1

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA SERIEI ERITROCITARE Capitole:

I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor

I. ANEMIILE

Defini ie Anemia se defineste la:

B rba i : num rului de hematii < 4,2 milioane / mm3 concentra iei de hemoglobin (Hb) < 14 g %

Femei : num rului de hematii < 3,6 milioane / mm3 Hb < 12 g %

Din punct de vedere func ional anemiile se caracterizeaz cel mai bine prin concentra iei de Hb care va determina capacit ii sângelui de a transporta O2 cu hipoxie tisular manifest ini ial doar la efort, ulterior i în repaus. Manifestarile generale din anemii Cauz : hipoxia tisular Consecin e: Pe termen scurt – modific ri compensatorii:

1. Cardio-vasculare i respiratorii: - frecven ei cardiace i a debitului sistolic DC - vitezei de circula ie a sângelui stare hiperdinamic datorit vâscozit ii sg. - vasodilata ie arteriolar i capilar fluxului sanguin perferic perfuziei tisulare absen a simptomelor în repaus - tahipnee reflex pt. a cre te aportul de O2 în organism

2. Biochimice: - con inutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) afinit ii Hb pentru O2 i ii) eliber rii de O2 la nivel tisular

3. Hematologice: - hiperplazie medular compensatorie pe seria ro ie

Pe termen lung – complica ii: 1. Agravarea sdr. hiperdinamic supraînc rcare de volum, dilatare cardiac i în absen a corect rii anemiei, insuficien valvular i IC cu debit crescut 2. Semne/simptome clinice: a) Modific ri cutaneo-mucoase:

- paloarea tegumentelor/conjunctivei i a patului unghial (în anemiile cu Hb) - icter (în anemiile prin caren de vit. B12 i cele hemolitice) - elasticit ii tegumentelor i vindecare întârziat a pl gilor

2

- fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit , glosit , disfagie (sdr. Plummer-Vinson) - alterarea proceselor de cicatrizare

b) Modific ri ale fanerelor: - p r sub ire, friabil, înc run ire precoce - unghii modificate cu stria iuni (koilonichie)

c) Tulbur ri gastro-intestinale: - dureri abdominale, gre uri, v rs turi, anorexie d) Manifest rile hipoxiei tisulare: - astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angin Clasificare

A. Clasificarea morfologic : 1. Anemii microcitare i hipocrome 2. Anemii MACROcitare i normocrome 3. Anemii normocitare i normocrome

B. Clasificarea etiologic : 1. Anemii prin deficit al eritropoiezei ( produc iei medulare) 2. Anemii hemolitice ( distruc iei periferice)

Anemiile prin DEFICIT AL ERITROPOEZEI I. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare i hipocrome) 1. Anemia feripriv 2. Anemia sideroblastic II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (MACROcitare i normocrome) 1. Anemiile prin deficit de vitamina B12 2. Anemiile prin deficit de acid folic III. Anemii prin deficit medular al eritropoezei (normocitare i normocrome) 1. Primar: - anemia aplastic - anemia mieloftizic 2. Secundar: - anemia din afec iunile cronice - anemia din IRC (uremia cronic ) - anemii din afec iunile hepatice - anemii din endocrinopatii I. Anemiile prin alterarea metabolismului fierului (microcitare i hipocrome)

1. Anemia feripriv 2. Anemia sideroblastic Metabolismul fierului (Fe) Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg / zi sub 2 forme: - fier feros (Fe2+) - fier feric (Fe3+) Pierderile de Fe in conditii fiziologice sunt minime:

3

- la barbati: 1 mg/zi prin descuamarea celulelor mucoasei tubului digestiv si a tegumentelor - la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorita asocierii pierderilor menstruale

Organismul adult normal contine 2-4 g de Fe repartizat astfel: 2/3 Fe functional, care: - este prezent in Hb, mioglobina, enzimele heminice

- Fe din Hb (eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente este reutilizat aproape integral in eritropoieza)

