GUTAIntroducere Manifestrile aprute ca urmare a depunerii cristalelor de urat monosodic, reprezentate de inflamaia articular episodic sau persistent i de tofi, sunt recunoscute nc din antichitate, iar termenul de gut a fost ales pentru definirea acestor simptome. Acest termen a persistat pn n ziua de azi, ns descoperirea depozitelor cu cristale de urat monosodic a cptat un rol cheie n nelegerea bolii, iar inflamaia articular nu reprezint dect o consecin a acestor depozite. Dei putem include sub termenul de gut toate cazurile n care se identific depozite cu cristale de urat monosodic, chiar dac inflamaia articular nu a aprut, rmne de stabilit dac trebuie s restrngem acest termen la definiia sa original care se refer la manifestrile de artrit i tofi gutoi vizibili/palpabili sau s lrgim definiia pentru a include i cristalele de urat monosodic. n acest text se consider definiia largit a gutei. Publicaii recente i ghidurile de diagnostic i tratament pentru gut ale The European League Against Reumatism prezint un interes deosebit pentru aceast boal, ns numrul studiilor randomizate n domeniu este sczut (1), (2). Cu toate acestea, muli specialiti sunt de prere c boala este bine neleas din punct de vedere al fiziopatologiei i c exist un tratament foarte eficient n momentul de fa, ns de multe ori diagnosticul pare a fi unul nepotrivit, bazat pe interpretarea semnelor clinice i hiperuricemiei, care este lipsit de sensibilitate, iar tratamentul de multe ori este neadecvat. La toate acestea se adaug lipsa de urmrire a pacienilor dup externare, ceea ce face de multe ori din gut o surs de durere persistent i infirmitate (3).

Diagnosticul guteiIdentificarea cristalelor de urat monosodic Dup identificarea de Mc Carthy i Hollander a cristalelor de urat monosodic n lichidul sinovial din articulaiile inflamate, acesta a devenit standardul de aur n diagnosticul gutei (4). Artrita gutoas nu poate fi descris n absena cristalelor de urat monosodic i nici prezena acestora nu poate sugera alt afeciune. Tehnica analizei lichidului sinovial este una relativ simpl i poate fi nvat dup o perioad scurt de instruire. Dei cristalele se pot identifica prin microscopie optic, ele sunt puternic birefringente i pot fi uor identificate prin microscopia cu lumin polarizat. Cristalele de urat monsodic care au o birefringen puternic negativ i form acicular se pot diferenia de cristalele de pirofosfat de calciu dihidrat care au birefringen slab pozitiv i forma n general romboidal sau paralelipipedic (5). Se recomand recoltarea unei probe de lichid sinovial n cazul artropatiilor nediagnosticate pentru analiza cristalelor deoarece exist forme atipice de gut ce pot fi astfel nediagnosticate (1). Chiar i diagnosticul formelor tipice trebuie bazat pe analiza lichidului sinovial i identificarea cristalelor de urat monosodic. Pacienii cu gut, fiind asimptomatici majoritatea timpului, diagnosticul definitiv poate fi pus pe prezena cristalelor de urat monosodic n articulaiile normale care anterior au prezentat fenomene de artrit. Aspirarea lichidului sinovial de la nivelul primei articulaii metatarsofalangiene sau de la nivelul genunchiului este o metod simpl, bine tolerat (6). Absena cristalelor poate exclude guta la pacienii cu artrit i hiperuricemie, iar prezena lor n alte artrite indic coexistena a doua boli sau lipsa unui diagnostic corect (6). Dup nceperea terapiei pentru scderea nivelului seric de acid uric, cristalele de urat monosodic pot persista, iar dispariia lor este proporional cu durata bolii. La pacienii care prezint tofi gutoi palpabili, cristalele pot fi puse n eviden prin puncionarea acestora.

Limitele diagnosticului clinic Un diagnostic clar reprezint primul pas pentru o abordare terapeutic corect. Dup cum s-a artat mai sus, diagnosticul de gut este pus prin identificarea cristalelor de urat monosodic. n practica curent exist tendina de a pune diagnosticul de gut pe baza semnelor clinice specifice i hiperuricemiei. Aceast abordare este ns destul de nesigur din mai multe motive. Episoadele recurente de artrit acut la nivelul primei articulaii metatarsofalangiene sunt considerate caracteristice pentru gut, dar pot exista i alte cauze pentru aceast localizare a artritei: infecii, psoriazis, alte artropatii prin depunere de cristale (7), (8). Pe de alt parte, peste 50% din pacieni prezint artrit cu alt localizare, mai puin specific, pentru primul atac gutos: temporomandibular, acromioclavicular, sternoclavicular, manubriosternal, sacroiliac, simfiza pubian, coxofemural, coloana lombar, tenosinovita flexorilor cu sindrom de canal carpian, multe dintre ele trecnd neobservate de majoritatea clinicienilor (9), (10). Prezentrile poliarticulare, aditive sau mai puin acute nu sunt rare. n toate aceste condiii, detectarea cristalelor de urat monosodic din lichidul sinovial de la nivelul articulaiilor afectate este esenial pentru stabilirea diagnosticului de artrit gutoas atunci cnd nu exist o cauz clar. Hiperuricemia poate fi greit interpretat. Este asociat manifestrilor sindromului metabolic (hipertensiune arterial, rezisten la insulin, dislipidemie, obezitate abdominal) i, de cele mai multe ori, este asimptomatic. Doar 0,5% din brbaii cu nivel seric de acid uric ntre 7-8.9 mg/dl dezvolt gut la un an, aceast proporie crescnd la 4,9% dac acidul uric seric depete 9mg/dl (11). Oricum, nivelul de acid uric poate scdea n timpul atacului acut, ajungnd la valori normale n unele cazuri, cauza fiind, se pare, excreia renal crescut (12). Atacurile de gut pot fi frecvente cnd se iniiaz terapia hipouricemic i pot persista n orice moment din timpul tratamentului nainte s dispar cristalele de urat monosodic, n special dac nu s-a administrat colchicin profilactic. n toate aceste circumstane, apariia unei monoartrite nsoite de nivel seric normal al acidului uric poate dezorienta clinicianul care se bazeaz pe hiperuricemie n diagnosticul gutei.

Diagnosticul gutei noi perspective Dei nu poate fi recomandat n prezent drept alternativ la aspiratul din lichidul sinovial, ecografia a adunat multe dovezi privind capacitatea de a detecta depozite cu cristale precum i alte caracteristici specifice artropatiei gutoase, iar muli sunt de prere c poate reprezenta tehnica de diagnostic a gutei pe viitor. Publicaii recente au descris elementele ce par specifice artopatiei gutoase: imagine hiperecogen a suprafeei externe a cartilajului hialin aa numitul semn al dublului contur (13)-, zone hiperecogene n lichidul sinovial, aspect de tofi moi sau duri (14). Dac ecografia poate identifica pacienii cu gut, se poate considera o alternativ n diagnosticul acestei boli. Studiile fcute n acest sens au inclus pacienii cu boal veche. nainte de a se introduce n practica clinic, rmne de stabilit eficiena acestei metode n diagnosticul pacienilor cu prim atac gutos, fa de standardul de aur reprezentat de identificarea cristalelor de urat monosodic. O alt metod de viitor n diagnosticul gutei este reprezentat de tomografia computerizat. Un studiu recent, publicat n mai 2009 de Spitalului General din Vancouver, Canada, sugereaz faptul c tomografia computerizat care utilizeaz energie dual (DECT) ar putea schimba radical diagnosticul acestei boli. Investigaiile au confirmat gradul nalt de fidelitate oferit de acest metod n detectarea depozitelor de acid uric.

TratamentulObiectivele tratamentului Un prim obiectiv este reprezentat de eliminarea cristalelor de urat monosodic. Odat cu dispariia lor, inflamaia articular se remite, iar boala poate fi considerat vindecat. Nivelul seric de acid uric trebuie meninut n limite normale pe o perioad nedefinit pentru a evita formarea de noi cristale, cu reapariia bolii (15), (16). Tratamentul artitei este un alt pas important, avnd n vedere c poate aprea oricnd, chiar i dup nceperea tratamentului ,i poate persista att timp ct cristalele de la nivelul articulaiilor nu au fost dizolvate. Se face de asemenea profilaxia episoadelor de artrit cu medicamente antiinflamatoare ce reduc inflamaia uoar, subclinic, legat de prezena cristalelor de urat monosodic n articulaii. Cauza gutei trebuie atent evaluat, precum i alte condiii asociate, dintre care cea mai frecvent este sindromul metabolic sau componente ale acestuia: hipertensiunea arterial, dislipidemia, obezitatea, intolerana la glucoz, fiind necesar recunoaterea i tratarea lor.

