6. EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE

Definitie: Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare.

In terapeutica se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar:- imunostimulatoare (ex: Levamisol (Decaris))- imunodepresive (inhiba sistemul imunitar) (ex: Corticosteroizi, citostatice etc.)

Un numar mare de medicamente utilizate in terapeutica au actiune imunosupresiva manifestata insa ca efect nedorit advers. Chiar si levamisolul (cunoscut si utilizat ca imunostimulator) poate produce agranulocitoza (pe teren imunogenetic) ce poate fi fatala atunci cand este administrat pe termen lung.

1.Mecanismele implicate in efectele adverse imunosupresive :Se incadreaza in 3 categorii:

-mecanism farmacodinamic secundar;-mecanism toxic;-mecanism imunoalergic(deosebit de periculos prin particularitatile lui: absenta relatiei gradate intre doza si efect alergic, sensibilizarea incrucisata intre multe medicamente cu potential alergizant si timpul de latenta scurt).

2.Tipuri de efecte adverse imunosupresive

In functie de perioada de latenta clinica se disting doua tipuri de efecte adverse imunosupresive:1. agranulocitoza = manifestare clinica acuta cu evolutie dramatica imediata spre exitus;2. deficienta imunitara latenta = evolutie mascata cu manifestare clinica tardiva, rezultand infectii deosebit de grave sau tumori maligne dezvoltate pe fondul de imunodepresie.

I. Agranulocitoza

= diminuarea numarului sau disparitia unor globule albe (granulocite) din sange.

Agranulocitoza poate fi declansata de numeroase medicamente din diferite grupe farmacodinamice:

- analgezice / antipireticeo derivati de pirazolona

noraminofenazona (metamizol = algocalmin) fenazona propifenazona

o derivati de anilina fenacetina paracetamol

- antiinflamatoareo fenilbutazona

- antireumaticeo saruri de aur

o- sulfonamide antimicrobiene

o sulfafurazolul (neoxazol)o sulfametoxazol + trimetoprim 5/1 (biseptrim)

- sulfamide diureticeo acetazolamida (ederen)o hidroclorotiazida (nefrix)o furosemido indapamid

- sulfamide antidiabetice (hipoglicemiante)o glibenclamid (maninil)o glipizid (glucotrol)o gliclazid (diaprel)

- alte grupe – antibiotice si chimioterapiceo cloramfenicolo penicilineo cefalosporineo fluorochinolone

-antipsihotice fentotiazinice- levomepromazina

- anestezice generaleo inhalatoriio barbiturice administrate IV

- anticonvulsivanteo carbamazepinao fenitoina

- neuroleptice fenotiazineo levomepromazina

- antidepresive ciclice(clomipramina - prep.Anafranil, amitriptlina)- antitiroidiene(metiltiouracil)- antimalarice(clorochina)- antihistaminice H1(prometazina-Romergan), H2(cimetidina, ranitidina)- antiaritmice

o propranololo chinidina

- antihipertensiveo alfametildopao IEC(captopril)

Viteza de instalare a agranulocitozei este in functie de mecanismul de producere implicat fiind mare in cazul mecanismului imunoalergic.

Exemple:

- agranulocitoza se instaleaza in 3- 12 saptamani - mecanismul este toxic, ex: la fenotiazine;

- agranulocitoza se instaleaza in 6-10 ore – mecanismul este imunologic la un subiect sensibilizat, exemplu la noraminofenazona=metamizol=Algocalmin;

- agranulocitoza se instaleaza in 7-10 zile –prin mecansim imunologic daca subiectul este la prima expunere, noraminofenazona=metamizol=Algocalmin.

Tratamentul agranulocitozei

AGRANULOCITOZA se manifesta clinic acut, dramatic, punand viata in pericol prin soc toxiinfectios(letalitate30-40%) Tratamentul agranulocitozei, facut corect si de urgenta, reduce mortailitatea prin soc toxiinfectios la sub 10%.

Tratamentul trebuie facut corect si de urgenta:- oprirea imediata a administrarii medicamentului;- spitalizare si izolare in camera sterila;- tratament de urgenta cu asocieri de antibiotice bactericide la doze maximale;- transfuzie de granulocite;- in cazuri foarte grave(aplazie medulara) se face transplant medular.

II. Deficienta imunitara latenta

Factorii cauzali incriminati sunt:- toxici;- virotici(HIV);- medicamentosi(“iatrogeni”);- carentiali.

Factorul medicamentos e reprezentat de abuzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat, si poate interveni in urmatoarele moduri:-inducrea unui sindrom de deficienta imunitara;-grabirea declansarii sindromului(SIDA), la un pacient HIV pozitiv;-potentarea si agravarea unui sindrom manifest. Evolutia este spre infectii foarte grave si / sau tumori maligne.

Medicamente incriminateMecanism imunodepresiv Medicamente(exemple)Actiune de hipoplazie medulara si supresia maduvei hematoformatoare:-generala(aplazie medulara)-pe seria alba

Cloramfenicol, sulfamide, fenotiazine, antipsihotice atipice(clozapina-Leponex), antitioridiene,anticonvulsivante

Deprimarea imunitatii celulare(inhibarea sintezei de ADN si mitozei limfocitare)

Alcoolul cronic, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, reserpina, tranchilizante benzodiazepinice, glicozizi cardiotonici, antibiotice(tetraciclina,rifampicina, eritromicina),chimioterapice(nitrofurantoina,cotrimoxazol-Biseptol).

