REACII DE HIPERSENSIBILITATECONF.UNIV.DR.LILIOS GABRIELA

Prin termenul de proces imunologic n practic se nelege instalarea unor stri refractare, n care organismul manifest o cretere a rezistenei fa de anumii ageni lezionali externi indus n urma contactului prealabil cu agentul patogen corespunztor.Exist ns o alt situaie n care n urma contactului cu un astfel de agent organismul devine mai sensibil la factorul respectiv. n asemenea caz se vorbete despre o stare de hipersensibilitate.Reaciile de hipersensibilitate pot fi mediate fie umoral (imunoglobuline E, G, M, sau complexe imune), fie celular (limfocite T).

Fenomenele de hipersensibilitate cuprind toate caracteristicile eseniale ale oricrui proces imunologic:pentru a aprea i a se dezvolta este indispensabil stimularea prealabil a organismului cu un anumit antigen;ntre momentul stimulrii i cel al manifestrii sensibilitii este necesar existena unei perioade de laten;declanarea fenomenelor de hipersensibilitate se poate face numai cu antigenul complet sau cu haptena antigenului care a realizat stimularea iniial;organismul sensibilizat sintetizeaz anticorpi sau produse similare care sunt strict specifice pentru antigenul sensibilizat.

Gell i Coombs au clasificat reaciile de hipersensibilitate n patru tipuri:tipul I hipersensibilitatea imediat sau anafilactic; implic anticorpi de tipul IgE aprui drept rspuns la un antigen specific;tipul II citotoxic, dependent de anticorpi de tipul IgG sau IgM;tipul III mediat de complexe imune compuse dintr-un antigen solubil i anticorpul specific;tipul IV tardiv sau mediat celular de ctre limfocitele T.

ALERGIAGell i Coombs au definit hipersensibilitatea de tip I (anafilactic, reaginic) ca o reacie imun mediat de reagine. n organism, ns, mecanismele declanate de un alergen acioneaz combinat, prin mai multe modaliti. Cu scop didactic i pentru simplificare, prin reaciile de hipersensibilitate tipul I se ineleg modificrile produse de imunoglobulinele E (reagine). La personae predispuse genetic (atopici) se produce o secreie crescut a unei clase particulare de imunoglobuline: imunoglobulina E (IgE), IgE este prezent n serul persoanelor sntoase n cantitate foarte mic. Un individ se consider atopic n cazul n care prezint unul sau mai multe teste cutanate pozitive la alergenii comuni din mediu. Existena atopiei nu este egal cu prezena unei boli.

IgE se produce fa de o varietate mare de antigeni numiti alergeni. Alergenii nu produc nici un fel de reacie la o persoan sntoas. Odat sintetizate, IgE, datorit capacitii citofilice mari, se fixeaz la suprafaa unor celule (mastocite, bazofile, dar i eozinofile, limfocite B). La un nou contact cu alergenul, se produce legarea sa, n reea, la IgE fixate celular. Are loc astfel degranularea mastocitelor/bazofilelor, cu eliberarea de mediatori. Acetia sunt fie preformai, continui n granule, fie sunt sintetizai de novo de membrana celular. Ei acioneaz asupra organelor int i duc la reacii specifice, cu conturarea unor tablouri clinice patognomonice, denumite boli alergice. Prin boli alergice se inteleg manifestrile mediate imun, ca urmare a contactului cu un antigen exogen (alergen) care duce la inflamaia i disfuncia unui organ/sistem. Ca entiti distincte sunt rinita alergic, astmul bronic alergic, dermatita atopic, alergia alimentar, alergia medicamentoas, ocul anafilactic.

ETIOLOGIEAlergenii.Etiologia afeciunilor alergice este reprezentat de alergeni. Alergenii sunt polipeptide sau proteine cu greutate molecular mic (10-40 kD). Practic, sunt antigeni adevrai, dar pentru c produc manifestri alergice au fost numite alergeni. Teoretic, orice substan exogen poate fi alergenic. Pn n prezent s-au descris sute de alergeni, muli dintre ei fiind deja bine caracterizai chimic.Nomenclatura internaional a alergenilor a fost introdus n 1986 de Uniunea Internaional a Societilor de Imunologie (IUIS).Una dintre clasificrile cele mai utilizate ale alergenilor este n funcie de calea de ptrundere n organism (tabel).

Factorii genetici.S-a constatat o predispoziia genetic a sintezei de IgE, n urma studiilor epidemiologice efectuate n special la gemeni. Copii provenii din familii cu cel puin un printe atopic au risc de dezvoltare a bolilor atopice de 47% i de 70%, dac ambii printi sunt atopici. Riscul apariiei bolilor atopice este de numai 13% la copii provenii din prini neatopici.Genele predispozante pentru atopie au fost identificate la nivelul cromozomilor 5 i 11. dar i ali cromozomi au fost asociai cu apariia atopiei.

