Endocrinologiecurs2Patologia glandelor suprarenale

Glandele suprarenale sunt in numar de doua, se afla la polul superior al rinichilor cu dimensiuni de 5/2/0,5 cm aproximativ. Au doua parti cu functii diferite, costicosuprarenala si medulosuprarenala.Corticosuprarenala (CSR) secreta glucocorticoizi (cortizol), mineralocorticoizi (aldosteron), androgeni (DHEAS). Este implicata in patologia sindromului Cushing (hipersecretie de cortizol), in hiperaldosteronism (sindromul Conn) si in hipersecretia de androgeni (hirsutism cresterea in exces al parului, tulburari de ciclu menstrual).Cortizolul este hormonul de stres al organismului, manifestarile date de absenta cortizolului- Insuficienta adrenala (Boala Addison), iar de excesul cortizolului- sindromul Cushing.Aldosteronul este implicat in mentinerea tensiunii arteriale; hipersecretia aldosteronului cauzeaza hipertensiune secundara si hiperaldosteronism.Androgenii corticosuprarenalieni in exces duc la aparitia parului in exces pe corp, tulburari menstruale, infertilitate etc.Medulosuprarenala (MSR) secreta adrenalina, noradrenalina si metabolitii acestora. Este implicata in patologia feocromocitomului, o tumora rara care cauzeaza crize de hipertensiune.

Sindromul Cushing

In mod fiziologic secretia cosrticosuprarenaliana de cortizol este stimulata de ACTH-ul din glanda hipofiza (hormonul corticotrop). Sindromul Cushing (sau hipersecretia de cortizol) este de mai multe feluriHiperfuncia corticosuprarenalei poate fi: - dependenta de ACTH se poate datora hipersecreiei de ACTH de ctre glanda hipofiz; secreiei de ACTH de ctre o tumor nehipofizar, ex. carcinomul pulmonar cu celule mici (sindromul de ACTH ectopic); administrrii de ACTH exogen; - independenta de reglarea ACTH de obicei, n cazul administrrii terapeutice a unor cantiti superioare celor fiziologice de cortizol exogen sau de analogi sintetici nrudii (supreseaz funcia corticosuprarenalei i mimeaz hiperfuncia independent de ACTH) i n cazul producerii de cortizol de un adenom sau un carcinom de corticosuprarenal. Cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing este microadenomul hipofizar secretor de ACTH boala Cushing .

Tablou clinic

Obezitatea facio-cervico-tronculara: crestere in greutate (2-15 kg) cu redistributia adipozitatii preponderent facial (fata rotunda de luna plina, rosie), la nivelul gatului (cocoasa pe spate), la nivelul trunchiului si abdominal (sort abdominal); soldurile si coapsele sunt marite.Leziuni ale pielii Vergeturi rosii-violacee (striuri rosii date de ruptura tesutului conjunctiv la nivelul coapselor, sub brat, pe abdomen si sani)Acnee si hirsutism (cresterea in exces a parului in locuri caracteristice barbatilor fata, mustata, pe barbie, langa urechi, abdomen, coapse, sani)Caderea parului de pe partile laterale ale fruntii (de tip masculin)Echimoze si petesii la nivelul pielii la traumatisme minoreVindecarea indelungata a raniilorRoseata facialaInfectii micotice mai frecventeHipertensiune arteriala: cresterea valorilor tensionale, mai ales a valorii diastolice ( a doua valoare >100mmHg)Diabet zaharat tip II, scaderea tolerantei la glucoza (cu sete, consum crescut de lichide, cu cresterea volumului urinar, cu cresterea poftei de mancare)Slabiciune musculara: la nivelul membrelor inferioare proximale la nivelul coapselorTulburari de ciclu menstrual (rarirea sau absenta ciclurilor), infertilitateDisfunctie erectila, scaderea libidoului, micsorarea testiculilor, aparitia sanilor (la barbati)Osteoporoza: dureri osoase, fracturi osoaseTulburari psihice: labilitate emotionala, iritabilitate, depresie, anxietate, tulburari de memorie, tulburari de somn, halucinatiiCalculi renali (piatra la rinichi)Accentuarea setei si cresterea volumului urinar

