8/8/2019 FIZIOL CEL

1/14

FIZIOLOGIE (Hulic)

- extracelular predomin: Na, Cl, CO3H- intracelular predomin: K, PO4, anioni organici

I NUCLEUL- genom and (dublu helix)- echipament separaie genom- echipament replicare genom diviziune- echipament transcripie genom pe ARN- ansamblul subunitilor ribozomale- nucleoplasma: cromatin (nucleoproteine)- 1 2 nucleoli (structuri fibrilare i granulare sinteza ARNr)

II CITOPLASMA1. Ribozomii sinteza proteinelor2. Reticulul endoplasmatic- cisterna perinuclear- RERugos (REG) sintez proteine- RENeted depozitare glicogen i lipide- tranziia la limita cu complexul Golgi3. Complexul Golgi- transportul activ al proteinelor secretate

- depozitare- exocitoza4. Lizozomii- heterofagie (componente strine)- autofagie (citoplasm, organite celulare)- crinofagie (vezicule secretorii)Funcii:- fagocitoz (aprare)- secreie hormonal (scindarea hormonilor troidieni din stocurile

tireoglobulinice)- absorbia proteinelor (n celule t.c.p) t.c.p. = tub contort proximal- regenerarea bastonaelor retinieine etc.5. Mitocondriile- fosforilarea oxidativ (ciclul Krebs, lanul respirator) > ATP- acumulare PO4, Ca, Fe6. Peroxizomii conin peroxidaze (mai ales catalaz)- formeaz perxizi i Ac-CoA- reduc NAD+ > NADH

7. Aparatul locomotor celular

1

8/8/2019 FIZIOL CEL

2/14

Citoscheletul- microtubuli (tubulina a i b) Ca!!- filamente intermediare- centrioli

- cili i flageliDispozitive contractile (actin miozin etc.)8. Organite specifice- microfibrle (fibre musculare)- neurofibrile (neuroni)- corpusculi Nissl (neuroni) etc.9. Incluziuni celulare- glicogen granule (muchi, hepatocite)- lipide picturi- colesterol esterificat (celule secretante de hormoni steroizi)

III MEMBRANA1. Roluri:- delimitare fizico-chimic- distribuie asimetric a ionilor (transport activ, permeabilitate selectiv)- transfer informaie (hormoni, medicamente etc.) - receptori- aprare i secreie (fagocitoz, endocitoz, exocitoz)- receptori intracelulari imunitate- reglarea i limitarea creterii organelor

- metabolismul intracelular (energie ATP)- adezivitatea i relaiile intercelulare2. Compoziie chimic:- fosfolipide: corp polar hidrofil + coad hidrofob- proteine (extrinseci i intrinseci) structurale- proteine (extrinseci i intrinseci) bioactive (enzime, transportori, receptori etc.)- glucide (glicoproteine i glicolipide, fibronectine adezivitate)

modelul mozaicului lichid (Singer-Nicholson)

FIGURA

Glicocalix (ntre celul i mediul nconjurtor)Citoschelet membranar (protrine - pe suprafaa intern a bistratului lipidic)

________________________________________________________________

2

8/8/2019 FIZIOL CEL

3/14

SCHIMBURI DE SUBSTANE (TRANSPORTURI)A. Microtransfer1. Transport pasiv- osmoz (deplasare transmembranar a moleculelor de ap)

- difuziune simpl (gradient de concentraie, gradient electrochimic)- difuziune facilitat (transportor membranar specific ex traversarea bariereieritrocitare de ctre glucoz)- echilibrul Donnan (de o parte a membranei exist un ion impermeant (ex.:anionii proteici intracelulari nu pot iei; K+ i Cl- extracelular pot circula; K+ nexces intracelular i Cl- n exces extracelular ajung la echilibru a.. K+i / K+e =Cl-e / Cl-i- codifuzie (difuziune cuplat)2. Transport activ- pompe active (pentru electrolii i ne-electrolii)- cotransport (simport) i antitransport (antiport)- microfagocitoz

B. Macrotransfer (e transport activ)1. endocitoz- pinocitoz (macro lam ectoplasmic sau invaginare tubuliform i micro invaginarea membranei)- fagocitoz (leucocite, macrofage)- exocitoz (continu i discontinu Ca2+ dependent)

