FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE -...

FIZIOPATOLOGIA

HIPERTENSIUNII ARTERIALEcurs 2

DISFUNCIAENDOTELIAL

SN SIMPATIC

MECANISMUL Na

3. ROLUL FACTORILOR GENETICI

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

DISFUNCIAENDOTELIAL

SN SIMPATIC

MECANISMUL Na

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

HIPERTENSIUNEA ESENTIAL este considerat o boal cu determinism genetic deoarece:

- 70-88% din hipertensivi au un istoric familial de HTA

- exista o concordan a valorilor tensionale la gemenii monozigoti (comparativ cu cei

heterozigoi)

Boala poligenic: afeciune care apare datorit efectelor combinate ale unui numr mare de

variaii genetice prezente simultan la indivizii bolnavi.

- Boala are o agregare familial, dar nu segreg mendelian

- Boala poate s apar i sporadic

- Fiecare tip de variaie genic este relativ frecvent n populaie, dar efectul unei

variaii genice este de intensitate sczut. Indivizii la risc cumuleaz un numr mare

de variaii genice nefavorabile fenotipului de boal (n acest caz, HTA). Se estimeaz

c efectul prezenei fiecrei variante genice nefavorabile este creterea cu 1mmHg a

TA sistolice i 0.5 mmHg a TA diastolice.

Heterogenitate genetic: existenta unei mari variabiliti genetice n populatie

fiecare caz care apare n populaie este determinat de o singura variant de

combinaii (sau de puine variante).

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUIPOLIMORFISMELE

- Polimorfism genic: variatie natural a unei gene. Secventele de ADN sau cromozomiale

NU au un efect advers unic asupra fenotipului individului respectiv. Apar cu frecventa

relativ mare in populaia general.

- Polimorfismul implic una sau mai multe variante ale une secvente particulare de ADN.

Cel mai frecvent tip este variaia unei singure perechi de baze, SNP = single nucleotide

polymorphism. SNP-uri apar n mod normal n secvena de ADN, cu o frecven medie

de unul la fiecare 300 nucleotide aproape 10 milioane de SNP-uri n genomul uman.

Pentru a fi incluse n categoria de SNP, cele 2 sau mai multe versiuni diferite trebuie s

se regseasc, fiecare n parte, la cel putin 1% din populaie.

- De cele mai multe ori, polimorfismele sunt situate n zonele intergenice pot folosi ca

markeri biologici ai:

- Riscului de mbolnvire,

- Susceptibilitii la aciunea factorilor de mediu sau

- Rspunsului la tratament

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUIPOLIMORFISMELE

POLIMORFISM DETERMIN RISCUL

Frecvena n populatie a variantelor este >1%

Clasificare:

- SNP legate sau SNP-uri indicative cele mai frecvente,

situate n regiunile intergenice, nu afecteaz funcia de

sinteza a proteinelor. Pot afecta riscul de apariie a unei boli

sau metabolizarea medicamentelor.

- Determinante: SNPs afecteaza funcia proteinelor. Pot fi:

SNP codante: localizate n regiunea codant a genelor

modific tipul calitativ al proteinei produse

SNP Non-codante, localizate n regiunile de reglare,

modific din pdv cantitativ proteina produs

MUTATIA - DETERMIN BOAL

Nici o boal genetic clasic cunoscut nu are o frecven > 1%

Modificarea genetic este situat n regiunea codant sau n

regiunile reglatoare ale genelor.http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/sn

ips/

HTA N BOLI MONOGENICE

- HTA apare precoce (n adolescen sau chiar n copilrie)

- Bolile se transmit mendelian. Sunt genele care aparin metabolismului Na+ i/sau hormonilor steroizi

Gene cu mutaii care amplific funcia proteinelor codificate (mutaii gain of function) pot fi:

Gene implicate n sinteza aldosteronului: aldosteron sintetaza

Gene care cresc aciunea aldosteronului la nivel renal: gena canalelor amiloride de Na+ (ENaC), a

receptorului mineralocorticoid

Georg B. Ehret and Mark J. Caulfield . Genes for blood

pressure: an opportunity to understand hypertension.

