5/10/2018 Fiziopatologia aterosclerozei - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/fiziopatologia-aterosclerozei 1/3

Fiziopatologia aterosclerozei

Arterioscleroza = grup mai mare de boli caracterizat prin ingrosarea si indurarea peretilorarteriali, cu ingustarea lumenului si aparitia unor tablouri clinice ischemice in diferite teritoriiATEROSCLEROZA = cea mai raspandita din grupul arteriosclerozelor

- intereseaza arterele mari si medii de tip elastic si muscular- se caracterizeaza prin depunerea focala/diseminata in peretii arterelor de: lipide,hidrocarburi, componente sanguine (inclusiv celule), tesut fibros, Ca →

- ingrosarea peretelui, micsorarea lumenului- pierderea elasticitatii- prin fenomele ischemice (cerebrale, miocardice, periferice, viscerale) → principala cauzade mortalitate in tarile dezvoltate

Mecanisme implicate in fenomenul de aterogenezaA. ACUMULARE DE LIPOPROTEINE IN INTIMA SI PERETII ARTERIALI

- hipercolesterolemia → unul din pp factori in generarea leziunilor arteriale ateromatoaseLDL

- principalul tip de lipoproteina care transporta colesterol catre tesuturi- in mod normal intrarea LDL in tesuturi este mediata de un receptor membranar carerecunoaste in pp apoB100 din structura LDL- expresia acestor receptori celulari pt LDL este reglabila

→ cand ↑ nivelul de LDL in circulatie ↓ expresia rec pt LDL in scopul reducerii intrariide colesterol in cel→ cand ↓ nivelul de LDL , ↑ expresia receptorilor → ↑ incorporarea de colesterol incelule

- mecanismul este limitat functional pana la un anumit nivel al LDL plasmatic- cand LDL ↑ peste o anumita limita, cu toate ca expresia rec de LDL ↓ se forteaza si unmecanism nereceptorial de joasa afinitate (endocitoza) prin care LDL poate intratotusi in celule- un exces de LDL poate forta si jonctiunile interendoteliale daca exista leziuni endoteliale →acumularea lipoproteinelor si in spatiul subintimal al peretelui arterial- modalitati principale de ↑ a LDL peste o anumita limita:

- depasirea mecanismelor de reglare a receptorilor- fortarea mecanismelor nereceptoriale de intrare (nereglabile)

- alimentatie bogata in colesterol → chilomicroni captati de hepatocite → LDL ↑ → ↓ rec → ↑LDL si mai mult → acumulare LDL in vase- odata cu varsta ↓ expresia rec pt LDL

HDL - responsabil de preluarea colesterolului din tesuturi si cedarea lui:

- in ficat → utilizat pt sinteza de acizi grasi- in glande endocrine (corticosuprarenale) → utilizat pt sinteza de hh steroizi

- nu conteaza cantitatea, ci modul in care este distribuit colesterolul- riscul de aterogeneza → LDL/HDL nu trebuie sa fie >1,9 la femei si 2,5 la barbati

B. CONSECINTELE IMEDIATE ALE ACUMULARII DE LDL IN STRUCTURA VASCULARA ARTERIALA

- incarcarea excesiva a cel endoteliale → pierderea flexibilitatii → endoteliul este mai putin elastic→ forta mecanica a fluxului sanguin arterial va det mult mai usor microleziuni pe un endoteliurigid → apar leziuni endoteliale in zonele de bifurcatie arteriala (turbulente puternice) →consecinte:

- risc de tromboza → leziunea activeaza procesul hemostatic (aderare, agregare, coagulare)cu riscul formarii unor trombusuri fibrino-plachetare- din plachetele activate se elibereaza si o serie de factori chemotactici si mitogeni carestimuleaza diferite tipuri celulare si diviziunea lor- fenomene de reendotelizare prin activarea celulelor endoteliale vecine cu zona lezata

- din cel endoteliale lezate se elibereaza VEGF care stimuleaza cel endoteliale vecine inscopul separarii → prin activarea lor se elibereaza alti factori mitogeni si chemotactici- endoteliul tanar are prop anti-trombotice mai slabe decat un endoteliu matur

- prin toti acesti factori se recruteaza multe leziuni sanguine (monocite) care vor intra in spatiulsubintimal si genereaza un proces inflamator care se va intretine- datorita acestor leziuni endoteliale o mare cant de lipoproteine aterogene (LDL) ajunge instructura peretelui vascular

5/10/2018 Fiziopatologia aterosclerozei - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/fiziopatologia-aterosclerozei 2/3

- la riscul aterogen participa si VLDL → din metabolismul VLDL sub actiunea lipoproteinlipazei →lizolecitine → se amplifica leziunile endoteliale → risc de accident trombotic ↑, acumularea si maimultor lipoproteine

C. GENERAREA LA NIVEL SUBENDOTELIAL A UNEI CANTITATI DIN CE IN CE MAI MARI DE SPECII REACTIVE DE OXIGEN (SRO)- monocitele/macrofagele

- principalele celule implicate in curatarea excesului de lipoproteine acumulate in peretelevascular- aflate in structura peretilor vasculari → se transforma in macrofage → posibilitatea de a

capta o mare parte din moleculele de LDL printr-un receptor de LDL numit receptor ptacetil-LDL:

