EN C E FALOPATIA H E PATI CA

J"$'

Cadru nosologicEncefalopatia hepaticd (EH) se define$te ca o su-

ferintd metabolicd a sistemului neNos centual, poten-

fal reversibili, cu patogeneze multifactoriald, careapare la subiecqii cu boli hepatice si tulburdri serr'ereale functiei hepatice sau/$i qunturi porto-sistemicespontane sau produse chinrrgical.

Pentru simplificarea taxonomiei se descriu treitipuri de EH:

i - encefalopatie asociati cu insuficientl hepaticdacutd (tipul A);

| * encefalopatie asociatd cu bypas-s-ul porto-si$te-mic Si ffud boald hepaticd intrinsece (tipul B) fi

:' - encefalopatie asociati cu cirozi $i, implicit, cuhipertensiunea portah (tipul C) (1).

Deoarece EH reprezinte de fapt un spectru de ma-nifestdri neurologice, penfu a evita confuziile care potsurveni in teminologia Ei definirea sindromului s-aelaborat o clasificare, care tine cont de factorii majodimplicad (existenta Ai tipul bolii hepatice, durata $icaracteristicile manifesdrilor neurologice), ca $i deprezenta unor trdsdtud particulare (tabelul I).

EpidemiologieDimensiunea reald a sindromului nu este suficient

de bine precizatd, dar se apreciazd cl 307J dintre pa-cientii cu cirozd hepatici decedeazd in sau prin EH (4)

5i E! minimi este prezenti la 30-84% dintre bolnaviicu cirozd (2, 5).

Mircea Grigorescu

PatogeneziDin punct de vedere lpTtogdnetli; EH reprezintd

mai curAnd o suferintd neurochimici si neurofizio-Iogica decet o boald structurala a sistemului nervoscdntlat (SNC).

Absenta unui model experimental, in intregimesuperpozabil cu patologia uman5, reprezinti un han-dicap pentru descifrarea patogenezei EH, dar cerce-

tArile experimentale au contribuit, al5turi de studiile deneurofiziologie si de noile posibilitlti tehnice de inves-tigalie a modificirilor structurale si metabolice cere-brale, la identificarea principalelor verigi patogenetice

implicate.Din punct de vedere istoric, conceptele patogene-

tice au evoluat de la teoriile simplificatoare, ,,uni-ciste", care implicau intervenqia unui singur agent, lateoriile ryrltl-tifactoriale sau teoria sinergismului tacto-rilof potential neurotoxici (7).

in prezent, s-au structurat hg!,lpo-teze pallgeneticemaJore:/ - ipoteza toxic6;

- ipoteza CABA-benzodiazepinicd ;i1.- teoria fal;ilor neurotransmitdtori, la care se adaugd

evaluarea rolului acumuldrii de Ml, al citokinelor qi

altor factori umgrali.Chiar daci, din punct de vedere didactic si istoric,

fiecare ipotezd are locul sdu in explicarea modificd-rilor neurofiziologice din EH, -in prezent existd tot maimulte argumente care pledeazd pentru integrarca celortreit€orii.

Clasificarea enc efulopatiei hepatice(dupd Ferenci ti colab, 2002; Cordoba qi Blei, 2003) (l,2))

Tabelul I 227

CapttU t

Tipul encefalopatiei Boala hepaticiPrezenla tunturilorporto-sistemiccextraheDaticc

Manifestirineurologice

Trisiturispecifice

Acatq- in cilozd

- in insuficientahepatici fulminantd

CronicdrecurentA

- persistenti

EH minimd

$unturi porto-sistemice tdri boaldhepaticd(encefalopatia porto-sistemici)

ctfoza

insuficien[Ahepaticdfultninanta

cirozi

ctfoza

clroza

absen!aboli i hepatice

variabile

aDsente

rmportante

importante

variabile

gunturi de calibru mare

slafoconfuzionaldacutd, pand lacomdstareconfuzionaldacutd, p6nd lacomd

episoadefeourgnte oeencefalopatieacutd- ; . ^ -mooll lcanpersrstentecognitive qimotoriiasimptomatici

episoaderecurcnte $imodificiripersistente

uzual, firdprezen!af'actorilorprecipitan{iin general, inraport cuqunturile indusechirureical-diagnosticatd

prinmetodeneurofiziologicesauneuropsihologicesecundar[ unoranomaliicongenitalevasculare sau

$unturichirurgicale

lpoteza toxicdPresupune prezenta i4 _qange a unor substante toxice,

neuroto4i4e (dmoniac, mercaptani, fenoli, dcizi graqi

cu lant scufi), p1-o!u99_. la nivelul tractu-lUi ga.sj!_o--intestinal, sub actiunea fl,orc.Lb-aalgligle asupra unorsubstante exogene, datoritd inc_apacitd(ii ficatului de adetoxifica aceste substante $i/sau datoritii scurtcir-cuitdrii ficatului prin suntudle porto sistemice (8).

Prin 11q,v.egg94 . ba{e.1-ej h9 qalg e_ lcefalic e. . decltre aceste substante, se produce o pefturbare com-plexl a metabolismului cerebral si a neurotransmisiei,cu aparitia tabloului clinic al encefalopatiei.

AmoniaculCea mai elaborati ipotezd este cea privind actiunea

neurotoxicd a amoniacului.Ipoteza toxicitdtii amoniacului gi rolului sdu cen-

tral in patogeneza EH se sprijind pe numeroaselargu-rqqjdpxperimentale, fi ziopatologice ;i clinice: ma-joritatea pacienlilor cu EH autoncentralii inalte deamoniac in circulatia sistemici si lichidul cefalorahidian (LCR)ifactqrii precipitanti determini o cregtere aconcentratiei serice a amoniacului, miqurile terapeu-

; lrllFF-

tice care vizeazd reducerea producerii de amoniac lanivclul intestinului sau sclderea pasajului sdu in circu-latia sistemici au efecte tavorabile asupra tablouluiclinic (9, 10, 11).

lSursa nrincipala de amoniac este tractul gastro-.|-..-q.-+

rnlqstrnal, In care amoDtacul esle generat la ntvelulcolonulul. sub aclrunea proteazlcil. ure4zlca sl anllno-ildazicd a florei bacterjene asupra subsbatelor pro-teice $i prin deaminarea glutaminei la nivelul igggl1!-nului sublire (12, 13, 14, 15, l6).

"'Amoniacul trece in circulatia portald prin difu-ziq193a91yn, concenraqia la aceit nivel depdqind-o de5-10 ori pe cea din sdngele venos sistemic (12).

La pri43 trecere prin fic4t, extractia este de apro- , .;'ximativ 807o, determinand clearance-ul amoniaculuidin sdngele portal qi impiedicind trecerea sa in circu-latia sistemicd (9). in ficat, amoniacul este delglif,iaatprin transformarea in glggla nivelul hepatocitelor peri-portale. prin ciclul Krebs Henseleit.; i in &!.g!I! i lanivelul hepatocitelor ggnJfp:venulare (2, l5).

Ureea se elimind pe cale urinard, dar o parte difu-zeazi in intestin qi suferd hidroliza in amoniac, subactiunea bacteriilor din colon.

228UpStnt

O b_ursd suplimentaralde amonlac este cealry

amoniacul luand naslere prin dgaminarea glulami"t

proces implicat in reglarea pH;ului arterial. Productia

renald de amoniac creste in conditiile alcalozei hiPo-

kaliemice.- O pun. din amoniac poate fi ruglqEBggla nive-

td hiisehifer j@FtJsil unde. se ransformi in gllIa-

!4i&&-!ub actiunea glul amin-slntetazel: dtn nelenclre'

contdbutia acestui segment metabolic este reIlqllF in

cirozele avansate, cu masd musculari periferici

scizutd (18).Astfel, hiperamoniemia se datoreste, in principal'

fre sclledi capacitdtii -tiaatului de a mgtab,oliza amo-

niacul, fie Euntdrii ficatului prin circulatia colaterale.\

amidare ATPamonlac deDendentA

Ct-cetoslutamal -------' glutamat -4

La nivelul EEGbil) detoxificarea amoniacului se#produce in mal mutte repre:

Concentratia crescutl de glnr2mind poate fi

evidenflati ln lichidul cefalorahidian (LCR), y'rin do-

zbri biochimice sau la nivelul tglglglgiglg&I. Prinspectrometde de re_zonanli magneticd lH (14).

-ij6toxlfrcarea amoniacului prin sinteza de €14-

gjlissre un proces care are loc la^nivelul SSTI*.]9*prin aceasta pflsma astrocltele avand un(fol-cnelg In

este manifestateaneuronald fiind o

Amoniacul@(9), procesul fiind favorizat de alc3lazd ai h@kaliemb-

Prelu4!:ea ce,rgbraH a amoniacului.depinde de fe-

to.i -ritipf iA"Uitrl sanguin cerebral,fuermeabilitateabarierei hemato-encefalice.3pH-ul arterjal. frctivitdea

enzimelor implicate in metabolismul cerebral al ano-

niacului (5,9, 18, 19).Cercetdri desfAsurate prin tomog,lglg de emisie oo-

zitronic[ (TEP) cu '1N-NH: au evidentiat existenla h

c irffiG JiEi exrrActllrslqh.fglgsIgrsgRirialqoair-ca o consecintd a cresterii permeabilitdtii barieGi

hemato-encefalice fa15 de amoniac 9i a creqterii meta-

bolismului cerebral al amoniacului (9).

fiziopatologia EH.

in prezent, se considerd cd EH

clinicd a unei gliopatii, disfunc$a

InfectiiTmumatisme

glutamind transaminarecx-cetoslutaramal

consecintd a modifrcdrilor morfofunclionale astro-

citare (20) (figura 1).Acumulale4 dq *q!!1a!0b4.-in-a$

j -care . arB

efecTo C. este contracarati prin expg[!g-4q!q119

zitolului, contribuind astfel la men$nerea volumului

celular normal. Un aport crescut de amoniac, respectiv

creQterea concenhaliei intracelulare de glutamina

provoacd in cele din urmd o crggtere a volumului celu

astrocitare care, la rdndul sau. are influenld asu-determinard

ca o consecinli asi producdnd rnodi-

ficdri ale piocdsului de neurotransmisie (21. 22.).

III

Citokine proinfl amatoare- Il,-6-TNFct

Proteine alimentareSangerdri gastrointestinaleAzotemleConstipatie

It

Hiperamoniemie

It

Cre$terea volumului celular astrocitar

I*

Perturbari metabolice

IModificiri ale Cretterea depozitelorreceptorilor de glicogenneurotransmi si ei

Figum 1. Rolul cantral al disfuncliei astrocitare in producerea encefalopatiei hepatice (modificat dupd

Hdusinger $i colab., 2000).

Perturbareat.ansportului

II*

Cre$terea permeabilit[iibarierei hem ato-en cefali ce

Crefterea sintezeineurosteroizilor

II+

Cretterea tonusuluiGABA-ergic

ModificareapH-ului endosomal

Amoniacul determi nn cle-it9!-q4.9f}4gPl1!4Ji9i-iqtr-S'c.g-

lulare de glicogen, carc reprezintl pinciPala sursi de

iniilie ta nivetut rstrocitelor. dar infibi glicogenoliza'

peftuft.l procesol clc comunicare gliald-neuronai'l si

interfereazi cu trarsllllqLqn sfllPtiq4 (23. 24' 25)'

Prir devierea .slutamatului spre sir]teza de glutamin'i,

in caclrul procesultti dc debxificare a amoniacului' se

inhibi si reclptareit glutamatului de citre astrocitele

pei:ineurale, plin transpo orul I al glutamatului (GLTl)

ii'-t*nipo.to,'Lt gliltifuat aspartat (GLAST), a ciror ex-

plesie eite iC:zuti lub ,rcliunea amoniacului (14)'

Aceste modil iciri au drept consecinqd depletia glu-

tamatului, cu perturbarca transmisiej glutamrGi:gice,

glutamatul fiind principalul neut-otransmititol cxcita-

tol in creier ( l9).