European Heart Journal, 2013

- Gena implicate n reglarea canalul tiazid sensibil (NNCT):

- WNK (with no lysine kinase) fosforileaz (i activeaz)

proteinele de membran necesare creterii transportului

prin canalele NNCT

- Gena kelch-like i a culinei: se leag de WNK4 i i

favorizeaz degradarea. Dac aceast legtur nu se

mai realizeaz pentru c proteineleWNK sunt

modificate sau pentur c proteinele kelch-like i a

culinei sunt disfuncionale, WNK4 va fi n exces i

activarea canalului NNCT va fi de asemenea excesiv

Gene cu mutaii care scad funcia proteinelor codificate (mutaii

loss of function):

- Gene care scad degradarea glucocorticoizilor n TCD: Gena

11-b-hidroxid dehidrogenazei

- Gena steroid 17-hidroxilazei: este blocat sinteza de

glucocorticoizi i crete sinteza de mineralocorticoizi

- Gena canalului rectificator intern al K+

BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI DISTAL

ASOCIATE CU HTA

(A) Mutaie a receptorului mineralocorticoid (MCR) din segmentul nefronic distal: receptorul

mutant poate fi activat i de ali steroizi (progesteron).

HTA este manifest n special n sarcin (progesteronul crete de aprox 100 de ori).

retenie de Na+ i expansiune volemic cu nivel de ALDO i renin sczut

(B) Deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza-2 (11-HSD-2) motenit sau dobndit (prin

ingestia de licorice = lemn dulce) nivel crescut

AME, apparent mineralocorticoid excess; CCT, cortical collecting tubule; DCT,

distal convoluted tubule; ENaC, amiloride-sensitive sodium channel; MCR,

mineralocorticoid receptor; NCCT, NaCl co-transporter; PT, proximal tubule;

ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serinethreonine kinase.

de cortisol n tubii renali distali stimulare MCR

i HTA.

In vitro, glucocorticoizii au o aciune mai potent

dect ALDO asupra MCR. Efectul nu se manifest

n celula tubular distal, pentru c glucocorticoizii

sunt degradai de 11-HSD-2.

Dac exist un deficit al acestei enzime sau o

inhibiie a 11-HSD-2, nivelul fiziologic de

glucocorticoizi este suficient pentru a activa MCR

n exces, independent de natremie i volemie.

Nivelul ALDO i renin = normalwww.nature.com/clinicalpractice/neph

BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI DISTAL

ASOCIATE CU HTA

(C) Sdr. Liddle.

Mutaii ale genelor ce codific subunitile - sau ale canalelor amilorid sensibile (ENaC) care previn legarea

ENaC de Nedd4 (proces obligatoriu pentru iniierea mecanismului de degradare a ENaC).

expresia constitutiv a ENaC n polul apical al tubilor distali renali activitate excesiv prin

canalele ENaC retenie excesiv de Na+ sensibilitate crescut la sare

hipopotasemie

alcaloz metabolic

Nivel sczut de ALDO i renin.

(D) Sdr. Gordon (pseudohipoaldosteronismul tip II)

Mutaii ale with no kinazelor (WNK) determin:

- (Da) cretere a activitii canalului Na-Cl (NCCT) n

DCT

reabsorbia Na+ i Cl- n DCT

expansiune volemic i HTA inhibiie

a ALDO

acidoz hipercloremic

- (Db) n poriunea distal a tubilor renali (unde

acioneaz ALDO) se reduce absorbia de Na+ la acest

nivel nu mai apare diferena de voltaj care permite

eliminarea de K+ inhib transportul prin canalele de

potasiu (ROMK) din tubii distali

hiperK

- Manifestrile bolii apar n prezena unui filtrat

glomerular normal

AME, apparent mineralocorticoid excess; CCT, cortical collecting tubule;

DCT, distal convoluted tubule; ENaC, amiloride-sensitive sodium channel;

MCR, mineralocorticoid receptor; NCCT, NaCl co-transporter; PT, proximal

tubule; ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serine

threonine kinase.

www.nature.com/clinicalpractice/neph

4. ALTERAREA FUNCIONALITII PERETELUI ARTERIAL


PATOGENIA HTA

DISFUNCIAENDOTELIAL

SN SIMPATIC

MECANISMUL Na

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

- Alterarea funcionalitii peretelui arterial este consecina modificrilor:

- Coninutului n colagen a arterelor mari

Rigiditatea vaselor mari creterea TAS

- Inflamatorii i structurale a pereilor vaselor periferice

creterea rezistenei

periferice

Exacerbarea rspunsului vasoconstrictor:

Modificarea canalelor de calciu

Efectul ATII

Efectul proteinei C

Efectul stresului de forfecare

Reducerea rspunsului vasodilatator:

Scderea oxidului nitric

Scderea activitii factorul de

hiperpolarizare dependent de endoteliu

creterea TAD

UNDA PULSULUI ARTERIAL

Sistola genereaz o und care se propag anterograd (cu o

vitez de 10 m/s, de 10 ori mai mare dect viteza fluxului de snge). Aceast und este reflectat la nivelul arterelor medii i

mici, genernd o und retrograd.

