HEPATITE CRONICEHEPATITE CRONICE

DEFINITIE Sindrom clinico-patologic având multiple etiologii, caracterizat prin :• inflamatia cronica a parenchimului hepatic, • necroza hepato-celulara si • adesea fibroza hepatica

care persista fara ameliorare cel putin 6 luni.

CLASIFICARE ETIOLOGICA• HC virale tip B / B+D / C• Hepatita autoimuna (HAI)• Hepatita medicamentoasa• Hepatite asociate cu deficite metabolice (Boala Wilson, deficitul de alfa 1-AT)• Hepatita alcoolica• Hepatita criptogenetica (idiopatica)

In definirea hepatitei cronice NU intra:• Ciroza biliara primitiva (PBC)• Colangita sclerozanta (PSC)• Colangita autoimuna pot prezenta aspecte clinice si histologice de hepatita cronica

• Printre cauzele de hepatita cronica este inclus in mod impropriu alcoolul, care provoaca o hepatita progresiva cu particularitati histologice diferite de hepatitele cronice.

NOUA TERMINOLOGIE• Se recomanda precizarea obligatorie a etiologiei care sa permita aplicarea tratamentului SPECIFIC. • Biopsia hepatica este in continuare utilizata pentru determinarea gradului de activitate si a stadiului in care se afla hepatita.• Diagnosticul final va include:

• ETIOLOGIA• GRADUL• STADIUL

• Gradul - apreciaza activitatea necroinflamatorie- defineste severitatea bolii• Stadiul - reflecta extinderea fibrozei- indica progresivitatea bolii.

• Pe mai multe biopsii seriate de la acelasi pacient, gradul HC poate creste sau scadea, in timp ce stadiul HC este de obicei, dar nu invariabil, progresiv.• Este necesar un sistem de scor semicantitativ de evaluare numerica a modificarilor histologice.

1

SISTEME DE SCORSEMICANTITATIV PENTRU HEPATITELE CRONICE• Knodell et al. 1981• Scheuer 1991• Ludwig 1993• Bianchi si Godat 1994• Ishak et al. 1995• Metavir

Knodell et al. 1981• Inflamatie periportala cu sau fara bridging necrosis 0 – 10• Degenerare intralobulara si necroza focala 0 – 4• Inflamatie portala 0 – 4• Fibroza 0 – 4TOTAL 0-22

Ishak et al. 1995• Hepatita de interfata periportala sau periseptala 0 - 4• Necroza confluenta 0 - 6 • Necroza focala, apoptoza si inflamatie focala 0 - 4 • Inflamatie portala 0 - 4• Fibroza/ciroza 0 – 6PUNCTAJ MAXIM POSIBIL 24

Grupul francez METAVIR• Necroza parcelara periportala sau periseptala 0-3• Necroza lobulara focala 0-2• Inflamatia portala sau septala 0-3• Fibroza in spatiile porte 0-4• Steatoza 0-3Total 15

GRADUL • Se masoara prin Indexul de Activitate Histologica (HAI) ce insumeaza scorurile leziunilor necro-inflamatorii, dupa cum urmeaza: • HAI Grad 1-3 HC minima 4-8 HC usoara 9-12 HC moderata 13-18 HC sevara STADIUL • Este dat de scorul fibrozei:• Scor Stadiu 0 Absenta fibrozei

2

1 Fibroza usoara 2 Fibroza moderata 3 Fibroza severa 4 Ciroza

MANIFESTARI CLINICE COMUNE• Hepatitele cronice realizeaza un tablou clinic comun, cu anumite particularitati in functie de etiologie.• Boala poate fi asimptomatica mult timp.

Subiectiv• sd. asteno-adinamic• sd. dispeptic de tip dispepsie gazoasa sau de staza, inapetenta, intolerante alimentare• hepatalgii postprandiale sau de efortObiectiv• hepatomegalie cu consistenta de organ sau usor crescuta, cu suprafata neteda, sensibila• frecvent splenomegalie• posibil: icter, sd. endocrin (stelute vasculare), manifestari hemoragipare (purpura, echimoze)

INVESTIGATII PARACLINICE• 1. Sd.de citoliza :

- Transaminaze (TGO, TGP), LDH, Sideremie• 2. Sd. de colestaza :