1/3 Fe de rezerva, care: - este depozitat in: ficat, splina si maduva hematogena sub 2 forme: feritina (forma usor mobilizabila) hemosiderina (forma greu mobilizabila) Absorb ia Fe: - reprezint 5-10% din aportul zilnic - se face la nivelul duodenului unde:

= Fe2+ (ex, cel heminic) se absoarbe ca atare = Fe3+ este convertit la Fe2+ sub ac iunea unei reductaze i va fi absorbit de la

nivel luminal cu ajutorul unui co-transportor Fe2+- H+ (proces favorizat de aciditatea chimului gastric ce p trunde în duoden i de ag. reduc tori)

Cre terea absorb iei fierului este det. de: - cre terea acidit ii sucului gastric ( i a gradientului de H+ pt. func ionarea co-

transportorului) - prezen a agen ilor reduc tori în alimente: ascorbatul (vitamina C), citratul (citrice) - sc derea depozitelor de fier din organism (nivelul seric al feritinei) - stimularea eritropoiezei

Sc derea absorb iei fierului este det. de: - reducerea acidit ii sucului gastric - formarea de complexe insolubile ale fierului cu tana ii, fita ii, oxala ii i fosfa ii

Transportul Fe în plasm : - se face legat de transferin - transferina circulant este denumit i capacitatea total de legare a fierului (CTLF)

V.N. = 250 – 450 g% - concentra ia Fe în plasm realizeaz sideremia

V.N. = 60 – 170 g% la b rba i i 50 – 160 g% la femei - satura ia transferinei = reprezint raportul sideremie x 100 / CTLF

V.N. = 15 - 45 % Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular în sinteza hemoglobinei i ii) depozitat în siderobla ti i macrofagele medulare, hepatice, splenice în principal sub form de feritin . Nivelul feritinei serice se coreleaz bine cu depozitele totale de Fe ale organismului.

V.N. = 20 – 300 ng/ml la b rba i i 20 – 150 ng/ml la femei ! Obs. Eliberarea fierului în plasm de la nivelul celulelor mucoasei duodenale, a hepatocitelor i

a macrofagelor (pentru a fi transportat de c tre transferin ) se face cu ajutotul unei proteine-canal transmembranare denumit feroportin . Functionarea feroprotieni si implicit nivelul sideremiei este controlat de un peptid de origine hepatic , hepcidina, care se leag de

4

feroportin determinând internalizarea i degradarea acesteia cu reducerea consecutiv a exportului fierului la nivel plasmatic. Ca atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu sc derea sideremiei în timp ce deficitul acesteia conduce la cre terea sideremiei i depozitare patologic de fier în esuturi (hemocromatoz ).

1. Anemia feripriv Definitie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecvent

form de anemie de pe glob) Etiologie:: Deficitul de fier al organismului apare prin: - cre terea necesarului/utiliz rii în:

sarcin i al ptare perioadele de cre tere rapid la copii i adolescen i inflama ii cronice, neoplasme tireotoxicoza

- sc derea absorb iei: postgastrectomie, gastrite atrofice alimenta ie bogat în f inoase/cereale (cu formare de complexe insolubile)

- pierderi crescute = principala cauz ! din: hemoragiile oculte digestive (gastrite erozive, ulcere peptice, neoplasme digestive,

mai ales de colon, tratamentul prelungit cu aspirin i anti-inflamatoare nesteroidiene)

meno-metroragii Fazele anemiei feriprive: FAZA 1: Sc derea progresiv a depozitelor de fier - feritinei serice < 20 ng/ml - depozitelor de fier în macrofagele medulare (colora ia cu albastru de Prusia) - num rului de siderobla ti medulari - Hb, Ht, nr. hematii normale - sideremie, CTLF normale FAZA 2: Deficit latent de fier, f anemie - depozitele medulare de fier sunt epuizate - sideremiei - satura iei transferinei - CTLF - Hb, Ht, nr. hematii normale FAZA 3: Anemie normocitar i normocrom - sideremiei < 50 g% - satura iei transferinei < 15% - Hb, Ht, nr. hematii - indicii eritrocitari normali FAZA 4: Anemie microcitar i ulterior, hipocrom FAZA 5: Anemie manifest clinic