Diagnostic Analize de laboratorDozarea cortizolului (bazal sau asociat cu teste de stimulare sau supresie) -nivelul cortizolului in sange este mai mare intre orele 5-10 dimineata, comparativ cu intervalul orar 20-4. Recoltarea ideala este dubla: ora 8 si ora 23 (unii prefera ora 16 sau 18 in loc de ora 23) , dozare ACTHTestul de supresie cu doze mici de dexametazona este un test de baza pentru excluderea sindromului Cushing si pentru identificarea cazurilor ce necesita investigatii suplimentare. Pacientii cu sindrom Cushing, indiferent de cauza, prezinta aproape intotdeauna o lipsa a supresiei.Cortizol liber urinar din urina de 24 oreDHEA-S este un hormon steroid sintetizat dintr-un precursor de colesterol in corticosuprarenala impreuna cu cortizolul, sub controlul ACTH si al prolactinei, dozare testosteronGlicemie bazala, testul de toleranta orala la glucoza, colesterol, triglicerideHemoleucogramaIonogramaCalciu din urina

Alte investigatiiEcografie abdominala (aspectul CSR)CT abdominal (adenom CSR, noduli CSR, cresterea in dimensiuni a CSR)RMN hipofizar (adenom hipofizar)

TratamentTratamentul sindromului Cushing depinde de cauza si de forma bolii de baza. Hipercorticismul iatrogen (prin tratament indelungat cu preparate cortizonice): se tenteaza intreruperea tratamentului prin reducerea dozelor lent, pe termen indelungat, niciodata brusc sau reducerea la doza minima si tratamentul complicatiilor (a diabetului, a hipertensiunii arteriale, a osteoporozei). Boala Cushing (prin tumora hipofizara secretanta de ACTH): se indica interventie chirurgicala pentru inlaturarea adenomului hipofizar. In cazuri bine selectate se poate incerca tratamentul medicamentos cu preparate care inhiba secretia de cortizol de la nivelul glandelor corticosuprarenale. Rar se indica indepartarea glandelor CSR.Sindromul Cushing prin afectarea glandelor CSR (adenom CSR, adenocarcinom CSR, displazie nodulara): se indica indepartarea formatiunii tumorale benigne sau maligne, de obicei prin rezectia unilaterala, rar, in displazia nodulara prin rezectia bilaterala a glandelor CSR. In unele cazuri bin selectate se indica tratament medicamentos.

Hiperaldosteronismul primar (sindromul Conn)Producerea excesiva de aldosteron de catre corticosuprarenala, independent de sistemul renin-angiotensina.Cauze: -adenomul glomerular solitar-hiperplazia bilaterala idiopatica-hiperaldosteronismul glucocorticoid supresibil-carcinomul glomerular-sindromul adreno-genital-sindomul si boala cushingResponsabil pentru 1 din 8 cazuri de HTAHiperaldosteronismul secundar-cresterea secretiei de aldosteron de catre glanda suprarenala cauzata de afectiuni care nu tin de hipofiza sau de suprarenala: reducerea aportului de sange la rinichi, care stimuleaza mecanismul renin-angiotensina (obstruarea arterei renala, vasoconstrictie renala, ICC, ciroza hepatica, sindrom nefrotic).

FiziopatologieExcesul de aldosteron determina: -retentia de Na prin actiunea la nivelul tubului contort distal cu hipernatremie,-cresterea volumului lichidului extrecelular si plasmatic, HTA,-eliminare urinara crescuta de K si ioni de hidrogen cu hipokaliemie, hiperkaliurie, acidifierea urinii, alcaloza metabolica, rezistenta la ADH, scaderea tolerantei la glucoza.Tablou clinic-Hipertensiunea arteriala (cresterea tensiunii arteriale peste 140/90 mmHg datorita volumului crescut de sange) care nu raspunde la tratamentul medicamentos este principalul simptom al sindromului Conn .-Durerile de cap (cefalee) sunt legate de tensiunea arteriala ridicata.-Deteriorarea vaselor de la nivelul retinei pot determina aparitia tulbararilor de vedere.-Crampele musculare sunt datorate nivelurilor scazute de potasiu din organism.-Astenie (oboseala)-Aritmiile cardiace sunt datorate nivelurilor scazute de potasiu.