Scderea uricemiei pentru eliminarea cristalelor de urat monosodic Principalul obiectiv al scderii uricemiei este eliminarea cristalelor de urat de la nivelul articulaiilor i altor esuturi. Date recente au dovedit c scderea sub 6 mg/dl a uricemiei duce la dispariia cristalelor de urat monosodic din articulaii precum i la o reducere rapid a dimensiunii tofilor gutoi (17). Potrivit acestor date, nivelul seric al acidului uric trebuie sczut sub 6 mg/dl i, cu ct atingem mai rapid acest int, cu att mai repede vor disprea depozitele cu cristale de urat. La pacienii cu gut de peste 10 ani, studiile demonstreaz c n 9 din 10 articulaii cristalele de urat dispar dup un an de terapie, iar la ceilali ntr-un interval de 18 luni. Nu exist un consens pentru iniierea terapiei dup primul atac gutos. Recomandrile au variat de la administrarea precoce sau temporizarea terapiei, pn la intervenia terapeutic n momentul cnd boala devine sever (creterea numrului de atacuri gutoase, prezena artritei cronice, apariia tofilor, a leziunilor radiologice sau a litiazei renale) (18).

Alopurinolul Este n prezent principalul medicament folosit pentru scderea nivelului seric de acid uric. Se folosete pe scar larg, este ieftin, iar pentru muli pacieni reprezint o modalitate sigur i eficient n tratamentul bolii. Alopurinolul este un analog purinic ce inhib competitiv xantinoxidaza, enzima care transform hipoxantina i xantina n acid uric, reducnd cantitatea de acid uric produs prin degradarea purinelor. Este rapid metabolizat n oxipurinol, iar efectul hipouricemic este datorat n mare msur acestui metabolit (19). Exist multe cazuri n care administrarea de alopurinol nu a condus la scderea nivelului seric de acid uric n limitele terapeutice, adic sub 6 mg/dl. n aceast situaie, eecul a fost datorat dozelor zilnice de 300 mg alopurinol. Doza maxim zilnic poate atinge 800 mg, iar dozele considerate eficiente sunt cuprinse ntre 450-600 mg/zi. Doza de 300mg/zi alopurinol sau chiar mai puin, n cazul insuficienei renale, a fost folosit n studii randomizate pentru a compara acest medicament cu altele de generaie mai nou. Exist studii care arat c doza de 300 mg/zi la pacieni cu nivel seric de acid uric ce depete 8 mg/dl a dus la scderea uricemiei sub 5 mg/zi n doar 21% din cazuri. Alt studiu arat c aceeai doz a dus la scderea nivelului seric de acid uric sub 6 mg/dl n 53% cazuri (20). Cnd doza zilnic a fost crescut la 450-600mg, cu o medie de 400mg, scderea uricemiei sub 6 mg a fost prezent la aproape toi subiecii. Punnd mpreun aceste date, se observ c doza de 300 mg/zi de alopurinol este de foarte multe ori insuficient n atingerea nivelului seric teraputic de acid uric. Sunt necesare noi studii pentru a stabilii o doz zilnic corect de alopurinol, cu att mai mult cu ct au aprut noi medicamente ce scad nivelul seric de acid uric la pacienii rezisteni la alopurinol. O cauz ce nu trebuie neglijat este reprezentat de compliana sczut a pacienilor la tratament, acetia trebuind informai despre rolul medicamentului n dispariia cristalelor de urat de la nivelul articulaiilor, ceea ce conduce la videcarea bolii. Dozele de alopurinol necesit corecie n funcie de rata filtrrii glomerulare, deoarece nivelul seric de oxipurinol este strns legat de aceasta. Studii recente au recomandat scderea dozelor de alopurinol i evitarea AINS la pacienii cu creatinina peste 2mg/dl i clearence-ul creatininei sub 50 ml/min/Sc, calculat prin metoda Cockcroft-Gault (21). Exist ghiduri ce stabilesc doza zilnic de alopurinol n funcie de clearence-ul creatininei. Pe de alt parte, ajustarea dozelor n funcie de filtrarea glomerular nu duce la un control adecvat al bolii, iar creterea dozelor de alopurinol n caz de retenie azotat se pare c nu deteremin apariia de efecte adverse suplimentare. Este important de subliniat c scderea nivelului de acid uric duce la mbuntirea funciei renale att la pacienii fr gut, ct i la cei cu gut care prezint insuficien renal i, de asemenea, scade tensiunea arterial la tinerii hipertensivi (22).