Deprimarea imunitatii umorale(scaderea sintezei de anticorpi)

Nicotina in exces, anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice(fenitoina), antibiotice(streptomicina)

Inhibarea sintezei proteice AINS, glucocorticoizi, citostatice

in limfocite Reducerea capacitatii fagocitarea leucocitelor prin inhibarea sistemului enzimatice microbicid,producator de peroxid de hidrogen

Anestezicele locale(lidocaina),neuroleptice fenotiazinice,sulfamide

Reducerea capacitatii citotoxice a macrofagelui si a NK(“natural killer”)

Nicotina,cloramfenicol

Actiune limfocitotoxica directa

Antibiotice(cloramfenicol, streptomicina,tetracicline)

Profilaxia efectelor adverse imunosupresive

- cunoasterea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv;- limitarea utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv crescut;- folosirea rationala, neabuziva a tuturor medicamentelor incriminate in r. adverse

imunosupresive;- antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de:

o scadere a capacitatii de aparare imunitarao crestere a rezistentei bacterieneo esec al antibioterapiei

- limitarea rationala a terapiei cu antibiotice in copilarie atunci cand sistemul imunitar este in dezvoltare;

- contraindicarea antibioterapiei empirice(fara antibiograma) la diabetici;- monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc, tratati cu medicamente cu potential ridicat

imunosupresiv;- reglementarea profilaxiei cu antibiotice in chirurgie, situatie in care se potentiaza efectele

imunosupresive ale-stresului chirurgical;-anestezicului general;-antibioterapiei profilactice.

-asocierea in terapeutica a medicamentelor cu potential ridicat imunosupresiv cu medicamente imunostimulatoare, la bolnavii cu risc, exemplu: in tratamentul infectiilor cu E coli se asociaza antibioterapia cu levamisolul(Decaris) ca imunostimulent.

7. TOLERANTA

= consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale unui medicament.

Tipuri de toleranta:- innascuta (congenitala), care poate fi:

o de specie (ex: iepurele prezinta toleranta innascuta la atropina deoarece dispune de o enzima care metabolizeaza rapid atropina)

o de grup (ex: unii indivizi –hidroxilatorii rapizi-prezinta resitenta la anticoagulante si necesita doze mai mari din aceste medicamente)

- dobandita, care poate fi:o acuta (tahifilaxie)o cronica (obisnuinta)o incrucisata

Tahifilaxia=Toleranta acuta= consta in diminuarea progresiva a intensitatii efectului prin administrari repetate la intervale scurte de timp.

Caracteristici:- se instaleaza repede- poate fi completa, merge pana la disparitia efectului- este reversibila- este de scurta durata dupa intreruperea tratamentului.

Se instaleaza rapid in general pentru medicamentele cu actiuni farmacodinamice pe muschii netezi bronsiolari si vasculari. Exemple - antiasmatice adrenomimetice: efedrina, salbutamol, fenorterol, salmeterol, si adrenomimetice vasocontrisctoare locale:nafazolina(Rinofug,Bixtonim)

Mecanismul instalarii tahihilaxiei:-epuizarea(saturarea) unor receptori sau a unor factori intermediari in mecanismul de actiune;-mecansimul de desensibilizare(“down regulation”)=procesul de scadere a numarului de receptori(R), in cazul cresterii stiumularii R, ca o consecinta a urmatorei situatii: concentratiei marite de agonisti fiziologici sau farmacologici(in acest caz scade nr. de receptori(R) prin accelerarea procesului de degradare a R si sau prin internalizarea R in membrana cel.)

Obisnuinta=Toleranta cronica= consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentului in urma administrarii repetate. Se obtine acelasi efect cu doze marite.

Exemplu: midriatismul este o forma de obisnuinta si reprezinta capacitatea unui organism de a suporta, fara simptome deosebite doze toxice dintr-o substanta ca urmare a administrarii de cantitati crescande progresive. Exemplu:fumatorii prezinta midriatism la nicotina ,bolnavii cu sindrom Parkinsonian au midriatism la atropina, pot ajunge la15 mg/zi,adica de 5 ori mai mult decat doza normala de 3mg/zi

Caracteristici:-este un fenomen reversibil(dispare la intrerupere, dupa un interval de timp variabil);- se instaleaza lent si niciodata nu e completa;-durata dupa intreruperea tratamentului este varaibila;-se instaleaza cu intensitati diferite pentru diferitele efecte ale unui medicament, exemplu: morfina poate determina toleranta intensa la actiunea ANA, dar toleranta mai scazuta la actiunea constipanta,

Exemple:- hipnotice barbiturice- antidepresive triclice la doze mari- nitroglicerina

Din punct de vdere terapeutic, consecinta obisnunitei este reprezentata de necesitatea maririi dozei pentru a obtine acelasi efect. Atitudinea corecta consta in inlocuirea medicamentului.

Mecanismul de instalare a obisnuintei-mecanism farmacocinetic(diminuarea absorbtiei, cresterea vitzei de metabolizare,prin inductie enzimatica sau cresterea eliminarii);-mecansim farmacodinamic(desensibilizarea receptorilor=”down” –reglare, manifestata prin internalizarea receptorilor in membrana)

Toleranta incrucisata= apare intre un numar N de medicamente metabolizate de acelasi sistem enzimatic sau care actioneaza pe acelasi substrat reactiv.Se instaleaza pentru un medicament si se repercuteaza asupra unui alt medicament

Exemplu:- consumatorii cronici de alcool sunt mai putin sensibili la actiunea narcoticelor.