MercaptaniiMetilmercaptanul, eti lmercaptanul si dimetilsufi-

d r r l sun l p todus t J i sc l i v i l i l t i i b l rc le r iene JsL lp r l aml -

noacizilot'carc contin sulf, in principal trletionlna

Metabolizati, in conclit i i trormale. la nivclul f icatului,

ei intr-ii in circulatia sistelnic:I ill conditiile dqtil!!!tei

leazi cu mctabolismul neuronal (26)

Acizii gragi cu lant scurlAcizii valeric, buliric, octanoic sunt rezultali' de

asemenea, din activitatea ftorei bactet-ienc a colonului

si au ac.tiuni neulotoxice mr'tltiple:decr.rpieazii lbsfbri-

larea oxidativir;*cad clepozitcle centralc de lbsfocrea-

ti0ini si AIP, -'noditici proprict?itilc raqbgice alc

nrenbranei neutonale,lscad activitatea Na-K-ATP-azei

5i deprimi conducetea neuronali (27).

FenoliiRezultir din catabolismul bactcrian al fenilalaninei

si t irozilej f j pot avea un rol ln patogeneza EH (15'

28).intr-o ipoteze integrativi, multitactoriale, Ziqv-e-

considerl ci neurotoxinelc ari el'ect aditiv s-i iilgrglg

asupra metabolisnului cerebral (7).

I poteza Pe rtu rb e ri i ba I a nle iaminoacizilor 9i a falsilorneurotransmildtoriiu EH 5e produce oec5$9f-glgsJlglljgl:eric"e ir

amino"lia[9r.4r-Qrualipi (f-enilalaninI, tirozin:r, t pto-

fan), dato ti cxacerbirii catabolismului hepatic, pro-

.lu. de hipefglltc.rgonetnic si LAcltdcte r-, r Lilo.{c.!/ j lpIcu , lan t - l i rm i l i c l l t t leuc in l . i zo leuc in i . va l rn i ) ' p r r t r

crestelea nctabolismului peliferic produs de insu)ind

(29 ,30) .Datofitd faptului cI cele doui categofii de amino-

xc iz i c , 'moet i ! io l l ccz i pent ru ace lJ ' i s i \ lem de l r lns -

oon l r -n i 'uJ cercbrn l : i la f ' l u lu i i l t in t ra tea lm ino i t -

c iz i io r r ro r l r r i c i e r tc c rc 'c t r t l l . de l "emcne l in

schimbul glutarninei, se produce o cre_5t"91 !*l!,ol- 229ru lu i cerr -b la l de r r t t inorc iz i arnmni . i . l l l '

A. . . i , l Crp. y t t ii n t r ' : r r i c res ,u tc .c r . iuc i i l / i c l l l l l l h lb l { l J ac l lV l laL l l

t irozin 3 -hidt oxi lazci, gciderea sintezei de neurohans-

'"iiitoiino""nli (c1opanin5, norcpinefi'inir) si*inteza

de alte amine, 1aJ5i neurotransmildtot i (t iraminS, ooto-

pamini gi beta-feni l-etanolamini)' tdcpletia catccola-

ininelor cerebrale sii inhibarea transrniteri i dopami-

DelSlce.Amincle cu r', ' l de lrlr i n-crur, 'trrt.t-sm,i$lori prrt lun

nr : l c te . . l ; : r rc lne l le i . l l r r i i r c lu l l r i r ' r r r l r r i g ia t ro

inlgqli,rlal, sub actiunca bapte,rilni asttpta substratelor

plotelce.

I poteza G AB A-benzod i azeq i n icaReceptorul GABA benzocliazepinic cste un com-

plex supramolecular situirt la nivelul menlblggr-g-I!!:

. irrlpti. le. r., 'nJ lrci cornl{'nelltc: re'iptorul CABn

1dlff i,.r,..ptntul hcnu orliazepirtit 5i clrrcltrl dc clor'

Acidul gana-aminobutif ic (G-:A!A) este principalul

leuicrtla'iisinititor in!b!!gJ in cleierul namiferelor

(32). Dupii eliberarea sa din neuronui ptesinqplt-c,

GABA sc leagi dc receptorul C4I! postsrnaphc'

tletermindnd de.sq${g,rea canalelor de clor' intrarea

ionilor de clor in neuroni, hiperpolarizarca-mqmbranei

neuronului por't jrnfl l l ic : i inhibi! irr neurolri ln'miteri i '

Actiuner GABA asupra canalelor de clor poate 1l rrro'

clulati de unele nodificiri confbmationale ale recep-

tonrlui benzodi:rzepitlic, cale scad sau cresc eficienta

acgiunii GABA asuPn conductantei clorului, in func(ie

tle natura ligarclului benzodiazepinic (agqligti: diaze-

parn, nriclazolam; agonisti inver5i: heta-carboline sau

antagoni$ti bcnzodiazepinici: flumazenil sao alli pro-

dusi ir curs de testarc, cae stabilizeazi receptorul

benzodiazepinic intr o stare ll9!r!!4 fi antagonizeazi

competit iv legar.ea altol l iganzi benzodiazepinici)

Barbituricele, care se lcagit de un sediu al canalelor de

"ioi, poi.Gnra

".tiunea GABA (33).

La subiectii de control, tgl-qlql exqi!4tol glu!4-

rllatqtgic este contrabalansat de citre tqllllsul inhibitol'

GABA-ergic, modulat prin intermediul receptorului

GABA^, iar bel?q4i,lZcp-ilerle.looduleazi altivitalea

aca-stor recePlori (33).

Uoaaiitptea cr'g.sterii GI\-B-A la Dlvelul aerebral este

discutabildil crcsterea producerii GABA dintr-un sub-

pool distinct al glutalnalului (19);cresterea conc-ellfra-

l iqi plasmatice a GABA produs la nivelul colonului'

prin actiune bacteriani. $i ' lsciderea nretaboliziri i

hepatice. tre5terea plelgr-d de GABA printr-o barieri

hemato-encelalic ir def ectivi sau ! c19$9r qg legdrii

GABA la nivelul cerebral, prin cresterea expreslel re-

ccpro f i to t GABA^: t r l t i rn l ipo teTc e ' (e cer t ma i vc to -

similn (34, 35).in accasti ipotezi, tonusul GABA-ergic este aug-

men l i r l p r in d i {pon ib i l i t r le r c rescut i de l iSan/ i ago-

n i ; r i a i recepror i l " r CABA Un i i d in t re l iganz i i c t t

actiule agonisti pot f i benzodiazepinele

De5i, in unele cazuri, se discutir originea e{999n''

prin aclministrarea necontrolati de benzodiazepine (7),

r UF-"- '

234 ace.tea pol rvea origine netirrnncoloRica. l i ind plo-ei[Wl 'trr1; de n]craboli\rn generari de florl bitcrcriani inier

tinal:i (36) ;i, prin efectul agonist asupm receptorilorCABA, induc manifestdri le neuropsihice din EH.

Rolulfberuodiazepinelor rut tn ale (endogene) in EHeste sustinut de algumente experinentale:ilefectul th_vorabil al administrdrii de altagonisti ai receptorilorbenzodiazepinici i l EH, indusd experimental,. l iden-tificarea de agoni$ti ai receptorilor benzodiazepiniciprin tehnici auroradiografice, cresterea nivelului debenzodiazepine in singe, LCR Si cfeier si rclatia dintrenivelul benzodiazepinelor gi severitatea encetalopatiei( 3 2 , 3 7 . 3 8 ) .

In patologia umani s all evidentiat, de asemenea,

: d.lqq!iO!:4!€a tabloului cljnic dup.i administrarea deantagonisti ai receptofi lor benzodiazcpinici (t lumaze_nil), ,creiterea nivelului benzodiazepineior in sdnge,LCR si tesutul cerebral la pacientii care au clecedatprin EH sj. existenta unei corclati i intre tabloul EH sinivelul benzodiazcpinelor. (32. 39, zl0).

In ciuda acestor irgumente, rimdn inci intrebiiricare nu si-au gisit un rispuns satisficitor: care suntsu${t! ide!tit4tea beIlzodia._-..oinelq naturale, detinirea

. proprietit i lorl iganzilorbenzodiazepinici si iutcractiu_nett dintrc benzodiazepine si alte neurotoxine inrplicatein producerea EH (2, l4).

Rolul manganuluilmplicar.ca manganului in patogeneza EH are

; argumente clinice (sinilaritatea unor manifestlri neu-rologice si irnagistice din EH cu intoxicatia cu MD),

lcresterca coDcentratiei serice a Mn la pacieDtii cu ai-rozi si in tesutul cerebr.al la cei cu EH.

Hipermanganemia este, fbarte probabil, produsdprin sciderea excretiei biliare de Mn si suntarea po o_sistemici ir ' f icaiuiLr j (4t, 42).

Depunerea de Mn are loc prefer.cntial la nivclulnucleikrr bazali. ln special la nivelul globuki pttl.litlun,fiind evidentiati prin RMN (43, 44). Cresterea conti_nutului cerebral de Mn determinb, cu probabilitate,aparitia manif'estirilor parkinsoniene, dar la nivelulneurotransmiterii Mn este implicat in perturbaleatransmite i dopaminergicc si in cre€terea sediilor delegare a receptorilor ben2odiazepinici de tip perifedc(45).

Citokinele gi aryi factori umoraliin ciroza hepatici, inclusiv cirozele cu EH, se evi-

dentiazd un nivel crescut al citQkinelol,proinflama_tor re : lL - l . lL -6 r i fNF a . IL -6 e r le c rescut i inc lus ivta pacientii cu EH _grad I'ii iij cor.eleazi cu scorulChild, avAnd capacitatea de aeinduce producerea deoxid nih'ic (NO) siivasodilatatiepprin crelterea sintezeide prostaciclind (46).

Rolul oxidului nitricHiperantoniemia c-re$te tr.ansportul argininei in

astroclte Si neurori, induce activitatea NO sintetazei,iar NO inhibi receptorii glutamatergici de tip NMDA

(N-metil-D-aspafiat), promoveazd eliberarca de glutarnirt la nivelui : inrrpseloI si inhibi receprarca ra. crescZind astfel ligandul clisponibil pentru receptorii NMDA.Activarea excesivi a aaestor teceptor.i detemind cres-tcrc,r calciuiur intracelular. acrirrrel p|oteinkinvei C(PKC) si a Na/K-adenozin-trifost'atazei calcineurin-de-pendenti si coltriboie Ia moartea celulard, ca mecanismparogcnetic porenli ir l i t l EH (-]6).

Opioizii endogeniSubstantele opioide endogene (met-enketalinele si

leu er ikc l r l ine le r sun t c rc \cu te la pac ien t i cu c i rozrhepaticd, din cauza tciderii capacititii hepatice de ametaboljza aceste substante (48). pe modele experi_mentale de EH s-au evidentiat nivellui crescute aleopiozilor endogeni in plasmi si tesutul cerebral, iarutilizarea de antagoniSti opiozi a avut efecte favorabileasupra comportamentului animalelor de experientd cuEH (,19).

in patologia umani, rolnl opioizilor endogeni inEH este controvelsat.

Ipoteze integrativeintr-o ipotezi integrativi, patogeneza EH are la

bazi doi{ackn i majoti: ioncentratie crescutij a amo,niacului izriivelul SNC si -crcsterea neurotransmiteriiGABA-ergice (37, -50, 5 i).

'Amoniacul; generat in principal in intestin, detoxi_ficat insufrcient in ficat sau suntand ficatul pe cii cola-temle, traversezrzi bariera hemato-encefalicd, metabo-lizarea sa avand loc la nivel astrocitar.

Prin ponderea nunericii si modul de organizarernorlblogicir, astrocitele au un{oi cenh.al in functiona_ler halicr ei hernulo-encctrrice.otnentinercit si lcglareallomeostaziei mediului extracelular cerebral,gcaptarcaionilor $i neurotransmititorilor, influentand astf-el inmod hodrator functia neuronald (52,53,54).

Aceste constatdri au sugerat cd EH este rezultatulunei suferinte astrocitarc (gliopatie) care deterotindaparitia disfunctiei neuronale (20).

