HISTAMINA

Histamina este o amină biogenă, derivat de imidazol. A fost sintetizată în 1907, apoi decelată în bacterii, plante, animale. Aproape fiecare ţesut poate sintetiza histamina. Biosinteza are loc din aminoacidul precursor histidina. Reacţia este catalizată de histidindecarboxilază, enzimă specifică, inductibilă. Organele cele mai bogate în histamină sunt: intestinul subţire, tegumentele, plămânul. Conţinutul cel mai bogat în histamină îl au bazofilele, dar este prezentă şi în monocite, granulocite şi trombocite; în mastocite, celule similare enterocromafinelor (enterochromaphin-like), neuroni, celule proliferante.Pot fi distinse 3 tipuri de depozite de histamină:

a) granular, în mastocite şi bazofile. În granule histamina se găseste asociată într-un complex cu heparina şi o proteină acidă. Turnover-ul histaminei granulare este lent, refacerea depozitelor necesită săptămâni.

b) neuronal. Histamina are rol de mediator chimic într-un număr redus de neuroni (n.magnocelulari din hipotalamusul posterior). Periferic, fibre histaminergice au fost depistate în retină şi tractul digestiv.Depozitul neuronal are un turnover intermediar. c) extraneuronal, nonmastocitar. În celulele proliferante, histamina se găseşte liberă în citoplasmă. Turnover-ul este foarte rapid.

Histamina neuronală este eliberată prin stimularea fibrelor nervoase, iar cea mastocitară în mod obişnuit prin degranulare, cu consum de energie. Creşterea concentraţiei intracelulare a cAMP reduce eliberarea histaminei, iar creşterea cGMP o augmentează. Eliberarea histaminei din mastocite, alături de numeroşi alţi componenţi vasoactivi şi flogogeni are loc prin mecanism imunologic în cursul reacţiilor anafilactice.Degranularea poate fi produsă şi prin mecanisme neimunologice, în cursul unor reacţii anafilactoide declanşate de numeroase toxine şi medicamente (veninuri animale, substanţe de contrast; numeroase baze organice-tubocurarina, opiacee-, substituenţi de masă plasmatică, vancomicină). Polimixina B şi compusul 48/80, produc degranulare prin mobilizarea calciului din depozitele intracelulare. Histamina poate fi eliberată şi nespecific, fără consum de energie, prin unele substanţe chimice şi factori fizici (temperatură, radiaţii).

Există un grup de medicamente cu acţiune specifică de inhibiţie a eliberării histaminei (cromoglicat de sodiu, nedocromil). De asemenea, glucocorticoizii inhibă eliberarea histaminei.

Inactivarea histaminei are loc prin transacetilare, metilare (N-metiltransferază şi imidazol - N-metiltransferază) şi dezaminare oxidativă (diaminooxidază-inhibată de IMAO). La om principalii metaboliţi sunt acidul metilimidazolacetic şi ribozidul acidului imidazolacetic.

Ca mediator chimic în s.n.c., histamina intervine reglator în homeostazia cardiovascularã, ciclul somn-veghe, comportamentul ingestiei de lichide, controlul hipofizei. Periferic stimulează aferenţele senzoriale.

Intervine în numeroase alte procese fiziologice: reglarea tonusului şi a permeabilităţii vasculare, stimularea secreţiei gastrice, proliferarea celulară, modularea răspunsului imun (imunodepresie).

Histamina participă în desfăşurarea reacţiilor imune cu activarea complementului, a reacţiilor anafilactice şi anafilactoide. Are un rol esenţial în procesele inflamatorii, în durere, cefalee şi prurit. Este posibilă implicarea histaminei în unele afecţiuni psihice.Biosinteza histaminei în organism creşte în mastocitoza sistemică, urticaria pigmentosa (mastocitoza localizată), tumori carcinoide gastrice, leucemia mieloidă (cu bazofile), procese proliferative. Toate tipurile de receptori histaminergici sunt cuplaţi cu proteinele G. Toţi receptorii histaminergici sunt constitutivi activi, deci capabili să declanşeze efecte biochimice chiar în absenţa liganzilor. Receptorii de tip H1 şi H2 sunt prezenţi în toate ţesuturile organismului spre deosebire de receptorii H3 ş H4 care sunt exprimaţi restrâns.

Receptorii H1 acţionează prin activarea fosfolipazei C, cu creşterea calciului intracelular. Stimularea lor produce contracţia musculaturii netede din bronşii, tractul digestiv, uter, vasele mari (vene, uneori artere). Eliberează din celulele endoteliale monoxid de azot, prostaciclină (vasodilataţie), PAF, factor von Willebrand. Prin contracţia celulelor endoteliale creşte permeabilitatea vasculară. Pe nodul A-V, stimularea H1 încetineşte conducerea. Activarea receptorilor H1 neuronali produce de cele mai multe ori activare, stimularea glicogenolizei cerebrale, eliberarea de mediatori chimici şi hormoni din structurile neuro-endocrine (catecolamine, enkefaline, ACTH, vasopresină), iar periferic stimularea aferenţelor nervoase.

Receptorii H2 sunt cuplaţi pozitiv cu adenililciclaza prin proteinele Gs. Sunt localizaţi pe celulele parietale gastrice şi stimulaţi,declanşează secreţia de acid clorhidric şi factor intrinsec. Pe vase determină relaxare, iar pe cord efecte inotrop şi cronotrop pozitive. Activarea H2 deprimă neuronii. Proliferarea limfocitelor T helper este blocată prin agoniştii H2. Receptorii H3 localizaţi presinaptic ca autoreceptori, în sistemul nervos central. Produc inhibiţia eliberării şi biosintezei histaminei din fibrele nervoase, iar ca heteroreceptori determină inhibiţia eliberării altor mediatori chimici (catecolamine, acetilcolină,serotonină, tahikinine). Au un rol similar pe membrana mastocitară.

Receptorii H4 sunt localizaţi în măduva osoasă, în celulele hematopoetice periferice.

Efectele cele mai importante ale histaminei la om sunt: vasodilataţia, creşterea permeabilităţii vasculare, stimularea cordului, contracţia musculaturii netede extravasculare şi stimularea secreţiei gastrice.

La doze convenţionale chiar administrate i.v., histamina are efecte cardiace de stimulare moderate, cu creşterea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac.