In mod normal presiunea arterial variaz ntre 120 mmHg si 80 mmHg, amplitudinea pulsului

fiind de 40 mmHg. Unda reflectat ajunge n aort dup nchiderea valvelor aortice (nu

influeneaz TAS) dar contribuie la creterea nivelului TAD, fiind un mecanism important de

meninere a presiunii arteriale coronariene n diastol.

Amplitudinea pulsului este influenat de:

- VOLUMUL SISTOLIC CARDIAC:

- Creterea volumului de sange crete pres sy crete distensia arteriala n sy si deci reculul n dy cu

scderea pres dy amplitudine > a pulsului

- COMPLIANA (distensibilitatea) PERETELUI ARTERIAL:

scderea complianei propagare rapid (crete de la 5 m/s pn la cca 20 m/s) ntoarcere

precoce a undei retrograde unda retrograd ajunge la aort n timpul ejeciei ventriculului stng

adug un surplus de presiune n sy crete TAS cu scderea TAD (dispare efectul undei retrograde

asupra TAD) scade perfuzia coronarian

- CARACTERUL EJECTIEI SANGELUI n sistol

Compliana sau capacitana vaselor sanguine reflect distensibilitatea vaselor.

C = V/P

C = Compliana (mL/mm Hg) V = Volum (mL) P = Presiunea (mm Hg)

Compliana normal a aortei este mai mic dect a

arterelor mai mici.

Venele sunt mai sensibile la stimularea simpatic dect

arterele.

Modificrile de complian venoas determin o

redistribuire a sngelui ntre vene i artere (sngele se

deplaseaz dinspre sectorul de volume de presiune joas

spre cele cu presiune mai mare) n condiii de

venoconstricie volumul de snge din teritoriul venos scade

i crete volumul de snge din teritoriul arterial crete

presiunea arterial.

Dac compliana venoas crete volumul de snge din

teritoriul venos crete scade volumul de snge din

teritoriul arterial presiunea arterial scade.


RIGIDITATEA ARTERELOR MARI

In sistol, peretele aortei se dilat elasticitatea i permite s nmagazineze o parte din

volumul - btie i s atenueze concomitent amplitudinea i viteza undei de puls.

Impedan mecanic a unei structuri reprezint viteza cu care acea structur se deformeaz la

aplicarea unei fore.

Scderea impedanei mecanice (comparativ cu cea a arterelor elastice) apare la nivelul:

- arterelor musculare mai puin deformabile

dect arterele mari (elastice)

- punctelor de ramificare

- ariilor de turbulen

- ariilor de modificare a diametrului

Scderea impedanei mecanice n aceste zone

creterea vitezei undei de puls

reflectarea mai precoce (nainte de

iniierea dy) a undei retrograde creterea TAS


RIGIDITATEA ARTERELOR MARI

Modificarea morfologiei pulsaiilor presionale:

- I.Ao.: cretere volumul btaie (crete TAS) i refluarea

sngelui n VS n ultima parte a sy i n dy, (scade TAD)

presiunea pulsului crete.

- Sten. Ao.: scade volumul expulzat n sy scade TAS

amplitudinea pulsatiilor scade

- Ateroscleroz:

- stresul indus de expansiunea sistolic

destructurarea fibrelor de elastin, nlocuire cu fibre de colagen

- glicarea ncruciat nonenzimatic a colagenului cu apariie de AGEs (advanced

glycation end products) n diabet sau n boala renal cronic

- depunerea de Ca+2 la nivelul plcilor de aterom

- reorganizarea matricei celulare a peretelui arterial

Aceste procese patologice cresc rigiditatea aortei crete presiunea pulsului

Unda de puls msurat (n albastru nchis pentru subiecii sntoi i n albastru deschis

pentru pacieni) se compune din nsumarea undei emergente (portocaliu) cu cea

reflectat (verde punctat). Unda reflectat normal este tardiv (1), n diastol. Unda

reflectat precoce (2) crete TAS.

Cruickshank JK Why central aortic pressure is the missing link? European Society of

Hipertension, Milano, 2007

12


RIGIDITATEA ARTERELOR MARI MODIFICRI LEGATE DE VRST

Curba presiune volum

Se deplaseaza progresiv spre volume mai mari reflectnd scderea complianei aortei

secundar procesului de ateroscleroz:

- In timpul ejeciei ventriculare, o cretere normal a volumului intra-aortic (V) determin o

presiune a pulsului (P) n aort mai mare dect la tineri.