Se propune ca lmodel patogEneti-' rolul initiatorpenr ru rnan i fe i ra r i le c l in ico-b i5 log i t e a le EH a l c re , -terii hidratirii astrocitare, prin et'ectul osmotic ai glq_taminei acumulate in celule carc, pe cii de semnalizareintmcelulari, antreneazi disfunctja_astrocitari, deter_ninand perturbarea cornuniciiiiloi nor-ale glio-neu-ronale (54,55). Acest grad redus de edem cerebral,fird hipertensiune intracraniand evidentd, este indusnu numai de amoniac, dar gi de hiponatremie, citoki-nele proinflamatoare si benzodiazepine, astfel incAttactori rnultipli pot actiooa sincron, printr-un meca-nism comun.

Metabolizarea arnoniacului 1a nivelul astrocitarprin amidarea glutamatului la glutamind determini,datoritA efectului osmotic al acumulir.ii intracelulare aglutaminei, o crestere a volumului astlocitar si o dis-funclie astrocitari, cu celrsecin(e mlrltiple:

4 modificarea penneabilitdlii barierei hernato_en_cefalice:

?. - scdderea neurotransmiterii glutamatergice, pdn

scdderea receptirii Elutamatului (56),

3 - cresterea densitdtii ri activarea receptodlor ben-

zodiazepinici de tip periferic, care sunt localiza-ti Ia

nivelnl membranei exteme mitoconddale (57);

lr- aclivarea receptorilor benzodiazepinici de tip pe-

riferic, cresterea sintezei de neurosteroizi (pregneno-

lon, <lehidroepiandrosteron), c# actiontjazd ca liganzi

ai receptorilor neuronali GABA^, augmentand neuro-

transmisia GABA-ergicA (58, 59)l

,/] potentarea neurotralsmisei GABA-ergice prln

cresrerfa--diSFdiTil-iTi-iiti i de C A ts A in fanta s inapt ici.

produsd prin pierdere inhibiliei feedback-ului presi-

naptic al eliberirii, ca rezultat al scdderii receptorilor

GABAB, si/sau cresterii transferului sdnge-creier al

GABA (60);

f - amoniacul poate, el insu$i, se aibA un efeqld&qt

ile potentare a transmisiei GABA-ergice (61,62);

J - amoniacul faciliteazi translp{g! -a!g!qo39!zj1-orarq44tipi prin bariera hemato-encefalicd, interterdnd

astf'el cu sinteza netlrotransmititorilor Si neurotrans-

misiamonoaminergicd; .

f ,- modilicarea nelll9$f€&$lgr-dapan$ergice,ctre este sugerati de scdderea densitiqii receptorilorD2 ai dopaminei la nivelul Slobus PalLidum $i putQ-

menului, poslbrl ca o consecintd a depunelii 4e N4n in

ganglionii bazali. Mn determini, de asemenea, cres-

terea sediilor de legare de tip periferic ale receptorilor

benzodiazepinici (45);

Ca o consecinti a acestor procese, se ploduce-scE-

der,.adqbitltJu| -c,erqbjal si..a cons}mylui de oxigen pi

ghrco-.zi- (10, 15, 63), aceste fenomene avdnd insd o

mare variabilitate topografica cerebral6, mai accen-

tuatd la nivelul corlgxqL{ (10).

Prin prisma acestei teodi, factorul care amorceazl

mecanismele patogenetice implicate in producerea EH

este reprezentat detEino-n'i4!) acesta contribuind prin

mecanisme complexe. la polenlarea- neu lotran snis-Lei

inhibitoare GAF,A-qfgrqe gi augmentdnd siqlJglc ?9-tiun-eaigoniqtitorreceptorilorbenzgQi4z.e1i4qf -g19n.-dogene.

Acest concapt unificator poate explica fatetele

multiple ale EH, ca afecliune metabolicd, reversibili,

cu patogenezi multifactoriald (figura 2).

Factorii precipitanliSunt prezenti foafie adesea gi joaci rolul de factori

etiologici adiacanti, avand variate mecanisme de

actiune patogeneticd (2, 5, 6, l8, 64, 65, 66).

Cap.Vlll

Neurctoxine- Amoniac- Mercaptani- Fenoli_ AGLS- Modificarea profilului

AAA/AALR

Metabolizare la nivelulastrocitelor- - - - - - - . - - - - - - . ->+

Disfunclie astrocitari(gliopatie)

tMtngan Cre$terea densiteti RBTP

l iI Cresterea sintezei de neurotransmitatorit -- \

-L-- ----l:>r

Scdderea densiti,tiireceptorilor GABAB

tCrelterea concentralel

GABAin fanta sinapticd

Activarea receptorilor GABA,T

ALTERARTA PROCESULUI DE NEUROTRANSMISIE

VSciderea proceselor de neuroexcita(ie- sciderea glutamatului- scaderea aspartatului- alterarea transmisiei

monoamlnerglceqi dopaminergice

+Creqter€a proceselor de neuroinhibitie

- cre$terea GABA- cre$terea benzodiazepinelor endogene

gi a receptorilor benzodiazepinici- sciderea nivelului peptidelor endogene

de legare a benzodiazePinelor

Deprimarea funcliei cerebrale

+Scdderea debitului cerebral

9i a metabolismului energetic

Figura 2. Patogeneza encefalopatiei hepatice.

AAA = aminoacizi aromaticii AALR = aminoacizi cu lant ramilicat;AGSL = acizi gra$i cu lant scun;

RBTP = receptod benzodiazepinici de tip Pedferic.

232Ca pStU t

i Hemoragii le gastrointestinale ac(ioneazd pfi i ')mecanismc multiplefapofi de substl l i t pl 'oteic pcntruploclucerea de anoniac sau alte substantc cu potentialbxic dc ciitrc f lora bactedani intestinali (100 rni. inge r ' igur r un i rpor ' t de l5 20gdep lure inegp- i i . l r -celea socuiui hipovoleolic;i a hipoxiei care deterio-reazi flnctia hepatici, cerebralir $i lenald,. crcltcrcaamoniogenezei renale 5ilaportul dc amoniac continuiin singele stocat, administt 'at in scopul corectirri i .rnemici acutc 5i hipovolemiei.- Aportul exccsiv de proteine alimentare creste

sursa dc sub-stantc texice, inclusiv anroniac, plodusede flora bacteliani intestiDali.

Constipatia reprezinti un lirctor precipitant real,care actioneaz.i prin crestcrea ploducerii ;i absorbticiamgniacului sau altor substanle toxice, pfodusc prinactiuncd llorei bacteriene asupn substi aturi lor intestin!rle iizotate.1,'Azotemia poatc 1i spontand sau indusii r le cliute-

tic6. Ea produce crefterea circulatjei entero-hepatice ai l lo (u lu i u re ic ; i c re . te p roduc t i . r dc , tmr rn iu t .

Alcaloza hipokaliemicd indrsi de diuretiCe cresteprod l rc l i i l re l t la de i t rnonra . . i hvo l i ze lz l pc rmer rb i -lizarea barierci hematoenccthlice, firti de ionul deamoniu. Trebuie l ircutd o mentiulte specjali pentrl liDhibitori i de anhidrazi carbonici (acc{lzolarnidi, clorotiazidil). carc inhibi sintezt de urec plin suplesiasintezei mitocondriale a carbaminofosfatului l i tavori-zeaz:r, astfbl, cresterea amoniemiei. Hipov_o".! glia pro-dusd de diurcticc este la originea azotemiei prcrenale

5i scade pe 'uzia

organelor vitale. D".!41t4!{gi,- pfn-clLrsI de alte cauzc (lactulozi. pafacentezi, virsituri)contribuic 1a prccipitarea EPS'.r.

' Inlec{ii le ac[ioneazi prin cre$terea catabolismuluil i s r r l r r cce l ce conJ l r re i c ( rc \ f t . rcJ inL i ln l r r i i n t o ta tcendogene 5i a productiei dc amoniac, plin d_elyidr'qt-alc$' azotemje prerenald consecutivi, ca si prin hiper-te$ig, tlipo-\ici, prin care se potenteazl ioiiiffiieaamoniacului. O mentiune speciali t lebuie tircuti pen-ttLr illlbLtiile urinare cu g,enneni care degrotleazitureea, pnxltrcitttl tunoniac ;i bioxid de carbon, ca.sipefirL1 peritonitd bo(tari td spultanri identificarea sitratarca accstor conditi i asiguland reversibil i tateanranifestirilor dc cr'lcetalopatie.

Infeclra ct Helicobader pylot'i, prin producerea dcureazi, genercazii amoniac, deci poate rcprezenta ut'tI"ctol favoriziurt (67). Rolul dc tirctor favorizant ai in-fectiei cu HP cste totuli co-ntrove! at, deoarece studiilede corelaqie intre statusul HP Ei tratamentul de eradi-care cu narkerii serici (anroniemie) si testclc psiho-metice nu sltstin o relatie de cauzalitate (5).. Deshidratarea, prin hipoper'fuzia hepatici. deter-

minA crcsterca nivelului amoniacultri seric 5i se aso-ciazi frecvent cu hipopotaseInie.

Interven{iile chirurgicale asociazi hipopcrluzieihepat ice e lec te le r i l \ c | \e l le anes t r / i (e l , , r : r \uprafunctiei hepatice.

Hepatitele acute, survenite pe tbnclui unei citozchepatice, sumeazii efectul direct de lczare hepatoce-Iulari, cu generarea dc citokine proinflamatoare.

ir'i Utilizarea de sedatiye, tranchilizante qi analge-zice, in conditi i le disfunctiei hepaticc, are un efectde-p,rgfiv m4ryat Si ciirect asupra lirnctiei cerebrale, thvo-

zAnd insturiarea la cirotici a EH, ia care se adaugielectul .![xiei, produse prin deprinarea ccntruluirespirator. EH poate il prccipitatd uDeori dc ulilizareapropranoJo)ului pentru tratamentul hipeltcnsiunii por'-t;I6-in.'ili6ie, ain cauza reducerii debitului sanguin ina.tera hepatici si vena portn, -ir aiicntuaiia ctistunct ic i hcpat iuc . i c rc \ le rc i r ln ron ie rn ie i .

Tn cor rc l t t z ie . , - l i r r p r rn , t dc rL dc le p r togcner i i . c r rimplicalii terapeurice directe, EH poate fi produsiprin metaboli l i ai substantelor azotate de origine endogeri (hemoragii gastrointestir'lale, azotcmii de diieritecauze, col'lstipatie, infectii bacteriene cu specii plodu-cirloare de ureazi) sau exogeni (aport alinrenLzlr exca-siv de proteine, siluri de amoniu, uroc, risini schim-bitoare de cationi), mecanismc conplexe (diuretice.dcp lc t i c dc po las iu ) . l i i nd l rvo l i r r t r \ i p l in mecr l i s rnecale nu implici actiunea unor metabolit i ai substan-

telor azotate: agenti farmacologici (sedative, analge-zice. tranchil izante) sau cauze metabolice (hipoxic.modifici l i alc cchil ibrului acido-bazic).

Morfopatolog ieEH este o sufelinti rnetabolici cerebralai, sin-qurele

.oaitt"l.i stfucturale hind reprezentate de o creltere aDutrirului qe astrocitc de tip Alzheirner II in cortexirlcercbral, ganglionii bazali si cerebel, probabil inlcgiiturl cu rolul ircestora in detoxifietea amoniacului.prin converti lea sa in glutanini (activitate glutamin-sintetazici). Cplulele aLr nuclei mdlit i in vohrm, palizi.. l r l i nomcnr l dc rn r r rg in i r l i c i r l ( r r )mi l l ine i 5 i p rezen-tind nucleoli proeninenti (52).

i , .Tn ib f rna c ronrca per r is l ( .n la . cu I rb lo r r c l in i , dc degenercscenti hcpatolenticular:r sau cele cLr mielopatiere l v i , len t i rz r mi , t i r i . i r l lez ionu le : necrozn perce l r r l .nodificiri de degenerescentd celulard neuronali sidcniclinizare.

Tablou cl inic -\. )

EH cs tc c ac lc r i / x l i p r in , r r r i i rb i l i l r te l : i ' fe re r ' -sibil i tatea spontand sau postterapeuqici,4aaracterulrecidivant al manifcstdri lor clinice si, lrecventa asociere a fhctori lor precipitan(i.

Mr r jo r i t r te r bo ln r r i lo r cu EH 'un t c i rg r ie i uunn. . -cuti, cu senrnele clasice de hipertensiune portald (cir-culatia colaterald interni sau extemi) sau cu asciti sicn alte semne obiective ale cirozei hepatice.

