pot fi idiopatice sau pot ap rea secundar uor infec ii, boli autoimune sau unor imunoprolifer ri

2) Sub ac iunea medicamentelora. Trombocitopenii

purpur trombocitopenic dup administrare de sedative purpur trombocitopenic idiopatic acut mai frecvent la copii fa de

adult, dup rubeol num rul de trombocite scade b. Agranulocitoz

scade num rul de leucocite se sintetizeaz autoanticorpi fa de chimioterapice

3) Reac ii secundare de respingere a grefelor de esut sau organe Reac ii de hipersensibilitate tip I II

pot fi declanate de antigene solubilePatologia este cauzat prin depunderea unor agregate (complexe imune antigen anticorp) n diferite situsuri celulare. Agregatele mari fixeaz complementul i sunt rapid ndep rtate de sistemul fagocitar mononuclear, n schimb agregatele mici (complexe imune antigen anticorpde talie mic sau intermediar formate prin exces de antigene) tind s se depun pe pere ii vaselor sanguine. Astfel se vor lega prin intermediul receptorilor de leucocite rezultnd leziunitisulare.

1) Local reac ia Arthus apare la nivel cutanat, la indivizii care sunt sensibiliza i fa de anticorpi IgG

cnd antigenul este injectat n piele anticorpii circulan i difuzeaz n piele formnd complexe imune locale aceste complexe (prin exces de anticorpi n urma ac iuni antigenului) leag

receptorii pentru Fc ai IgG de pe mastocite i de pe alte leucocite cauznd unr spuns inflamator creterea permeabilit ii determinnd trecerea celulelor i plasmei, fluide i PMN din vas n esuturi

aceste complexe imune activeaz frac iunea C5a a complementului care contribuie la reac ia inflamatorie prin legarea la receptorii pentru frac iunea C5a de pe leucocite avnd loc activarea i atrac ia lor chemotactic la locul inflama iei

se activeaz mastocitele, celulele inflamtorii invadeaz situsul inflamator, crete permeabilitatea vascular i fluxul sanguin, urmeaz acumularea trombocitelor n vas ocluzia vaselor

Unele alergene inhalate provoac r spunsuri n IgG dect n IgE pentru c sunt prezente la titruri nalte n aerul inhalat. Cnd subiectul este expus la doze nalte de antigen inhalatformeaz complxe imune n pere ii alveolelor pulmonare . Acumularea de celule i fluide n

4

8/2/2019 Imuno Curs 5

5/6

Imunologie Curs 5pere ii alveolelor pulmonare ncetinete schimburile gazoase compromi nd func ia pl mnului. Ex.: boala pl mnului de fermier ca urmare a sporilor din fn.

2) Sistemic apare prin injectarea unor cantit i mari dintr-un agent str in care se

catabolizeaz greu frecvent descris dup administrarea unui antiser ob inut pe cal: antitoxina

difteric tetanic

apare la 7 10 zile dup injectare, timp necesar r spunsului primar de a comuta sinteza IgM n IgG specifici antigenelor str ine din serul de cal poate ap rea i dup administrarea serului antilimfocitar folosit ca agentul

imunosupresiv la organul de transplant sau la streptolizina, agent trombolitic labolnavii cu infarct miocardic.

Manifest ri clinice febr , frison, urticarie, artrite, glomerulonefrite endocardit bacterian subacut hepatit viral cronic

Complexe imune ce se formeaz n bolile autoimune: LSE cnd autoantigenul persist i determin sinteze de autoanticorpi are loc depunerea complexelor imune i apari ia leziunilor

tisulare n organe i esuturiMecanismeComplexele antigen anticorp declaneaz o varietate de procese inflamatorii:

interac ioneaz direct cu bazofilele i trombocitele i induc eliberarea de amine vasoactive

stimuleaz macrofagele n sinteza de IL-1 i TNF, factori importan i n inflama ie fixeaz complmentul cu ini ierea activit ii anafilactice i chemotactice a

complementului (C3a, C4a, C5a)

Reac ii de hipersensibilitate tip I VMecanisme

celula dendritic fixeaz antigenul, l prelucreaz , iar asocierea peptid MHC II antigen va fi prezentat Ly Th1. Astfel va avea loc activarea Ly Th, determinnd sinteza de citokine nspecial: TNF- , INF-

dup eliberarea mediatoriilor are loc activarea celulelor endoteliale locale vor fi recrutate macrofage, leziunea devine aparent se produce un inflitrat celular cu celule mononucleare n care predomin limfocitele i

macrofagele si care atinge un maxim la 48 72 de ore datorit naturii i cineticii reac iilor, activarea celulelor Th1 de memorie este principalul

responsabil pentru propagarea r spunsului n reac iile de hipersensibilitate tip IV, ns unele celule cer prezen a i a anticorpilor IgM i a complementului pentru ini iere

Pentru declanarea reac iilor de hipersensibilitate tip IV pe lng implicarea Ly T i a macrofagelor, un rol important l au anticorpii i complementul.

Ex.: tuberculoza i expunerea la s ruri ale metalelor, dar i substa e chimice reactive. Leziunea tisular este cauzat de activarea macrofagelor de Ly Th1 sau de activarea macrofagelor de Ly Th2 ale r spunsului inflamtor n care domin i eozinofilele. Leziunea poate fi cauzat i direct de Ly T citolitice, astfel reac iile de hipersensibilitate tip IV se pot ncadra n 3 sindroame n func ie de calea pe care p trunde antigenul:

1. de tip tuberculinic (hipersensibilitate de tip ntrziat) antigen injectat n pielePrototipul de reac ie de hipersensibilitate ntrziat este testul la tuberculin o reac ie inflamatorie local mediat celular care este declanat ntre 24 48 72 ore. R spunsul este mediat de Ly Th1 care intr n sediul inject rii antigenului, recunosc complexul MHC peptide de pe celulele prezentatoare de antigen i eliberez citokinele proinflamatorii. Acestea stimuleaz

exprimarea moleculelor de adeziune de pe endoteliul vascular, crete permeabilitatea vacularlocal permi nd plasmei i celulelor accesorii s ajung la sediul de conflict edem.R spunsul inflamator apare la 24 48 ore.

5

8/2/2019 Imuno Curs 5

6/6

Imunologie Curs 52. de contact antigenul este absorbit prin piele

Dermatita de contact se caracterizeaz printr-o reac ie eczematoas la locul de contact cu un alergen, ce se manifest ca o reac ie exagerat a pielii la contactul cu unele metale (Ni, Hg, Cr), cosmetice, substan e de rigine vegetal (citrice, toamte, semin e de bumbac), medicamente,insecticide, coloran i.Mecanism: alergenul este recunoscut de celulele Langerhans.

3. granulomatoas

Se declaneaz datorit persisten ei agentului patogen n interiorul macrofagelor cu incapacitatea lor de a l digera granulomMecanism: Ly Th1 citokine macrofage (incapacitatea de a fagocita antigenul duce la diferen ierea acestora n celule epiteloide ce secret cantit i mari de TNF- ) .Ex.: Boala Crohn, sarcoidoz , bruceloz , lepr

6