- transcitoz (schimburi transcapilare)

TRANSPORT PASIV (TP)Structuri:1. Canale ionice (proteine intrinseci) specificitate (macromoleculele proteinelor constituente au raze diferite ale

spaiului hidric; filtru de selectivitate exemplu: zon inelar de constriciedelimitat de = C = O-)

dilataie extern fixare blocani (TTX, STX pt. Na+, TEA, 4-AP pt. K+)

dilataie intern fixare blocani (procain pt. Na+)

fenomenul de gatting:

Bariera de inactivare h Bariera de activare m

Repaus canal nchis Deschis nchis

Depolarizare canal deschis Deschis nchis

Depolarizare canal inactivat nchis Deschis

3

8/8/2019 FIZIOL CEL

4/14

Dac canalul conine i o unitate de recunoatere (receptor), deschiderea edeclanat de cuplarea receptorului cu hormonul sau cu mediatorul chimic

Tipuri de canale:

Na voltaj-dependente rapide K voltaj-dependente lente (X1) i rapide (K1) Na-Ca voltaj-dependente lente Cl voltaj-dependente rapide

2. Transportori (carrier): ionul este inclus ntr-o cavitate hidrofil a uneistructuri membranare mobile cu stratul extern lipofil

3. Ionofori: sunt substane care pot mri de cca. 10000 ori permeabilitateamembranei celulare pentru anumii ioniex.: valinomicina pt K, gramidicina pt Na, AX 347 pt Ca

TRANSPORT ACTIV (TA) se desfoar mpotriva gradientului (pompe) ex. pompa de Na+-K+ (ATP-aza Na+-K+ dependent): ies 3 Na+, intr 2 K+;

blocat de ctre glicozizii cardiotonici (ouabaina = strofantina G)

DINAMICA MEMBRANELOR CELULARE= deplasarea unor componente membranare (transportori, canale, deplasarealateral i conglomerarea proteinelor receptorilor); control biochimic

micrile membranei celulare: macrotransfer efervescena (emitere de proeminene buloase n zonele cu presiune osmotic

intracelular sczut) locomoie (pseudopode, membrane ondulante)

ciclul regenerrii membranelor: membran vezicule de pinocitoz lizozom

complex Golgi vezicule de exocitoz (secreie) membran

SUBSTANE CU ROL DE SEMNALE INTERCELULARE

Celule alturate Sisteme de cuplaj celular

Celule apropiate Hormoni locali

Celule ndeprtate Hormoni Clasici (glande endocrine)

Locali

Neuromediatori

Sistemul mesagerilorprimari (mesageri I)

4

8/8/2019 FIZIOL CEL

5/14

Hormoni clasici - de completat de la endocrinologieCT Calcitonin Tiroida polipeptid

CRF corticoliberin Hipotalamus (emineamedian)

polipeptid

LHRH Hipotalamus polipeptid

GnRH gonadoliberin Hipotalamus polipeptid

TRH Hipotalamus polipeptid

PIF Fact inhib prolactin (DOPAMINA) Hipotalamus (nucleul arcuat) polipeptid

STH-RH Hipotalamus polipeptid

SS somatostatin Hipotalamus polipeptid

STH Adenohipofiza H holoproteic

ACTH Adenohipofiza H holoproteic

TSH Adenohipofiza H glicoproteic

FSH Adenohipofiza H glicoproteic

LH / ICSH Adenohipofiza H glicoproteic

PRL Adenohipofiza H holoproteic

MSH Adenohipofiza H holoproteic

ADH Retrohipofizaipofiza polipeptid

Ocitocina Retrohipofizaipofiza polipeptid

Cortizol Corticosuprarenala Steroid (glucocorticoid)

Corticosteron Corticosuprarenala Steroid (glucocorticoid)

Aldosteron Corticosuprarenala Steroid (mineralocorticoid)Dezoxicorticosteron Corticosuprarenala Steroid (mineralocorticoid)

F-cortizon Corticosuprarenala Steroid (mineralocorticoid)