Mrn i les ta l i le c l in ice sunt ncspcc i t i cc . l i i nd rega. i rein numeror.e perturbbri mctabolice fi includ; alrerarerperlbnnantelor intelectuale, moditlciri ale personali-t it i i , anomalii ale activit it i i neuro-nrusculare si pertur-barea st5rii de cunostiDtl, de la somnolentd la col]]iprol'undi.

Bolnavii prezi nti \ltld il"rgiri.dS-qer_nplrtrn1en t si dcp9l !g. fuiitatc- agitatie. neiiniste, colnporlame t bizar.cu for ie r l te rnand cu . t i r i L lcpre i i !e . r rp : r t ie . ncer r j . , rc . ,igienei personale gi modificdri ale af'ectiritrltii.

Sunr prczente ry!!I!!!glc-j,o]Il-!$ltri. Altelarca

pedbrnantelor intile{tualc poate 1i sesizittit din anam-

nezI, dar necesit:r si efectuarea unor teste speclale

pentru obiectjvirarc.Din puDctul de vedele al manifestiri l .rr l leulo-mus-

culare anamncla nu estc reletvant:'i' eiaut*ut obie.tiu

lrrnd cel notiL|rtor.Apartinil_olii sau bolnavii pot relatr,, mai cu seamir

in firrmele crolrice. pfczentlr di?-alt.r-r-ei al-al-iej' !t-9!n9rului.

TLrlbularca-. 11-iri.i- d.e...931]9;qnqir imbraci o scalir

fba*J1irgn. de Ia conf'uzie u5oari pAnir la dezodcntale

si comd.Examenul obiectiv evidentiaz-i adesca un bolnav

cu cii,ozi';Lihoaauin, fiecvent cu icter sau ascitii, citcu-

la(ie colaterali $i pclrl] i te evaluarea stit i i mcntale $ideteriorarea capaciti i t i lor i irtclcctuale. eYidentierea

rnodificirilor neuro-trlulculat e si adcsea prezcnta loe-

tofului hepatic.

Scederea performanlelor intelectuale 9imodificarea stdrii de cunostinla'Modificdrile pot t i aproape insesizabile, manites-

tandu-se prin$ciderca atentici, a?capacitit i i .qe con-

centrare, evoluaitd spre, diiicultaiti ale calcululu-t.-nu-

meric, domemolizare sau de sct' iere. Cu timpul, apare

aplaxia constructionali, ulterior contuzie' ciezonen-

lJ rc , jomno icn l i . i c ro i t t l i c sp te co t i t i

Avind in vcdcre posibil i tatea evolutiei subclinice a

EH (forma minini, latenti sau subclinici) ' s-a impus

irtroducerea unor teste psihonletlice simple. reploduc-

tibilc, senicantitative.

Modificdri ale activiteti i neuro-musculare

in EH rtu existl semne neurologice palognomonice.

Semnul obiectiv cel rnai frecvent intainit, apdrutplecoce. eslc replc/entat dc /7' 4r' i l ,.{ 1i i ,/.rr ' { lsletixi\).

conr l ind in mr :c in rn ro lun la re de l le \ le /e \ l cn \ le i l i l n -

crone, repetate la i-2 secunde. Se datoleazi unei

fun9!1419!Ig]91"q!tdlor moto- diencef alici, care re-

gleazi tonusul n]uschilor antagoni$ti inlplicali in men-

tinerea pos(tu'ii. Se evidentiaz:I mai prcgnant la nivelul

a.ticulatiei radio-crupiene, cu bratele intinse si rniina in

hiperextensie 5i degetelc l.isllrate. Fl4PPing-Ltl po:Jte tl

evidentiat $i la nivelul l imbii, plcoapeloq picioarelorin

hipcrextensie, dispiLind la bolnavul in coll ld Accst

semn nu este irtsi specific pentfu EH, putend ii intalnit

i i in alte conditi i patalqgice:enccfalopatii mctabolice

(uremie, hipoglicemie), hipoxie (bronhopneunropatie

cronici obstructivi)i insufi cienti cardiaci congestiva'

.t supradozaj de trancll i l izante sau sedativc,rdiselect|o-

l itemii severe (hipopotasemic. hiponagneziemie),

leziuni vasculare cerebrale,.. ferza de revenirc dttpi

anestezie, unele intoxicati i bioxid de carbon, glute-

ti|r idI (5,68).

. Nu sunt prezente lezitrrt i lbcale din partea SNC.

Pe mlsura progrcsituli i encctalopatici, apar si alte

s-emlg neuto-lgi!e : tpasti citaLe, diperrel'lcxic'-'c lonus,

, semn Babinski, iaf in stadiu dy'corai - diminuarea i n3rpo i rbsenr r rc l l< \e lo r . p ie rdc tca lnnusu lu i m" to t

. . Up l tn tPor te f i in t i ln i t r dc \ ie re i r , ]on i r rg i r l i r g l , rb r lo r

ocutt f l .' fiulectii cu EH c|onici rciezvolti un tablou de tip

de lerc te \cent i hep l ln le l l l i cu l l l r ; r {dege l le resce l l l i

f , .p56 t "n r l . i i i i r i i i l i g i r r i r r0qr . p rcTen l ind : -sernne

extlapirarnillllg.si- c-g1q[eloa1-c dizart e, hemor, rigi -

, l i r r te . . ) ren tne pr Ik i t r ion icne - x la \ ie . m i lc i r i invo

luntare - $i:'semnc lP-inir_lc spasticitate. paraPlegic.

(mielopatje hePatici) sau chia/nevf it i perif cdcA

Foeturll- helntic e-stc Lll'l semll fiecvent intalnit si

sugcstiv pentru existentir unei boli hepatice severe,

corellindu-se ctt graclul EH. Este produs de metaboli(ii

UactdilJni ai netioninti. "

Explorir i diagnosticeExamindri biochimice

in geleral, se acimite cigi) existir testc biochimice

speciticc pentru cliagrosticul EH. Expkrlirile biochinice

se adrcseazi functiei hepatice, in plincipal sindr.omului

hepuloDri\ lfttncli j lc dc sinlc/i l . r lal cu inre't jgrcr

ri. i"r. i i . i "

nt(rror sinLirulmelor functiona.l biochirnice

hepatice, flnctiei renale (uree. crcatinini, electroliti

riiiJ) 'S"

urmerettc, tott date, excluderea Sltor cauze

crrc pot sta la originea unei stlri comatoase (gJic€lnie'

alcoolernie, scrccring sanguln sau urlnar penlru exclu-

derca unei intoxicalii medicamentoase salt nemedica-

menfoase).Singura dcterminare biochimicil sugestiv! in EH

este detenrinarea concentratlcl sangulne a amonlaou-

lui, prefe|abil djn sengele arterial Se atirml ci detcr-

rlinarea concentmtiei artedale a anroniacului in EH

estc o examinarc la fel de utild ca $i dcterminarea

azotului ureio in azotemie. Din nefericire, de5i s-a

crezut ci gradul amonieniei este paralei cu gradul

encefalopatiei 5i cir determinarea in dinanlicd lt acasttli

palametru ar pennite monitotizarea evolutiei encefalo-

patiei 9i a rlspunsului la tratament, pmctica clinici nu

sustinc acestc alimlati i.in interpfetarea valorilor amonierniei trebuie tinut

cont de rolul depLetiei de-potasiu 5i modilicirile dc pH

din spatiul intla- f i extlacelular Depletia de potasiu

ptodusd de cirozi, prin elcctul dit lreticalor si prin

hiperaldosteronism, la care se pot adiuga virsirtudle si

cliareea, are ca et'cct o inlocuire a K piefdut in sPatiul

extracclular cu K intracelular, printr-un schimb pentru

Na- si H..in ulma acestui schimb se ploducc o crcstere a

pH-ului extracelulat 5i o scldere .r celui intracelular

Aceastil creltere a gradicntului de pH intre comparti-

mentul intn- si exttacelular l'avodzeaz,I pitru4-derea

allp-nilggllL.itt celuli, ceea ce poate conduce la o scd

dire a concentraliei anoniacttltti sanguin 5i la o llpsii

de concocordanld intrc gmdul EH !i parametrul bio-

chimic cel mai frecvert - amonicnia. Peltru evitarca

lcestei erori se propune detenninatea simultanai a con-

r

-erlratrel arloniacului_i!,\angele afieriai, a pH ului sii:rc'rminarea presiulil.par!!alg a_q19!i*Il,gtrI[m).

Inrerpretarea tiatel-or si coielarea pammetfului bio_chinric (amoniemia) cu sinlptomatologia cljnicd n.ebuie

lH:L;:illi",'i#1l;,,ii'i,:i, jl";;,;,?li;lli;amoniacuhti sangvin si simptomatologia clinicl, insensul precesiulij- crestedi amoniemiei fati de insta_larea sentnclor clinice, cu uD decalaj de l2_4g de- ore(acelasi lucru este valabil si dupi tratament, cind nor_malizarea amoniemiei sc ptoduce cu 24-z[g de or.einaintc de aneliorarea clinici), iar. pe de altd pa eexistenta unor filgq dg 9l99!4!opatie pro-d,rlsi,de aftqcauze. in principal prin actiunea deprimantir a unorrredrcameote asupra sistcmulLri nervos central ( lg).

Detefntinarea amoniacului ?n l ichidul cetalora_hidianinu este creditati cu o pedonnuti superioar.ice l r r i J in s r " rngc lc l c t i i l l . Crc : le r ( . r j t ,nccr r l r . r l ie i s lur l I Iq rD t r ( n rJ t r t r c l , r to f rh . id ia n r . f i r rn ind icc r r r r r iroc r pent ru Bp\ . dar nU se pr lc t i c i in mod curent , d incauza riscului de hemoragii-.fupd punctia lontbari siposibilitiitii cle estima,:c a concentratiei de glutamini intesutul cerebral, pfin spectrometric de rezonanti

In practici se utilizeazi testul Reitan al intercone_.riuDii nurlericc A si B, cu firc.tori ,Je corectie. care 1incont de vArstd si de gradul de instructie a pacientului,dar estc preferabiii utilizarea unei batedi de teste psjho_metrice, carc cresc sensibilitatea si spiiificitatea exami-rlirii, permitand o stfatificarc cle la +6-12r,-1g puncte, EHnrinimi f i ind afirmatzi cle la 4 puncte (73. 74).

Teste n e u rof i z i o I og i c eSunt utile pentru docuurcntarea disfuncliei centrale

' i n ro_n i ru r iz l l c r l t r ipunsu lu i h re r lp ic rZ i r . -

Fac apel Ia inregistrarea potentialelor evocate (vi_zual, sorrrak)-serrzori al sau affifif*ii}iiiift '-b'aprc_

clere a prezentei EH subc-linice si evaiuarea pacientiiorcu tulbuiiri de memode sau dcrerio.rare merrtali (5,76).

Accesibil i tatea redusd si validarea testelor psiho-metrice au restlaos aria de aplicare a testelor neuro,psihologice, acestea 1'lind utilizate mai curand in scopdc cctcclrrte.

Rezon a nla m ag n eticd n u cleardEvidentiazl o cres.tqrq a !ntel-$1iqi! semnaiului la

nit,elul gkbului pallidus, iar in cazudle mai avansater i h r r i re i r r l suh \ tan te i nc-ore s i a l nuc le lu i dent l t ce-rebrc l (77 ) .

Aceste modificlri dispar Ia aproxin.rativ I an dupdtransplantul hepatic (77).

Examenul RMN lhce posibil si diagnosticul clite_rertial ou en-cef.alopatia Wemicke.

Speclroscopia de rezonanld magneticd(sRM)Indici o creltele 4 goncentlatiei de glutaminl cere_

brali si o scidere a concentmliei de mioil]ozitol sicorlpnsi care contin colind; modillcdrile sunt r.ever-r ib i le dup i rn rnsp l rn tU l hepar ic r I4 . 52 . 5g1.