- Altfel spus, pe msur ce se nainteaz n vrst i

compliana aortei scade, pentru a menine acelai

volum circulant, este nevoie de o presiune mai mare.

Modificarea complianei aortei modific PAM?

Scderea complianei ejecia debitului btaie din VS o presiune mai mare

dect n arterele normale (C = V/P ceea ce este echivalent cu P = V/C). De

aceea, e msur ce scade compliana aortei cresc TAS, presiunea pulsului i PAM.


RIGIDITATEA ARTERELOR MARI MODIFICRI LEGATE DE VRST

Curba raza - tensiune de perete

Tensiunea de perete este dependent de presiunea din vas i de raza vasului. n procesul de

ateroscleroz scderea razei se nsoete de scderea elasticitii i cele dou procese

fiziopatologice se poteneaz reciproc avnd un efect negativ asupra tensiunii intraparietale.

Fibroza difuz a pereilor vasculari si creterea cantitii de

colagen face ca, la acelai grad de ntindere, s se recruteze un

numr mai mare de fibre de colagen

curba tensiune raza este deplasat mai sus

(mai abrupt) dect cea dintr-o aort cu perei

supli

Creterea gradului de ntreptrundere a fibrelor de colagen cu

celelalte structuri ale peretelui vascular

creteri modeste ale razei tensiune

crescut n pereii vasculari cu fibre rigide de

colagen.

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIALDISFUNCIA ENDOTELIAL

Modificrile inflamatoriii i structurale ale peretilor vaselor periferice exacerbarea

rspunsului vasoconstrictor creterea rezistenei periferice creterea TAD

Reactivitatea fibrei musculare netede din peretele arterial este dependent de factori

modulatori:

- Direci:

- Factori care induc depolarizarea si contracia, prin intermediul canalelor voltaj

sensibile

- Factori ce actioneaz prin alterarea cii oxidului nitric

- Factorul de hiperpolarizare dependent de endoteliu

- Indireci:

- stresului parietal (fora de forfecare) exercitat asupra celulei endoteliale

CONTRACTIA FIBRELOR MUSCULARE NETEDE VASCULARE

Etapele procesului de contracie a fibrei

netede vasculare :

- Ptrunderea Ca n celula si/sau

- Ieirea Ca din reticulul sarcoplasmatic

- Legarea Ca de calmodulina

- Activarea miozin kinazei lanului usor

(MLCK) cu fosforilarea capatului lanului

usor al miozinei (consum de ATP)

- Cuplarea miozinei de actina (cross bridge)

Etapele procesului de relaxare a fibrei netede

vasculare:

- Scderea concentraiei de Ca intracelular

- Creterea AMPc cu inhibarea MLCK

- Activarea fosfatazei ce defosforileaz

lanul uor (MLCP) de ctre:

- GMPc sau

- Activarea Rho kinazei

- Decuplarea miozinei de actin


MODIFICAREA CANALELOR DE CALCIU

- Exprimarea n exces a subunitii formatoare de pori

- Activitatea excesiv a subunitii accesorii 2-1

crete traficul canalelor Cav1.2 a1 din interiorul

celulei spre sarcolema fibrelor musculare netede.

- Creterea activitii proteinkinazei dependent de

AMPc (PKC) contribuie la meninerea deschis a

canalelor o perioad mai lung de timp.

Efectul global: creterea tonusului vascular periferic i a RPT

creterea TAD

- In fibra muscular neted arterial, curenii L-type Ca2+ (LTCC) sunt produi de canale

formate din uniti Cav1.2 a1 (formatoare de pori) i din subuniti accessorii i 2-1.

Subunitile accesorii regleaz expresia dependent de voltaj i asigura transportul

subunitii formatoare de por spre membrana celular.

Deschiderea unui singur cluster de canale Cav1.2 a1 produce creterea local

intracelular a Ca2+ numit scnteie de Ca2+ (Ca2+ sparklets).

- In HTA, activitatea canalelor Cav1.2 a1 (i, implicit, a scnteilor de Ca2+) n miocitele

vasculare este crescut prin:

J Mol Cell Cardiol. 2009 October ; 47(4): 436444.

ALTERAREA FUNCTIONALITII PERETELUI ARTERIALDISFUNCIA ENDOTELIAL

OXIDUL NITRIC

Lerman A , and Zeiher A M Circulation. 2005;111:363-368

NO este format n celulele endoteliale, din O2 i L-arginina sub aciunea eNOS (NO sintetaza

endotelial), o monooxigenaz care incorporeaz un atom de O din molecula de O2 n L-

arginina i reduce cellalt atom la o molecul de H2O;

Reacia necesit un electron donat de tetrahidrobiopterina (BH4).