5

2. Anemia sideroblastic Definitie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier supraînc rcate. Etiologie: alterarea incorpor rii fierului în hem (în protoporfirin )) Clasificare: I. Anemii sideroblastice ereditare - rare, determinate genetic (X lincat/autosomal recesiv), cu 2 forme: 1. Forma PIRIDOXAL SENSIBIL

- cauza: deficitul sintetazei acidului amino-levulinic (ALA– sintetaza) - mecanism: blocarea primei etape in sinteza hemului: ALA sintetaza glicina + succinil - CoA acid -amino-levulinic

- r spunde partial la tratamentul cu vitamina B6 în doze mari (care sub forma activa de piridoxal-fosfat este cofactor al ALA - sintetazei si poate inlatura uneori blocajul)

2. Forma PIRIDOXAL INSENSIBIL - cauza: deficit de coproporfirinogen-oxidaz

- mecanism: blocarea penultimei etape din sinteza hemului: coproporfirinogen-oxidaza coproprofirinogen protoporfirina

disfunc ie mitocondrial în metabolismul Fe - lipsa de r spuns la tratamentul cu vitamina B6

II. Anemii sideroblastice dobândite

- inhibi ia diferitelor enzime implicate în sinteza hemului din: st ri canceroase sau preleucemice (afec iuni mieloproliferative) inflama ii cronice alcoolism intoxica ia cu plumb (saturnism) dup medicamente: ex., tuberculostatice (izoniazida)

Consecin e: La nivel medular:

- num rul siderobla tilor cu apari ia siderobla tilor inelari (eritrobla ti cu dispozi ie circular perinclear a granulelor de fier)

- depozitare patologic de fier sub forma greu mobilizabil de hemosiderin - hiperplazie medular pe seria ro ie cu eritropoiez inefectiv (formarea eritrocitelor este

înso it de sc derea eliber rii lor în periferie) În sângele periferic:

- feritina seric

6

- sideremia > 170 g% - satura ia transferinei 100%

La nivel tisular: - apar depozite patologice de fier in organe (hemosideroz ) cu disfunc ia acestora: ficat,

splin , cord, tegumente II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (MACROcitare i normocrome)

1. Anemiile prin deficit de vitamina B12 2. Anemiile prin deficit de acid folic Definitie: - sunt anemii MACROcitare i normocrome Etiologie: alterarea sintezei de ADN Consecinte: - încetinirea diviziunii celulare - maturarea citoplasmei ( i sinteza de Hb) decurg normal asincronism de matura ie nucleo-citoplasmatic, cu apari ia celulelor mari (megalobla ti în m duv , macrocite/megalocite în periferie) cu raport ARN/ADN crescut - afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (m duva hematogen i ale mucoasei epiteliului digestiv) Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina) Aport: alimente de origine animal Necesar: 2,5 g/zi Absorb ie: - în cursul digestiei gastrice formeaz un complex cu o glicoprotein secretat de celulele

parietale gastrice numit factorul intrinsec (FI) - complexul B12 – FI protejeaz vitamina de digestia sub ac iunea enzimelor intestinale i se

fixeaz pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe. Transport în plasm : transcobalaminele I i II Depozitele: 2 mg, în ficat, suficiente pentru 3-6 ani în cazul sist rii aportului Rol: vitamina B12 are dou forme active:

Metil-cobalamina

- este o coenzima pentru reactia de demetilare a N5-metil-THF: metil-cobalamina homocisteina ----------------- > metionina N5-metil-THF THF La aceasta reactie participa si N5-metil-tetrahidrofolatul care prin donarea gruparii metil se transforma in tetrahidrofolat (THF). In carenta de vitamina B12 se produce si o alterarea a metabolismului folatului deoarece N5-metil THF nu este convertit în:

= N5,10 metilen THF care este necesar sintezei timidinei alterarea secundar a sintezei de ADN = THF si respectiv, nu poate fi conjugat sub forma de poliglutamat (forma de depozit a folatului) scaderea depozitelor tisulare de folat. Aceasta ipotez a “capcanei” folatilor explica de ce în caren a de vitamin B12 se reduc substantial depozitele tisulare de folat.