- Bilirubina T, D, I, F. Alc., GGT, LAP, 5NT• 3. Sd. hepatopriv- Albumina, TQ, Colinesteraza• 4. Sd. inflamator-imunologic- Gamaglobuline, Imunograma, Auto Ac.• 5. Sd. Mezenchimal – Tymol• 6. Analize pt. depistarea etiologiei :

Markerii virali, Sideremie, Cupremie, Cuprurie, Ceruloplasmina, Alfa 1 – AT• 7. Teste imagistice• 8. Punctie biopsie hepatica

HEPATITA CRONICA VIRALA TIP B

Virusul Hepatitei B (VHB):• ADN virus (atat dublu, cat si monocatenar)

3

• fam. Hepadnavirus • Structura - anvelopa externa unde este expus AgHBs (mic, mijlociu, mare)- nucleocapsida interna ce contine AgHBc, AgHBe (rezultat prin clivajul AgHBc), ADN viral, ADN polimeraza- AgHBx - implicat in sinteza de AND si in aparitia cc. hepatocelularGenomul VHB• gene ale proteinelor structurale• gene pentru AND polimeraza• gena pentru AgHBx• Regiunea pre-S din genom proteinele pre-S apartinand AgHBs, cu rol in atasarea virusului de hepatocit.• Regiunea pre-c din genom AgHBc

Semnificatia clinica a markerilor VHB• AgHBs

- prezent in infectia acuta sau cronica- persistenta > 6 luni indica cronicizarea

- exista atat in ser cat si in hepatocit• Ac. Anti-HBs

- indica imunitatea• AgHBc

- nu exista in forma circulanta- poate fi detectat prin PBH• IgM anti-HBc

- crescut in infectia acuta / acutizari ale infectiei cronice• Markeri ai replicarii virale si ai infectivitatii:- AgHBe- ADN viral- ADN-polimeraza

Virusuri mutante• Mutatii in regiunea pre-c

inhiba expresia AgHBe pacienti infectati sunt AgHBe (-), desi pot fi infectanti

Patogenie• VHB nu este direct citopatic. • Afectarea hepatica este cauzata de raspunsul imun celular distructia hepatocitelor infectate care exprima antigene ale VHB la suprafata lor.

EPIDEMIOLOGIE Prevalenta infectiei cronice cu VHB:

4

• < 2% : America de Nord, Europa de Vest, Australia, Noua Zeelanda, Partea de sud a Americii de Sud• 2-7% : Europa de Est, Fosta Uniune Sovietica, Asia Centrala, Japonia, Israel, Partea de nord a Americii de Sud• 8-15% : Asia de sud-est, China, Orientul mijlociu, Africa• 6,5%: Constanta (donatori sgv.)

Mod de transmitere• sange sau produse sangvine• contact sexual• droguri i.v.• mama-fat

• Riscul de a face Hepatita acuta B dupa un contact infectant depinde de:– marimea inoculului– starea de infectivitate a inoculului (prezenta sau nu a markerilor de replicare virala si de infectivitate)

• La adult, infectia cu VHB determina o hepatita acuta care nu are o expresie clinica in 60-70% dintre subiectii infectati.• Restul pacientilor fac forme simptomatice care sunt de obicei autolimitate si rareori pun probleme deosebite.Probabilitatea cronicizarii dupa HA tip B• 90% la nastere• 5-10% la adulti

• la adulti, c.m.m. cazuri apar la pacienti fara HA clinic recunoscuta in antecedenteInfectia cronica cu VHB poate imbraca formele:• Hepatita cronica B (de diferite grade histologice)• Purtatori cronici asimptomatici de AgHB• Aproximativ 10-30% din HC tip B progreseaza catre ciroza, desi acest fapt este de obicei insidios si poate dura 5-20 ani. • Ceilalti realizeaza seroconversia partiala si raman purtatori de AgHBs.• Pe fondul cirozei sau la purtatori se dezvolta intr-o proportie nedeterminata carcinom hepatocelular.

HEPATITA CRONICA BDEFINITIE• inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni,• cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB.