In deficitul de BH4, transferul electronului din domeniul reductor al NOS la hem nu se

mai cupleaza de L-arginina i, n loc de NO, se produce superoxid.

eNOS e sintetizat constitutiv, sub form

inactiv, fiind legat de membrana celular.

Aciune:

NO difuzeaz n celulele musculare vasculare

stimuleaz guanil ciclaza solubil crete

GMPc relaxare muscular.


ALTERAREA CII OXIDULUI NITRIC

Acetilcolina, bradikinina, histamina, acidul arahidonic, complexul Ca-calmodulin precum i

stresul parietal transform eNOS sintetizat constitutiv n forma activ.

eNOS inductibil are o expresie crescut n prezena VEGF (vascular endothelial growth factor),

insulinei sau a bFGF (basic fibroblast growth factor).

eNOS scade prin consum excesiv n prezena hipoxiei, a

stresului oxidativ (producere de ROS) si a LDL oxidat, condiii

ntlnite n ATS sau prin modificarea stresului parietal.

Enzimele activate in hipoxie cresc producia de radicali liberi

de O2 (O2.) :

- Lanul de transportori de electroni mitocondriali,

- NAD(P)H oxidaza (activat i de ATII)

- xantin oxidaza (XO) hiperuricemie

- eNOS (datorita deficitului de BH4 - prin oxidarea ei la

BH2 - se genereaz O2.-)

Excesul de O2. inactiveaz NO prin formarea de peroxinitrit

(ONOO). ONOO :

- scade vasodilataia dependent de endoteliu (prin

blocarea cuplarii eNOS de substratul su fiziologic)

- mediaz peroxidarea lipidelor si inhib actiunea eNOS

asupra L-argininei.

H2B, dihidrobiopterina. H4B- tetra hidrobiopterin XD,

xantin-dehidrogenaza; SOD, superoxid dismutazaSzocs, Gen. Physiol. Biophys. (2004), 23, 265295


ALTERAREA CII OXIDULUI NITRIC

Hiperuricemia

Acidul uric este produsul final de metabolism la purinelor (adenina i guanina). Spre deosebire de alte

mamifere, omul nu sintetizeaz uricaz, enzima care degradeaz acidul uric.

Surse de acid uric:

Endogene: degradarea purinelor

Aport exogen: o surs important este fructoz, are consum n metabolismul ei o cantitate mare de ATP

crete cantitatea de ADP care trebuie metabolizat

Purinele n exces cresc activitatea xantinoxidazei hipoxantina se transform n xantin

crete producia de ROS scade disponibilitatea de NO

Hiperuricemia

Rock, K. L. et al. (2012) Uric acid as a danger signal in gout and its

comorbidities Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2012.143

Hiperuricemia i disfuncia endotelial:

Uratul ptrunde n fibra muscular neted vascular prin

transportori de urat activeaz enzime oxidative i

crete factorul chemoatractant pentru monocite (MCP-1)

inflamaie de perete

Acidoza metabolic (lactic) din ischemie crete acidul

lactic n tubii renali crete reabsorbia de acid uric

La un nivel seric >7 mg/dl, acidul uric precipit sub form

de cristale de urat monosodic presiunea intravascular

crescut favorizeaz precipitarea cristalele se leag de

IgG sunt recunoscute de receptori plachetari

declaneaz coagularea


FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU

Fenomenul factorului de hiperpolarizare dependent din

endoteliu (EDHF) explic corelaia ntre concentraia

intracelular de Ca2+ {[Ca2+]i} si hiperpolarizarea membranei

celulelor endoteliale transmis fibrelor musculare netede din

pereii vasculari.

EDHF implic aciunea coordonat a mai multor factori:

- Canalele de K+, n special a celor dependente de

concentraia Ca2+ intracelular ( [Ca2+]i ) care

hiperpolarizeaz membrana dup creterea [Ca2+]i

- Existena jonciunilor gap mio-endoteliale prin care

hiperpolarizarea celulei endoteliale este transmis

celulelor musculare vasculare

- Acizii epoxi-eicosatrienoici (EETs) care acioneaz

ca mesageri secunzi, crescnd activitatea canalelor

ionice i facilitnd cuplarea jonciunilor gapTRENDS in Pharmacological Sciences Vol.23 No.8, 2002


DISFUNCIA ENDOTELIAL

ALTERAREA FACTORILOR DE RELAXARE

FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU

n sistemul arterial, contribuia EDHF la vasodilataia mediat de endoteliu crete pe msur

ce diametrul vascular scade (contribuia la dilatarea aortei e minim).