Factorii de mediuStudiile arat ca ncrcarea alergenic natural este relativ mic: anual suntem expui la sub 1 g de polen/an/persoan. n anumite condiii se creaz concentraii crescute (vara, cantitatea de polen este mult mai mare). Copii din locuinele insalubre (umede, neaerisite, ncrcate de praf, etc.) au risc crescut de apariia alergizrii. Fumatul n mediul de via al copilului favorizeaz alergizarea sa. Alimentaia mamei n perioada sarcinii i a alptrii pare s influeneze dezvoltarea alergizrii la copil: consumul de alune n cursul sarcinii crete riscul apariiei alergiei alimentare la copil.

MECANISMELE IMUNOLOGICE DE INDUCERE A ALERGIEIStructura mucoaselor joac un rol protector fizic, dar i specific, avnd un rol important n eliminarea antigenului. Amintim c prin structur i funcii, cile respiratorii i intestinul subire, reprezint organe limfoide importante. Totalitatea elementelor imune prezente la nivelul bronhiilor i a intestinului subire poart numele generic de BLAT1 i respectiv GLAT2 cu rol major n aprare i n realizarea toleranei fa de antigeni externi inofensivi.n aceste condiii se permite penetrarea n circulaie doar a unei cantiti infime de alergen.

n mod normal, la primul contact cu antigenul are loc prezentarea acestuia fie cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate tip I (MHC I), cu stimularea limfocitelor T supresor (Ts), fie cu ajutorul complexului major de histocompatibilitate tip II(MHC II) cu stimularea limfocitelor CD4+. Prin mecanisme nc necunoscute se produce anergia, deleia clonal sau supresia limfocitelor CD4+ i se activeaz doar limfocitele B cu secreie de IgA2 sau IgM, cu rol protector, de eliminare a antigenilor. Se produce astfel tolerana fa de alergene. La persoanele cu predispoziie genetic pentru bolile alergice, are loc ns stimularea limfocitelor Th2 urmat de secreia de interleukine (IL 4, 5, 13, 3, 10) implicate n sinteza de IgE, n maturarea i activarea mastocitelor.

Concomitent limfocitele Th1, cu secreie predominant de interferon (implicat n diminuarea sintezei de Ig E) sunt inhibate. Odat declanat sinteza de IgE specifice, acestea se fixeaz.prin fragmentele Fc pe mastocite i bazofile i n cantiti mai mici pe suprafaa limfocitelor i eozinofilelor.Spre deosebire de situaiile obinuite prin care anticorpii se fixeaz pe celule prin extremitile lor Fab, n cazul IgE ataarea de mastocit i bazofile. se realizeaz prin extremitatea Fc. Un nou contact cu acelai alergen face ca acesta s fie captat de IgE prin gruparea Fab (Fc este fixat pe mastocit) i consecutiv s aibe loc degranularea mastocitului cu descrcarea consecutiv a mediatorilor biochimici.

PATOGENEZAReacia imun imediat este de fapt o reacie inflamatorie mediat imunologic prin IgE care se declaneaz rapid la un nou contact cu un antigen la care organismul este sensibilizat. Prin sensibilizare se nelege c organismul n urma contactului cu un antigen dezvolt un rspuns imun umoral n special cu imunoglobuline de tip E. n aceast reacie imun intervin celule proinflamatorii acoperite n principal de reaginele de tip IgE care elibereaz mediatori atunci cnd sunt activate la un nou contact cu antigenul.

Fig.15. Mecanismul sintezei crescute de IgE din hipersensibilitatea de tip I (Dejica,1997) Celuleleprezentatoare de antigen (APC) stimuleaz celulele Th2 , iar acestea determin sinteza crescut de IgE si activarea mastocitelor si eozinofilelor. Concomitent sunt inhibate celulele Th1, care n condiii normale inhib sinteza IgE.

Anticorpii anafilactici sau reaginele sunt anticorpi din clasa imunoglobulinelor E formai ca rspuns la primostimulul antigenic. Rspunsul mediat de IgE este, de obicei, dirijat mpotriva antigenelor care ptrund prin epitelii, adic inhalat sau ingerat. Concentraia seric a IgE se situeaz n mod normal ntre 100 - 250 ng/l, iar un titru care depete 500 ng/1 este considerat patologic. Moleculele de IgE se vor fixa pe suprafaa bazofilelor i mastocitelor prin intermediul a dou tipuri de receptori exprimai de aceste celule pe membran.