Gradul afectarii hepatice = variabil• absent - purtatori asimptomatici• usor – (HC persistenta)

5

• sever – (HC activa)

Manifestari clinice• spectru clinic variabil: infectie asimptomatica afectare severa• debut insidios - oboseala - stare de rau, inapetenta• icter intermitent / persistent

Complicatii• CH (ascita, edeme, HDS prin efractie de varice, E-p hep, hipersplenism)• HCC• Depunere de CIC extrahepatic (artralgii, artrite, purpura, GN, vasculita generalizata - PAN)

Manifestari paraclinice• Sd. de citoliza : TGP, TGO• Sd. de colestaza : Bilirubina, FA• Sd. Hepatopriv : hipoalbuminemie, prelungirea TQ• Sd. Imunologic : H.gamaglobulinemie, AutoAc (dar nu asa frecventi ca in HAI)• Markeri virali

PARTICULARITATI• Anamneza (expunere virala)• Manifestari clinice variabile• Hepato +/- splenomegalie• Aminotransferaze crescute• AP : “ground glass hepatocytes” (hepatocite “in sticla mata”)

CRITERIU DE DIAGNOSTIC• SEROLOGIE VHB POZITIV(AgHBs, Ag HBe, AND-VHB)

Tratament1. Interferon alfa, 5 M.U. x 3 / sapt. (6-12 luni)• Rezultat: seroconversia in 40% cazuri; concomitent: ameliorare histologica.• Recaderile sunt rare (1-2%).Complicatii ale terapiei cu interferon• Sd. pseudogripal• Supresie medulara (L-p, Tb-p)• Labilitate emotionala (iritabilitate, depresie) • Reactii autoimune (tiroidita autoimuna)• Diaree• Alopecie • Etc.2. Corticosteroizii – contraindicati

6

3. Transplant hepatic - la pacientii in stadiu terminal

HC TIP B+D• HDV = virus defectiv care necesita prezenta HBV pentru replicare • Foloseste proteinele de suprafata ale HBV pentru invelisul virionului delta

DEFINITIE: Inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza

hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni,• Cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB si D

Dg. infectiei• Detectarea HDV-RNA sau AgHD in ser sau in tesutul hepatic• Screening: Ac Anti-HDV seric

Gravitatea infectiei cu HDV Depinde de momentul infectiei:• Coinfectia cu HBV / HDV

infectia acuta are curs variabil; cronicizare in 2% cazuri

• Suprainfectia HDV la un pacient deja infectat cu HBV infectie ac. severa cu HDV; cronicizare = 70-80% pacienti

Manifestari clinice + paraclinice• = similare cu HC tip B• De regula este o HC activa + / - ciroza• Evolutia HC tip D poate fi foarte rapida

PARTICULARITATI• anamneza (expunere virala)• manifestari clinice variabile• hepato +/- splenomegalie• aminotransferaze crescute• elemente de insuficienta hepatica

CRITERIU DE DIAGNOSTIC• SEROLOGIE VHD+VHB POZITIVA

Tratament• Imprecis definit• Interferon alfa in doze mari (9/10 M.U. x 3 / sapt., 12 luni)- Rezultat : pana la 50% cazuri raspuns sustinut

7

• CS : contraindicati• Transplant hepatic : in stadiul terminal

Virusul hepatic C• Identificat in 1989• Este raspunzator de 90% din hepatitele posttransfuzionale NANB

Structura virusului hepatic C• Virus ARN monocatenar din fam. Flaviviridae• Anvelopa lipidica• Mai multe tipuri cu raspandire diferita, raspuns terapeutic diferit

Depistarea (diagnosticul) infectiei:• Ac. AntiVHC – ELISA generatia a II-a, a III-a- RIBA generatia a II-a, III-a)• ARN viral (PCR)

Cai de transmitere si grupe de risc:• Parenteral• Sexual (rar)• Perinatal (rar)• Intrafamilial (?)

Prevalenta infectiei• Europa de Nord, SUA : 0-1,6%• Europa de SUD-EST, Asia : 1,7-1,9%• Africa : 1,9-5,2%

Hepatita acuta C• In general asimptomatica• Risc de cronicizare > 60%

din care 40-60% vor dezvolta CH in 7-20 ani din care 20% vor face Cc. Hepatic.

DEFINITIE• Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica• Cronicizare dupa hepatita acuta C > 60% cazuri.• Multe cazuri identificate la pacienti asimptomatici, fara istoric de HA.