In contrast, contribuia sistemului NO la vasodilataie scade pe msur ce scade diametrul

vascular.

Hiperpolarizarea celulelor endoteliale ce urmeaz activrii KCa poate fi transmis de-a lungul

monostratului de celule endoteliale sau ctre celulele musculare netede prin jonctiunile gap.

In HTA i n ATS

modificarea de structur a

peretelui vascular

micoreaz transferul prin

jonciunile gap.

In HTA, fenomenul EDHF

(rspunsul hiperpolarizant

endotelial la agoniti ca

acetilcolin, bradikinin)

este redus.


ROLUL ANGIOTENSINEI II SI ENDOTELINEI 1

AT II moduleza eliberarea de citokine si de factori de

transcriptie pro-inflamatori cum sunt NF-kB, care regleaz

expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1 and ICAM-1) si

determin:

inflamatia peretelui vascular,

depunerea de matrice extracelular si

hipertrofie si/sau hiperplazie a fibrei musculare

netede vasculare.

ATII stimuleaza NAD(P)H oxidaza, una din sursele majore de

ROS n celulele endoteliale, n fibrele musculare netede

vasculare i n fibroblasti reduce disponibilului de NO

altereaza relaxarea endotelial vascular si crete rspunsul

vascular contractil.

Endothelina 1, n prezenta AT II, elibereaz IL-6 (produs prin

activarea NF-kB) i activeaz NAD(P)H oxidaza n fibra

muscular neted vascular scade nivelul eNOS. Savoia & Schiffrin: Current Opinion in

Nephrology and Hypertension 2006,

15:152158


MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR

ROLUL PROTEINEI C REACTIVE (CRP)

- marker inflamator al riscului crescut de boal cardiovascular,

- evidentiata prin imunohistochimie in placile de ATS impreuna cu fractiuni ale complementului.

- este implicat in formarea celulelor spumoase.

- promoveaza chemotaxia monocitelor si faciliteaz preluarea LDL de macrofage.

In fibrele musculare netede vasculare, CRP:

CRP este un pentamer de 115-kDa exprimat aproape exclusiv de hepatocite n rspunsul

inflamator de faz acut.

- creste numarul receptorilor AT1 si

formarea de ROS mediata de

acestia crete NFkB crete

IL6, ET1

- activeaza protein kinazele (p38 si

c-jun N-terminal kinaza (JNK)

produce superoxid din NAD(P)H

oxidaza

inhib dilatarea arterial

indus de NO

Teixeira et al. J Vasc Bras. 2014 Abr.-Jun.; 13(2):108-115

Steffen U. Eisenhardt et al. Circ Res. 2009;105:128-137

Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

In celulele endoteliale CRP :

- faciliteaz eliberarea PAI-1 + aderare la plachetele circulante cu efect procoagulant

- faciliteaz eliberarea endotelinei-1 cu efect vasoconstrictor

- creste exprimarea moleculelor de adeziune cu efect proaterogen

- reduce disponibilitatea NO efect vasoconstrictor

6. IMPLICAREA FACTORILOR DE MEDIU


PATOGENIA HTA

DISFUNCIAENDOTELIA

L

SN SIMPATIC

MECANISMUL Na

FACTORII DE RISC HIPERTENSINOGENI

Factori socio-comportamentali:

1. Aport alimentar inadecvat:

- consum crescut de sare

- consum de alcool in doze mari

- Posibil rol al consumului sczut de

Ca, Mg, K

2. Sedentarismul

3. Stres-ul

Factori metabolici:

1. Obezitatea asociata sau nu cu

insulino-rezisten (hiperinsulinismul)

1. Intolerana la glucoza/diabetul zaharat

2. Dislipidemia (hipercolesterolemia)

MERCK- Editia XVII a- capitolul 201

Principalii factorii de mediu implicati in patogenia HTA:

FACTORI DE RISC COMPORTAMENTALI

1. Creterea aportului de sare:

Efecte asupra metabolismului Na+ la nivel renal: modific curba presiune-natriurezde presiune

Efecte la nivelul reglrii vegetative centrale (cretere tonus simpatic)

Efect direct asupra peretelui vascular: upregleaz activitateaprofibrotic/proinflammatorie a TGF- la nivel vascular:

- stimuleaz hipertrofia fibrei musculare netede vasculare (VSMC) i depunereade material proteic n matricea extracelular (colagen),

- inhib matrix metaloproteinazele stabilizeaz matricea extra-celularvascular la un nivel crescut i o structur patologic.