Exist dou categorii de receptori, pentru IgE: unii cu mare afinitate (Fc RI), prezeni pe suprafaa mastocitelor i bazofilelor i receptori cu mic afinitate (Fc RII) identificai pe suprafaa altor celule (limfocite B, macrofage, monocite, eozinofile, etc). Legarea IgE de receptori se face prin fragmentul Fc al IgE.Pentru realizarea activrii bazofilelor i mastocitelor n reacia imun imediat esenial este mecanismul realizat prin IgE. Dou molecule de IgE situate suficient de aproape pe suprafaa celulei vor fixa antigenul bivalent cu formarea unei puni ntre cele dou molecule de IgE (cross link). Acesta este semnalul pentru activarea celulei, activare care necesit ns i un mesager secund intracelular care este Ca2+ sau AMPc Sunt iniiate o serie de reacii biochimice care n esen vor produce dou efecte, i anume eliberarea mediatorilor preformai din granule i sinteza de mediatori de neoformaie. De aceea se pot distinge dou faze ale hipersensibilitii de tip imediat, faza de rspuns precoce sau faza acut datorat aminelor vasoactive eliberate din granulele bazofilelor i mastocitelor i faza tardiv a rspunsului datorat recrutrii de celule proinflamatorii ca monocite , limfocite activate. Recrutarea celulelor proinflamatorii se face prin aciunea chemotactic a multor mediatori eliberai sau neoformai(PG,LT).

When cross-linking occurs, mast cells release chemical mediators such as histamine, prostaglandins and leukotrienes. These chemical mediators can cause inflammatory responses in the body. These inflammatory responses have been linked to asthma signs and symptoms such as bronchial constriction, coughing and wheezing.

Faza de rspuns precoce. Manifestrile clinice ale reaciei imune imediate n faza de rspuns precoce sau acut, sunt dominate de efectele produse de mediatorii preformai eliberai, histamina, heparina, triptaza, chimaza asupra sistemului vascular, respirator, i epidermei i mucoaselor.Histamina este o amin biogen care n principal prin stimularea receptorilor H1 de pe fibrele musculare netede produce bronhoconstricie, vasodilataie arteriolocapilar, crete permeabilitatea capilar, crete motilitatea intestinal i produce reacie urticarian la nivel cutanat.Heparina o mucopolizaharid, are activitate anticoagulantTriptaza o enzim proteolitic ce acioneaz i asupra unor componente ale sistemului complementului ca C5a i C3a.n acelai timp datorit activrii celulare prin IgE ncepe sinteza de mediatori de neoformaie, metabolii ai acidului arahidonic generai pe calea ciclooxigenazei i lipooxigenazei

PAF( platelet activating, factor) cu aciune stimulant asupra produciei de mucus i proprieti spasmogene (bronhoconstricie), recruteaz trombocitele care se agreg i elibereaz serotonin.Prostaglandine(PG) i tromboxani(Tx). Prostaglandinele au aciune vasodilatatoare i bronhoconstrictoare PG-D2; tromboxanii TxA2 au aciune vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare i agregant plachetar.Leucotriene (LT)sunt foarte active LTC4 i LTE4 de exemplu sunt de 1000 de ori mai active dect histamina. LTC4 are n special aciune bronhoconstrictoare, LTD4 crete secreia de mucus iar LTE4 produce vasodilataie i creterea permeabilitii capilare cu formarea edemelor Citokine Se produc citokine proinflamatorii cu funcii multiple cum ar fi: IL-1, -4, -5, -6, -8, -13, TNF. Unele citokine contribuie direct la recrutarea celulelor proinflamatorii altele au efecte modulatoare asupra acestora.

Faza tardiv a rspunsului se descrie la 2-6 ore de la debut cnd se constituie infiltratul inflamator cu eozinofile, bazofile, limfocite T (Th2+), monocite i neutrofle. Toate aceste celule sunt activate i contribuie la perpetuarea rspunsului inflamator i la producerea leziunilor tisulare.

Celulele implicate n alergieMastocitele conin pe suprafaa membranei numeroi receptori Fc RI (30 - 700 000 receptori/celul). Activarea mastocitelor se face fie imun, prin legarea n reea a mai multor IgE fixate la suprafaa celulei, fie direct (neimun), de ctre factori nespecifici: antibiotice, substane hiperosmolare, opiacee, etc. n urma activrii se elibereaz mediatori preformai (histamin, proteoglicani, enzime neutre) i are loc sinteza mediatorilor lipidici: PGD2, LTC4, LTD4, LTE4, factorul activator plachetar (PAF).Bazofilele conin pe suprafaa lor att receptori Fc RI pentru IgE ct i receptori pentru C3a i C5a. Activarea bazofilelor este mai lent dar mediatorii continui sunt similari cu cei ai mastocitelor. Degranularea masiv a bazofilelor se ntlnete n ocul anafilactic iar testul de degranulare al bazofilelor, cu msurarea histaminei eliberate, este o metodo de diagnostic n vivo a sensibilizrii.