7

Adenozil-cobalamina - este cofactor al reactiei de conversie:

adenozil-cobalamina metilmalonil CoA succinil CoA - lipsa acestui cofactor altereaz sinteza mielinei (se sintetizeaza acizi grasi anormali care sunt incorpora i in lipidele neuronale) si dtetermin tulur rile. neurologice din caren a de B12 Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetal , sub form de poliglutamat Necesar: 50 g /zi Absorb ie: în jejunul proximal sub form de monoglutamat Transport în plasm : sub form de N5-metil tetrahidrofolat (THF) Depozitele: 10-20 mg, în ficat sub form de poliglutamat, suficiente pentru 4 luni în cazul sist rii

aportului Rol: transferul grup rilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compu i organici

intervenind în sinteza de: Timidin Metionin (din homocistein în prezen a vitaminei B12 ca i cofactor)

1. Anemiile prin deficit de vitamin B12 Cauze:

- Sc derea aportului: alimenta ia strict vegetarian - Tulbur ri de absorb ie:

- lipsa FI (anemia pernicioas !, rezec ii gastrice) - afec iuni ale ileonului terminal:

- ileita regional (boala Crohn) - sprue tropical i non-tropical - rezec ii intestinale - absen a congenital a receptorilor ileali

- competi ie pentru vitamina B12 în: - sindromul de ans oarb (cu staz i proliferare bacterian ) - infestarea teniazic - botriocefaloz

- Cre terea necesarului: - sarcin - cancere - tireotoxicoz

Anemia pernicioas Addison – Biermer Defini ie: cea mai frecvent anemie megaloblastic prin caren de vitamina B12 Etiologie: deficit de factor intrinsec (FI) Patogeneza: sc derea absorb iei vitaminei B12 datorit lipsei FI secundar alter rii mucoasei gastrice = gastrit cronic atrofic (tip A) prin mecanism autoimun, al c rui rol este sugerat de:

8

prezen a anticorpilor anticelule parietale gastrice prezen a anticorpilor antifactor intrinsec asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison)

Manifest rile clinice sunt consecin a: Deficitului de metil-cobalamin Deficitului de adenozil-cobalamin

Deficitul de metilcobalamin este responsabil de tulbur rile hematologice si digestive. 1. Tulbur rile hematologice: a) Seria eritrocitar :

la nivel medular: - hiperplazia seriei ro ii (30-50% din elementele medulare) - eritropoiez megaloblastic - eritropoiez inefectiv dovedit de nivelului seric al bilirubinei indirecte (BI)

în sângele periferic: - anemie normocrom macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 ) i megalocitar (megalocite cu DEM > 12 ) - anizo-poikilocitoza - eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly i inele Cabot)

b) Seria leucocitar : la nivel medular:

- mitoze atipice - metamielocite gigante

în sângele periferic: - leucopenie - apari ia de granulocite hipersegmentate

c) Seria trombocitar : la nivel medular:

- megacariocite gigante care se divid patologic în sângele periferic:

- trombocitopenie - trombocite cu forme bizare

2. Tulbur rile digestive:

atrofia mucoasei digestive: - linguale (glosita Hunter) - gastrice - intestinale

achilie gastric ( volumului secretiei gastrice) cu aclorhidrie histamino – rezistent inciden crescut a cancerului gastric

Deficitul de adenozilcobalamin este responsabil de: 3. Tulbur rile nervoase Leziunile cordoanelor medulare dorsale i laterale