Tabel 1. Ajustarea dozelor zilnice de alopurinol n funcie de funcia renal

Toxicitatea la alopurinol nu este foarte rar, iar sindroamele de hipersensibilitate rmn o problem serioas (23). Sindromul DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) a fost recent folosit pentru a descrie astfel de fenomene (24). Alopurinolul a fost incriminat deseori pentru apariia sindromului Stevens-Johnson. Azatiopirina este un metabolit de xantinoxidaz, astfel nct alopurinolul interfer cu metabolismul acestui medicament, iar atunci cnd sunt administrate concomitent i crete concentraia seric ducnd la fenomene de toxicitate.

Medicamente uricozuriceAcestea acioneaz prin inhibarea transportatorului de urat - URAT1- la nivel tubular, crescnd clearence-ul renal de urat. Deoarece hiperuricemia la majoritatea pacienilor cu gut se datoreaz scderii clearence-lui de acid uric, aceste medicamente sunt atractive mai ales n cazul intoleranei la alopurinol. n 2003, benzbromarona, a fost scoas de pe pia n multe ri din cauza hepatotoxicitii. Studiile ulterioare au infirmat acest lucru, artnd c benzbromarona nu are toxicitate hepatic mai mare dect alopurinolul sau colchicina. Principala indicaie a acestui medicament rmne rezistena sau intolerana la alopurinol. Benzbromarona poate fi administrat la pacieni cu insuficien renal uoar pn la moderat (clearance creatinin > 20ml/min) i s-a dovedit a avea succes, fa de alopurinol, la pacienii transplantai renal, cu gut (25). Doza de nceput a tratamentului cu benzbromaron este de 50 mg/zi, i poate fi crescut progresiv cu cte 50 mg pn la o doz de ntreinere de 50-200 mg/zi. Un studiu recent a artat c, la pacienii cu gut care au primit alopurinol 300 mg/zi, iar nivelul seric de acid uric nu a sczut sub 5 mg/dl, se poate administra benzbromaron n doz de 200 mg/zi, iar acest nivel int a fost atins n 92% din cazuri (26). Un alt bra al studiului a nlocuit benzbromarona cu 2000 mg probenecid, iar nivelul int a fost atins n doar 65% din cazuri (27). Dintre uricozuricele vechi se pot folosi probenecidul sau sulfinpirazona. La pacienii cu istoric de litiaz renal, medicamentele uricozurice trebuie administrate cu atenie i doar dac nu exist alt opiune, fiind recomandat alcalinizarea urinii i creterea aportului de lichide. La pacienii refractari la alopurinol se poate recurge la combinaia dintre alopurinol, ce scade formarea de acid uric, i medicamente uricozurice, ce cresc clearence-ul renal de urat. Febuxostat Medicamente noi ce scad nivelul de acid uric vor fi disponibile curnd. Febuxostatul este un inhibitor selectiv de xantinoxidaz, nonpurinic, ce se administreaz oral, fiind metabolizat hepatic, excretat prin materiile fecale i o parte urinar. Studii farmacokinetice la pacieni fr gut cu insuficien renal uoar au artat c nu este necesar ajustarea dozelor, ns nu exist experien n cazul insuficienei renale severe (28). ntr-un studiu recent, n care un criteriu de includere a fost nivelul seric de acid uric >8 mg/dl, 48% din pacienii ce au primit febuxostat 80 mg, 65% din cei care au primit 120mg i 69% din cei care au primit 240 mg au atins nivelul int -6 mg/dl acid uric seric- dup 3 luni de tratament, comparativ cu 22% din cei care au primit alopurinol 300 mg/zi i 0% grupul placebo (29). Dozele fixe de alopurinol folosite n studiu nu pot certifica capacitatea superioar a febuxostatului. Sigurana febuxostatului rmne un motiv de ngrijorare din cauza hepatotoxicitii crescute i a altor efecte adverse mai frecvente fa de alopurinol. Febuxostatul pare a fi un medicament util pentru pacienii cu intoleran la alopurinol sau insuficien renal (30).

Uricaza Este o enzim prezent la majoritatea mamiferelor, excepie fcnd omul i primatele, care degradeaz acidul uric la alantoin ce este foarte solubil i uor excretat. La om, uricaza este util n prevenirea i tratarea sindromului de liz tumoral i scade nivelul de acid uric cu 0.78 mg/dl dup 4 ore de administrare. Rasburicaza, o uricaz recombinat, a fost folosit cu succes n cazuri severe de gut (31). Se administreaz ntr-o singur doz lunar din cauza dezvoltrii toleranei la administrri repetate.

Alte medicamente Att losartanul ct i clorfibratul au o aciune uoar i tranzitorie n scderea nivelului seric de acid uric i pot fi folosite ca adjuvante n tratamentul gutei care poate beneficia i de efectele lor hipotensoare, respectiv hipolipemiante.

AINS Toate AINS evaluate pentru tratamentul atacurilor gutoase au fost eficiente. Alegerea tipului de AINS rmne o opiune personal. Se recomand folosirea dozelor maxime dac nu exist contraindicaii. Indometacinul a fost considerat un agent eficient pentru tratamentul artritei gutoase. Inhibitorii selectivi de COX 2 sunt recent introdui, iar ntr-un studiu randomizat 120 mg etoricoxib 1cp/zi s-a dovedit la fel de eficient ca indometacin 50 mg de 3 ori pe zi. Un alt studiu recent arat c naproxenul 500 mg de 2 ori pe zi este la fel de eficient ca prednisonul 35 mg/zi (32), (33). Efectele adverse gastrointestinale, cardiovasculare i renale sunt principalii factori care limiteaz folosirea AINS n artrita gutoas.

Glucocorticoizii O cur scurt de 30-40 mg prednison timp de 2-4 zile s-a dovedit eficient n tratamentul artritei gutoase. Dup cum s-a artat mai sus, 35 mg/zi prednison sunt la fel de eficiente ca 500 mg naproxen de 2 ori pe zi (33). Curele scurte de glucocorticoizi pot fi urmate de reapariia atacurilor gutoase. Acest aspect poate fi prevenit prin coadministrarea profilactic de colchicin 0,5-1,5 mg/zi. Administrarea intraarticular a glucocorticoizilor n doze mici este la fel de eficient i minimalizeaz efectele sistemice, fiind sigur dac se exclude infecia.

Colchicina Are o tradiie veche n tratamentul gutei. Rspunsul la colchicin a fost folosit ca o metod ajuttoare n diagnosticul gutei. Multe studii au demonstrat toxicitatea crescut a colchicinei, ns dozele folosite au fost mari. Un mare studiu multicentric, randomizat, recent publicat, n care au fost inclui pacieni cu gut, fr insuficien renal, a artat aceeai eficien n atacurile gutoase a 1,8 mg colchicin (1,2 mg apoi 0,6 mg la o or) fa de 4,8 mg colchicin (1,2 mg urmate de 0,6 mg la fiecare or timp de 6 ore) (34). Ghidurile EULAR recomand doze mici de colchicin (maxim 0,5 mg de 3 ori pe zi) pentru profilaxia atacurilor de gut. Toxicitatea colchicinei rmne n continuare o problem. Pe lang efectele adverse acute gastrointestinale, mielotoxicitatea i miotoxicitatea apar la btrnii cu comorbiditi dup o perioad lung de tratament. La persoanele n vrst doza trebuie redus la 0,5 mg x2/zi colchicin, iar n caz de insuficien renal sau hepatotoxicitate trebuie sczut la 1cp/zi(0,5 mg/zi).

Prevalena gutei a crescut n ultimele decade n majoritatea rilor, iar aceast cretere n rile dezvoltate a fost legat de schimbarea modului de via i renunarea la dieta tradiional. Hiperuricemia i guta sunt asociate cu sindromul metabolic, iar hiperuricemia este considerat un element caracteristic acestuia (35). Diagnosticul gutei trebuie urmat de o evaluare atent a elementelor sindromului metabolic: hipertensiunea arterial, rezistena la insulin, dislipidemia, obezitatea abdominal. Pentru a ntri aceast idee, publicaii recente arat faptul c guta reprezint un factor de risc cardiovascular independent, crescnd riscul de infarct miocardic (36), (37). La pacienii dislipidemici, o diet hipocaloric nu scade doar nivelul seric de lipide ci i pe cel de acid uric, prin creterea eliminrii renale de urat. Astfel, schimbarea stilului de via are un efect important asupra bolii, recomandndu-se reducerea consumului de alimente bogate n purine i a alcoolului.