Eozinofilele conin granule citoplasmatice caracteristice ce le confer trstura tinctorial la colorarea cu soluii acide (eozina). Numrul lor este crescut n bolile alergice, n infecii parazitare, sindroame imunodeficitare, limfoame, etc.Maturarea i activarea eozinofilelor este indus de IL5, dar efecte similare au i IL1, IL3. n granulele eozinofilelor se gsesc proteine cationice: proteina bazic major(MBP), proteina cationic a eozinofilelor (ECP), peroxidaza, neurotoxina derivat a eozinofilelor (EDN), toate cu puternic efect citotoxic.Ele produc leziuni epiteliale ale mucoasei bronice observate n astm. Dup activare eozinofilele sintetizeaz LTC4, LTD4, acidul 15-hidroxieicosatetraeonic (15-HETE), PAF. Eozinofilele activate sintetizeaz numeroi radicali liberi care au efect citotoxic puternic.

Mediatorii implicai n alergie Mediatori preformaiHistamina este prezent n granulele mastocitelor i bazofilelor, legat de proteoglicani care o menin inactiv. Nivelul sanguin normal al histaminei este foarte mic (

Mediatorii de novoEicosanoizii sunt reprezentai de produii derivai din metabolizarea acidului arahidonic din membrana celular. Ei sunt implicai n fenomenele de faz tardiv ce apar n urma contactului cu alergenul.Prostaglandinele reprezint o familie numeroas de produi derivai din metabolizarea acidului arahidonic pe calea ciclooxigenrii. PGD2 este principalul produs derivat din mastocit. Aciunea sa este de a produce contracia musculaturii netede (bronice, intestinale) i este vasopresoare.Tromboxanii produi de numeroase celule prin metabolizarea acidului arahidonic tot pe calea ciclooxigenrii. TxA2 contract musculatura neted.Leucotrienele deriv din metabolizarea acidului arahidonic pe calea lipooxigenrii. LTC4, LTD4 i LTE4 constituie substana lent reactiv a anafilaxiei. Sunt eliberate de mastocit i eozinofile i reprezint mediatorii responsabili de fenomenele ntlnite n reaciile tardive alergice. Efectele lor sunt similare cu ale histaminei dar apar la 4 - 8 ore dup contactul alergenic. Produc: constricia musculaturii netede, creterea permeabilitii vasculare, genereaz PG, cresc producia de mucus, deprim performana cardiac. LTB4 este unul dintre cei mai puternici factori chemotactici cunoscui.

Factorul de activare a trombocitelor (PAF) este derivat din metabolizarea fosfolipidelor de la nivelul membranei celulare. Este produs de o serie de celule: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile, etc. Aciunea sa este de vasodilataie, chemotactism, creterea permeabilitii vasculare, induce hiperreactivitate bronica.Citokinele, lnterleukinele- Interleukina 4 (IL4) - este un polipeptid secretat de limfocitele Th2 i de mastocit. Reprezint un factor activator al limfocitelor B i are un rol n inducerea sintezei de IgE. - lnterleukina 5 (IL5) - este produs tot de limfocitul Th2 dar i de mastocit. Reprezint principalul factor de difereniere, maturizare i activare a eozinofilelor.lnterferonul gama (IFN - ), - sintetizat de limfocitul Th1, inhib sinteza de IgE la nivelul limfocitelor B. Prin aciunea combinat a interferonului gama i a IL4 are loc reglarea nivelului IgE. Predominana rspunsului Th2 (IL4) duce la creterea nivelului de IgE iar activarea Th1 (IFN - ), la scderea nivelului de IgE.

n reacia alergica (anafilactic), celulele int sunt cele ale esuturilor care au foarte multe mastocite n structura lor. Asupra acestor celule vor aciona mediatorii biochimici. n rndul acestora se inscriu plmnul, tractul gastro-intestinal, endoteliul vascular. n raport cu intensitatea sensibilizrii, fenomenul anafilactic se poate produce local sau general.Forma local a anafilaxiei prezint fenomene rstrnse. Ea se produce atunci cnd alergenul ia contact cu organismul sensibilizat pe cale:- Tegumentar - urticarie, angioedem;- Mucoas respiratorie - rinit alergic, astm;- Digestiv - tulburri de tranzit

Forma sistemic a anafilaxiei apare atunci cnd ptrunderea n organism a alergenului se face parenteral. Apare posibilitatea cuplrii cu IgE fixate pe mastocitele diverselor organe. Tabloul clinic este complex:- Respirator - obstrucie bronic i edem laringian;- Cardio-vascular - hipotensiune i fenomene de oc;- Digestiv - grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree (uneori hemoragic).Tratamentul este complex i const n msuri profilactice (evitarea expunerii la alergeni), medicamentos (antihistaminice), imunoterapic (injecii periodice cu soluii crescnde de alergen).