DHEA dehidroepiandrosteron Corticosuprarenala Hormon sexoid

DHEA-S Corticosuprarenala Hormon sexoid

Androstendion Corticosuprarenala Hormon sexoid

A Adrenalin Medulosuprarenala Catecolamin

NA Noradrenalin Medulosuprarenala Catecolamin

DA, D-NH2 Dopamin Medulosuprarenala Catecolamin

Testosteron Testicul SteroidDihidroxitestosteron Testicul Steroid

Androstendion Testicul Steroid

-estradiol Ovar Steroid

Estron Ovar Steroid

Estriol Ovar Steroid

Progesteron Ovar Steroid

T3 3,5,3'triiodotironin Tiroida Deriv tirozin

T4 3,5,3',5'tetraiodotironin (tiroxin) Tiroida Deriv tirozin

Insulin Pancreas polipeptid

5

8/8/2019 FIZIOL CEL

6/14

CT Calcitonin Tiroida polipeptid

Glucagon Pancreas polipeptid

PTH Parathormon Gl paratiroide polipeptid

CT Calcitonin Gl paratiroide polipeptid

Melatonin Epifiza Deriv indolic de serotoninArginin-vasotocina Epifiza polipeptid

Angiotensina Epifiza polipeptid

Fact antigonadotrop Epifiza polipeptid

Fact hipoglicemiant Epifiza polipeptid

TRH, LRH, SS etc Epifiza

Hormoni locali (SNED sistemul neuroendocrin difuz)

Histamina Monoamine biogene

Serotonina Monoamine biogene

Octapamina etc. Monoamine biogene

kalicreina Kinine plasmatice (glicoproteine bazice) Hormoni peptidici

plasmin Kinine plasmatice (glicoproteine bazice) Hormoni peptidici

bradikinin Kinine plasmatice (glicoproteine bazice) Hormoni peptidici

kalidin Kinine plasmatice (glicoproteine bazice) Hormoni peptidici

Metionil-kalidin Kinine plasmatice (glicoproteine bazice) Hormoni peptidici

Sist renin-angiotensin Kinine plasmatice (glicoproteine bazice) Hormoni peptidici

gastrin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

CCK-PZ Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

GIP peptid gastric inhibitor Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

bombezin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

urogastrin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

ACTH Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

enkefaline Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

enteroglucagon Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

insulin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

SS Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

motilin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

neurotensin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

Polipeptid pancreatic Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

secretin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

Substana P Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

VIP peptid vasoactiv Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

FNA fact natriuretic atrial Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

6

8/8/2019 FIZIOL CEL

7/14

neurokinin Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

Peptide opioide Hormoni gastro-intestinali Hormoni peptidici

Leucotriena B Deriv ac 5OHperoxi-eicosano-tetranoic Hormoni lipidici

Leucotriena C SRSA Deriv ac 5OHperoxi-eicosano-tetranoic Hormoni lipidiciLeucotriena D SRSA Deriv ac 5OHperoxi-eicosano-tetranoic Hormoni lipidici

PGI2 prostacicline Deriv endoperoxidici Hormoni lipidici

PG: A2, E2, F2, B2, D2 Deriv endoperoxidici Hormoni lipidici

HHT ac hidroheptadecatrienoic Deriv endoperoxidici Hormoni lipidici

Tx Tromboxani: A2, B2 Deriv endoperoxidici Hormoni lipidici

Neuromediatori

Ach Acetilcolina -Sinapsa neuro-muscular-sinapsele efectoare (postggl) PS (musc neted, glande)-sinapsele preggl ggl S i PS-SNC zone din: cortex, hipotalamus, talamus,hipocamp, ncl bazali, cerebel etc

Receptori M i N

NA Noradrenalina -postggl S (musc neted, glande)-locus coeruleus-bulb rahidian, mduva sp lat (centri vegetativi)-hipotalamus, cerebel, sist limbic, neocortex

catecolamin

DA Dopamina -plmni, intestin, interneuroni ggl S-ncl bazali, ci nigrostriate, ci mezencefalico-limbice-sist tuberoinfundibular

catecolamin

5HT Serotonina -epifiza-cel enterocromafine-neuroni serotoninergici ncl fasc retic inhib rombo-mezencefalice: ci ascendente (talamus, sist limbic, nclcaudat, aria postrema, cortex, cerebel) i descendente(subst cenuie din mduva spinrii)