-Setea excesiva (polidipsia) datorata excesului de sodiu sicresterea volumului urinar (poliuria) datorita volumului crescut de sange apar predominant pe timpul noptii si sunt rezistente la administrarea de hormon antidiuretic (vasopresina).-Spasmofilia (hiperexcitabilitate neuromusculara) cu semnul Chvostek prezent (percutia cu varful degetului in unghiul format de arcada zigomatica si ramura superioara a mandibulei produce miscari fine ale coltului gurii si a pleoapei superioare)-Paralizie tranzitorie-Paresteziile sunt senzatiile de furnicatura sau amorteala, uneori de raceala sau presiune profunda, in special la nivelul extremitatilor.-Absenta edemelor (retentie patologica de lichid in tesuturile organismului, in special in tesutul conjunctiv) caracterizeaza hiperaldosteronismul primar.

Diagnosticul -hipokaliemie, hiperkaliurie, hipernatremie, Na/K seric crescut, urinar scazut-hipomagnezemie, alcaloza metabolica-dozare aldosteron si metablit (terahidroaldosteron) in ser si urina cu valori crescute. Se recomanda recoltarea dupa un aport hipersodat (1g de sare/zi, 4 zile), fara diuretice 2 saptamani, a jeune,-renina plasmatica cu activitate scazuta si nu creste dupa administrare de diuretice sau dieta hiposodata,-hiperglicemie,-imagistic: ecografie, CT, RMN pemtru confirmarea tumorii sau hiperplaziei CSR,-EKG-aritmii.Tratamentul-cauzal: indepartare tumorii prin adrenalectomie subtotala sau totala, -blocarea efectelor aldosteronului- se recomanda alimentatie bogata in k si limitarea sodiului,-Spironolactona- antialdosteronic steroidian sintetic-Amilorid-C inhiba transportul tubular distal , pastrand K-

-IECA- Captopril- scade aldosteronul si TA in cazurile cu hiperplazie bilaterala,-dexametazona sau prednison in cazurile de hiperplazie glucocorticoid supresibila.

FeocromocitomulTumora derivata din celulele cromafine ale medulosuprarenalei, secretante de amine biogene si peptide, inclusiv catecolamine.Exista forme benigne (cu crestere lente si dimensiuni mici) si forme maligne (13%, sunt mari, multiple cu crestere si infiltrare rapida)Tumorile secretante de catecolamine se gsesc n cele mai multe cazuri la nivelul glandelor suprarenale (85% feocromocitoame) dar pot lua natere i din esutul cromafin extraadrenal (pe lanul ganglionar simpatic) (15% din cazuri) i atunci poart numele de paraganglioame. Majoritatea cazurilor sunt sporadice dar exist i cazuri familiale.

Fiziopatologie-exces de catecolamine (noradrenalina, adrenalina, dopamina),-exces de hormoni peptidici si de produsi tumorali necatecolaminici (VIP, substanta P, somatostatin, opioide, etc),-compresiune locala a tumorii sau a metastazelor,Tabolul clinic-cefalee intensa, pulsatila, mai ales frontala sau occipitala, tulburari de vedere-transpiratii abundente, generalizate, -palpitatii,-scadere in greutate, cu apetit pastrat, greata, varsaturi,-iritabilitate, tremuraturi, anxietate-dureri diverse: precordiale, toracice, abdominale, musculare,-HTA la 45% din pacienti este paroxistica (1 din 1000 pacienti cu HTA), uneori crizele hipertensive sunt provocate de palparea tumorii, modificari ale pozitiei corpului, compresie abdominala sau masaj.