Vasodilataţia se realizează prin efecte de tip H1 indirecte şi efecte H2 directe. Este însoţită de înroşirea tegumentelor feţei, de hipotensiune sistolică şi diastolică şi de creşterea permeabilităţii vasculare.

Triplul răspuns al lui Lewis (1927) apare după injectarea intradermică a histaminei sau a unor eliberatori de histamină şi constă din trei elemente distincte: înroşirea locului de injectare, formarea papulei şi apariţia congestiei. Se datoreşte vasodilataţiei locale şi creşterii permeabilităţii vasculare.

2

Omul se caracterizează printr-o sensibilitate intermediară faţă de efectul bronhospastic al histaminei dar astmaticii sunt mult mai sensibili.

Histamina creşte secreţia gastrică acidă (H2) precum şi secreţia de factor intrinsec şi pepsină. Pe alte secreţii exocrine histamina are efecte inconsistente. Poate stimula musculatura intestinală. Are efecte reduse de stimulare pe vezicula biliară, vezica urinară, uter. Histamina poate produce prurit şi durere prin stimularea aferenţelor nervoase. Nu pătrunde în s.n.c., dar administrată la animal în ventriculii cerebrali produce modificări comportamentale (reacţie de trezire) şi vegetative.

Histamina are un efect imunodeprimant. Prin efecte H2, histamina, blochează stimularea prin antigene şi mitogene a unor limfocite ajutătoare (helper). Are efecte flogogene.Histamina favorizează proliferarea celulară şi grăbeşte vindecarea plăgilor.Efectele adverse apar de obicei după doze mari şi sunt similare simptomelor din reacţiile anafilactice. Manifestarea extremă realizează şocul histaminic cu hipotensiune progresivă până la colaps. În mod obişnuit la doze moderate şi mari se observă: înroşirea feţei (flushing), ameţeli, cefalee pulsatilă, hipotensiune, tahicardie, dispnee, bronhospasm, gust metalic, vărsături, dureri abdominale, diaree. Efectele adverse vasculare şi respiratorii produse de histamină pot fi tratate cu adrenalină.Histamina are indicatii terapeutice limitate. Se utilizează pentru testarea capacităţii secretorii acide gastrice. Toate celelalte indicaţii în scop diagnostic sau terapeutic sunt minore.

În scop diagnostic a fost utilizată în feocromocitom, sindrom Menière, disautonomia familială,testarea integrităţii functionale (sindrom Raynaud) şi organice (lepră) a nervilor periferici (prin tripla reacţie Lewis)Printre vechile indicaţii terapeutice se regăsesc: sindromul Menière, sindroamele de ischemie periferică, nevralgiile faciale; cefalea (deşi ea însăşi produce cefalee), scleroza multiplă, alopecia, desensibilizarea în boli alergice (uneori în asociere cu gammaglobuline). Histamina precedată de antihistaminice H2 ar ameliora evoluţia terminală în unele neoplasme.

Histamina este contraindicată în boli alergice, boala ulceroasă, afecţiuni cardiovasculare (hipotensiune arterială, insuficientă cardiacă, feocromocitom), astm bronşic. Se recomandă prudenţă la vârstnici.

PREPARATE ŞI DOZE1. Clorhidrat (diclorhidrat) de histamină (f.1%o-1ml; f.0,1%o -1ml)2. Fosfat (difosfat) de histamină

În testul maximal de stimulare gastrică se administrează subcutan 0,04 mg/kg histamină difosfat.1 mg histamină = 1,668 mg diclorhidrat de histamină = 2,76 mg difosfat de histamină (anhidră)Histamina se administrează: intradermic; s.c.; iontoforetic (cutanat); inhalaţii; i.v. (perfuzie lentă).

ANALOGI AI HISTAMINEI

BETAHISTINA (SERC®). Compus piridinic cu efecte favorabile pe microcirculaţie, mai ales la nivelul urechii interne. Se administrează pe cale orală în sindromul Menière.

3

ANTIHISTAMINICE H 1

Antihistaminicele H1 (AH1) au fost primele antihistaminice introduse în terapie (antihistaminice clasice). Specificitatea blocării receptorilor H1 este suficient de mare, comparativ cu receptorii H2,H3 şi H4.În schimb inhibă efectele altor mediatori chimici pe receptorii lor specifici (colinergici, adrenergici, triptaminergici).Considerate ca grup, AH1 au proprietăţi farmacodinamice şi utilizări terapeutice comparabile, deşi există diferenţe clare ale potenţelor relative ale reprezentanţilor lor, precum şi diferenţe legate de latenţa şi durata de acţiune.Principala deosebire între diversele AH1 constă în efectele pe sistemul nervos central. Se disting astfel AH1 cu efecte sedative (generatia veche) şi AH1 lipsite practic de efecte pe s.n.c. (generaţia nouă, antihistaminice ''de zi'').AH1 conţin un rest de etilamină, prezent şi în molecula histaminei, dar şi a altor mediatori chimici şi antagonişti ai acestora. Se disting 6 grupe mari de AH1: alchilamine, etanolamine, etilendiamine, piperazine, piperidine, fenotiazine.

Administrarea obişnuită a AH1 este pe cale orală. La nevoie pot fi injectate i.m., sau i.v. Aplicarea locală pe tegumente şi mucoase (oculară) se evită datorită riscului de iritare şi de hipersensibilizare. Absorbţia pe cale digestivă este bună. AH1 din generaţia ''veche'' se distribuie larg în organism (si în s.n.c.). AH1 din noua generatie nu penetrează prin bariera hemato-encefalică, ceea ce explică absenţa efectelor sedative. Cele mai multe AH1 se metabolizează în ficat. Unii metaboliţi sunt activi (ai terfenadinei, loratadinei, astemizolului). Unele AH1 sunt inductoare enzimatice; administrarea de durată le poate diminua efectul (tolerantă). Inhibitorii enzimatici (eritromicina, ketoconazol) potentează efectele AH1.

Efectul maxim apare în funcţie de medicament. Clorfeniramina are acţiune rapidă, astemizolul mult mai lentă. Durata efectului este de 4-8 ore pentru clorfeniramină, mepiramină, tripelenamină; aproximativ 12 ore la prometazină, oxatomidă, clorfenoxamină, clemastină;12-14 ore pentru loratadină, cetirizină, terfenadină şi peste 24 de ore la astemizol.