- diferit de receptorii celulari pt LDL- nu este reglabil → macrofagele care incorporeaza continuu LDL ajung sa se transformein macrofage voluminoase pline cu material lipidic → celule spumoase

- aceasta inglobare de LDL duce la o activare progresiva si intensa metabolica a lor → sursaimportanta in generarea SRO (in special superoxid)

- celulele endoteliale (activate la locul leziunii)- elibereaza SRO pe calea lipooxigenazei → din generarea hidroperoxizilor format pe aceasta calese poate ajunge la o serie de alte SRO in prezenta Fe (eliberat din hemul hematiilor distruse) →radicali alcoxil si peroxil → amplifica leziunile

D. MODIFICAREA OXIDATIVA A LDL-ULUI DIN SPATIUL SUBINTIMAL - molecula de LDL este protejata de oxidare de antioxidanti: vitamina A si E → pe masura ceantioxidantii sunt consumati in procesul de neutralizare molecula de LDL nu mai are protectie,componentele sale sufera modificari oxidative- peroxizii acizilor din str esterilor de colesterol:

- pot rezulta compusi citotoxici: aldehida malonica- se pot lega covalent de apoB100 → LDL puternic incarcat electronegativ

- aceste forme de LDL (electronegativ + malonic) → mai usor captate de macrofage decat LDLsimplu, nemodificat oxidativ- si colesterolul continut in LDL sufera modificari oxidative → oxisteroli care stimuleazaagregarea plachetelor, dar au ei insisi efect citotoxic

- HDL → daca are un nivel satisfacator → fenomenul de protectie impotriva oxidarii (important cafactor impotriva aterogenezei)Glicozilarea LDL → risc de aterogeneza ↑ la diabetici

- LDL poate suferi glicozilari → reactie non-enzimatica intre glucoza si radicalii amino aiproteinelor (apoB100) la diabetici- LDL glicozilat:

- mai usor de captat de macrofage- ↑ agregabilitatea plachetara- ↓ productia endoteliala de NO (antiagregant, vasodilatator)- se poate lega la structura de colagen a vasului → ↑ densitatea retelei de colagen, ↑rigiditatea retelei de colagen

- colagenul se poate glicozila la nivel ↑ de glucoza glicozilata fara proteine

E. FORMAREA CELULELOR SPUMOASE SI FENOMELE TROMBOTICE ASOCIATE ATEROGENEZEI

- macrofagele se transforma in celule spumoase prin inglobarea de LDL modificat oxidativ(glicozilat) prin:

- factori chemostatici- MCP1 (proteina chemoatractanta pt monocite)- M-CSF (factorul de stimulare a coloniilor de monocite)

- macrofagele supraincarcate lipidic sufera un proces de necroza la care contribuie:- cicatricile rezultate din peroxidarea materialului lipidic- fenomenul ischemic det de insasi placa de aterom formata → ingusteaza lumenul arterial→lumen arterial mai prost irigat

- necroza duce la ramolirea tesutului in zona placii de aterom → peretele devine friabil:- se poate fisura → amplificare intensa a fenomenului hemostatic- desprinderea unor fragmente → embolii

- risc de accidente trombotice ↑ pe o leziune mare → activitatea trombocitelor coagulare- endoteliul tanar nu are suficiente proprietati antitrombotice- sub actiunea LDL glicozilat ↓ capacitatea de secretie → ↑ agregabilitatea plachetara

5/10/2018 Fiziopatologia aterosclerozei - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/fiziopatologia-aterosclerozei 3/3

- din macrofagele hiperactivate se elibereaza factor tisular (F III) → amplifica riscul de tromboza →se elibereaza PAF- rezulta ca componenta trombotica este fundamentala in procesul de aterogeneza

F. PROLIFERAREA CEL MUSCULARE NETEDE DIN STRUCTURA PERETILOR ARTERIALI SI A FIBROBLASTILOR

- din trombocite, cel endoteliale activate, macrofagele activate se elibereaza TGF si PDGF - stimuleaza hipertrofia si hiperplazia tunicii musculare arteriale → ingrosarea strmusculare a vasului → contribuie la ingrosarea generala → lumenul se reduce, ↑ rigiditateaperetelui

- stimuleaza fibroblastii si depunerea treptata de tesut fibros, elastina, reticulina →ingrosare, rigiditate

G. RUPTURA PLACII DE ATEROM

- leziune ateromatoasa avansata = placa de aterom- dpdv structural este formata din:

- parte centrala → hipercelulara (monocite, macrofage, celule musculare, fibroblasti proliferati)+ printre celule → tesut colagenic fibros- spre lumen → zona trombotica prin activitatea hemostazei (poate prezenta capsula fibroasa)- in profunzime → celule spumoase, pot fi necrozate, detritusuri celulare, material lipidiceliberat din cel spumoase, Ca

- cand placa de aterom sufera proces de ramolisment exista riscul fisurarii, ruperii, aparitiei deembolii in diferite teritorii- exista si o componenta imun-inflamatorie → LDL oxidat (apoproteina B100) poate induceformarea unor autoAc → complexele imune formate se pot lega la suprafata macrofagelor (aurec FcγR) → activarea complementului → alte componente: C3a, C5a- sunt recrutate si limfocite → sursa noua de citokine