Lipsa unei corelalii intre datele obtinute prin SRMsi sevedtarea EH (79) irdici faptul ci datele obqinuteprin SRM reflecti mai curdnd grad-u1 ciisfunctiei hepa_trcc decat pe cel al disftrnctiei cerebrale. Se afirmi cdSRM nu este utill, de fapt, pEhtru diagnosticul EH sinu pe-r-mite o appgciere,mai sensibild a EH minime,compaftrtiv cu tcstele n€uropsihice (5).

Tomografia de emisie pozitroniceEvidentiazi sciderea activit:rtii metabolice si a uti_

l i z i r i ig lucoze i in cor te ru l p r r ie l i l (161.

Tabelul II

I(I

!

(I

f

a

S I

S I

ftf

nagnctici (lzl).

El ectroe n c ef a I og ra m a ( E EG )Traseul EEG se coreleazi bine cu gravitatea EH, iar

modificirile eEd-apir tnainib cte initaiiiii taftoutuiclinic bine conturat. EEG pefurite, de asemenea, {gg_nosticul diferential cu leziulilc centr.ale focalc, in EHnrodificirile fiilicidifuze. in mod obi;nuit, EEc eviden-tiaz:r in pdmele stadii ale EH o scider-e sincroni, bilateral,i a fiecventei undelor ;i o cregtere a arnplitudinii,cu tendinta la supresia undelor alfa nonrrale.

In stadiiie avansate apar unde paroxistice tfifazica,dar acestca pot sd apari si in alte encefalopatii si nicirLr sunt totdeauna prezente in EH. Modificdrile EEGpennit o stadializarg.in c].q9graa9 a fH (tabetul II).

U ltra so nog rafi a sta nd a rdEste utili pentru diagnosticul de cirozii, iar ecogra,

lia,DoppJ-gr aduce informatii referitoare la circulaiiacolatelalS.

Teste psihometrice

Su[t extrem de utile pentru evaluarea abiliti{i]or.lntelectuale si coordonirii motorii. Au o valoare deo_sebiti in diagnosticul E_tI lrrinime.

Stadiul

Modificdrile EEG in encefalopatia hepaticd(dupi Parson-Smith si colab., 1958) (71)

Supresia generalizata a rirmului altaBCD

Rihn au'a instabil, cu unde paroxistice 5-7lsecundi, activitate rapidd cre foncl, ocazionaliUnde de voltaj rnediu, 5-6lsecundd, bilateral pe lobii iionlali $i temporali; unde alth ocazionalUnde cu fiecventd de 5-6lsecundd, generalizateUnde bilaterale, sincrone, cu frecvenid 2-3lsecuncli, prerlominant pe lobii frontali, cu extensiespre lobii occipitali; ocazional, apar.i i ia de ritmuri rnai rapide, cu fiecventa 5_6/secundd

Diagnostic pozit ivDiagnosticul EH cuprinde parcurgerea lTlai multor

etape succesivef iecunoa$terea sildromuluilprecizareatipului evolutiv,]tadializarea $ildtabilirea etiologiei.

Dtog,t$illql-pgz4iy..se bazeazi pe existcnta unui ta-b-]9u c$(_dg.,eqqelqlopatie, la care exarnenrl clinic

obiectiv si investigatiile ninimale per'nit stabilirea diag-

nosticului de cirozd sau atestir exisLe.ta suntg4lg!' portq-

sistemice.,.ND cxigtd semene clinice !i de laborator spe-ciflce pentru EH. Diagnosticu) trebuie acccptat, in final,numai in urrrra unui diagllostic dilercntial minutios.

Tipul evolutivin func{ie de tipul evolutiv, modul de instalare si

fondul lezioral hepatic, se ccnstituie mai multe ta-blouri cl inice, realizdnd un spectru de manifestdri neu-lologice.

Encefalopatia din insuficienlahepaticd acutd (lHA)Face parte din tabloul IHA 9i, din punct de vedere

liziopatologic, asociazi edernul ccrcbral 5i hiperten,/-'siunea intracraniali (np-itollrl Insnficienla h.epatiCdacutd).

Encefalopatia hepaticd cronicdRealizeazl doui tipuri de manilestiri clinicc: cpi-

\oJde recurenle de EH rcuti ' lrt fortna crottit ' i per-

sistentS.EH recidivantd survine la pacientii cirotici sau/si

cu $unturi porto-sistemice si, in general, in prezcnta

unor tjlqlori precipitanti. inne episoadele acute, pa- n5cienti i pot a\er perfofrnanle intelectttaie in intresime

,r;r,normrle .au tc.lele psihometrice pot evidenliu semne

--'

de EH minimi.EH cronicd persistenti desemneazit ut tablou

olinic de encefalopatie ireversibild sub tratanent. Sta-dializarea boli i se face pe criteri i cl inice 5i pe investigati i diagnostice.

Folma cronici persistenti poate imbrica patrutipuri distincte clinic:

y'| tlenen(a hepaticd;' - parkhnonismul lrcpaticl

..: t-- miekryatia hepaticti, cu paraparezi spastici plo-gresivi gi care are ca substrat demielinizarea tractuluipiramidal;

)t I tle ge ne re sce nla he pato- cerebrald' aseminiloarecu cca clescrisir in boala Wilson (l, 5, 16,89).

StadializareStadializalea EH se poate baza pe criterii exclusiv

clinice, EEG sau inregistrdnd mai mul(i indici clinici $ide laborator.

Stadializalea clinici implicI anumite djf icultit i ,datorate interyelatiilor temporale ale diferitelor mani-fetdri ale boliirlstarea de cunostintirFtulburdrile de per-sonalitaterasciderea capacitdtilor i ntelectualegtulburd-fi le activitllii neuro-musculare.

Pentru stadializarea clinici se accepti criteriileWcst-Haven (81), care zrpreciazi alterarea stirii men-tale (tabelu! II I).

Evaluarea nivelului de constienti se poate efectua

Ei plin utilizarea scalei Glasgow (82) (tabelul lV).

Tabelul III

Tabelul IV

Stadializarea EH pe baza alterdrii sttiii mertak

Stadiul Trisdturi cl inice0I

I I

III

IV

Lipsa modificdrilor de personalitate sau comportament. Lipsa asterixis-uluiHipersomnie, insomnie sau inversarea ritmului somnului. Lentoare psihomotorie, deficit alalen[iei, ir itabil i tate, modificbri psihoernogionale (eufbrie sau depresie). Aste|ixis prezent.Somnolenld, apatie sau Jetargie, dezorientare intermitent5, tulburdri mentaie majore,tulburiri de vorbire, tu]burdri de compoftament. Asterixis prezentDezorientare Inajori, compofiament bizar, confuzie pronunfati, semistupor sau stupor,incapacitate de a efectua operaliunj rnentale. Asterixis in general absentCornd cu (lVa) sau fir i (IVb) rispuns Ja sti iruli durero5i

Nivelul dc con;tien{d apreciat pe scala Glasgow

Deschiderea ochilor Cel mai bun rispunsmotor

Cel mai bun rispuns verbal

SpontanLa comandd

La durcreFIrd rdspuns

43

2I

R6spuns la ordin verbalLocalizeazd stirnulidureroSiMiqcare de rel agereFlexie la stimuli dureroSiExtensie la stimulidurero$iFiri raspuns

65

4

2

I

Orientat, aonverseazdDezorientat, conveISeazd

Cuvinte inadecvateSunete inadecvate

FSrd raspuns

54

32

I

F-rr--

2_?6 Pentru evaluarc se sumeazd cele mai bune scoruri: -;; ocuiare. r,erbale si molorii. Cel mai bun scol este l5 si-:- r//r/ ccl rrlai slab scor 3. Encelhlopatia severi sc dcfineste

plinti un scor < )2.Avind in vedere plobicmele r.idicate de stadiali-

zarea ire brza unui singur- inclicittor', s-a elabolat unsistem sernicanlitittiv, care integreazl;glaclul tulburlriinlentalc. asterixisul. moditiciri le

. EEG, tulburjt i le

eviclentiate prin testul intetconexiunii nulnerice sjrcon-ccntratia uteriali de amoniac, intf-un indice unic -intl icelg EH (73. 83).

O itnportanti cleosebiti socialir si individuald o areindiviclualizarea EH nininte (subclinice sau latente)care apare la subiecti i cu cirozl sau s[ntufi porto-sis,tetnice chirugicale stlt spontane, cu stare mentalinormali 5i i ir. l nodificiri obiectivc neurologice, darcu deficite neuro-psihice cuantilicabile prin dit'eritebr te l i i . j c Ic \ t ( f \ \ ihorne t r i rc . Impor t ln t l r r l c i r r l : i racestui dcmers delivi din riscul exercit ir i i unorprotesiuni in cale existi posibil i tatea ulor accidentecolective, din cauza boli i subiectului respecti\a it ceaindividualir plin protectin subiectului lat5 de asunareailcestor l isculi, dar si prin posibil i tatea inceperii prc-coce a ullui t:atalnert eflcient, crre previne cvolutizrspre stadii de encelalopatje mai avansate (5, 16,64).

Diagnosticuletiologic rhnplici rccunoasterea cauzoi EH:'iir.ozii cu circu-

, l l i c j , ) l , t l e f . l l J d e z v o l t l t : i \ f o n l i l l t . i t i l \ l ( , l o / e p o t t n -

cave chirurgicaie;circulatie colateralii dezvoltat:r secun-dal tronbozelol de vend pofti sau splenicii, precun siidentilicarca factorilor pfecipitanti.

O situatie pafticulard esre reprezentarir de !!.11,r]!.rlcporto-sistemice creatc deliberat penffu tratamentul hi-pertensiuDii portale: tLnrturi realizate chirulgical, maialese sunturile neselectivc (porto-cav, mezo-cav) simai putin cele selective (suntul distal spleno-rcnal) sausuntul porto-sistcmic transjugular intfahepatic (TIPS).

EH dczvoltati Ja pacicntii fTrri cirozi care prezintiinsi sunturi de calibru.mare ittra sau extrahepaticc.tc cunu\ruli sub tcrmcnul Je encefalopalie porlo-sistemici (EPS) (3),

Tabloul clinic cstc superpozabil cu cel al EH, cr1episoade recurente de enccthJopatie, in gcneraj thvo-r r , / . . t i dc l l c to r i n rec ip i l r l i .

Recunoasterea ei este impo anti, otai alcs pentruLrnele specialit i f i medicale: gcriatrie, psihiatrie, pedia-lrie. pentru a exclude o sede de diagnostice eronate.

Se. suspggteazir prezcDta EPS in urmiitoarclei i I u a I l r :

prezenta semnclor de EH, in absenta ntodifi-ciuilor obiecLivc sugestivc pentru cjloza hepaticil;

cresterea concentlatiei amoniacului in sdngcleirlt.mic. crestereil concentratici serice a acizilor bil iari.: :. i lautozei. in I ipsa aJtor rnodificir. i, chiar mininre,. ,1 : rc i re lo r hepat ice l

rnodil lcif i vascularc evidentiirte prin tehnici::-::: l ; i lbdonrinale (ultrasonografia. TC, RMN);

.:.: ' .. i . l .nla debitului sanguin portrl in i icat in: :.- -:.-: e arteriogfafiei abdoninale (3).

Dinhr netodele inlagistice utilizate pentru detec-tarea suntuiui, p9,.49;,f 9l!l!tg!-4f_ra. transrectali c11 .

rr:l-

iodoamfetanrina este tehnica cea mai uti l ir de screeninggi cuantihcare'n sunturilor porto-sistemice: miri lneit: r r r r ( t r lu i = n r \ ( lu l de le ( l . r l pc r r r i l pu ln ron l r i - /n ivc lu lpulmonar + hepaticl&).

ldenti l icarea anatomici $i descderea tipului de.s-!!nt se fac insi prin tehnici imagistice abdominale:ultrasonografia clasici, Doppler color, TC cu contrast,RMN. angiografia difecti a venei po e, venei mezen-terice si venei splenice.