Diagnosticul pozitivA. Feocromocitomul se suspicioneaz pe baze clinice (hipertensiune arterial paroxistic, orice crize vegetative paroxistice, etc).B. n cazul descoperirii incidentale a unei formaiuni tumorale suprarenale se exploreaz att corticosuprarenala ct i catecolaminele (medulosuprarenala) cu metode biochimice. Imagistica RMN i CT este orientativ, dar nu permite diagnosticul pozitiv i nu se recomand nainte de a se pune diagnosticul endocrin.C. Diagnosticul pozitiv de feocromocitom sau paragangliom se pune biochimic. n formele comune valorile MN i NMN plasmatice sau urinare sunt mult crescute (> 4 X valoarea superioar a normalului).Catecolaminele i metaboliii lor n condiii bazale : Metanefrine (MN) i normetanefrine (NMN) sunt metaboliii adrenalinei i respectiv noradrenalinei, au concentraii plasmatice i urinare crescute. Determinarea nivelelor plasmatice are capacitate de detecie mai mare dect cea urinar (24 h). n cazul unor valori normale probabilitatea unui feocromocitom este foarte mic i nu sunt necesare alte investigaii. Recoltarea de MN i NMN plasmatice se va efectua dup cel puin 20 minute de clinostatism, preferabil prin canul IV inserat naintea clinostatismului.

Adrenalina si noradrenalina plasmatic i urinar. Au mari oscilaii de concentraie i un timp de njumtire foarte scurt i de aceea nu sunt recomandate pentru diagnostic. Dopamina i acidul homovanilic (metabolitul sau) nu sunt recomandate pentru diagnosticul iniial Acidul vanilil mandelic (AVM) n urina pe 24 h, este un test nespecific, orientativ, tot mai puin utilizat. Valorile normale au valoare predictiv de excludere mai mare dect o concentraie crescut, care apare adesea ca reacie fals-pozitiv. n cazul unor valori crescute ale AVM se recomand dozare de MN i NMN dup eliminarea cauzelor de rezultate fals-pozitive. Teste de stimulare i inhibiie a secreiei de catecolamine.testul la clonidintestul la glucagonalte teste dinamice au valoare istoric i nu se mai folosescD. Studiile imagistice (RMN, CT) localizeaz tumora n vederea interveniei chirurgicale, de cele mai multe ori la nivelul medulosuprarenalei. Explorarea lanului simpatic abdominal poate localiza un paragangliom. Atunci cnd explorarea abdominal este negativ se recomand extinderea n torace i plevis i utilizarea metodelor imagistice funcionale.

Imagistica funcionalScintigrafia cu metaiodobenzilguanidin (MIBG) evideniaz celulele cu granule catecolaminice. Se efectueaz n centre de excelen aprovizionate cu radionucleidul menionat.Scintigrafie cu radionucleizi care evideniaz receptorii de somatostatin (octreotid (Octreoscanul)).PET cu [18F]fluorodeoxiglucoza (FDG) evideniaz tesutul activ metabolic. Are o sensibilitate foarte bun dar o specificitate redus. Teste genetice i pentru tumori adiionale Examenul histopatologic i imunocitochimic.

TratamentObiective terapeuticeTratamentul crizei hipertensive ca urgen.ndeprtarea tumoriiPregtirea medicamentoas preoperatorie.Conservarea funciei corticosuprarenale.Metode: chirurgia tumorii (in cele mai multe cazuri intervenia chirurgical este curativ iar nivelele serice ale metaboliilor catecolaminici revin la normal. Pentru feocromocitoamele localizate n suprarenal cu diametru sub 5 cm rezecia se poate face laparoscopic. medicaie pentru hipertensiunea catecolaminic ( Blocante alfa-adrenergice: fentolamina este agentul intravenos de elecie pentru criza hipertensiv din feocromocitom. Nu este nregistrat n Romnia n prezent. n absena fentolaminei se folosete nitroprusiatul de sodiu, nenregistrat n Romnia. Utilizarea blocanilor beta-adrenergici se face dupa administrarea blocanilor alfa, Blocante de canale de calciu), medicaie pentru feocromocitoamele maligne, terapia cu radionucleizi pentru feocromocitoamele maligne.