8

• Dintre pacientii asimptomatici cu Ac. anti-HCV +, chiar cand transaminazele sunt normale, 30-50% au aspect de HC pe PBH.• HC tip C tinde sa aibe o evolutie foarte lenta si insidioasa

MANIFESTARI CLINICE • Similare cu cele descrise la HC tip B• Oboseala = c.m. frecvent simptom• Icterul = rar• Complicatiile extrahepatice = mai rare, cu exceptia crioglobulinemiei mixte “esentiale“

MANIFESTARI PARACLINCE• Similare cu cele descrise la HC tip B• Transaminazele au o evolutie mai fluctuanta (caracteristica) si au valori mai mici• Auto Ac. (anti-LKM)

PATICULARITATI• anamneza (expunere virala)• manifestari clinice variabile, indolente• hepato +/- splenomegalie• aminotransferaze +/- crescute• AP : modificari inflamatorii blande, steatoza, colangita non-supurativa, agregate

limfoide

CRITERIU DIAGNOSTIC • SEROLOGIE VHC POZITIVA :

Ac anti-VHC, ARN-VHC (RT-PCR) • Overlap HAI• Imunodeprimati• Anti-VHC negativi+anamneza evocatoare

TRATAMENT• Interferon alfa, 3 M.U. x 3 / sapt, 12-18 luni- Raspuns : 50% cazuri recaderi = 50%

Raspuns sustinut < 25% cazuri Peg-Interferon alfa2a 180mcg/sapt

+ Ribavirina 800-1000 mg/zi, 12 luni Raspuns sustinut = 40-80 % cazuri

Peg-Interferon alfa2b 1.5mcg/kgc/sapt + Ribavirina 800-1200 mg/zi, 12 luni

Raspuns sustinut = 40-80 % cazuri

9

• CS - contraindicati

• Transplant hepatic- stadiile terminale

HEPATITA CRONICA CU ETIOLOGIE VIRALA MIXTA

DEFINITIE : Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC/VHB±VHD, cu potential

evolutiv/asociere cu ciroza hepatica

PARTICULARITATI• Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala • Manifestari clinice variabile • Aminotransferaze crescute• Histopatologic : infiltrat inflamator• Modularea cursului evolutiv datorita asocierii virale

CRITERIU DIAGNOSTIC SEROLOGIE POZITIVA PENTRU ASOCIEREA VIRALA • VHB+VHC+VHD• VHB+VHC

HEPATITA CRONICA NECLASIFICABILA CA VIRALA/AUTOIMUNA

DEFINITIE• Inflamatie cronica determinata viral sau autoimun, fara a se putea distinge elementele de diagnostic caracteristice celor doua afectiuni• “criptogenetica”?• posibil alte virusuri (VHG)?

PARTICULARITATIVariate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala • manifestari clinice variabile, • aminotransferaze crescute, • histologic: infiltrat inflamator• modularea cursului evolutiv datorita asocierii virale

CRITERIU DE DIAGNOSTIC Serologie negativa atat pentru markerii virali cat si pentru autoanticorpi.

HC INDUSE DE MEDICAMENTE

DEFINITIE

10

• Boli inflamatorii ale ficatului cu durata mai mare de 6 luni care au ca mecanism actiunea toxica directa a medicamentelor sau prin intermediul unor metaboliti, precum si o reactie idiosincrazica la medicamente si metaboliti.

PARTICULARITATI• Anamneza pozitiva • Manifestari clinice variabile• Disparitia manifestarilor la intreruperea tratamentului• Biochimic: colestaza, aminotransferaze crescute• Histologic: colestaza, granuloame non-cazeoase, steatoza

CRITERII DE DIAGNOSTIC • Anamneza pozitiva + Rezolutia manifestarilor la intreruperea tratamentului• Esential: orice pacient cu icter sau functie hepatica alterata trebuie chestionat cu privire la expunerea la substante chimice sau medicamente• Sunt recunoscute 2 tipuri majore de hepatotoxicitatea chimica:

• (1) toxicitate directa• (2) idiosincrazie

HEPATITELE PRIN TOXICITATE DIRECTA• Apar cu o regularitate previzibila la pacienti expusi la agentul toxic• Este dependenta de doza• Perioada de latenta dintre expunere si aparitia injuriei hepatice = scurta (ore)• Exemple : CCl4, acetaminophen, tetraciclina, citostatice

HEPATITELE PRIN IDIOSINCRAZIE • Sunt imprevizibile• Nu sunt dependente de doza• Pot apare in orice moment al tratamentului sau putin dupa expunerea la agentul toxic• Pot apare manifestari extrahepatice de H.sensibilitate (rash, artralgii, febra, L-citoza, eozinofilie).• Mecanism imunologic (?)