9

Leziunile nervilor periferici cu demielinizare si degenerescen axonal ce conduc la: • Parestezii simetrice • Pierderea sensibilit ii vibratorii • Ataxie spastic

2. Anemiile prin deficit de acid folic Definitie: anemii macrocitare si normocrome, dar cu absen a tulbur rilor nervoase Etiologie: a) caren alimentar : - alcoolismul cronic, malnutri ia mai ales la vârstnici b) malabsorb ie intestinal - afec iuni intestinale (sprue tropical, enteropatia glutenic ) - terapia anticonvulsivant c) interferarea metabolismului folatului - alcoolismul cronic - caren a de vitamina C (necesar în reducerea acidului folic în forma sa activ de TH4)

- chimioterapia (metotrexat – antagonist de acid folic care inhib dihidrofolat reductaza) d) cre terea necesarului de acid folic (în sarcin unde suplimentarea este absolut necesar pentru prevenirea defectelor de tub neural la f t) III. Anemii prin deficit medular al eritropoezei (normocitare i normocrome) I. Primar: - anemia aplastic - anemia mieloftizic II. Secundar: - anemia din afec iunile cronice - anemia din IRC (uremia cronic ) - anemii din afec iunile hepatice - anemii din endocrinopatii I. Anemiile prin deficit medular PRIMAR 1. Anemia APLASTIC Definitie: hipoplazie medular sever a seriei ro ii, mieloide i trombocitare (absen a celuleor stem) i substituirea progresiv a m duvei hematogene cu esut adipos cu pancitopenie (anemie, granulocitopenie, monocitopenie i trombocitopenie) în sângele periferic Etiologie: Anemiile aplastice pot fi:

Primare: 2/3 cazuri – anemii aplastice idiopatice Secundare în:

o intoxica ii cronice cu benzen, pesticide (compu i organoclorura i) o expunere la radia ii ionizante o medicamente: citostatice (agenti alchilan i, ex. ciclofosfamid ; antimetaboliti, ex.,

metrotrexat), antibiotice (cloramfenicol) - prin mecanism idiosincrazic o infec ii virale (hepatite, SIDA) o afec iuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidit Hashimoto)

10

Patogeneza: - r spuns imun celular anormal cu apari ia limfocitelor T citotoxice care distrug celulele stem pluripotente suprimarea direct a hematopoiezei - deoarece leucocitele i trombocitele au o durat de via mai redus comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora i simptomatologia aferent apar de regul înaintea instal rii anemiei:

- risc crescut de infec ii (datorit neutropeniei) i - sindrom hemoragipar cu purpur , pete ii, hemoragii gingivale, epistaxis, hemoragii gastro-intestinale (datorit trombocitopeniei)

2. Anemia MIELOFTIZIC Definitie: infiltrarea m duvei hematogene cu componente celulare/tisulare anormale Etiologie: Infiltrarea m duvei hematogene poate fi cu:

celule tumorale: în metastazele medulare ale unor cancere viscerale (pl mân, sân, prostat )

fibrobla ti i colagen: în afec iunile mieloproliferative cu fibroz esut granulomatos: în TBC diseminat (miliar ), sarcoidoza macrofage: în dislipoidoze (boala Gaucher, Niemann-Pick)

I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR 1. Anemia din AFEC IUNILE CRONICE sau anemia din INFLAMA II Etiologie:

infec ii cronice (osteomielita, SIDA) boli autoimune (lupus eritematos sistemic, poliartrita reumatoid ) inflama iile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic ) senescen a

Mecanisme: activarea limfocitelor T & produc ia de citokine de tipul:

- TNF i IL-1 care detemin supresia eritropoiezei - IL-6 care determin cre terea produc iei hepatice de hepcidin care va bloca

eliberarea fierului din macrofage, hepatocite i enterocite sc derea sideremiei (element de dg. paraclinic) & prevenirea recircul rii acestuia

activarea macrofagelor SRE duratei de via a eritrocitelor (hemoliz precoce) instalarea unei st ri de rezisten la ac iunea eritropoietinei