Prognostic: n formele benigne rezecia total duce la vindecare dei pot prezenta unele complicaii. n formele maligne supravieuirea este de circa 2 ani dupa apariia metastazelor hepatice sau pulmonare i este de 20 de ani dac sunt numai metastaze osoase.

Sindromul adrenogenital (hiperplazia corticosuprarenaliana congenitala)Patologii determinate de modificari genetice, AR, in steoidogeneza corticosuprarenaliana cu afectarea sexualitatii.Deficitele enzimatice induc alterri grave ale produciei de steroizi eseniali (cortizonul i aldosteronul) i/sau acumularea excesiv i morbid a unor steroizi masculinizani sau cu efect hipertensor, toate avnd drept rezultat tulburri serioase n economia hidrosalin, unele ameninnd viaa, tulburri n morfogeneza organelor genitale externe, tulburri morfofuncionale ale aparatului reproductor inclusiv ale sexualizrii pubertare i ale fertilitii.Sindromul adrenogenital congenital ca boal genetic poate fi divizat n dou entiti clinice substanial diferite: forma clasic (SAGC) i forma nonclasic (cu debut tardiv, SAGT).

ClasificareA.Forma clasic - hiperplazia congenital a suprarenalelor (HCS)Deficitul de 21 hidroxilazforma simpl virilizantforma cu pierdere de sareforma criptic (latent, atenuat)Deficitul de 11 hidroxilaz - forma cu hipertensiune arterialDeficitul de 3 beta-hidroxisteroid-dehidrogenaz (3-HSD)Deficitul altor enzime implicate n steroidogenez.

B.Forma non-clasic (cu debut tardiv)Forma cu virilizare i infertilitate (deficit latent de 21 hidroxilaz sau de 3-HSD)Forma cu virilizare i hipertensiune arterial (deficit latent de 11-hidroxilaz).

Sindromul adrenogenital congenital cu deficit de 21-hidroxilazCuprinde peste 90 % din cazurile de HCS i include pierderea de sare ca o urgen a medicinii nou-nscutului.Diagnosticul pozitivSemne clinice la naterea.) Virilizarea se manifest prin grade variate de ambiguitate ale organelor genitale externe. Gradul de virilizare a organelor genitale externe nu este paralel cu gravitatea bolii. Virilizarea organelor genitale externe mbrac aspectul de pseudohermafrodism feminin (PHF), noiune care implic o structur i o poziie normal a organelor genitale interne (uter, trompe i ovare) i o anomalie exclusiv a organelor genitale externe (OGE). PHF din deficitul de 21-hidroxilaz este cea mai frecvent cauz generatoare de intersex la nou-nscut.b)Pierderea de sare, apar dificulti la supt, vrsturi, deshidratare, colaps circulator cu hiponatremie i hiperkalemie. n esen este vorba de o criz de insuficien suprarenal acut la un nou nscut cu intersex.Nou-nscuii de sex masculin cu organe genitale externe normale, pierderea de sare constituie un semn de mare probabilitate pentru HCS.

c) Melanodermia. Este moderat i inconstant. Uneori este mai accentuat hiperpigmentarea organelor genitale externe.Semne clinice care apar dup natereLa fete virilizarea se manifest n continuare sub forma apariiei cu totul premature a pilozitii pubiene, prin creterea liniar excesiv, prin accentuarea clitoromegaliei i hipertricozei, prin apariia sau accentuarea hiperpigmentaiei melanice, a seboreei, a acneei, prin dobndirea unor proporii atletice i a altor caractere tipic masculine, prin sudarea prematur a cartilagiilor de cretere, eventual cu statur final mai mic, prin apariia prematur a dezvoltrii mamare i a altor semne de pubertate precoce secundar adevrat.Pierderea de sare se atenueaz cu vrsta, ea necesitnd rareori tratament dup 7 ani.La biei primele semne sunt de pseudopubertate precoce izosexual. Astfel penisul se hipertrofiaz n lungime i apoi n diametru ntr-o manier similar cu a pubertii normale, scrotul se faldureaz i se pigmenteaz, apare pilozitatea pubian. Testiculii sunt de volum mic, contrastnd cu hipertrofia celorlalte structuri genitale.