AH1 blochează efectele contractile ale histaminei pe musculatura netedă din bronşii, intestin şi uter. Inhibă vasodilataţia histaminică rapidă, dar nu componenta vasodilatatorie tardivă. Reduc permeabilitatea venoasă crescută prin histamină şi în acest fel diminuă formarea edemului, papulei şi pruritului. În condiţii clinice efectul antihistaminic este evident numai când există o activitate crescută a histaminei. Astfel în reacţiile alergice inhibă pruritul, formarea edemului, şi mai puţin bronhospasmul şi vasodilataţia. Efectul parţial, incomplet al AH1 în reacţiile alergice (mai ales în cele severe, de tip imediat) se explică prin participarea la aceste reacţii a numeroşi mediatori ai inflamaţiei (leucotriene, PAF, citokine, enzime).

AH1 clasice prezintă efecte şi pe alte sisteme de mediatori chimici, având acţiuni: M-colinolitice, antidopaminergice, alfa-adrenolitice, antiserotoninice, de eliberare sau blocare a eliberării histaminei. De asemenea au efecte anestezice locale şi antitusive.

4

Toate aceste efecte ''secundare'' (colaterale) acţiunii antihistaminice pot fi utile terapeutic sau se pot manifesta ca reacţii adverse.Administrate la omul normal, AH1 clasice au efecte minime sau moderate pe majoritatea aparatelor şi sistemelor funcţionale cu excepţia sistemului nervos central. Toate clasele chimice de AH1 din vechea generaţie au în măsură mai mare sau mai mică efecte deprimante pe sistemul nervos central. Antihistaminicele H1 din noua generaţie (''de zi'') nu pătrund în sistemul nervos şi nu produc sedare.Efectul sedativ apare atât ca urmare a blocării receptorilor H1 centrali, cât şi prin efectele nespecifice ale acestor AH1. Similar celorlalte efecte secundare ale antihistaminicelor H1, sedarea poate fi terapeutic benefică, sau poate apare ca efect advers. Mai rar şi mai ales la copii, se observă fenomene de stimulare nervoasă.

În funcţie de obiectivul terapeutic, unele efecte farmacologice ale AH1 pot fi benefice terapeutic sau se prezintă ca reacţii adverse. Efectele adverse ale AH1 au de cele mai multe ori gravitate redusă, diminuă în intensitate sau dispar în cursul tratamentului şi impun rar întreruperea administrării. Efectul teratogen a fost observat la şobolani după unele piperazine (ciclizină, clorciclizină, meclizină) şi a fost adus în discuţie la doxilamină. La om, nu s-a stabilit o corelaţie certă între administrarea acestor AH1 şi apariţia malformaţiilor congenitale, dar se consideră riscantă administrarea lor în sarcină.

Cele mai numeroase efecte adverse ale AH1 se observă pe sistemul nervos central. Dintre acestea este comună acţiunea deprimantă. Se manifestă în mod obişnuit prin sedare, somnolenţă, oboseală. Este variabilă, în funcţie de reactivitatea individuală, este accentuată de etanol şi alte deprimante ale sistemului nervos central. Are repercursiuni asupra activităţilor fizice şi psihice, în care atenţia şi coordonarea motorie sunt pe prim plan. Apare la toate clasele chimice, dar este mai frecventă şi mai exprimată la etanolamine şi fenotiazine. Este minimă sau absentă la AH1 din generaţia nouă (a doua, ''de zi'') care nu pătrund în sistemul nervos central.Fenomenele de stimulare nervoasă constau în tremor, incoordonare motorie, atetoză, ataxie, nelinişte, iritabilitate, insomnie; uneori manifestări psihotice. Au o incidentă mai crescută la copil. Apar mai ales în caz de supradozare sau intoxicaţie acută, dar uneori şi la doze terapeutice. Se pot manifesta la acelaşi subiect, într-o anumită succesiune cu efectele sedative şi sunt mai frecvente la alchilamine. Reacţiile psihotice pot fi controlate de neuroleptice, (fenotiazine,butirofenone) deşi fenomenele de stimulare nervoasă, pot fi produse chiar de fenotiazinele cu efecte AH1 (prometazină). Alte efecte minore, pe sistemul nervos central: ameţeli, cefalee, tinnitus, tulburări de vedere, diplopie. Fenotiazinele cu acţiune antidopaminergică importantă, produc efecte extrapiramidale de tip parkinsonian.

Efectele adverse digestive se situează ca frecvenţă pe locul secund şi sunt mai frecvente la etilendiamine. Constau în: greţuri, vărsături, disconfort epigastric, tulburări de tranzit (diaree sau constipaţie), inapetenţă (etilendiamine), sau, dimpotrivă, stimularea apetitului şi cresterea în greutate (ciproheptadină, astemizol) Reacţiile adverse cardio-vasculare au frecventă de apariţie redusă. Se manifestă prin: palpitaţii,senzaţie de compresiune toracică, hipotensiune. Aritmii ventriculare grave pot apărea la terfenadinã şi astemizol (doze mari sau asocieri) Efecte antimuscarinice. Secreţiile exocrine sunt reduse (sudorală, lacrimală, nazală, salivară cu xerostomie, disfagie, bronşică-cu iritare, tuse şi dificultatea eliminării

5

secreţiilor cu vâscozitate crescută). Se observă, cu frecvenţă variabilă, constipatie, disurie, tahicardie,tulburări de vedere, fenomene psihotice.

Reacţii alergice. Sunt favorizate de aplicarea locală. Apar mai rar după administrare orală şi parenterală:Ca şi glucocorticoizii, antihistaminicele H1 alterează testele cutanate la alergeni. Se retrag anterior efectuării acestor teste.