2. Anemia din INSUFICIEN A RENAL CRONIC (stadiul terminal de uremie cronic ) Mecanisme:

sc derea secre iei de eritropoietin prin reducerea parenchimului renal nivelul seric crescut al toxinelor uremice care det.: inhibi ie medular , interferarea

hemostazei cu hemoragii i hemoliz precoce

3. Anemia din AFEC IUNILE HEPATICE CRONICE (hepatit cronic activ , ciroz ) Mecanisme:

alcoolismul cronic determin : - caren a de acid folic

11

- deprimarea eritropoiezei hemoragii gastro-intestinale (gastrita acut etanolic , varice esofagiene) hipersplenism cu scurtarea duratei de via a eritrocitelor

4. Anemia din ENDOCRINOPATII (hipotiroidism, hipogonadism, boala Addison) Mecanisme:

sc derea necesarului de O2 datorit metabolismului energetic în aceste st ri hipometabolice

Anemiile HEMOLITICE ( prin distruc iei periferice)

I. Prin defecte intracorpusculare: A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Acantocitoza 2. Microsferocitoza ereditar B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. In calea glicolizei anaerobe 2. In suntul pentozo-fosfa ilor C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze): 1. Calitative 2. Cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice traumatice I. Anemii hemolitice prin defecte intracorpusculare: A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:

1. Acantocitoza Cauze: ciroza alcoolic , boli hepatice grave, abetalipoproteinemie Mecanism: exces de colesterol + con inut normal de fosfolipide rigidit ii eritrocitare

hemoliz extravascular (splenica)

2. Microsferocitoza ereditar Cauze: afec iune ereditar autosomal dominant Mecanism:

- defect primar: sintezei a proteinelor citoscheletului (spectrina si ankirina) cu rol în stabilizarea formei de disc biconcav a eritrocitului aparitia de sferocite - defect secundar: alterarea permeabilit ii ionice membranare intrarea Na+ &

consumului de ATP pt. men inerea gradientilor ionici transmembranari - sferocitele sunt rigide iar în condi ii de hipoglicemie i/sau a deficitului c ii glicolitice

conduc la reducerea sintezei de ATP acumularea Na+ & H2O ruperea membranei hemoliz extravascular (la nivel splenic)

Tratament: splenectomia

12

B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:

1. Defecte ale glicolizei anaerobe Cauza deficit de piruvatkinaz Mecanism: sintezei de ATP deficitul func ional al pompei ionice Na+/K+

dependente eritrocite rigide hemoliz extravascular

2. Defecte ale untului pentozofosfa ilor Cauza: deficit de glucoz -6-fosfat-dehidrogenaz (G-6P-D) – cel mai frecvent defect Mecanism: glutationului redus protec iei antioxidante crize de hemoliz

extravascular declan ate de: o infec ii virale o substan e chimice sau medicamente pro-oxidante

C. Anemii hemolitice prin defecte de sintez a Hb

1. Hemoglobinopatii calitative Mecanism: alterarea secven ei de aminoacizi la nivelul lan urilor globinice (prin substituirea unui aminoacid cu altul)

Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar )

Etiologie: substituirea ac. glutamic cu valina în pozi ia 6 a lan ului HbS Patogeneza:

- apari ia unor situsuri patologice de interac iune la nivelul 6 valinei între moleculele adiacente de Hb neoxigenat la nivel circula iei periferice - polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca niste bastona e) = fenomen de siclizare responsabil de apari ia formei rigide, de secer a eritrocitelor în sângele venos cu 2 consecinte:

- anemie hemolitic cronic (hemoliz extravascular /splenic ) cu hiperbilirubinemie, icter i risc de litiaz biliar - obstruc ia vaselor microcircula iei => crize acute ocluzive dureroase cu infarcte tisulare (splin , ficat, rinichi, pl mâni)