La un moment dat testiculii ncep s creasc de volum denotnd nceperea spermatogenezei i transformarea pseudopubertii precoce izosexuale n pubertatea precoce adevrat secundar. Pierderea de sare are aceeai evoluie ca la fete.Semne de laboratorLa nou-nscut semnele de laborator cele mai valoroase sunt cele sanguine. Astfel exist o concentraie mult peste normal a 17 hidroxiprogesteronei plasmatice (17 OHP), n general nivele peste 2000 ng/dl. Cortizolul plasmatic are nivele la limita inferioar a normalului pentru metod. Cromatina sexual (obligatorie de efectuat n caz de intersex) este totdeauna pozitiv. Examenul pelvic ultrasonic pune n eviden un mugure uterin pe linia median. n caz de pierdere de sare se noteaz hiponatremie (sub 130 mEq/dl) i hiperkaliemie extrem. Aldosteronul seric este sczut.La copilul mare datele de laborator cuprind aceleai tulburri dar apar modificri radiologice, n special avansul mare al vrstei osoase fa de vrsta cronologic i modificri ale excreiei metaboliilor hormonali n urin. Patognomonic este testul de supresie cu dexametazon care arat supresibilitatea perfect a marilor excreii urinare de metabolii androgeni pn la valori normale pentru vrst (n orice caz sub 5 mg/24 h) dup un tratament scurt (de 3-4 zile) cu dexametazona 1 mg/zi.

Evoluie i prognosticNetratat, forma cu pierdere de sare este letal. Tratat, ea se atenueaz spontan cu vrsta astfel c la un moment dat nu mai necesit terapie cu mineraloreglatori. Decompensrile, reanimrile repetate sunt nocive pentru maturaia cerebral probabil prin hiponatremie i hipoxia pe care le produce. n forma fr pierdere de sare pot s apar decompensri (crize de insuficien suprarenal acut) cu ocazia bolilor intercurente sau a situaiilor accidentale (traume, intoxicaii).Netratate, ambele forme, i cu i fr pierdere de sare, duc la sudarea cartilagiilor de cretere la 7-8 ani, cu hipostatur i fenotip particular, puternic virilizat. n strns legtur cu fenomenele de maturizare general prematur apar fenomene de pubertate precoce secundar acestora.La cazurile bine tratate, evoluia este satisfctoare, statura final este la limita inferioar a normalului iar fertilitatea este restabilit, fiind citate sarcini i nateri la termen (cu cezarian).Inseria social i profesional a bolnavilor este dificil la ambele sexe. Pacientele greit declarate la natere (PHF declarate biei) i diagnosticate trziu pun probleme grele de etic medical. n aceste cazuri se recomand amnarea oricrei manevre radicale dup majorat.

TratamentPrincipii. Se urmrete combaterea pierderii de sare i a colapsului vascular dac acestea exist, combaterea produciei excesive de androgeni i de ACTH hipofizar, supleerea secreiei de cortizol i de aldosteron prin tratament hormonal de substituie.Precocitatea este esenial n toate cazurile i salveaz viaa n cazurile cu pierdere de sare. Continuitatea tratamentului este important pentru atingerea unei staturi i a unei maturizri reproductive normale, pentru obinerea unei dezvoltri psihointelectuale optime.Mijloace. Se folosete terapia supresiv cu hidrocortizon. Pentru substituiri cu mineraloreglatori cel mai bun este fluorohidrocortizonul. Ca mineralocorticoid se poate folosi desoxicorticosteronul (DOC), n general n dou injecii spaiate. Suplimentul de sare de 2-4 gr/zi este un adjuvant util n cazurile cu pierdere de sare.Anomaliile organelor genitale externe beneficiaz de terapie chirurgical reconstructiv la vrst adult. Dac clitoromegalia este suprtoare i stnjenete inseria n grup, se face rezecia la vrsta de 2-3 ani.