Hi Hiatamina -neuroni histaminergici: hipotalamus, cerebel, rd postmduva spinrii-fibre postganglionare S

GABA ac

NH2butiric

-subst neagr

-globus pallidus-hipotalamus-ncl cerebeloi-subst cenuie periapeductal-ncl caudat-talamus medial (ncl amigdalian)

Secretat de

axonii celPurkinje inhibneuronii nclDeiters

GABA GABbetaina etc

inhibitor aminoacizi

Gli, Ala, Ser Hiperpolarizneuronilormotori iinterneuronali

MS

aminoacizi

7

8/8/2019 FIZIOL CEL

8/14

ATP, ADP, AMP,adenozin

-terminaii inhib.: tub digestiv (excepie: colon)-terminaii excit.: colon, musc vez urinare

Blocheaztransmitereasinaptic central

Mediatoripurinergici

Neuromodulatori

Substana P -perete intestinal-nervi, ggl nervoi-subst neagr, planeul ventr IV, mezencefal,hipotalamus, nucleul caudat, talamus

-contract musc neted-vasodilataie-depolarizare excitaie

polipeptid

PG E i F -efect inhibitor SNC i P-hipotalamus hipertermie

CCK-PZ

insulinaneurotensina

Peptide glucagon-like

Endorfine -hipotalamus medio-bazal-reg arcuat hipotalamus anteriorsubst gri periapeductalpuntea lui Varolio

Neuroni enorfinergici

Enkefaline -telencefal: ncl caudat putamen, nclamigdalian, ncl accumbens

-diencefal: ncl paraventric., ncl supraopticetc-mezencefal: subst gri periapeductal, substneagr, form reticulat-formaiunea reticulat-mduva spinrii: strat 1 i 2 Rexed, substgelatinoas Rolando-puntea Varolio: locus coeruleus, rafeu, formreticulat

Neuroni enkefalinergici (deobicei interneuroni)

RECEPTORI CELULARI pt. Neurotransmitori pt. hormoni pt. structurile imunitare

MesagerII

Blocant

Mmuscarinici

ACh -Sinapse PS perif: cod, iris, tubdigestiv, ci biliare, ci urinare,musc uter i tube, musc ci respir,gl exocrine

-(puini): sinapse preggl, ggl S iMSR

Conductan pentru Cl-

sau/i K+ depolarizare excitaie (excepie: musccardiac, unii neuroni

centrali)

cGMP atropina

8

8/8/2019 FIZIOL CEL

9/14

MesagerII

Blocant

Nnicotinici

Ach -placa neuro-motorie-sinapse preggl ggl S i MSR-SNC: cel Renshaw (mduv),neuroni hipotalamici etc

Na+ depolarizare locrapid potenial de aciune contr musc schel, descrccatecolamine etc

Curarahexametoniu

1adrenergici

ANA

Postsinaptici-cord-esut adipos-musc neted intestin

Acumulare cAMP hiperpolariz ( Na+, Ca2+)n es cardiac

cAMP

2adrenergici

A>NA

Presinaptici (autoreceptori)-ficat-vase-musc striat

Acumulare cAMP hiperpolariz ( Na+, Ca2+)n es cardiac-vasodilataie-bronhodilataie-glicoliza muscular

cAMP

1

adrenergici

A

NA

Postsinaptici Inactivare adenil-ciclaz

cAMP2adrenergici

ANA

Presinaptici (autoreceptori) Activare guanilat-ciclaz cGMPinhib NA contractilitintestin + uter (simpatic)

Ergotamina

i catecol

ANA

-excit musc neted vase circgener, piele, mucoase-excit cel gl salivare i sudoripare-excit fibrele miocardice fora de contracie, frecvcardiac- glicogenoliza hepatic