- procesul de siclizare este: - agravat de condi iile asociate cu hipoxie: altitudinea crescut , efortul fizic, expunerea la frig, afec iunile asociate cu deshidratare (favorizeaz cre terea concentra iei de Hb i polimerizarea ei), acidoza i 2,3 DPG (ambele afinitatea Hb pt. O2) - ini ial reversibil prin PaO2, apoi devine ireversibil i forma de secer a eritrocitelor devine definitiv

2. Hemoglobinopatii cantitative Mecanism: deficit par ial sau total de sintez a lan urilor sau globinice Consecin e:

- sintezei lantului afectat productiei de Hb a. hipocrom microcitar - sinteza normal & acumularea lan ului neafectat precipitate de Hb i.c. cu:

13

= afectarea maturarii precursorilor medulari & distruc ie la nivel medular (eritropoiez inefectiv )

= alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravascular (splenic ) a) Alfa – talasemia

Mecanism: dele ia genelor ce codific sinteza lan urilor (cr. 16) Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lan urilor pe fiecare cr. 16 ( / ) Patologic: muta ia genetic const în dele ia:

1 gena: - / o talasemia 2 silen ioas o starea de purt tor asimptomatic (“carrier”)

2 gene: - /- sau - - / o talasemia 1 specific (“trait”) o anemie u oar , hipocrom microcitar

3 gene: - - / - o hemoglobina H ( 4) instabil , precipit i.c. (agregate insolubile = corpii

Heinz) lezarea membranei eritrocitare si hemoliz extravascular o a. hemolitic sever , hipocrom microcitar o splenomegalie

4 gene: - - / - - hemoglobina Bart ( 4) cu afinitate pt. O2 i imposibilitatea ced rii acestuia la nivel tisular deces in utero

b) Beta – talasemia

Mecanism: deletia genelor ce codific sinteza lan urilor (cr. 11) Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lan urilor pe fiecare cr. 11 ( / )

Patologic: muta ia genetic poate fi: Beta – talasemia minor (defectul heterozigot) cu:

anemie u oar microcitar asimptomatic clinic cantitatea de HbA2

Beta – talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot ) cu: anemie sever , hipocrom i microcitara determinata de precipitarea excesului

de lanturi la nivelul precursorilor eritrocitari si a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora

la nivel medular eritropoieza inefectiva & hiperplazie medulara pe seria rosie determina:

invadarea corticalei osoase, tulburari de crestere & osteoporoza (risc de fracturi pe os patologic)

inhibitia prin f.b. (-) a sintezei hepatice de hepcidina excesiva a absorbtiei fierului

complica ia major : supraînc rcarea cu fier la nivelul ficatului, cordului, gl. endocrine (tiroid , hipofiz , suprarenale)

apar focare de hematopoiez extramedular la nivel splenic & hepatic hepato-splenomegalie

14

II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice) 2. Anemii hemolitice traumatice 1. Anemiile imunohemolitice Mecanismul hemolizei: prezen a anticorpilor (Ac) antieritrocitari

A. Anemii imunohemolitice cu Ac la cald – cea mai frecvent form Mecanism:

o Ac reac ioneaz la temperatura corpului (37ºC) o sunt din clasa IgG orienta i împotriva Ag Rh o IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor prin fragmentul Fab, iar fragmentul Fc

va fi recunoscut de receptorii corespunz tori de pe suprafa a macrofagelor splenice eritrocitele sufer o transformare sferocitar i devin rigide hemoliza extravascular (prin eritrofagocitoz )

Cauze: - ½ din cazuri idiopatice - secundare: leucemii, limfoame (Hodgkin), boli autoimune (lupus eritematos), induse

medicamentos ( -metildopa) B. Anemii imunohemolitice cu Ac la rece

Mecanism: o Ac reac ioneaz in vitro la rece (4ºC) clinic: paloare, cianoz , fenomene