2. Consumul de alcool n cantitate mare:

La nivel central: stimuleaz secreia de CRH predominan simpatic + cretereanivelului cortizolului

Interferarea semnalelor transmise de baroreceptori

Creterea intracelular a Ca2+ prin (1) upreglarea direct a canalelor de Ca2+ voltajsensibile; (2) inhibiia Ca2+-ATPazei meninerea intracelular a Ca2+.

Stimuleaz eliberarea endothelinei 1 i a ATII ntr-o relaie dependent de doz

HTA i OBEZITATEA

- La obezi, natriureza de presiune este alterat retenie de Na+ apariia sensibilitii la

sare prin:

- Compresia rinichiului i a vaselor renale de grsimea visceral

Activare SRAA hiperaldosteronism

- Eliberarea, din esutul adipos a aldosteron releasing factors hiperaldosteronism

Activarea receptorului mineralocorticoid

- Creterea insulinei

Activarea sistemului nervos simpatic

Kamal Rahmouni. Obesity-Associated

Hypertension: Recent Progress in Deciphering the

Pathogenesis. Hypertension. 2014

Efecte metabolice favorizarea ATS

creterea rezistenei periferice

- Adipocitele secret adipokine angiogenice i

inflamatorii: angiopoietine, vascular endothelial

growth factor (VEGF) i catepsine modificri

endoteliale

Creterea leptinei activare receptorilor

propriomlelanocotinici (MC4R) hipotalamici i

pontini efecte anabolice + cretere tonus

simpatic. La pacienii cu mutaii de tip loss of

function a receptorului MC4R nu apare efectul

hipertensiv i creterea reteniei de Na+.

Summary of mechanisms by which obesity initiates development of hypertension and renal

injury.

John E. Hall et al. Circ Res. 2015;116:991-1006

Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

OBEZITATE - LEZIUNE RENAL - HTA

Contribuia obezitii la apariia leziunii renale este favorizat de HTA

- Hiperfiltrarea glomerular

- Modificare hemodinamic: obezitate modificri sistemice (ATII, tonus simpatic

crescut) dilatarea primar (relativ) a arteriolei aferente i constricia arteriolei

eferente crete fluxul plasmatic/nefron, presiunea hidrostatic glomerular

intracapilar i rata de filtrare crete reabsorbia proximal de Na+

- Ipoteza tubulo-centric: dezactivarea feedback-ului tubuloglomerular prin creterea

reabsorbiei proximale tubulare de sare scderea aportul de sare la macula densa

activarea local a ATII vasodilataie arteriol aferent. Aceast ipotez este

susinut de scderea filtratului glomerular/nefron de ctre un inhibitor de anhidraz

carbonic.

- Tonus simpatic renal crescut prin:

- Nivel crescut de leptin

- Nivel sczut de adiponectin

- Stimularea chemoreceptorilor la obezii cu sindrom de apnee n somn

- Nivel crescut de insulina stimuleaz retenia de Na+ n special n TCD

DAgati V.D. et al. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY:

2016:12:453-471

ATII, ALDO, sistem nervos simpatic, insulin, creterea presiunii oncotice postglomerulare, stimulare

mecanoreceptori de fluxul crescut din HTA dilatare arteriol aferent i constricie arteriol eferent crete

fluxul/nefron i presiunea hidrostatic intracapilar crete filtratul glomerular/nefron

crete reabsorbia proximal de Na+

ntindere perei capilare glomerulare glomerulomegalie + alterare podocite glomeruloscleroz

Ang II = angiotensina II; T1R, receptorul Ang II tip 1; TGF = factorul de trasformare a creterii (transforming growth factor ); TGF-R = receptorul TGF-.

OBEZITATE - LEZIUNE RENAL - HTA

HTA BOALA MULTIFACTORIALA

- Modificrile datorate factorilor de mediu influeneaz starea inflamatorie i pro-

coagulant a sistemului circulator.

- Ele devin manifeste mai rapid sau mai lent, evolueaz ntr-un ritm mai accelerat sau

mai ncetinit n funcie de constelaia de polimorfisme ale individului respectiv, de

starea functionala renala, de existena simultan a altor factori pro-inflamatori,

hormonali, precum i de activitatea integratoare a SNC.

- Modificrile de tip inflamator i pro-coagulant, care reprezint mpreun cu

disfuncionalitatea metabolismului lipidic premiza fenomenului de ateroscleroza se

regsesc i n unele forme de HTA secundar (ex.: apneea n somn, hipotiroidie,

feocromocitom, etc).

- Odata iniiate, fenomenele pro-inflamatorii i pro-coagulante vor determina

permanentizarea HTA prin remodelare vascular i remodelare cardiac.