- eliberarea AG din es adipos- secreia renin, secr h hipofiz- secreia insulin- aciunea h tiroidieni-activare form retic i centriicardio-respir din bulb- tonus cortical, activit psiho-motorie

cAMP Na+, K+, Cl-, Ca2+ cAMP ptNAcGMP ptA

Dopaminergicicatecol

DA -cord-intestin-pulmon-rinichi

-splin-vase deferente-vase mezenterice-nuclei bazali-cile nigro-tubulo-striate

cAMP hiperpolarizare(inhibiie)

-agonist 1 la nivel cardiac

- rezistena vasc perif nterit spalhnic-SNC rec excit presin n ncl

bazali-SNC rec inhib difuz mediaia colinergic centralexcitatorie

cAMP

D1 DA Postsinaptici (musculotropi) miorelaxare

D2 DA Presinaptici (neurotropi) ggl NA -cAMP dep (lung durat)-cAMP indep (scurt durat)

D 5HT Fibre musc digestive contracie 5HT = serotonina

M 5HT Membrana cel ggl inhib

9

8/8/2019 FIZIOL CEL

10/14

MesagerII

Blocant

miorelaxare

T 5HT Ncl serotoninergici (sist limbic) excitare temperatura

H1 Histamina

Contracie musc neted -faciliteaz transmiterea gglS-inhibiie cortical

H2 Histamina

- secreia gastric- frecvena cardiac

-faciliteaz transmiterea gglS-inhibiie cortical

P1 i P2 ATPadenozin

P1 presinapticiP2 postsinaptici

- K+ cAMP manifestrile electricemembranare-inhib eliberarea NA i A

SISTEMUL MESAGERILOR PRIMARI hormonii receptori specifici (macromolecule proteice / glicoproteice)

aciuni receptorii pt hormoni reacie primar (reversibil) reacie secundar

rspuns celular specific hormoni acceptori nu determin aciuni, ci degradare / T. Agoniti = liganzi naturali ai receptorilor reacie primar reacie

secundar

antagoniti competitivi (ageni blocani) = substane farmacologice blocheaz agonitii

reacii hormonale specifice:

milisecunde Neuromediatori sinaptici (Receptorimembranari)

Secunde, maxim minute Receptori membranari i mesagerisecunzi (cAMP, cGMP, Ca2+)

Creterea fosforilrii

Decl tardiv (ore) Receptori intracelulari Hormon liposolubil receptor citoplasmatic

complex hormon-receptor nucelu transcripie specific ADN, ARNm, sintezproteine specifice

SISTEMUL MESAGERILOR SECUNDARI

ATP Adenil-ciclaza membran cAMP inactivare Fosfodiesterazamembranar

5-AMP

GTP Guanilat-ciclaza

Membran+- citoplasma

cGMP inactivare Fosfodiesterazacitoplasmatic

5-GMP

Ca2+ interaciune Sistmul transportorilor Ca2+ scotCa2+ afar, RE, mitocondrie

10

8/8/2019 FIZIOL CEL

11/14

acelai hormon poate determina mai multe rspunsuri (n funcie de receptoretc.)

Ca2+________________________

RECEPTORI

___________________________________________

RECEPTORI

__________________

+ / - PROTEINA G FOSFOLIPIDE MEMBRANARE PROTEINA G + / -adenilat- guanilat- fosfolipaza Cciclaza ciclaza fosfolipaza A2

PiP2DG prot-laza CCa2+ _________________________________________ac arahidonic____ _________________________________+ ATPcAMP GTPcGMP

calmodulina IP3 protein-kinaza Ca2+ modularea protein-enzime activitii metabolice

proteine activate

calea calealipoxigenazei cicloxigenazei

endoperoxizi (PGG2, PGH2)

tromboxani PGI2 PGD2, F2, E

(TxA2)5-HPETE 12-HPETE 5-HETE 12-HETE

LTA4

calmodulin

LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 LTF4leucotriene leucotriene sulfidopeptidice

chemotactice (SRSA)