Raynaud la extremit i când temperatura corpului scade sub 30ºC o sunt din clasa IgM orienta i împotriva Ag I eritrocitar care det: i) aglutinarea

eritrocitelor (aglutinine) i ii) activarea complementului o prin fixarea C3 pe suprafa a eritrocitelor hemoliza intravascular (prin

activarea complementului) Cauze:

idiopatice infec ii virale (v. Epstein-Barr, influenza) bolile limfoproliferative (leucemia limfatic cronic )

C. Anemii hemolitice induse medicamentos

Alfa-metildopa: o induce a. hemolitic cu Ac la cald

Penicilina, cefalosporinele: o ac ioneaza ca Ag incomplet (hapten ) ce devine Ag complet prin fixare

pe membrana eritrocitelor o induce sinteza de Ac împotriva complexului eritrocit-medicament o în urma reac iei Ag-Ac eritrocitele sufer o transformare sferocitar

hemoliz extravascular (reac ie de hipersensibilitate de tip II) Chinina, chinidina, fenacetina, izoniazida:

o formeaz complexe cu proteinele plasmatice

15

o induc sinteza de IgG sau IgM o se formeaz complexe medicament-protein -Ac care se depun pe

membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliz intra- sau extravascular (reac ie de hipersensibilitate de tip III)

II. POLICITEMIILE (eritrocitozele)

Defini ie: st ri patologice caracterizate prin: o Cre terea nr. eritrocitelor circulante o Cre terea hematocritului peste:

45% la femei 48% la barbati

Consecinte fiziopatologice ale Ht : o vâscozit ii sanguine accidente tromboembolice o perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisular si supraînc rcarea inimii o activitatea medular crescut se înso este si de distructie celular crescut nivelului seric al acidului uric risc de gut

Clasificare: o Policitemii (eritrocitoze) relative o Policitemii (eritrocitoze) absolute

Policitemiile relative Defini ie:

o Ht pe fondul reducerii volemiei o nr. de eritrocite este NORMAL

Cauze: o Starile sociate cu depletie de volum

diureza excesiva arsuri severe diarei profuze

o Policitemia de stress (sdr. Gaisböck) apare la b rba i de vârst medie, personalitate de tip I asociaz frecvent cu obezitate i HTA asimptomatic & nu necesit tratament

Policitemiile absolute Defini ie:

o Ht determinat de CRESTEREA ABSOLUT a nr. de eritrocite Cauze:

o Policitemia primar (policitemia vera, b. Vaquez) nivelul plasmatic de eritropoietin REDUS

o Policitemia secundar nivelul plasmatic de eritropoietin CRESCUT

16

POLICITEMIA VERA Defini ie:

o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este redus

Etiologie: neelucidat Mecanism:

o afec iune monoclonal a celulei stem pluripotente ce det.: proliferare medular excesiv a precursorilor seriei ro ii leucocitoz i trombocitoz asociate

o este încadrata în sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: policitemia vera trombocitemia esential leucemia mieloid cronic mielofibroza

Manifest ri: Cresterea nr. eritrocite + hematocritului det. cre terea volumului i a vâscozit ii sângelui cu:

riscului de accidente trombotice si infarcte tisulare (blocarea vaselor mici) TA

Clinic: o pletora o hepato-splenomegalie o cefalee, vertij, tulburari de vedere

Paraclinic: o nivelului seric al eritropoietinei i a excre iei sale urinare o concentra iei serice a vitaminei B12 i a transcobalaminei II o FAL

POLICITEMIILE SECUNDARE Defini ie:

o proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut

Cauze: 1. Cre terea fiziologic a eritropoietinei = ca r spuns la hipoxie det. de:

o Activitatea la altitudine crescut ( presiunii par iale a O2) o Fumatul o Afec iunile cardiopulmonare înso ite de hipoxie cronic :

BPOC cu CPC ICC Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot

o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)

2. Cre terea “ne-fiziologic ” a eritropoietinei = de origine tumoral det. de: o Tumori renale (90%) o Tumori hepatice (hepatom) o Tumori din sfera genital (carcinom ovarian, leiomiom uterin)