D i r t o t tnc t , l c rcdere i rnJ lon l i c . cu co lesDol tJen teciinice se identitici giy !'l{l:i!!g_!g!, rlgJlgfiltc,r.rtgg

'Iipul I: intrahepatic, cu sunturi intre vena pofti. i ! enele henarice:

- 1ar tipul difuz, in care se evidentiazi funturidit lze in ambji lobi hepatici;

- ID: tipul nedifuz, in care $unturile sunt limitatela o pate din ticat (traumatisme iatrogene, dupi biop-sie hepatici oarbi sau in cursul interventii lor chirurgicalc; cii i venoase permeabiie intrc ramura stangi avenei portc si veyrhepaticd stan-qi);

- 1c.' boala Rcndu-Osler-Weber', in care existir sun-turi intre vena portd si venelc hcpatice, dar Si intre ar-tera hepaticii si vena porti sau venele hepatice, de tipdifuz sau nedifuz.

Tipul II: t ipul intra- si extrahepatic, in care sltntuli5i are odginca in portiunea ombilicali a venei porte,

' l ra rc r ic r , / i l I l c r lu l . i l p i i r i .e { te s i , ,e ta l r r in renJ . i t \ iinferioall pe calea venei i l iace (83).

Tipul III: tipul gx!-4bepatic este cel mai frecvent.Ce le r r r r r i mr r l le rs t [c l dc ru r r tu r i i s i ru o r ig ine l in vcnegq{r!!'n stalgir, vena splenici sau mezentericA supel'i-oari $i comunicii cu vena renali stAngi.

Tipul IV; tip extrabqp4tic ce prezintii sunturi ase-minitoare cu tipul III, dar din punct de vedere histo-logic si hemodinamic modificdrile sunt compatibile cucelc din hipertensiun-ea poJtali idiopaticir, cu blocpresinusoidal (84).

Tipul V: sc intalneste in cazul obstructici c-onge-nitale a venei pol1e, situltie in care nu existi perfirzieportali a ticatului.

Existd doui subtipuri:- ya.' vela mczcntqlicil superioari si vena splcnici

nu se unesc si iiu existi vcni porti din punct de vedereanatomic;

- Vb.' vena nezenterici superioard si vena splenicilse unesc inaintc dc a drena sdngele in venele sistemice.dal drenajul se face in vena cavi intcrioari. suplahe-pJ I i ( . r l r in \ene le suprc rcn i r l c (85 , .

lmpo anta recunoasterii aaestor tiprl de EPSrezidi, ln principal, in posibil i tdti le de ocluzie chirur-gicald sau nechimrgicald a suntuilor

Diagnostic diferenf ialDiagnoslicul diferential este labodos si necesitd

efectuarca Lrnol exploriri dil i jate biochimice si/sauinagistice. Principtrlcle caclre nosologice carc trebuie(jxcluse sunt:

c

cac

Ii

ods ic{

l 1

1 :

pk

T I

h

ri,u :FJ

tL-

S :

h ,

t\

! :

l- a.tq-q4uze ale encetirlopatiei hepatice (insufi-

cienti hepaticd fulminantd, deficienta enzim(]lor ci-

clului uleic, sindromul Reye);- encetalopatii le metabolicc (hipoglicemie, uremie,

com:i diabetici, tulburi elec olitica severe, tulburiliule echil ibrului acido bazic, hipo- si anoxie, intoxicatiecu bioxid de carbon), plin detelmiuiri biochimice;

: r leziuni intlacranicnc (traumatisme, accidentevasculare cerebrale, hematoame subdurale sau epidu-rale, tumori. abcese cerebrale) prin TC;

', - ltrfeqlti (meningite, mcningo-encefalite), prinpunctic lombard;i examene bacteriologice !i virusologicei

' - ercefalop:rtii toxice (legate de constmul de alco-ol: delir iun tremens, intoxicatie alcoolicd acuti, sin-drom Wefnicke, sindrom Kotsakofl' sau alte cauze:sali_cila1i, metanol. eti len giicol), prin determin:ui toxi-cologice gi examen clinic;

r- encefii lopati i toxice ;i medicamentoase (seda-ti../e, hipoctice, analgezice), prin scrcening toxico-Icgi:;

- boli neuro-psihiatrice (boalir Wilson, tulbur.lripsihian ice);

, - perioada postclizi in epilepsie prin EEG (2, -5,t6 .64 .68) .

PrognosticEPS este o suferintir metabolici cerebnle, poten-

tial revqsibili, firi lcziuni structuralo semnificative.Prognosticul este dependent de stadiul evolutiv al

bolii de baz5, in principal ae rezqva- friidlbnaii hepa-tici gi degladul encelalopatiei. Moditicdrile EEG de tipunde trifazice paroxistice ;i sciderea marcati a ampli-ludinii undclor reprerir)lA jndici de progn.rstic rever.

Rccurenta -EIl poate fi prcgnosticati daci simp-tomatologia apare in- absenta unor factori favodzanlisau se dezvoltd la pacien.ti cu rezervi llnctionalihepaticd redusd: clasa Child B sau C.

I TratamentDiversitatea mijloacelor de tratamcnt rcflccti

incertitudinile conceptualc cc persist:r asupra patoge-nezei sindromttlui.

Identitrcarea si tratamcntul corespunzitor al facto-rilor precipitangi reprezinti treapta initiali de tratanent,comuni, indiferent de optiunile terapeutice ulterioare,adoptatc in t'uncfe de diftfitele teodi patogenetice con-siderate viabile, Directiilc de tratament se pot stinctula

Pe rpoteze patogenetlce.

Mdsuri terapeutice care derivddin ipoteza acliunii toxice aamoniacului

, Scdderea aportului precursoriloramoniacului

ll R"du."reaprin restrictie

aportului de proteine alimentare,prcteici totalil in formele acute sau

recidivante,, cu asigurarea apolrului caloric prin ad- 23/min is tmre l ' l e s r r lu l i i de s luco / r . )0 r ; . 1600 t r r l /2 ' { h ^

I,AD. VIIIr l l r . e s l e t ' m i l \ l r r i t e m p o f a r i l : t p r i c i e t t t i i t t t t H . r t l ' - f -

tulburarea stir-i i de cunostiD(i. Restrictia proteicilcontribuie insd la agravarea plogrosticului, deoareccp.z i t i r r le r r bahn le i rzo t r te la ro t i zc ru i l cgrner ' r l r ' rhepaticii si creste capacitatea nasei musculare de a mc-taboliza amoniacul (l l6).

Mentinclea unei balante azotate pozitive se reali-zeazta prin administrarea de l-l,5 g (in medic 1,2 g)proteine/kg greutate coryomli-/zi.

'

In EH...rqut:! din ciroze se incepe cu doza de,0.5 -g/kg/zi, cu cresterea p(rgresivd pAnd la l-1,5 g/kg gre

utate colporalS/zi.PrcOUglq fsje,!419 si cele obtinute din prodqsele

lactate sunt lnai bine toierate decit celc clin carne. Deai66 se indicir administuarea preferentiali de proteineveggtdg mai putin amoniogene, care contiD o carltitatemai mici de metionini si arninoacizi aromatici (precur-

sori ai mercaptanilor, respectiv ai unor talsi neurotrans-mititori), o cantitate mai nruc de aninoacizi cu lan!ramificat $i au un aport crcscut de iibre vegetaie, ce ln-

corporeazi;i cl imini bacterii le fecale (87,88, 89),in r rne le s r tua( i i , mcnt inereu br r l ln tc i J /o l i l l c s ( a \ i -

guri prin suplimentarea cu solugii-o1atg de aminoag!4icu lan! ramiticat (88, 90).

r '?)Evacuarea cont inutului colonului , comba-terea constipatiei gi asigurarea unui tranzitintestinal normalPrin aceste nirsuri se asigurir scldcrea continutului

colqrlului in anoniac si scad clensitatea bacteriatrl,niveiul sanguin al amoniacului. prevenindu-se lparit iaEH Ia pacienti i cu henoragii digestivc (91).

Obiectivul se realizeazd la bolnavii cu star€ de ctr-no$tinli pistratd prin administarea qrqti*dSlliZ*gj"{C\41$ieg Melodele ullcmili\c seps111tt in cvlcucJer co-lonului plin cli:nr,-la pfl reutru rltt.rcid. pentru rr rc-

duce pasajul amoniacului clin lumemil intestinal in sAnge(clisme cu agid-acetic dtluat sau preparate cu soltttii 207olactozi, .lactulozd, Iactilol sau manitol) (92, 93). Se

lrt[llg€cLr desevdrsire utilizarea de c]isT9 _qlg1liry.cu siipun, care determinl producerea unui gradient de

fr'.4--tavorizeazir difuziunea amoniacului in compar-timentul plasmatic.

Scaderea producltet de amontac.-i\nhibarea activitilii florei bacteriene produci-

toare de amoniacAd|ninistlalea de ̂ llg**gg se bazeazi pe elbctLrl

Jc scadere r de t t : i t : r t i i bac le r ienc \ r . cor )5ecu l i v - J J r t i -vit it i i uleazice fi proteazice care genereazl amoniacul(94). Se presupune cd pdn activitatca antibacterirniiscade 5igenelarea de liganzi ai receptolilor benzodia-zepinici (3(r.

Sc rcalizeazi prin administrarea ol.ald de, antibio-tice greu resorbabile: le-orllgila (3-6 g/zi, tirnp de 2-3

zile, apoi l-2 g/zi). Avind in vedcre posibil i tatea apari-tiei et'ectelor adv_erse, in principal loo-ale, digcstive

2Jg (sindrom malabsorbtiy produs de neomicind, prin me-

;;;;; eanisrne cornplcxe. enlerit i stafi lococi(i) {au generit le" - " " '

ro lo - s r ru ne l io tox ic i ta te ) . da lo r i la unu i g rad . ch ia r re -dus - de absolblie a neomicinei, uti l izarea este l irni-tati in t imp, lc 7-10.aIe.

O eficienti egald o arc administmrea de metroni-dazol.pe cale orald, in doze de 4 x 0.2 g/zt t"ff."-l9-cundare : ro r ic i ta te r r .upr r SNC) . Rczu l ra re \uper ioarese obtin prin asocierea neomicinei cu metronidazolul.

Rifuximitn, in doze de I200 mg reprezinti o alrer-nativi terapeudcA (9,1, 95, 96).

Utilizarea antibioticelorl6D\ este -superioarir admi-nistdrii de dizaharide sintetice-si se rezervi pentru ca-zurile care iu iispund in mod satisfecitor la trata-mentul cu dizahadde sau nu tolereazi lactuloza.

1! Manipularea florei bacteriene intestinaleE\(e o dirertie rerrpeutica prln calc sc incerrca

repopu larc r in (es t inu lu i c r rspec i ibac t r r iene ce nu pro-duc ureazi: krctobttcillus acidophiLus sau Enterc-c oc c us Jae c iwn (97, 98).

Enterococcu.s J e,-:iurn in administrare orali ar de-temila o protectie de durati tatd de episoadele de EH.

Dcsi roiul Helicobacter /2,y/.rri in patogeneza EHcste controversat, avAnd in vedere capacitatea sa de aproduce ureazd si 1'aptul ch in conditiile asocierii aclorhidriei, absorbtia amoniacuJui prin mucoasa gastricd -sub fonna neionizatd - este crescute, s-a propus eladj-carea bacteriei. Studiile ulterioare nu indicir insi niciun bencflciu pentru profilaxia EH (99).

:-. -,r

Dizaharidele sinteticeReprezintd $Ag!egl+-3g 4"uj in terapia EH (44).Sunt substante care nu suferd procesul de degra-

dare qi nici de absolbtic la nivelul intestinului sLrbtire.metabolizarea lor efcctuAndu-se sub actiuDea floreibactcriene ii l testinale. la nivelul colonului. Mecanis-mul de actiune este complex:

.!, scddcrea pH ului intestinal prin degradarea diza-haridelor, cu producere de acizi graqi cu lant scurt(acetat, propionat, lactat, butirat), suprimdnd absorbtiaamoniacului neionizat $i favorizand dializa amoniacu-Iui qi altor substanle amfoterice acidofile, din sange inlunrenul intestinal (ac(ioneazi ca o,,capcand de amo-niac" in mediul acidif iat);

- sciderea producerii de amoniac de citre florabacteriani intestinald;

- stimularea incorporirii amoniacului in proteinelebactedene;

- sclderea timpului de tfanzit intestinal, datoritdactiunii oatarctice (componentd de diaree osmotici),rcducand astfel timpul disponibil pentru producarea $iabsorbtia amoniacului;

- ctesterea excretiei de azot fecal (100, 101, 102.103, 104, 105, 106) .