Intoxicatia acută cu antihistaminice AH1Deşi mult utilizate ca automedicaţie, intoxicaţia acută cu AH1 are o frecvenţă

relativ redusă. În plus, indicele terapeutic ridicat oferă o siguranţă crescută în utilizare şi reduce astfel riscul apariţiei intoxicaţiilor acute severe. Intoxicaţia acută este dominată de simptomatologia nervoasă. La adult este evidentă deprimarea sistemului nervos central, cu somnolenţă, letargie sau comă. Pot apărea, de asemenea fenomene de stimulare, convulsii, depresie postictală. Unele simptome sunt similare celor din supradozarea cu anticolinergice La copil, cel mai adesea fenomenele de excitaţie nervoasă sunt pe prim plan.Intoxicaţia severă se caracterizează prin edem cerebral, comă profundă, hipotensiune, colaps şi poate fi urmată de deces.Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute - 2 ore, iar moartea se poate produce la 2-18 ore sau uneori la câteva zile de la intoxicaţie;Tratamentul intoxicaţiei acute are în vedere: eliminarea medicamentului, (spălăturã gastrică), antagonizarea convulsiilor, susţinerea funcţiilor vitale. De remarcat riscul mai redus al depresiei respiratorii comparativ cu alte clase de medicamente neurotrope.

Indicaţii terapeuticeUtilizarea firească este în reacţiile alergice şi anafilactoide în care histamina are o participare consistentă. În reacţiile anafilactice grave (şoc anafilactic, angioedem, bronhospasm) efectul AH1 este slab, fără valoare terapeutică. Este iluzorie şi totodată greşită ideea tratării acestor boli numai prin AH1 deoarece ele nu blochează acţiunea numeroşilor mediatori eliberaţi în cursul reacţiilor alergice. În şocul anafilactic, în angioedem, AH1 pot fi, eventual administrate i.v., numai după tratamentul cu adrenalină şi glucocorticoizi. În cazul reacţiilor anafilactice şi anafilactoide la medicamente, se poate încerca prevenirea acestora prin administrarea anterioară a AH1. Unele preparate conţin în acelaşi recipient antihistaminicul şi medicamentul cu risc alergic (penicilina G cu clemizol sau cu clorfeniramină);

În astmul bronşic, contribuţia terapeutică a AH1 este redusă. Cu certitudine, AH1 nu sunt medicamente utile în criza de astm bronşic, iar în tratamentul de fond efectele sunt de cele mai multe ori nesemnificative. Uneori AH1 pot avea chiar efecte defavorabile; reduc volumul, cresc vâscozitatea şi împiedică eliminarea secreţiilor bronşice, iar unele pot produce ele însele bronhospasm (rar însă). Valoarea terapeutică este în schimb mai ridicată la AH1 care au şi alte efecte, decât cele pereceptorii H1. Astfel ketotifena este antagonist al receptorilor H1 blochează eliberarea histaminei mastocitare. In aceste condiţii, în astmul bronşic, AH1 nu se retrag la pacienţii ce prezintă concomitent rinită, conjunctivită sau dermatoze alergice şi nu se contraindică, dacă nu au produs anterior reacţii adverse, la pacienţii respectivi.

6

În reacţiile anafilactoide şi în cele alergice de tip imediat, cu componentă exudativă importantă, dar limitată ca teritoriu, (rinite şi conjunctivite alergice, dermatoze alergice, alergii alimentare) AH1 au o valoare stabilită prin eficacitatea lor în general bună. Efectul este simptomatic, paliativ prin reducerea moderată a intensităţii reacţiilor alergice. Rezultatele sunt mai bune în utilizare preventivă, anterior expunerii la alergeni, sau la începutul bolii (în polenoze) când încărcarea cu alergeni este mai redusă. Eficacitatea lor poate fi crescută prin asociere cu decongestante ale mucoaselor şi cu terapii de desensibilizare.

Conjunctivita alergică (sezonieră), răspunde favorabil la AH1. Acestea se administrează oral sau chiar sub formă de colir (antazolina şi levocabastina). Acţionează asupra pruritului şi lăcrimării.

În rinita alergică sunt influenţate rinoreea, pruritul şi strănutul. Forma sezonieră răspunde mai bine la AH1 ca şi forma cronică. Rinita vasomotorie şi rinita comună (guturai) sunt mai putin influenţate de tratamentul cu aceste medicamente.AH1 se pot utiliza cu rezultate bune în alergiile alimentare.

Dintre dermatozele alergice, urticaria acută răspunde favorabil la AH1. Pruritul este semnificativ redus; mai puţin eritemul şi edemul. Urticaria cronică este incomparabil mai puţin controlată prin antihistaminicele H1 comparativ cu forma acută. Asocierea cu AH2 poate creşte eficacitatea. Dintre formele de urticarie fizică, urticaria colinergică poate fi influenţată, iar în urticaria la rece, AH1 se pot utiliza profilactic. În dermatita atopică, efectul cel mai bun îl au AH1 cu acţiune sedativă importantă (trimeprazina) ce se administrează seara. Sedarea ar fi terapeutic chiar mai importantă decât acţiunea antipruriginoasă. În schimb, în dermatita de contact sunt utile în primul rând pentru efectul antipruriginos.

Algoritmul terapeutic în urticaria cronică A 1. Administrarea de antihistaminice H1 fără acţiune sedativă.

2. Dacă simptomele persistă după 2 săptămâni, se cresc dozele până la de 4 ori, dozele acestor antihistaminice. 3. Menţinerea simptomelor încă 1 – 4 săptămâni necesită schimbarea medicamentului antihistaminic nesedativ sau adăugarea unui antagonist al leucotrienelor.

B. 1. Exacerbarea simptomatologiei urticariene în primele 3 – 7 zile de tratament implică administrarea glucortocoizilor sistemici. 2. Dacă simtomele persistă după 1 – 4 săptămâni se adaugă unul din următoarele medicamente: ciclosporina A, antihistaminice H2, dapsona, omalizumab.

În reacţiile cutanate după muşcături de insecte şi în cele provocate de unele plante (iederă), AH1 au efecte în general bune.Reacţiile alergice de tip III (boala serului) beneficiază de tratamentul cu AH1. Acestea au efect notabil asupra edemelor şi urticariei, dar influentează mai puţin febra şi artralgiile.

Efectele exprimate ale AH1pe s.n.c., extind considerabil arealul terapeutic al acestor medicamente.

Pentru efectul lor deprimant, sedativ, se utilizează în asociere cu alte medicamente, frecvent ca automedicaţie pentru realizarea sedării sau chiar pentru inducerea somnului (prometazina, difenhidramina, mepiramina). Tot ca sedative se indică în anesteziologie (mai ales fenotiazinele) pre- şi postoperator, ca adjuvante pentru

7

analgezie şi uneori în cursul travaliului. Efectul sedativ contribuie, parţial, la diminuarea pruritului.