Mediulextracelular

I Membranacelular

I citoplasma

hormon Receptor G (subunitate GTP-dependent) +

ACh ATP cAMP

hormon Receptor 1 Na+ G - ACh ATP cAMP

HormonCa2+

Receptor 2 Pi Ca2+ AG peroxizi + forme intermediare GC GTP cGMP

Tipuri de modificri ale sistemului mesagerilor II sub aciunea hormonilor1. stimularea formrii de cAMP3 subuniti: receptor propriu-zis + traductor (proteina G) + subunitateacatalitic (adenilciclaza propriu-zis)

hormonul acioneaz asupra receptorului propriu-zis proteina G: GTP Pi + ATP; AC: ATP cAMP

11

8/8/2019 FIZIOL CEL

12/14

8/8/2019 FIZIOL CEL

13/14

Ca2+ par...., sechestrin, troponin C, calmodulin (receptori intracelulari) contractilitate, funcii metabolice, sinteze proteice

protein-kinaze implicate n fosforilare (PK)

PK cAMP-dependente: o subunitate catalitic i o subunitate reglatoare:cAMP + subunitate reglatoare eliberare eliberare enzim activ (scindareacomplexului enzimatic)

PK cGMP-dependente: cGMP + subunitate reglatoare activare enzimatic(fr scindare)

PK Ca2+-dependente: calmodulin + enzim + Ca2+ stimularea PK PK activate de diacilgliceride, fosfogliceride (Ca2+) PK activate de ARN etc.

Tip (m) VC (m/s) Funcie Mielin

A 10 - 20 60 - 120 Motorie; aferenele fusului muscular (proprioceptori) DA

A 7 - 15 40 - 90 Senzorial; aferene de la receptorii tactili cut. (tact, presiune) DA

A 4 - 8 30 - 45 Eferente, intrafus. muscular DA

A 2,5 - 5 15 - 25 Senzorial; aferene de la receptorii termici i nociceptivi DA

B 1 - 3 3 - 15 Preganglionare; nu au postpotenial negativ; au postpotenial pozitiv mare

excitabilitateaDA

s 0,3 1,5 0,7 2,3 Eferene postganglionare simpatice DA

Cd 0,3 - 15 0,6 2,0 Eferene din rdcinile dorsale NU

TIPURI DE SINAPSE CU TRANSMITERE CHIMIC sinapse axo-dendritice: - de contact lateral

prin interdigitaie prin fibre crtoare n unghi drept etc.

sinapse axo-somatice: - n co (calice) prin buton terminal

sinapse axo-axonice (n gl. Suprarenale, mduva spinrii, talamus etc.)

jonciunea neuro-muscular (placa motorie)

jonciunea neuro-muscular din musculatura neted (realizat prin contactlateral)

MEDIATORII CHIMICI (date generale)

13

8/8/2019 FIZIOL CEL

14/14

Condiii: s existe (ca atare / ca precursor) n teritoriul presinaptic s existe enzima de sintez n acelai teritoriu s existe sistem enzimatic de inactivare n teritoriul sinaptic

stimularea terminaiilor nervoase presinaptice s determine elaboarareamediatorului n cantiti suficiente aplicarea substanei la nivelul membranei postsinaptice s determine acelai

efect cu stimulul presinaptic sinapsa i substana mediatoare s aib acelai comportament n nprezena

diverilor ageni farmacologici

Cotransmitori (produi de neuron): modific rspunsul postsinaptic regleaz eliberarea mediatorilor chimici

Neuromodulatori (produi de neuron, uneori i de alte structuri): modificri de durat ale capacitii de rspuns i transmitere neuronal

de completat de la farmacologie (autacoizi, receptori M etc)

SISTEME DE REGLARE I CONTROL LA NIVEL CELULAR

Controlul genetic i biochimic celular reglarea genetic: activitatea genei e controlat de propria activitate (represie;

reglarea sintezei substanei chimice intracelular) reglarea activitii enzimatice (inhibare / activare)

Mecanisme: fizico-chimice (ex. Echilibrul acido-bazic) enzimatice (ex. Echilibrul coagulare-fibrinoliz) hormonale (ex. Glicemie etc.) nervoase

Caracteristic sistemelor ede control biologic: acioneaz prin reacii corectoare (de sens sau +): controlul intrrii de ctre

ieirea variabil care tinde s devin constant feed-back (aferentaieinvers)

feed-back negativ restabilire echilibru feed-back pozitiv agravare dezechilibru

14