HEPATITELE ASOCIATE CU DEFICITE GENETICE METABOLICE

BOALA WILSON

DEFINITIE Afectiune metabolica autosomal recesiva (Cr. 13) caracterizata prin anomalii ale

metabolismului cuprului ce determina tezaurizarea acestuia in tesuturi;

11

Depunerea hepatica a cuprului este asociata cu modificari de steato-hepatita cu potential evolutiv catre ciroza hepatica sau insuficienta hepatica fulminanta

PARTICULARITATI• Tineri• Antecedente HC pozitive pentru afectiuni hepatice/neuropsihice• Manifestari clinice variabile (icter, hepatomegalie, manifestari neuro-psihiatrice)

• Inel Kayser-Fleischer• Aminotranferaze si gamaglobuline crescute

• Histopatologic : depozite granulare de cupru (rodanina+), modificari inflamatorii, steatoza

CRITERII DE DIAGNOSTIC• Inel KAYSER-FLEISCHER• Granule rodanin +• Cupru > 250 micrograme/gram tesut hepatic uscat

DEFICITUL DE ALFA 1-AT• Defect genetic in metabolismul proteic cu transmitere autosomal recesiva.• Nivelul seric al alfa 1-AT = foarte scazut.• Poate determina hepatita cronica si ciroza hepatica.

DEFINITIE Afectiune genetic determinata (AR, legat de Cr. 14), caracterizata printr-o anomalie a

metabolismului proteic ce determina scaderea alfa-1 antitripsinei serice (potenta anti-proteaza), afectare hepatica si respiratorie cronica

PARTICULARITATI• Afecteaza copii/tineri• Manifestari clinice : colestaza, hepato-splenomegalie, afectiuni respiratorii cronice

(pneumopatie cronica obstructiva, emfizem)• Valori serice scazute ale alfa-1 AT (<25 micromoli/l)• Histologic : granule PAS + in citoplasma hepatocitelor

CRITERII DE DIAGNOSTIC• Valori Alfa-1 AT scazute• Modificari histologice caracteristice

HEMOCROMATOZA

DEFINITIE

12

Afectiune metabolica autosomal recesiva (Cr. 6) caracterizata prin anomalii ale metabolismului fierului: absorbtia excesiva a acestuia determina tezaurizarea tisulara si injuria tesuturilor interesate.

• Tezaurizarea hepatica este asociata cu modificari inflamatorii si fibroza, cu potential evolutiv catre ciroza hepatica.

PARTICULARITATI• Manifestari clinice sugestive: hepatomegalie, hiperpigmentare, diabet zaharat,

insuficienta gonadica, insuficienta cardiaca• Sideremie > 160 micrograme/dl• Saturatia transferinei > 90%• Aminotransferaze si teste functionale hepatice cvasi-normale• TC: hepatomegalie si tomodensitate > UH• Histologic : depozite de fier (coloratia Perls), fier tisular crescut, leziuni de fibroza,

modifocari inflamatorii blande

CRITERII DE DIAGNOSTIC• Sideremie crescuta• Saturatia transferinei crescute• Modificari histologice caracteristiceHEPATITA ETANOLICA

DEFINITIE Necroza hepatocitara, inflamatie caracterizata prin infiltrat neutrofilic si fibroza cu

distributie predilecta in zona peri-centrovenulara determinate de consumul cronic de etanol.

PARTICULARITATI• Face parte din spectrul “alcoholic liver disease” ce cuprinde steatoza si ciroza

hepatica• Consum cronic de etanol (>80g/zi, >8-10 ani)• Stigmate etilism cronic• Manifestari clinice variabile• Histologic : infiltrat acut neutofilic PMN intralobular, necroza hepatocitara• Fibroza perisinusoidala, pericelulara si perivenulara, corpii Mallory

CRITERII DE DIAGNOSTIC • Anamneza pozitiva• Absenta markerilor serologici pentru infectia virala B, C, D• Modificari histologice specifice

Mecanisme patogenice in HEPATITA ALCOOLICA • Efect toxic direct al alcoolului sau al produsilor sai intermediari (acetaldehida)• Activarea imunitatii• Stress oxidative

13

Aspecte histologice particulare• Steatoza• Corpusculi Mallory• Megamitocondrii, etc.

14