Hidroxizina se utilizează ca şi tranchilizant în unele nevroze.Pentru efectul antivomitiv, prezent la etanolamine (anticolinergic) şi fenotiazine

(antidopaminergic şi anticolinergic) se indică în: kinetoze (difenhidramină, dimenhidrinat), sindrom Menière, vărsături de diverse etiologii (mai ales fenotiazinele).Unele etanolamine, prin efectele lor antimuscarinice (clorfenoxamina) au un efect minor antiparkinsonian.

Antihistaminicele H1 au un evident efect antipruriginos. Apare după administrare orală sau chiar locală. Se produce prin efect antihistaminic, efect anestezic local şi efect sedativ. Pentru efectul antipruriginos, AH1 se administrează sistemic, evitându-se, pe cât posibil, aplicarea locală (cutanată, oculară).Rar, AH1 se utilizează ca antitusive. Efectul antitusiv se realizează prin acţiuni antihistaminice H1, anticolinergice(M), anestezice locale, sedative. Deşi poate fi remarcabilă, acţiunea antitusivă are dezavantajul iritării căilor respiratorii, a ''uscăciunii'' acestora şi a blocării eliminării secreţiilor bronşice prin creşterea consistenţei acestora.

Conducerea tratamentului cu AH1•Deşi relativ omogene prin activitatea lor de blocare a receptorilor H1, AH1 (clasice ) posedă un remarcabil grad de diversitate a efectelor farmacologice şi sunt reprezentate printr-un număr mare de preparate ce pot fi alese de medic şi acceptate de pacient.• Având la îndemânã acest disponibil pentru selecţie, cei mai multi medici, familiarizaţi cu avantajele şi dezavantejele fiecărui AH1, aleg pentru diferiţii lor pacienţi, preparatul cel mai potrivit, în funcţie de situaţia clinică, de eficacitate şi de efectele adverse.•Pentru efecte rapide se preferă clorfeniramina.•Efecte de lungă durată se obţin după astemizol, terfenadină, cetirizină, loratadină.•În afecţiunile alergice, cele mai indicate sunt medicamentele cu specificitate maximă pe receptorii H1 şi cu efecte minime sau nule pe alţi receptori.•La pacienţii trataţi ambulator, ce execută activităţi solicitante se prescriu AH1 fără efecte deprimante pe sistemul nervos (antihistaminice ''de zi'', din ''noua'' generaţie).•Acţiunea sedativă prezentă la AH1 vechi (''de noapte'') este utilă în bolile cu prurit intens sau pentru inducerea somnului.•În kinetoze se preferă etanolaminele, piperazinele, fenotiazinele.•Pentru efectul antivomitiv se aleg fenotiazine şi piperazine.•La copii şi vârstnici se utilizează AH1 cunoscute pentru eficacitatea şi tolerabilitatea lor la aceste vârste.•Tratamentul cu AH1 poate avea o durată de zile, dar uneori de luni sau chiar de ani. În această situaţie se poate schimba un AH1 cu altul, din cauza:

- ineficienţei;- apariţiei unor efecte adverse semnificative;- apariţiei toleranţei.

AH1 sunt contraindicate în hipersensibilitatea specifică la medicament, în tratamentul ambulator la pacienţii cu activităţi ce implică atenţie şi coordonare motorie

8

importantă (conducători auto, dispeceri...), anterior efectuării testelor cutanate de hipersensibilitate.Se impune prudenţă în insuficienţele hepatică şi renală grave, în epilepsie, la copii şi vârstnici, dacă nu există o experienţă terapeutică anterioară cu medicamentul respectiv, la gravide (eventual, la femei, se recomandă tratament cu anticoncepţionale, pe perioada tratamentului cu AH1, pentru a evita sarcina).Nu sunt active în şocul anafilactic, angioedem şi au acţiune inconsistentă în astmul bronşic.

Clasificare AH1Se disting 6 clase chimice majore de AH1: alchilamine, etanolamine, etilendiamine, piperazine, piperidine, fenotiazine.

Alchilamine. Au acţiuni antihistaminice H1 specifice, efecte anticolinergice prezente. Sedarea

este moderată, dar apare relativ frecvent stimularea s.n.c. Principalii reprezentanţi sunt: feniramina, bromfeniramina, dextrobromfeniramina, clorfenamina (clorfeniramina), dextroclorfeniramina. Unii derivaţi ciclici pot fi asimilaţi alchilaminelor: dimetindena, triprolidina, fenindamina, azelastina.

Etanolamine. Se caracterizează prin sedare şi efecte antimuscarinice marcate. Fac parte din acest grup difenhidramina şi derivatul său, dimenhidrinat, ambele medicamente cu efecte remarcabile în kinetoze. Sunt utilizate de asemenea:bromdifenhidramina, clorfenoxamina, etoloxamina, feniltoloxamina, carbinoxamina şi doxilamina. Derivatii ciclici următori sunt similari etanolaminelor: clemastina, setastina, octastina.

Etilendiamine. Au printre cele mai specifice acţiuni AH1. Efectele sedative sunt relativ reduse, activitatea anticolinergică minimă.Dintre efectele adverse se remarcă cele pe aparatul digestiv: dureri epigastrice, greţuri, inapetenţă. Fenbenzamina, mepiramina (pirilamina), cloropiramina, tripelenamina, clemizol, antazolina, sunt printre cele mai cunoscute etilendiamine.

Piperazine. Reprezintă acest grup:ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclozina, buclizina, oxatomida. Cetirizina nu are efecte sedative. Cinarizina şi flunarizina au multiple alte acţiuni farmacodinamice (blocanţi canale de calciu). Piperidine. Fac parte din această clasă numeroase medicamente sedative: azatadina, acrivastina, bamipina, ciproheptadina, ketotifena, pizotifena.Este clasa de antihistaminice H1 cu cei mai numeroşi reprezentanţi ai antihistaminicelor ''de zi'' (loratadina, terfenadina, astemizol, ebastina, carebastina, cabastina). Levocastina se aplică local. Fexofenadina şi levoloratadina sunt considerate antihistaminice de generaţia a III-a, lipsite de efecte aritmogene cardiace.

Fenotiazine. Fenotiazinele ca şi grup terapeutic se încadrează printre medicamentele neuroleptice. Au acţiuni farmacodinamice multiple: antihistaminice (AH1), anticolinergice (M si N), antiserotoninice, alfa-adrenolitice, anestezice locale. Unele dintre ele au marcate efecte AH1: prometazina, alimemazina, dietazina, mechitazina, trimeprazina.

Antihistaminice recenteBilastina

9

Bilastina este un antihistaminic H1 nou, din generaţia a II-a fără acţiune sedativă pe sistemul nervos central. Bilastina se diferenţiază de alte antihistaminice H1 prin metabolizare nesemnificativă. Nu interacţionează cu sistemul CYP 450. Bilastina este un substrat bun pentru glicoproteinele P, ceea ce îi limitează pătrunderea în sistemul nervos central. Bilastina acţionează rapid şi are o durată lungă de acţiune. Se indică în tratamentul bolilor alergice: rinita şi urticaria acută şi cronică. Eficacitatea este cel puţin similară cu a altor anithistaminice de generaţia a II-a la doze de 10 – 20 mg o dată pe zi. Lipsită de efecte pe sistemul nervos central, bilastina nu potenţează efectele alcoolului şi lorazepamului decât la doze mari. Bilastina are însă interacţiuni cu medicamentele care inhibă glicoproteinele P intestinale, cum ar fi ketoconazol şi sucul de grapefruit.

Rupatadina Rupatadina este un antihistaminic H1 selectiv, fără acţiune sedativă, cu durată lungă de acţiune,

administrându-se o singură dată pe zi. Rupatadina este un antialergic dual, blocând pe lângă receptorii H1 şi receptorii pentru PAF. De asemenea, în profilul antialergic se încadrează inhibiţia degranulării mastocitare, inhibiţia migrării neutrofilelor şi eozinofilelor şi inhibiţia eliberării citokinelor. Rupatadina nu are efecte sedative la dozele eficace ca antialergic, nu alterează performanţele psihomotorii, nu influenţează capacitatea de conducere auto şi nu prelungeşte intervalul QT pe electrocardiogramă.. Rupatadina, prin metabolizare, generează derivaţi numeroşi, unii dintre ei reţinând efectele antialergice. Rupatadina se administrează în doze unice zilnice de 10 – 20 mg şi este tot atât de eficace ca şi ebastina, cetirizina, loratadina şi desloratadina. Efectele antialergice apar rapid. Indicaţiile principale sunt în rinita alergică şi în urticarie, mai ales în cea cronică.

10

D DERMATOLOGICED04 ANTIPRURIGINOASE, INCLUSIV ANTIHISTAMINICE, ANESTEZICE ETC.D04A ANTIPRURIGINOASE, INCLUSIV ANTIHISTAMINICE,

ANESTEZICE ETC.D04AA Antihistaminice pentru uz topicD04AA01 TonzilaminaD04AA02 MepiraminaD04AA03 TenalidinaD04AA04 TripelenaminaD04AA09 CloropiraminaD04AA10 PrometazinaD04AA12 TolpropaminaD04AA13 DimetindenaD04AA14 ClemastinaD04AA15 BamipinaD04AA22 IsotipendilD04AA32 DifenhidraminaD04AA33 Difenhidramina metilbromurăD04AA34 Clorfenoxamina

R APARATUL RESPIRATORR01 PREPARATE NAZALER01A DECONGESTANTE ŞI ALTE PREPARATE NAZALE PENTRU UZ

TOPICR01AC Preparate antialergice, exclusiv corticosteroiziR01AC01 Acid cromoglicicR01AC02 LevocabastinaR01AC03 AzelastinaR01AC04 AntazolinaR01AC05 Acid spaglumicR01AC06 TonzilaminaR01AC07 NedocromilR01AC51 Acid cromoglicic, combinaţii

R03 MEDICAMENTE PENTRU BOLILE OBSTRUCTIVE ALE CĂILOR

RESPIRATORII

R03B ALTE MEDICAMENTE PENTRU BOLILE OBSTRUCTIVE ALE CĂILOR

RESPIRATORII, INHALANTE

R03BC Preparate antialergice, exclusiv corticosteroiziR03BC 01 Acid cromoglicicR03BC 03 Nedocromil

11

R03D ALTE MEDICAMENTE PENTRU BOLILE OBSTRUCTIVE ALE CĂILOR RESPIRATORII, SISTEMICER03DX Alte medicamente pentru bolile obstructive ale căilor respiratoriiR03DX01 Amlexanox

R05 PREPARATE PENTRU TUSE ŞI PENTRU RĂCEALĂR05D ANTITUSIVE, EXCLUSIV COMBINAŢII CU EXPECTORANTER05DB Alte antitusiveR05DB21 Cloperastina

R06 ANTIHISTAMINICE PENTRU UZ SISTEMIC

R06A ANTIHISTAMINICE PENTRU UZ SISTEMIC

R06AA ETERI AMINOALCHILICI

R06AA01 BromazinaR06AA02 DifenhidraminaR06AA04 ClemastinaR06AA06 ClorfenoxaminaR06AA07 DifenilpiralinaR06AA08 CarbinoxaminaR06AA09 DoxilaminaR06AA52 Difenhidramina, combinaţiiR06AA54 Clemastina, combinaţiiR06AA56 Clorfenoxamina, combinaţiiR06AA57 Difenilpiralina, combinaţii

R06AB Alchilamine substituiteR06AB01 BromfeniraminaR06AB02 DexclorfeniraminaR06AB03 DimetindenaR06AB04 ClorfenaminaR06AB05 FeniraminaR06AB06 DexbromfeniraminaR06AB 07 TalastinaR06AB51 Bromfeniramina, combinaţiiR06AB52 Dexclorfeniramina, combinaţiiR06AB54 Clorfenamina, combinaţiiR06AB56 Dexbromfeniramina, combinaţii

R06AC Etilendiamine substituiteR06AC01 MepiraminaR06AC02 HistapirrodinaR06AC03 CloropiraminaR06AC04 TripelenaminaR06AC05 Metapirilena

12

R06AC06TonzilaminaR06AC52 Histapirrodina, combinaţiiR06AC53 Cloropiramina, combinaţii

R06AD Derivaţi de fenotiazinăR06AC01 AlimemazinaR06AC02 PrometazinaR06AC03 TietilperazinaR06AC04 MetdilazinaR06AC05 HidroxietilprometazinaR06AC06 TiazinamR06AC07 Mechitazina (Mequitazine)R06AC08 OxomemazinaR06AC09 IsotipendilR06AC52 Prometazina, combinaţiiR06AC55 Hidroxietilprometazina, combinaţii

R06AE Derivaţi de piperazinăR06AE01 BuclizinaR06AE03 CiclizinaR06AE04 ClorciclizinaR06AE05 MeclozinaR06AE06 OxatomidaR06AE07 CetirizinaR06AE09 LevocetirizinaR06AE51 Buclizina, combinaţiiR06AE53 Ciclizina, combinaţiiR06AE55 Meclozina, combinaţii

R06AK Combinaţii ale antihistaminicelor

R06AX Alte antihistaminice pentru uz sistemic

R06AX01 BamipinaR06AX02 Ciproheptadina

13

R06AX03 Tenalidina R06AX04 FenindaminaR06AX05 AntazolinaR06AX07 TriprolidinaR06AX08 Pirrobutamina (pyrrobutamine)R06AX09AzatadinaR06AX11 AstemizolR06AX12 TerfenadinaR06AX13 LoratadinaR06AX15 MebhidrolinaR06AX16DeptropinaR06AX17 KetotifenaR06AX18AcrivastinaR06AX19 AzelastinaR06AX21 Tritocalina (tritoqualine)R06AX22 EbastinaR06AX23 PimetixenaR06AX24 EpinastinaR06AX25 MizolastinaR06AX26 FexofenadinaR06AX27 DesloratadinaR06AX28RupatadinaR06AX53 Tenalidina, combinaţiiR06AX58 Pirrobutamina, combinaţii

S01GX ORGANE DE SIMŢS01GX OFTALMOLOGICE S01G DECONGESTANTE ŞI ANTIALERGICES01GX Alte antialergiceS01GX01 Acid cromoglicicS01GX02 LevocabastinaS01GX03 Acid spaglumicS01GX04 NedocromilS01GX05 Lodoxamida S01GX06 EmelastinaS01GX07 AzelastinaS01GX08 KetotifenaS01GX09 Olopatidina S01GX10 EpinastinaS01GX51 Acid cromoglicic, combinaţii

ANTIHISTAMINICE H2 (AH2)

14

AH2 sunt substanţe bazice, derivaţi de imidazol, furan, tiazol şi alţi heterocicli. Au apărut ulterior antihistaminicelor H1. Selectivitatea blocării receptorilor H2 este remarcabilă. Dintre AH2, cimetidina, ranitidina, famotidina şi nizatidina sunt larg utilizate în lumea întreagă. Mai nou apărută în arsenalul terapeutic este roxatidina. Acţiunea farmacologică cea mai importantă constă în inhibiţia secreţiei gastrice acide. Eficacitatea deosebită şi siguranţa în utilizare au impus AH2 ca medicamente de prim rang în patologia stărilor însoţite de hipersecreţie gastrică. Indicate la milioane de pacienţi cu boală ulceroasă, cimetidina şi ranitidina, cele mai prescrise AH2, sunt de ani de zile în topul celor mai vândute medicamente.

Calea de administrare orală este cea mai utilizată. La nevoie se pot administra i.m. sau i.v. Absorbţia este rapidă după administrare internă, dar biodisponibilitatea este redusă datorită primului pasaj hepatic (cu excepţia nizatidinei). Antiacidele pot reduce absorbţia cimetidinei. Legarea de proteinele plasmatice este joasă. Metabolizare importantă la nivel hepatic (cu excepţia nizatidinei). Cimetidina inhibă sistemul enzimatic al citocromului P450, celelalte AH2 au efect redus (ranitidina) sau nul asupra acestuia. Trec prin placentă şi în lapte. Eliminarea se face preponderent pe cale renală prin ultrafiltrare şi secreţie tubulară. Cimetidina şi ranitidina intră în competiţie cu creatinina şi cu unele medicamente bazice (teofilină, procainamidă) pe transportul tubular, crescând valorile serice ale acestora.

AH2 antagonizeazã in vitro şi in vivo acţiunile histaminei pe receptorii H2: stimularea secreţiei gastrice acide, componenta tardivã a răspunsului vasodilatator, stimularea cardiacă (inotropism şi cronotropism pozitive), efectul imunodepresor. AH2 utilizaţi terapeutic sunt antagonişti compleţi. Efectul de blocare pe receptorii H2 este competitiv ( reversibil) la majoritatea AH2. Derivaţii de piperidină au în schimb, acţiune de tip ireversibil.

AH2 scad volumul şi aciditatea secreţiei gastrice. Este afectată primordial secreţia acidă bazală (efecte mai reduse pe secreţia nocturnă), secreţia declanşată de alimente sau stimulată prin histamină. Inhibă parţial efectele secretorii gastrice ale acetilcolinei, gastrinei, insulinei şi metilxantinelor. Secreţia de pepsinogen este redusă ca urmare a scăderii volumului secretor. Concomitent inhibă secreţia factorului intrinsec Castle, fără să modifice relevant absorbţia vitaminei B12. Ca urmare a scăderii acidităţii intragastrice, AH2 pot creşte gastrinemia. AH2 au influenţă nesemnificativă asupra secreţiei pancreatice exocrine, ca şi asupra altor secreţii exocrine.Nu influenţează funcţia sfincterului esofagian inferior şi golirea gastrică (excepţie nizatidina).AH2 au efect aditiv cu AH1 în antagonizarea vasodilataţiei histaminice.Fiind atât de mult utilizate, AH2 sunt printre cele mai bine monitorizate medicamente în planul farmacovigilenţei. AH2 sunt medicamente cu toxicitate redusă. Reacţiile adverse sunt rare, de obicei lipsite de gravitate, necesită foarte rar reducerea dozelor sau întreruperea tratamentului şi de regulă dispar la oprirea administrării medicamentelor. Efectele adverse apar ca şi consecinţă a reacţiilor de hipersensibilizare, a efectelor de tip blocant pe receptorii H2 (cele generate de hiposecreţia gastrică, efectele cardiovasculare), a efectelor endocrine şi a interacţiunilor medicamentoase. Cele mai des observate efecte nedorite sunt cele pe sistemul nervos central, pe tractul digestiv, iar în cazul cimetidinei efectele endocrine şi interacţiunile medicamentoase.

15

Reacţiile alergice sunt rare, de cele mai multe ori de gravitate redusă, deşi au un spectru destul de larg (anafilactice, cutanate, hematologice, foarte rar hepatice şi renale).

Hipoaciditatea sau anaciditatea gastrică implică riscuri cancerigene şi de infecţii digestive. La ora actuală pare suficient de argumentată afirmaţia că AH2 nu favorizează apariţia unor cancere, dar se impune continuarea studiilor clinice în acest domeniu. Hipergastrinemia explică apariţia toleranţei şi reactivarea simptomatologiei la întreruperea bruscă a tratamentului. Tulburările nervoase sunt printre cele mai des menţionate efecte adverse. Apar mai frecvent după doze mari, la vârstnici, în insuficienţele renalã şi hepatică, la pacienţii în stare critică. Constau în stări de confuzie, comportament bizar, halucinaţii, manifestări paranoice, convulsii, mişcări coreiforme, sindrom de trunchi cerebral reversibil (tulburări auditive, de vedere, disartrie, parestezii).

Modificările endocrine prezente la cimetidină, sunt mult mai rare la ranitidină şi foarte rare sau neobservate la celelalte AH2. Se observă mai frecvent la bărbaţi si constau în oligospermie, ginecomastie, reducerea libidoului, impotenţă. Aceste simptome au fost corelate cu efectele produse de cimetidină pe sistemele hormonale: blocarea receptorilor pentru androgeni, eliberarea de prolactinã şi inhibiţia metabolizãrii estradiolului.

Efectele adverse cardiovasculare se observã rar, mai ales dupã administrare i.v. Se manifestă prin tahicardie dar şi bradicardie, bloc A-V, hipotensiune arterialã.

Efectele adverse prin interacţiuni medicamentoase sunt notabile pentru cimetidină. Prin inhibiţia a numeroase izoforme ale CYP450 potenţează efectele teofilinei şi cofeinei, ale antiaritmicelor (lidocaină, procainamidă), beta–blocantelor, benzodiazepinelor, anticonvulsivantelor (fenitoină, carbamazepină), anticoagulantelor orale.

Profilul terapeutic şi eficienţa clinică sunt asemănătoare pentru toate AH2. Potenţa este diferită. Este acceptată următoarea echivalenţă: cimetidină 0,8 g; ranitidină 0,3 g; nizatidină 0,3 g; famotidină 0,04 g.În tratament cronic apare fenomenul de toleranţă. Totodată întreruperea bruscă a tratamentului cu AH2 poate reactiva simptomatologia bolii ulceroase.

Indicaţiile terapeutice sunt determinate în primul rând de efectul antisecretor gastric. În ulcerul duodenal există mai multe modalităţi de administrare. O singură doză, seara la culcare, asigură vindecări în aproximativ 80% din cazuri după 4 săptămâni şi de 95% după 8 săptămâni de tratament. În ulcerul gastric durata tratamentului este similară, iar rata vindecării apropiată sau uşor mai redusă. Recurenţa în primul an după întreruperea tratamentului cu AH2 apare însă în proporţie de 60%-80%. Prevenirea acestor recurenţe se face prin administrarea unică, vesperală (bed-time) a AH2 cu doze reduse la jumătate, comparativ cu cele curative. AH2 se utilizează anterior intervenţiei chirurgicale sau în formele inoperabile de sindrom Zollinger – Ellison. Sunt necesare doze mari, în 4 prize zilnice. AH2 au fost utilizate în tratamentul ulceraţiilor medicamentoase şi al esofagitei de reflux (în acest caz fiind preferaţi inhibitorii pompei de protoni) şi preventiv în ulceraţiile de stres şi în sindromul de aspiraţie pulmonară.Cimetidina şi celelalte AH2 ameliorează eficacitatea AH1 în urticaria cronică, în mastocitoză şi în sindromul carcinoid gastric.Investigaţional, cimetidina a fost utilizată în intoxicaţia acută cu paracetamol şi în hemoliza şi methemoglobinemia după dapsonă (pentru efectele de inhibitor pe sistemul CYP 450).

16

Contraindicaţii (prudenţă): alergie specifică, sarcină, vârstnici, insuficienţă renală şi insuficienţă hepatică, asocieri medicamentoase riscante. Principalele medicamente AH2

1.CIMETIDINA (ALTRAMETR,EMIDINR, CIMEHEXALR, HISTODILR

TAGAMETR) Primul AH2 larg utilizat; reprezintă prototipul clasei.

2.RANITIDINA (ULCORAN+, ULTIDINR, GERTOCALMR, ZANTACR) Potenţa ranitidinei este mai mare decât a cimetidinei.Durata de acţiune mai lungă. Ranitidine Bismutrex (complex al ranitidinei cu citratul de bismut) este indicatã în tratamentul complex (tripla terapie) în infecţia cu Helicobacter pylori.

3.FAMOTIDINA (FAMOGASTR, GASTROSIDINR,QUAMANTELR,ULFAMIDR). Potenţă mai exprimată comparativ cu cimetidina şi ranitidina.

4.NIZATIDINA (AXIDR). Inhibă colinesteraza. Stimulează activitatea contractilă gastrică şi scurtează timpul de golire gastrică. Produce uşoară bradicardie şi scade debitul cardiac.

5.ROXATIDINA(ROXANER). Este considerată inhibitor ireversibil al receptorilor H2

A TRACT ALIMENTAR ŞI METABOLISMA02 MEDICAMENTE PENTRU TRATAMENTUL ACIDITĂŢIIA02B MEDICAMENTE PENTRU BOALA ULCEROASĂ ŞI REFLUXUL GASTRO-ESOFAGIANA02BA Antagonişti ai receptorilor H2

A02BA01 CimetidinaA02BA02 RanitidinaA02BA03 FamotidinaA02BA04 NizatidinaA02BA05 NiperotidinaA02BA06 RoxatidinaA02BA07 Ranitidina bismut citratA02BA08 LafitidinaA02BA51 Cimetidina, combinaţiiA02BA53 Famotidina, combinaţii

17