Lttctuktza (B-galactozido-fructoze) este cel maiutilizai aiiih:i;id. in formele 4cute de EpS se admi-nrstreazd doze de^30-50 ml, oral, pdnd Ia aparitia a doud!caune apoase. In formele crotice, tratamentul se

individualizeaze, vizdnd oblinerea a 2-3 scaune moi,acide/zi, dozele osciland intre 45 gi 90 tll/2.1 h. Trebuiementionat f-aptul ci aparigia diareei nu este o ooDditie aeficientei lactulozei, ci mai degrabl a abuzului de lac-tulozd, indicdnd iminenta complicaqiilor.

Eficienta este bund, egald cu cea a neomicinei, intmtamentul atAt al episoadelof acute de EPS, cat si a]EPS cron ice . in fo rmc lc - lcure ' i l r r bo ln rv i i comatos i\ ru care nu po t iDgc la so lu t ia de lac t l r lo l i l . \e u t i l i -zeazi ca treapti initiald de tratament clismele (500 mlde lactulozd + 500 ml de api) (92). Eficienta prepara-tului este atestatd pe tdaluri terapeutica largi, pe cri-terii obiective clinice (stare mentali, asterixis, testepsihometrice), EEG 5i biochimice (scdderea amonie-miei), ca si prin determinarea indicelui EPS. E-f-ectelessJ.lll)qllg sunt multip]e: gastrointestinale superioare(anorcxie, greati, vdrsituri), infelioare (flatulente,dureri abdominale, diaree, arsuri rectale. pneurnatoziintestinale), metabolice (acidozi metabolici, galacto-zemie). Sunt posibile inlerac,tjuni medicamentoaset cuantibiotice orale.3genti catartici, agenti constipanti,antiacide, medicame-nte analgezice, sedative, h?nchi-lizante.

rrlnclpalele electe ud\crse Sunl repreZenlcle de'anorexie

si aversitatq fatd de gustul siropului de lac-tulozd, precum si de di4reea cu deshidratare, hipema-tremie (>145 mEq/l), cu sau fdri hipopotasemie sjalcalozd. Se apreciazl ci termenul de ,,hipernatremie"ar trebui inlocuit cu cel de deshidratare si azotemieprerenald, iar sindromul respectiv nu este o compli,calie a tratamentului cu lactulozi, ci a abuznlui de lac-lu loTa. In le rac t iun i le me{ l i c rmentor .e ! in de domeni imai cur'and teoretice. Utilizarea de antibiotice pe caleorali ar putea inhiba flora bacteriani intestinali sidegradarea consecutivi a lactulozci, diminuind sauanuland eficienta sa. Din punct de vedere practic, si: vaevita asocierea de agenti catartici cu efect aditiv asupmvitezei de tranzit intestinal, iar agentii constipanti potdiminua eficienfa preparatului. Antiacidele previnacidifierea colonului qi scad eficienta preparatului, iaradministrarea de analgezice, sedative sau tranchili-rante poate impieciicr obieclivizarea e[ecrelol favorr-bile ale dizaharidelor (105, 106).

'l,actitolul (B-galactozido-sorbitol) are un meca-nismtffie similar cu cel al lactulozei, dar efec-tele secundare sunt mai reduse; poate fi administrat sisub formd de tablete, iar complianta pacientilof fati deprodus este mult mai bun5. In formele ac,utg- de EPS,tmtamentul cu lactitol incepe cu 0,75 g,4<gcorp, care seadministreazi la 12 h, pand se obtin doui scaune moisau semisolide pe zi. Eficienta tratamentului este egalicu cea a lactulozei, dar aneliorarea clinici si biologicise obtine mai rapid. Lactitolul este tratamentul deelectie pentnr EPS cronj4.i. cu elicienl6 cel pulin egrldcu cea a lactulozei, dar cu tolerantd mai bun5. Dozelevaria,/i intre (1.5 si Q.7.sg,&gcorp/ Eleclele adverse sunrasemindtoare, dar mult atenuate fate de lactulozi( 101, 109) .

Iactoz.t este ef\cienti la subiecti cu de-[c]ea!d 149-tazicd, fiind in acalali timp mult mai ieftini.

A socie re a d iza h a rid e si ntetice-neomid n a

Se utilizeazd numai in cazurile in care folosirea

izo l , r t i i r t tnu i r , l in t t< c r le Juu: r p r rpara le t tu d r rezu l -

tatc, ildmillillralea :sinrul1alli Ltvild un efect sinergic

Tqoretic, administrarea neomicinei ar inhibt dezvoi-

tiuea florci bacterienc intestinale, necesari pentru vali-

da|ea etcctului lactulozei, iar actiunea leomicinei ar fl

redusd prin sciderea pH ului intestinal. Practic, nu

cxisti decAt lareori o inactivalc mutuali a celor doud

substante. Se recomarldii testirrea eficientci acestei sche-

n're terapcutice, pdn determinarea PFI-ului scaunului

dupir 12 ole de la adninistrare. Sciclerea pH-ului fecal

dc la 6-7 la 5-6 indici eficienfa asociqrii ( 109, I L0)

lt: Amoniofixatoarele- Utilizarea lor arc o bazi biochimici, propunindu-;i

fixaca amoniacului in exces din cilculalie si impiedi-

cAnd astfel validarea efectclor sale toxice asupra siste-

mului nervos central. TotLrsi, trialurile clinice rnndont-

zate nu evidenliazi o inlluentafe neti asupra encctaio-

patiei, nici o sciderc a moftalitiltii, prin utilizarea lor'

Se pot tblosi:i ru idu ! o l ' , ' ' r i r r i c ( fMu l r iq lu t in 5 - | 0 l io le /z i ) s i rc i -

t lul .rspartic tA:p:rtolort pina lr 2-3 g/zit. in pcrftrzii

cu ser glucozat l0t/o, care favorizeazi fixarea amonia-

cului prin amidare si i l elinini pe calc lenald;. cumbrnr t i i r t tg in i t t r -q lu t ln ra t , u rn i t i t t a l l . r -cc to

glutarat, ornitin-aspa at (cel din urmi fhlnizind sub-

itraiul pentru ureogenezi si sinteza de glutamini),

avdnd efccte favorabile asupra sciiderii amoniemiei, de

amcliorare a statusului mental, ameliorare a raportului

aminoacizi cu lant rnmificat/i lminoacizi aromatici

( 1 1 r , 1 1 2 ) ;- administfarea i.v dc fbrmaldehid.l, carc tixeazi

amoniacul, formdncl ltexametilcntetramini sau metena

mini, cu indicalii in principal la subiec{ii care prezinti

infcctii urinare, avand in vedere efectul antibacterian al

meieniminei (l l3), cu interes mai mult istoric;lr benzoatul de sodiu (5g oral, de 2 ori/zi) se con-

. jug i cu g l i c in i r ' i l bnner / i r . rd h ipu t ic . c r te .e cxcre t i

in urind, iar {enilaqctaftrl se conjugi cu glutlmina,

formdnri fenilaccti lglutamini (114). in tlatamentul EH

acutc, benzoatul de soditt si a dovedit o eficienti com-

parabile cu cea a lactulozei:r - sdrurile de zinc sunt utilizate, avAnd la bazii evi-

a.nti.."i irnui o.tiiit cle zinc in EH $i taptul cd zincul

este un cofactor neccsar activitdtii a doud enzime din

ciclul carc gengreazi convetsia antoliacttlui in uree

Administrarea de acetat de zinc pe cale orali (600

!-rg/zi) arc efectc thvorabilc thii de placebo (1 15)

Mdsuri terapeutice derivate dini poteza fal g i I o r ne u rotra n sm ildtori

: Coreclia profilului aminoacidicRecurge la administrarea de allinoiicizi cu lant ra-

nrificat, in proportie de 707a leucini, 2OVo vabni, l0o/a

izoleucini, in solulie glucozatd 5alo (40-50 g de amino-

acizi/zi). N'tajodtatea studiilor consideri ci hatamentul

iru,'raduce un be4eficju real si este costisitor sub raportul 239cost/bencficiu. in EH ,r,"rici se poate reeutge,h tPli..

Cup.Vtttmenta-ea dietgi c-!lldllUri dq aminoacizi esenqiali, sdracc

--'"

i!. am-ilrotiz-i-aromatici sau hidrolizate de proteine' im-

uogiqite ;u aminoacizi cu lant iarnifrcat, permigAndu-se

astfel un aport de p|oteine satislicitor si asigurandu-se

un bilant azotat pozitir'. Majoritatea autorilor considcrd ci

indicatia anrinoacizilor cu lant ramificat se n]entine nu-

nai pentru subiectii ittQleranti la proteinele alimentare;

dacd se poate asigura un rapot't proteic adecvat, el nLl au

indicatie (90, I l6).

7i Alfa-cetoanalogi ai aminoacizilor cu''

lanl ramificatActioneazd atet pfin lxarea amoniacului, pentru a

forma aminoacizi corespunzdtori, cu lant ramificat,

cet!ip n corcctia profi lului aminoacizilor serici, f i ind

valabile insi aceleasi obiecti i (89).

L-Dopa gi bromocriPtinaAu tbst utilizate cu scopul refacerii neurotransmi-

terii dopaminetgice, cu efectc discutabile' dar mai cu-

rand negative. Totusi, bromocriptinqin doze de 300 mg

p-o, c1e Zolilzi, poate avea cfecte f'avorabile la subieclii

cu EH cronicd, rezistenti la lestrictia ploteicd si la

administrarea de lactulozl (l l7).

., Mdsuri terapeutice bazate dei poteza G AB A-b en zod i aze Pi n eRecurg la administrarea de altagqni$ti benzodia-

zcpinici (flumazenil), care moduleazl transmlterea

GABA-eigicd, scdzdnd tonusul GABA-ergic, GABA

fiind principalul neurotransmitdtor inhibitor implicat

in patogeneza EH (80). Actioneazd mai curand ca un

agent de tlezire, cu actiune rapidi, in cateva minute' ,dar dc durzrtd scurtii (2-4 ore), la doze de lmg i.v. in '

bolus. Cercetirile indicd eficienta preparatului, atet in I

formele acute, cat qi in cele cronice cle EH, dar se con-

siderl necesari producarea unor lntagonisti benzodia-

zepinici cu durati mai lurgi de actiune, pentru uzul

c l i n i c ( 1 1 8 , 1 1 9 ) .Confolm protocoalelor actuale, utilizarea fluma-

zedlului este limitati la lrei iodicatir:- efect reversor al benzodiazepinelor exogene;- mijloc adjuvant de diagnostic al EH;- mijloc de evaluare proglosticA $i de optimlzare a

funcliilor cerebrale in EH (64).

M ds u ri tera peuti ce ge n era IeVizetz.l asigurarea suportul.lri.nqtr:l!ional (solutii

glucozate, suplimentiri vitaminice din grupul B), co-

rcctia diselectrolitemiei (in Princjpal a hipopotase-

rn ie i , . .o iec t i r h ipox ie i s i a tca loze i

Sg eyiti sedativdle; daci este nevoie de sedare, la

pacientii agitati, se opteazl pentru doze mici de halo-

pelidol sau opiacee cu duratd scurte de acliune (120)

Trebuie sii se evalueze corect pr-(dg-nzimea comei 9inecesitatea de asigurate a suportului respirutor si a

permeabilititii ciilor aeriene, recurgdnd la intubatie

r

2,10 endotraheali daci este nevoie, pentnl a face profilaxiaD-p. F// conrplicati i lor aspintiei in cii le respiratori i (80).

Atitudinea fald de ,unturile porto-sistemiceEH persistentd sau intratabild ssveniti 1a pacientii

cu $untud de calibru mare beneficiazl ile g[@sau ocluzia suntului (2.5, 121).. . . . . ' - - * r . - . . :_ - - . : ^ - , ,

ln cazul exisrenlei f l ls: EH apre in general in' p,'{a+qq!rl.ltlli tendinta naturald fiind spre rcducerea

diametrului ;i ameliorarea spontani a simptomatologiei,dar uneori este necesari recalibrarea suntului (i22).

Pcrtru \ ntufl lc drn h.PS se recurge fie la mdsuri

"ltIlrlCigg! qg ocluzie a sunturilor, fie Ia tehnici de

oblitcrarc nechilulgicald, he la rnanopere intg!y9!fJ1q-nal,e radiologicc, pe cale percutafld transhepaticS.percutand transportali, retlogradi transjugularir. (3).

Transplantul hepaticAparitia EH la pacientii cirotici indicl un prog-

nostic,grar,/, cu supravietuire la un gg de aproximativ

407o .(122). Pacientii trebuie luati in evidenta unuicen!:u_dg tlalsplant i[cd de la primul episod de EH,avdnd in vedere ci transplantul ortotopic de ficat re-zolvi. in acelasi t imp. bocla si complicatia to.Ulglg-tiile transplantului sunt reprezentate de EH crg4lgdpersistenti, ref_ractard,la tratament, cu dementl !i simp-tome cerebeloase 5i erLrapiramidale. precum 5i mielopatia hepatici ( 18, 80).

I n d iv i d u a I i za re a trata m e ntu I u iStrategia terapeutici este variabili, in tunctie de

tipul evolutiv acut sau cronic - de EH Cabelul V).

Encefalopati a hepaticd m i n im d

Prezentd intr-un numdr apre_ciatril de cazuri Ia bol-navii cirotici, avdnd implicatii indjyid+rale si socialeimportante, EH minimi reprezintl o indicalie_dq qata-ment, beneficiind de administrarea de dizaharide sinte-qcJ_..'i misufi de ordin alime:ltar. firi si se poatd face

asupra evoluliei ulterioare abolii sub trata;re$- (80).

Bibl iografie

l- Ferenci P. Lockwood AM, Muller KD et al. Hepatic:nccphalopathy - defir i t ion, nomenclature, diagnosis and::inrilicarion: final repo of the Working pariy at the I lth'1. 'r ld Consress of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepa-: . : r l 0 ( l l r l - 5 : 716 -721 .

I Cordoba I. Blei AT. Hepatic encephalopathy. In:i:.::-- ER. S(rrell IIE. \.foddrey WC (eds). Diseases oJ the

Tubelul V

/iler Philadelphia: Lippincott Williams-Wilkins 2003: 595-

623.3. Watanabe A. Portal-systemic encephalopathy in non-

cirrhotic patients: classification of clinical types, diagnosis

and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2000: l5:969-9'19.4. Schenker S, Hoyumpa M. Pathophysiology of hepatic

encephalopathy. Hosp Practice 1984: 19: 99-121.5. Weisenborn K. Clinical teatures of hepatic encepha-

lopathy. In: Zakim D. Boyer Th D (eds). Hepatology. A

Tratome tul enrcfalopatiei hepatice

EH ucufi. din cirozdldentifi cafea $i tratamentul f'actorilor precipitanti

- oprirea hemoragiei digestivetratamentul azotemiei

- tratamentul dezechil ibtelor electrolit ice i i acido-bazicetratamentul infecti i lor (atenqie la peritonita bacteriand spontand!)

Asigll l .area suportului nutrigionalEvacuarea conlinutuiui intestinal.Administrarea orald de dizaharide sintetice neabsorbabile

EH crunicd persistentd la ciroticiIdentif icarea $i tratamentul factori lor precipitanli sau de intretinere (atenfie la constipafie gi la aportulalinentar proteic excesiv !)Asigurarea suportului nutri{ional

apoft proteic 1-I,5 g/kgcorp/zi, proyenind preferential din surse vegetale sau produse lactate- in cazul intolerantei la proteine: supliment de aminoacizi cu lanf ramificat

Sc iderea produc t ie i s i absorb l ie i de amoniacdizaharide sintetice neabsorbabile pe cale orali

- in caz de intolerantd sau rdspuns nefavorabil ia dlzaharide: antibiotice nerezorbabile cu spectrularg p.o: neomicind, metronidazol, rifaximind

- tratament combinat neomicin6-dizaharideRezolvalea unor problerne particulale

- ocluzia gunturilor porto-sistemice de caiibru marerecalibrarea TIPS sau $unturilor porto-sistemicelransplantul hepatic ortotopic

textbook of l.r,er rlisccse. Philadelphia: Saunders 20031 ch relationship to hepatic encephalopalhy. Eur J Clin Invest 241t5:.131-4,14. 1976: 6: 38'7 -394.

6. Cooper AJL. McDonald JM, Gelbord AS, Dufty TE. 30. Rosen HM, Yoshimura N' Hodgman JM , piscner t CaP Vlll

The metab;lic fate of l5Nlabelled ammonia in the rat brain. Plasma arnino-acid pattern in hepatic encephalopathy ot

J Biol Chem lgl9t 154-4982-4992. clitllring etiology Gastroenterology 1971. '12:

483-48'1 '.7

. Zieve L, Doizaki wM, zieve FJ. synergism between 3l . oldendorf wH. Brain uptako of radiolabcled an1rno

mercaptans and ammoniac orta[y acids i; the production of acids, amines -and hexoses atler altedal injection Am I

coma: A possible role lbr mercaptans in the pathogenesis of Physiol-1971 : 221: 1629 1639'

hepatic corna. J Lab Clin Med l^97,1: 83: l6-iS. -

32. Mullen KD. Jones EA. Natur.l benzodiazepines nnd

8. Conn H0. Portal-systemic shunting f,nd portal-sys- hepatlc enrcphllopathy. semin LiverDis 1996]' 16:255-264.

temic encephatopathy: a predictable relaionship. Heplio - lJ Jone\ EA' Gamal SM' Mart in P Hepatic encepha-

l o g y 1 9 9 5 ; 2 2 : 3 6 5 - 3 6 7 . l o p a t h y : N e w l i g h t o n a n o l d p r o b l e n . Q u a r t J M e d l 9 S 8 l9. Lockwood AM, McDonald JM, Reiman RE et al. The 69:85'7-867 '

dynamic ol ammonia metabolism in man: effects of liver 34 Zeneroli ML' Iuliano E' Racagrli G' Baraldi M

disease and hyperamrronia. J Cl in lnvest 1979; 6l: 449-'160. Metirbol isrn ot gamma-aminobutir ic acid and brain uptake in

l 0 .LocwoodAH,YapEWwonSwH 'Cereb ru lam-ga l l c t osan r i ne inducedencepha lopa thy . JNeu rochen ) l 9 t l 2 :monia metabolism in patients with sever liver disease and 33:1219-1222

.minimal hepatic enceprratopatny. .t cereo Bto"d Fi;; M"t"b .35

Zeneroli ML' Baraldi M lncreased f'unctional

roor. r r ' ??? ?4r f lct ivi ty of the GABA-benzodiazepine receptor unit in a r i l t

l l . Conn HO. fhc hepalic encePhctopalhy ln: Conn ntodel .of-heprt ir '

encephrl{ 'pi thyl phrrrnxLolndrcrl e\ i-

Ho, Bircher J (eds). Hepatic "rr"pnni,,ii,tnil

,yra-r,"" Jence' Hefatology 1988;8: 1388 (abstr)'

ud therapies. Bioomingron I l.l"a; ro p"j,r'i6q+,'i- ii. -"

36. YLrrdaydin c, walsh TJ, Engler HD et al. Gut baderi.r

12. McDernrott wV l\4elrbol i \m oni ,o*,. i iy oio.- pr 'rr iJe prcctrr 'ors of benTodiczcpinc receptur l igands in a

rr I. r! E-, r fr

r o<r . <?rL.)7,,=-* r rll model of hepatic encephalopathy Btain Res 1995; 679:

I ' /-V AS, Jorre\ EA. skolnick P Tlre pathogcne' isb \'J t*Wvv&"

1 ca CL'-f t-tt4'"1 'ctt tiucao1f16",pr ot rreparic encephalopathy: evidence ibr the

- \i I benzocliazepin receptor ]igands Pharmacol' , 1 r t t t | . 2 7 - 1 1 .

u\ ' \" f t ' ' 'J t?i^ f tQ o+4 C.,(.r-U.., ' ' 'w\) L"ttL :A. ylurdr)drn C. Ba.i le AS . The CABA-

; '

4'p U'e+ ueg447'* / e ofthe art Adv Exp Biol Med 1994; 368:

.,b J1)'q {^-L tl S, Basile AS. Gellcr D et al. Reversal of the

alA""- >rr electfophysiological nbnormali t ies ofon ani

| / \ , ' r , l , \ tclaJyLrvl rN ga4,..A/-. ; heparic encephalopathy by benzodiazepinc

' , I s . Hepa to logy 1990 ; I l : 371 -378 .

^ ,' - P, Butterworth RF MoLlsseau DD Plasma) (Ut

/a'v\ 19t7,/.11 odiazepine receptor ligand concentrations in

i Bd r-'<-t'<"-otri.,t.F:i- I'J:li"l",',*fi"?li'::"'iil.?*';fi::l/ / r . - , ' . . ; -

t D c r- ( t c t t c r\ ""x* ue" CP. Rose C. Sprhl L. Role r ' f rr trnlrne.e

\ t ., ,1 - ienesis of portal-systemic encephalopathy, I ; W ( . , t .nH ' a I -? t ' i \ t098 ; IJ r J | -3 t7 .

{ . / t lL - l , v r ' " / ' v ' ' '

c l i

, I t \,tr\t4&

d

l rpeginterleron o lo 2o (40KD)

'^ - n4i,,: lJ 1\" h l ' ,./""y9 "1 1,'{ t i \!$tLtA X t ;rnglia (truclures rc\ults trom ponrl-sv'tcnrr'

l . - ' - " ' - ; ; . , , r 4 ) * , v e l d y s f ' u n c t i o n . G a s t r o e n t e f o b g y 1 9 9 9 ; l l 7 :

, ' \ ir ,v \A^ rTvv, \n 1 \ \ 1 '+e"r""t\ vorth RF, Spahr L, Fontaine S et al. Manga-n , \

' r , lV . t r j - I ' d , rp rminerg ic L ly . lun , j l ron and hep l l i ci\\

. r.r)-re[/rr*r i, ,.^ ,_|;i#ii;,.f1],,ir#iili"irnri[r*,- \ \ lr. Tet K0*rry!a;-t1,{ - rtkr i\ , L l ,vurr.r ro. Hepirrij enccpharopcrhy. E,rr J

f \ | \ 1,ttl-n . ll lVlULLru't\ reprrol 2001: ll: 32s-.1J4.( I AS Des ie rd in ' P Bu l l e ruo r th RF Ch ron i c( I / AS, De. ja rd in ' P Bt r l le ruor th RF Chronrc

I I hU\tAlf =- f l-9-7.]JhLA. - ,,1 prirrri.r 'v a'trnclte rtrlrr 'es to n)angrne\e

: f H-- I ot**f**^ [l."''---1"r,ut E"i'Jf"i'!*",';';:li3]$""";ii.l"'J:l'llti,> : l n \ n . " l r ' ' \ ' r , / ' , , .

. 4f' \ /W \t$'trV lJ Yu

-L<\- :a J. Gunr.le. A. seguro R. Intcrleukin-b.'r PEG/ASYS' i ',:i""i;;;:X1i:i*T'3ilfiffii:'iii';;i!ii

27. Chen S, Mnhadevan Y Zieve L. Volatile tatty acids inthe breath of patients with cirhosis of the liver. J Lab ClinMcd, 19'10,'7 5t 622 62'/ .

28. Lunzer M. Encelopathy in liver disease. Brit J HospMed 1975 (Jan): 33-44.

29. Record CO, Buxton B, Chase RA et al. Plasma and

brain anino-acids in tulminant hepatic failurc and their

f encephalopathy and to pharmaceuticalr intake. Metab Brain Dis 1998; 13:201-210.

.. . . .-- . .---ue PR, Gancayco CD, Winn MJ. Role of NOproduction in NMDA receptor-mediated neurotransmitttcrrelease in cerebral coftex. Science 1994,26319'73 91'7

48. Yurdaydin C, Kanavelioglu D, Onaran O et al Opi-oid receptor ligands in human hepatic encephalopathy, J He-patol 1998: 29: 798-806. ,

49. Yurdaydin C, Li Y Ha JH et al Brain and plasnla

levels of opioid peptides are altered in rats with thioace-

t - F