CONSECINELE BOLII HIPERTENSIVE

EFECTE ASUPRA ORGANELOR INT

- Odata iniiate, fenomenele pro-inflamatorii i pro-coagulante vor determina

permanentizarea HTA prin remodelare vascular i remodelare cardiac.

- Hipertrofia i remodelarea cardiac insuficien cardiac

- Remodelare vascular

Agravarea ATS leziuni ischemice

i/sau trombotice

Infarcte miocardice

Insuficien renal

Retinopatie

Accidente vasculare cerebrale

Hemoragii cerebrale

REMODELAREA CARDIAC

Structuri afectate Mecanismul responsabil Consecinte

Fibrele miocardice

Arterele coronare

Cresterea lucrului mecanic

Reducerea fluxului sanguin

coronarian

ATS accelerata

HVS Ischemie miocardica

Insuficienta cardiaca stnga

Ischemie miocardia cronica

Infarct miocardic

Moarte subita

EVOLUTIA DE LA HTA LA INSUFICIENTA CARDIACA

Drazner M H Circulation. 2011;123:327-334

4. De obicei, evolutia de la HVS

concentric la IC dy se face dup un

IMA

5. Dar poate s apar i n absena

acestuia

6. Pacientii cu HVS concentric pot

prezenta dispnee n prezenta unei FE

normal (I.C.diastolic)

7. Pacienii cu dilataie miocardic

dezvolt IC cu FE sczut

1. HVS concentrica este consecinta directa a creterii TA

2. IC dy poate s apare direct sau

3. Este secundara unui IMA

Evolutia bolii hipertensive catre insuficienta cardiaca se poate face pe mai multe cai, fiind

diferita n functie de prezenta sau nu a altor factori agravanti.

AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and

Interpretation of the Electrocardiogram

J Am Coll Cardiol. 2009;53(11):992-1002.

doi:10.1016/j.jacc.2008.12.015

HVS poate fi exprimata pe ECG prin alterarea amplitudinii, modificare fazei terminale, axei si a duratei QRS.

Criteriile de amplitudine sunt cel mai greu de standardizat; in tabelul alaturat se exemplifica

standardizarea

actual recomandat

de Societatea

Americana de

Cardiologie

REMODELAREA VASCULAR

Arterele mici i medii: CRETEREA GROSIMII MEDIEI.

Vasoconstricia iniiaz remodelarea arterelor mici pentru a normaliza stresul parietal.

Celulele musculare netede se rearanjeaz ntre ele n jurul unui diametru al lumenului

mai mic (remodelarea spre interior, eutrofic).

Raportul medie/lumen crete dar diametrul transversal total al vasului rmne

constant crete rezistena periferic crete TAD.

Arterele mari: HIPERTROFIE MUSCULAR crete grosimea mediei i raportul

medie/lumen crete diamentrul transvers al vaselor mari i se acumuleaz un exces de

matriceextracelular (colagen, TGF-b)

crete rigiditatea arterelor

mari crete TAS

Brauwalds Heart disease, 9th edition Elsevier Saunders, 2012

RELATIA BILATERALA HTA-ATEROSCLEROZA

In ATS, endoteliul care

mrgineste plcile

aterosclerotice prezint o

scdere a expresiei eNOS,

care se coreleaz cu

dezvoltarea acestor placi n

regiuni cu flux modificat, n

care vasorelaxarea este

deficitar.

1. ATS favorizeaza aparitia/permananetizarea HTA

ATS creste rigiditatea peretelui vascular creste RTP contribuie la aparitia HTA.

2. HTA favorizeaza aparitia/dezvoltarea ATS

HTA modificri endoteliale i de flux scderea stresului parietal (< 5 dynes/cm2).

La acest nivel al stresului parietal scad functiile normale ale peretelui vascular: sinteza de oxid nitric sintetaza

(eNOS), vasodilatatia si repararea endoteliala.

Fluxul sanguin turbulent

produce:

- ROS n cantitate crescut

- NO n cantitate crescut

STATUS OXIDATIV

Activare AP-1, Nf-kB

EFECTE PRO-ATEROGENE

Creterea moelculelor de

adeziune i a fenomenelor

inflamatorii locale

Hsyue-Jen Hsieh, Ching-Ann Liu, Bin Huang, Anne HH Tseng and Danny Ling Wang, Hsieh et al.

Journal of Biomedical Science 2014, 21:3

MODIFICRI VASCULARE VIZIBILE LA EXAMENUL DE FUND DE OCHI

Saskena Color atlas of Local and Systemci Manifestations of Cardiovascular Disease, Balckwell Publishing 2008

FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE -...

Documents

Transcript of FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE -...