EMITENT: Ministerul Sănătăţii PUBLICAT ÎN: Data Intrarii ...

ANEXĂ din 30 decembrie 2019 privind modificările şi completările la anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al

preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008

EMITENT: Ministerul Sănătăţii

PUBLICAT ÎN: Monitorul Oficial nr. 12 bis din 9 ianuarie 2020

Data Intrarii in vigoare: 09 Ianuarie 2020

-------------------------------------------------------------------------

Forma consolidată valabilă la data de 05 Februarie 2020

Prezenta formă consolidată este valabilă începând cu data de 09 Ianuarie 2020 până la data

selectată

Conţinută de ORDINUL nr. 2023/2019/1/2020

, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 12 din 9 ianuarie 2020.

──────────

1. După poziţia 277 se introduc 2 noi poziţii, poziţiile 278 şi 279, cu următorul cuprins:

┌───┬──────────┬───────┬───────────────┐

│NR.│COD │TIP │DENUMIRE │

│ │PROTOCOL │ │ │

├───┼──────────┼───────┼───────────────┤

│1. │278 │A10BJ02│DCI │

│ │ │ │LIRAGLUTIDUM │

├───┼──────────┼───────┼───────────────┤

│2. │279 │A10AE06│DCNSULINUM │

│ │ │ │DEGLUDEC │

└───┴──────────┴───────┴───────────────┘

2. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 46 cod (CE01E) se abrogă.

3. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 48 cod (D001L) se abrogă.

4. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 110 cod (L045M) se abrogă.

5. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE

PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB se

modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 116 cod (LB01B): DCI PROTOCOL DE

PRESCRIERE ÎN HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB

1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI

1.1. Criterii de includere în tratament:

● biochimic:

- ALT peste valoarea normală

● virusologie:

- AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între

determinări

– Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe

– IgG antiHVD negativ;

– ADN - VHB >/= 2000 UI/ml

● Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii se va face prin Fibromax,

Fibroactitest, Fibroscan sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal şi viremie VHB > 2000

ui/ml, la iniţierea medicaţiei antivirale. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1

pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0,

F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). În

cazul în care se utilizează Fibroscan este necesară o valoare de cel puţin 7 KPa.

● Evaluarea histologică, virusologică şi biochimică nu va avea o vechime mai mare de

6 luni.

1.2. Opţiuni terapeutice la pacientul naiv

● Entecavir

- Doza recomandată: 0,5 mg/zi

– Durata terapiei: - până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Situaţii în care este indicat Entecavir faţă de Tenofovir disoproxil fumarat:

- vârstă peste 60 ani

– boală osoasă (situaţii clinice care necesită administrarea de corticosteroizi cronic,

osteoporoză)

– boli renale (rata filtrării glomerulare < 60 ml/min/1.73 mp, albuminurie > 30 mg/24 h,

fosfat seric < 2.5 mg/dl, hemodializa)

Observaţii

La pacientul cu insuficienţă renală doza de entecavir trebuie adaptată în funcţie de

clearance-ul creatininei (tabel 1)

● Tenofovir

- Doza recomandată: 245 mg/zi

– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii.

Observaţii

- În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului

creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul

creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi,

ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală,

inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu

adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.

Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu

afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune

terapeutică, cu doze adaptate la clearance-ul creatininei.

– Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi ajustate la

clearance-ul creatininei (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa reducerii dozelor

de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate administra tenofovir.

● Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului

înalt de rezistenţă şi reacţiile adverse renale frecvente.



● Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului

înalt de rezistenţă. Doar în situaţii speciale: reacţii adverse, intoleranţă sau contraindicaţii de

administrare Entecavir sau Tenofovir.



Tabel 1 - Adaptarea dozelor de analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în funcţie de

clearence-ul la creatinină

┌────────────────┬─────────────────────┬─────────┬─────────┐

│ │Entecavir*) │ │ │

│ ├────────┬────────────┤ │ │

│Clearence-ul │ │Pacienţi cu │ │ │

│creatininei │Pacienţi│rezistenţă │Adefovir │Tenofovir│

│(ml/min) │naivi la│la │ │ │

│ │ANN │lamivudină │ │ │

│ │ │sau ciroză │ │ │

│ │ │decompensată│ │ │

├────────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤

│> 50 │0,5 mg/ │1 mg/zi │10 mg/zi │245 mg/zi│

│ │zi │ │ │ │

├────────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤

│ │0,25 mg/│0,5 mg/zi │ │ │

│30 - 49 │zi sau │sau 1 mg la │10 mg la │245 mg la│

│ │0,5 mg │48 h │48 h │48 h │

│ │la 48 h │ │ │ │

├────────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤

│ │0,15 mg/│0,3 mg/zi │ │ │

│10 - 29 │zi sau │sau 1 mg la │10 mg la │245 mg la│

│ │0,5 mg │72 h │72 h │72 - 96 h│

│ │la 72 h │ │ │ │

├────────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤

│ │0,05 mg/│ │ │ │

│ │zi sau │0,1 mg/zi │Nu se │Nu se │

│< 10 │0,5 mg │sau 1 mg la │recomandă│recomandă│

│ │la 7 │7 zile │ │ │

│ │zile │ │ │ │

├────────────────┼────────┼────────────┼─────────┼─────────┤

│pacienţi │0,05 mg/│ │10 mg la │ │

│hemodializaţi**)│zi sau │0,1 mg/zi │7 zile, │245 mg la│

│sau dializa │0,5 mg │sau 1 mg la │după │7 zile │

│peritoneală │la 7 │7 zile │dializă │ │

│ │zile │ │ │ │

└────────────────┴────────┴────────────┴─────────┴─────────┘

*) La doză < 0,5 mg de entecavir se recomandă soluţie orală. Dacă soluţia orală nu este

disponibilă se vor administra comprimate cu spaţierea dozelor.

**) În zilele cu hemodializă entecavirul se va administra după şedinţa de hemodializă.

● Interferon pegylat α-2a*2)

*2) Ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de

răspuns la interferon.

– Doza recomandată: 180 mcg/săpt

– Durata terapiei: 48 de săptămâni

1.3. Decizia terapeutică iniţială - algoritm (fig. 1) Fig. 1 - Algoritm de tratament în hepatita

cronică VHB - decizia terapeutică iniţială

(a se vedea imaginea asociată)

1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir, tenofovir sau lamivudină

În tabelul 2 sunt prezentate tipurile de răspuns la tratamentul cu analogi

nucleozidici/nucleotidici Tabel 2 - Tipuri de răspuns în timpul terapiei cu analogi

nucleozidici/nucleotidici

┌────────────┬─────────────────────────┐

│Tip de │Definiţie │

│răspuns │ │

├────────────┼─────────────────────────┤

│ │Lipsa scăderii viremiei │

│ │cu cel puţin 1 log10 după│

│Lipsa de │12 spt de terapie │

│răspuns │Lipsa scăderii viremiei │

│ │cu cel puţin 2 log10 după│

│ │24 spt de terapie │

├────────────┼─────────────────────────┤

│Răspuns │Viremie nedetectabilă │

│virusologie │după 48 spt de terapie │

├────────────┼─────────────────────────┤

│ │Scăderea cu mai mult de 2│

│ │log a viremiei VHB fără │

│ │obţinerea │

│ │nedetectabilităţii la 24 │

│ │de săptămâni de terapie │

│ ├─────────────────────────┤

│ │- pentru pacienţii care │

│ │primesc antiviralele cu │

│ │bariera genetică joasă │

│ │(Lamivudina, Adefovir) şi│

│ │care au viremie │

│ │detectabilă la 48 spt se │

│ │impune schimbarea │

│ │terapiei antivirale │

│ │- rezistenţa la │

│ │lamivudină - ideal a se │

│ │administra tenofovir. │

│ ├─────────────────────────┤

│ │- pentru pacienţii care │

│ │primesc antivirale cu │

│ │barieră genetică înaltă │

│ │(Tenofovir, Entecavir) şi│

│ │care au viremie │

│ │detectabilă la 48 de spt │

│ │însă dinamica viremiilor │

│ │arată o scădere evidentă │

│Răspuns │a valorilor acestora, se │

│parţial │poate continua schema │

│ │terapeutică. Se consideră│

│ │că o viremie de sub 1000 │

│ │ui/ml este o viremie │

│ │acceptabilă pentru │

│ │continuarea terapiei. │

│ │Dacă după 6 luni se │

│ │constată că viremia are │

│ │tendinţa la creştere, │

│ │este necesară înlocuirea │

│ │schemei antivirale. Va fi│

│ │considerată eşec │

│ │terapeutic doar situaţia │

│ │în care viremia │

│ │înregistrează o valoare │

│ │sub 1000 ui/ml însă a │

│ │scăzut cu mai puţin de 2 │

│ │log10 faţă de valoarea │

│ │anterioară terapiei. │

│ │- rezistenţa la entecavir│

│ │- switch la tenofovir │

│ │- rezistenţa la tenofovir│

│ │- deşi nu a fost │

│ │semnalată până în │

│ │prezent, se recomandă fie│

│ │switch la entecavir, fie │

│ │adăugare entecavir │

├────────────┼─────────────────────────┤

│Breakthrough│creşterea cu mai mult de │

│virusologic │1 log10 a viremiei HBV │

│ │faţă de nadir │

└────────────┴─────────────────────────┘

● Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:

- ALT

– ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă

primară şi se opreşte tratamentul.

● Evaluarea ulterioară a pacienţilor se va face din punct de vedere virusologie astfel:

- La 6 luni interval până la obţinerea unei viremii nedetectabile

– Anual pentru pacienţii care au ajuns la viremie nedetectabilă

Această evaluare va cuprinde:

- ALT;

– AgHBs/AcHBs; AgHBe/AcHBe în cazul pacienţilor cu AgHBe pozitiv;

– ADN-VHB.

● În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologie tratamentul se va opri sau se va

putea continua până la dispariţia Ag HBs

● Se poate opri tratamentul cu analogi nucleosidici/nudeotidici la pacienţii cu hepatită

cronică B AgHBe pozitivă dacă se obţine ADN-VHB nedetectabil şi seroconversie în sistemul

HBe, după 6 - 12 luni de terapie antivirală de consolidare. La latitudinea medicului curant, la

această categorie de pacienţi se poate continua tratamentul până la dispariţia AgHBs.

● Se poate lua în considerare oprirea tratamentului cu analogi nucleosidici/nudeotidici

numai la pacienţii non-cirotici la care s-au realizat cel puţin 3 ani de supresie virală susţinută şi

numai dacă aceşti pacienţi pot fi monitorizaţi foarte atent după oprirea tratamentului antiviral

● Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar

creşterea viremiei la o valoare mai mare de 1000 ui/ml sub tratament se consideră rezistenţă şi

lipsă de răspuns terapeutic.

● Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii

terapeutice.

● Dispariţia AgHBs va impune întreruperea tratamentului antiviral după şase luni de

tratament de consolidare, indiferent de apariţia sau nu a Ac anti HBs.

Monitorizarea terapiei antivirale cu analogi nucleozidici/nucleotidici - algoritm terapeutic

(fig. 2) Fig. 2 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia

cu analogi nucleozidici/nucleotidici


În cazul semnalării rezistenţei la un analog nucleozidic/nucleotidic, schema terapeutică

va fi modificată conform algoritmului de mai jos (fig. 3). Fig. 3 - Modificarea schemei

terapeutice în cazul rezistenţei la analogii nucleozidici/nucleotidici


1.5. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a

În tabelul 3 sunt prezentate tipurile de răspuns în timpul terapiei cu interferon Tabel 3 -

Tipuri de răspuns la tratamentul cu interferon

┌───────────┬──────────────────────────┐

│Tip de │Definiţie │

│răspuns │ │

├───────────┼──────────────────────────┤

│ │• la pacienţii cu hepatită│

│Lipsa de │cronică VHB Ag HBe pozitiv│

│răspuns │Ag HBs cantitativ > 20000 │

│ │UI/ml la 24 săpt de │

│ │tratament │

├───────────┼──────────────────────────┤

│ │• scăderea viremiei cu cel│

│ │puţin 2 log10 faţă de │

│Răspuns │valoarea iniţială după 24 │

│virusologie│spt de tratament │

│ │• viremie HBV sub 2000 ui/│

│ │ml la 48 de săptămâni de │

│ │terapie │

├───────────┼──────────────────────────┤

│ │• seroconversie în sistem │

│Răspuns │HBe pentru pacienţii HBe │

│serologic │pozitivi │

│ │• seroconversie HBs pentru│

│ │pacienţii HBe negativi │

└───────────┴──────────────────────────┘

● Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon pegylat alfa 2a: (fig. 4)

- pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi Ac

HBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 săpt post-terapie

– verificarea viremiei la 24 săpt, la 48 săpt şi la 24 săpt după terminarea terapiei

– iniţierea unei noi scheme terapeutice după tratamentul cu interferon/analogi se va face la

mai mult de 24 spt de la terminarea terapiei cu îndeplinirea criteriilor de iniţiere (reevaluare

histologică, virusologică şi biochimică la momentul solicitării noii scheme terapeutice)

● Evaluare în timpul terapiei:

- Urmărire lunară hemoleucogramă completă şi ALT, TSH la 3 luni

● Evaluare după terminarea terapiei antivirale:

- se va face la 6 luni şi la 12 luni de la sfârşitul tratamentului cu Peginterferon: AST, ALT,

Ag HBs, Ac anti HBs, Ag HBe, Ac anti-HBe, viremie VHB, precum şi evaluarea activităţii

necroinflamatorii şi fibrozei hepatice prin Fibromax/Fibroscan/biopsie hepatică. Se va institui

tratamentul cu analogi nucleozidici/nucleotidici dacă sunt întrunite criteriile de iniţiere a

tratamentului antiviral.

2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI

Categorii de pacienţi pretrataţi:

I. Pacienţi pretrataţi cu lamivudină

Criterii de includere în tratament:

● Identice cu pacienţii naivi

a) Terapie cu lamivudină oprită cu mai mult de 6 luni anterior (fără a putea demonstra

rezistenţa la lamivudină)

Opţiuni terapeutice

● Entecavir

- Doza recomandată 1 mg/zi*)

*) În cazul pacienţilor cu eşec la lamivudină, rata de răspuns virusologie (viremie < 300

copii/ml) la doar 30 - 40% dintre subiecţi, AASLD, EASL, APSL recomandă tenofovir. Se poate

utiliza entecavir 1 mg doar la pacienţii care au fost pretrataţi cu lamivudină (şi la care lamivudina

a fost oprită de peste 6 luni) fără a putea demonstra rezistenţa la aceasta.


– Se adaptează doza la clearence-ul la creatinină (vezi tabel 1)

sau

● Tenofovir


– Durata terapiei: până la dispariţia Ag HBs sau până la pierderea eficacităţii. În cazul

schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului creatininei

înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul creatininei şi

concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi, ulterior, la

interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală, inclusiv

pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir

dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale. Tenofovir nu

a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu afectare renală

anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune terapeutică, cu

doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

● Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi

ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa

reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate

administra tenofovir.

*3) Nu este influenţat de un eventual eşec anterior la lamivudină.

sau


*4) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de




b) Pacienţi cu lipsă de răspuns sau eşec terapeutic în timpul terapiei cu lamivudină


Pacienţii la care se semnalează eşec în timpul terapiei cu lamivudină, fiind evidentă

instalarea rezistenţei, se vor trata cu:


● Tenofovir



– În cazul schemelor terapeutice conţinând tenofovir se recomandă calcularea clearance-ului

creatininei înainte de iniţierea terapiei precum şi monitorizarea funcţiei renale (clearance-ul

creatininei şi concentraţia plasmatică de fosfat) la interval de 3 luni în primul an de tratament, şi,

ulterior, la interval de 6 luni. La pacienţii care prezintă risc de a dezvolta insuficienţă renală,

inclusiv pacienţii care au prezentat anterior evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu

adefovir dipivoxil, trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă a funcţiei renale.

Tenofovir nu a fost studiat la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Nu se va administra la pacienţii cu

afectare renală anterior iniţierii terapiei antivirale decât în cazul în care nu există altă opţiune

terapeutică, cu doze adaptate la clearence-ul la creatinină.

● Dacă sub tratament survine o creştere a creatininei, dozele de tenofovir vor fi

ajustate la clearence-ul la creatinină (tabel 1). Nu există studii care să demonstreze eficienţa

reducerii dozelor de tenofovir. Dacă se consideră că beneficiile depăşesc riscurile se poate

administra tenofovir.

sau


*4) - ideal de efectuat genotipare VHB. Genotipul D se asociază cu o rată mai mică de




Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

II. Pacienţi pretrataţi cu alţi analogi nucleozidici/nucleotidici

Decizia terapeutică va fi similară cu cea de la pacientul naiv (vezi fig. 3).

Evaluarea sub tratament se va face ca şi în cazul pacienţilor naivi.

III. Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon pegylat

alfa 2a


● Se evaluează şi se tratează cu analogi nucleozidici/nucleotidici ca şi pacienţii naivi.

3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

Criterii de includere în tratament

- viremie detectabilă, indiferent de valoare

– IgG anti-VHD negativ;

– ciroză demonstrate histologic (PBH, Fibromax sau Fibroscan)


● Entecavir

- Doza recomandată - 0,5 mg/zi


sau

● Tenofovir



● Adefovir: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului

înalt de rezistenţă.



● Lamivudina: nu se foloseşte ca opţiune terapeutică de primă linie, din cauza riscului

înalt de rezistenţă.



Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, tenofovir, adefovir sau lamivudină

● Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la

interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea

se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/AC HBs.

● Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune

verificarea viremiei VHB

● Criteriile de stop tratament sau de înlocuire a acestuia sunt aceleaşi ca şi în cazul

pacientului cu hepatită cronică.

4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ


● ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare

● IgG anti-VHD negativ

● Ciroză clasa Child Pugh B sau C


● Entecavir

- Doza recomandată - 1 mg/zi

– Durata terapiei - indefinit.

sau

● Tenofovir


– Durata terapiei - indefinit.

Pacienţii vor fi monitorizaţi atent pentru a depista la timp apariţia unor reacţii adverse

rare, dar redutabile: acidoza lactică şi disfuncţia renală.

Evaluarea răspunsului la tratament:

● Se vor verifica ALT şi viremia VHB după 6 luni. Viremia va fi ulterior verificată la

interval de 6 luni până când va deveni nedetectabilă. După ce viremia va atinge nedetectabilitatea

se vor verifica anual: viremie VHB, AgHBs/Ac HBs.

● Transaminazele vor fi monitorizate la 6 luni. Creşterea transaminazelor va impune

verificarea viremiei VHB

5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

● În cazul în care VHC nu se replică, terapia infecţiei VHB se poate face atât cu

interferon pegylat cât şi cu analogi nucleotidici/nucleozidici ca şi în cazul pacientului naiv. În

cazul cirozei hepatice decompensate în care interferonul pegylat este contraindicat se pot utiliza

analogii nucleozidici/nucleotidici

● Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care

îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB trebuie să primească atât tratament cu

antivirale directe, cât şi tratament cu analogi nuclozidici/nucleotidici, în aceleaşi condiţii ca în

cazul monoinfecţiei VHB

● Pacienţii care prezintă coinfecţie VHC (cu RNA-VHC replicativ) şi VHB şi care nu

îndeplinesc criteriile standard pentru tratamentul VHB vor primi tratament cu analogi

nucleotidici/zidici (ANN) în timpul tratamentului cu antivirale directe şi încă 12 săptămâni post-

tratament (pe durata tratamentului pentru Hepatita C şi încă 12 săptămâni), având în vedere

riscul activării infecţiei virale B.

● Pacienţii cu Ag HBs negativ şi anti HBc pozitivi ce urmează tratament cu antivirale

directe pentru VHC trebuie monitorizaţi şi testaţi pentru reactivarea VHB în caz de creştere a

transaminazelor.

6. COINFECŢIE VHB-HIV


● ca la monoinfecţia cu VHB;

● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART

● tratarea hepatitei B la coinfectatul HIV HBV care nu primeşte HAART va trebui să

evite utilizarea lamivudinei, entecavirului şi tenofovirului, pentru a nu determina mutaţii de

rezistenţă ale HIV.

6.1. Tratament doar pentru VHB - fără criterii de iniţiere a terapiei HAART

● nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, entecavir) dacă

între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu HIV


● Interferon pegylat α-2a

- Doza recomandată: 180 μg/săptămână,

– Durata terapiei: 12 luni

sau

● Adefovir


– Durata terapiei: până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de

consolidare, după seroconversie

6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB

Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

6.3. Tratament combinat HIV-VHB


● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV;

● tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină;

● de evitat monoterapia cu lamivudină pentru evitarea dezvoltării rezistenţei HIV.

Pacienţii cu VHB rezistent la lamivudină dar cu HIV cu sensibilitate păstrată la

Lamivudină şi creşterea ADN-VHB > 1 log10 copii/ml faţă de nadir;

● se menţine lamivudina şi se adaugă tenofovirului la schema ARV;

● pot fi alese entecavirul sau adefovirul.

6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi

● evitarea decompensării bolii hepatice prin sindromul de reconstrucţie imună;

● tratament cu tenofovir + lamivudină şi completarea schemei ARV - tip HAART.

7. COINFECŢIE VHB + VHD

7.1. Pacient naiv

Se pot descrie trei situaţii distincte în coinfecţia VHB + VHD: (fig. 5)

a) Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB detectabilă şi viremie VHD nedetectabilă

b) Infecţie VHB + VHD cu viremie VHB nedetectabilă şi viremie VHD detectabilă

c) Infecţie VHB + VHD în care atât viremia VHB cât şi viremia VHD sunt detectabile

Infecţie VHB + VHD + boala decompensată: PEG-IFN nu se administrează la aceşti

pacienţi; trebuie evaluaţi pentru transplantul hepatic.

Analogii nucleozidici/nucleotidici ar trebui luaţi în considerare pentru tratament în

cazul bolii decompensate dacă HBV DNA este detectabil.

7.1.a) Terapie în situaţia în care viremia VHB > 2000 ui/ml şi viremie VHD nedetectabilă

Pacienţii co-infectaţi B+D cu viremie VHD nedetectabilă pot fi trataţi ca şi pacienţii

monoinfectaţi VHB naivi. Se recomandă monitorizarea viremiei VHD anual pentru evidenţierea

unei eventuale reactivări a infecţiei VHD.

7.1.b) Terapie în situaţia în care viremia VHB este detectabilă sau nedetectabilă şi viremia

VHD detectabilă indiferent de valoare.


● biochimic:

- ALT mai mare decât valoarea maximă normală

● virusologic:

- AgHBs pozitiv;

– AgHBe pozitiv/negativ;

– IgG anti-HVD pozitiv;

– ADN - VHB pozitiv sau negativ;

– ARN - VHD pozitiv.


Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu ALT normal, viremie VHB şi viremie VHD

detectabilă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau A1 pacienţii

sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0, F1A1, F0A1

sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se acceptă de

asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.

● vârsta

- peste 18 ani cu evaluarea pacientului din punct de vedere al posibilelor comorbidităţi care

pot contraindica terapia cu interferon. În cazul unor astfel de comorbidităţi va fi necesar avizul

unui specialist ce îngrijeşte boala asociată infecţie B+D. Pacientul în vârstă de peste 70 de ani

poate primi terapie antivirală doar dacă are aviz cardiologic, neurologic, pneumologic şi

psihiatric că poate urma terapie antivirală.


● Interferon pegylat alfa-2a:

- Doza recomandată: 180 mcg/săptămână

– Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni

sau

● Interferon pegylat alfa-2b

- Doza recomandată: 1,5 mcg/kgc/săptămână

– Durata terapiei: 48 - 72 - 96 săptămâni

Se monitorizează lunar hemograma, sau chiar săptămânal dacă se constată citopenii

severe.

Monitorizarea virusologică: - peg interferonul alfa poate fi continuat până la săptămâna

48, indiferent de patternul de răspuns virusologic, dacă este bine tolerat, pentru că pot apare

răspunsuri virusologice tardive la pacienţii non-responderi primari.

Pentru pacientul la care se constată evoluţie virusologică favorabilă (scăderea viremiei

D la 24 şi 48 săptămâni de tratament) se poate continua terapia până la 96 spt.

7.2. Pacient anterior tratat cu interferon standard sau interferon pegylat

La pacientul care a primit anterior tratament antiviral şi la care se constată reapariţia

viremiei VHD se poate relua terapia antivirală ca şi în cazul pacientului naiv. Schema terapeutică

va fi aleasă în funcţie de nivelul de replicare al VHB şi VHD (ca şi la pacientul naiv).

7.3. Pacientul cu ciroză hepatică decompensată cu viremie detectabilă B

Se poate lua în considerate tratamentul cu analogi nucleosidici/nucleotidici la această

categorie de pacienţi. Se iniţiază tratamentul cu Entecavir 1 mg pe zi sau Tenofovir 245 mg pe zi

dacă se constată non-răspuns virusologic. Durata tratamentului: indefinit.

8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT:

● Tuturor pacienţilor ce vor urma terapie imunosupresoare sau chimioterapie trebuie să

li se efectueze screeningul VHB înaintea administrării tratamentului (Ag HBs, anti HBs, anti

HBc).

● Pacienţii AgHBs pozitivi candidaţi pentru chimio/imunoterapie (pacienţi cu boală

oncologică sub chimioterapie, terapie biologică pentru boli inflamatorii intestinale sau pentru alte

boli autoimune, pacienţi cu hemopatii maligne care necesită chimioterapie, pacienţi cu transplant

de organ ce necesită terapie imunosupresoare, alte boli care necesita terapie imunosupresoare

etc.) trebuie să primească terapie profilactică cu analogi nucleotidici/nucleozidici indiferent de

nivelul ADN VHB în timpul terapiei şi 6 luni după oprirea medicaţiei imunosupresoare;

● Toţi pacienţii AgHBs negativ cu IgG anti HBc pozitivi şi AC anti HBs negativi vor

primi profilaxie a reactivării infecţiei VHB cu analogi nucleotidici/nucleozidici în cazul în care

primesc concomitent terapie imunosupresoare. Terapia cu analogi va fi continuată 6 luni după

oprirea medicaţiei imunosupresoare; monitorizarea trebuie continuată cel puţin 12 luni după

întreruperea tratamentului cu ANN

● Toţi pacienţii AgHBs negativi, IG anti HBc pozitivi şi care au AC antiHBs la titru

protector care primesc terapie imunosupresoare vor fi atent monitorizaţi - AC anti HBs la 3 luni

interval. În cazul în care se constată scăderea importantă a titrului de anticorpi anti HBs (în jurul

valorii de 10 ui/ml), se va iniţia o schemă terapeutică conţinând analogi nucleozidici/nucleotidici

pentru profilaxia reactivării VHB.


● Entecavir:

- Doza recomandată - 0,5 mg/zi

La pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus, funcţia renală

trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (tabel 1)

● Tenofovir*)

*) Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a,

Lamivudina, Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.

– Doza recomandată: 245 mg/zi

– Doza adaptată la clearence-ul la creatinină (tabel 1)

9. HEPATITĂ CRONICĂ VHB - PACIENT PEDIATRIC

9.1. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI NAIVI

9.1.1. Criterii de includere în tratament:

● Vârsta mai mare de 3 ani

● Copii cu greutate >/= 32,6 kg pentru terapia cu Entecavir

● Adolescenţi cu vârsta între 12 şi < 18 ani cu greutate >/= 35 kg pentru terapia cu

Tenofovir

● biochimic:

- ALT >/= 2 x N

● virusologic:

- AgHBs pozitiv - la două determinări succesive la mai mult de 6 luni interval între

determinări

– Indiferent de prezenţa sau absenţa AgHBe

– IgG antiHVD negativ;

– ADN-VHB >/= 2000 UI/ml


Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor la iniţierea medicaţiei antivirale. Indiferent de gradul

de fibroză sau gradul de necroinflamaţie, pacienţii cu hepatită cronică VHB şi viremie > 2000

ui/ml, sunt eligibili pentru medicaţia antivirală. Nu se acceptă Fibroscan având în vedere faptul

că nu poate evalua activitatea necroinflamatorie.

● Pentru iniţierea terapiei cu Entecavir transaminazele trebuie să fie persistent crescute

timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată

cu VHB cu AgHBe pozitiv şi minim 12 luni la cei cu copiii cu boală hepatică compensată cu

VHB cu AgHBe negativ

● Pentru iniţierea terapiei cu Tenofovir transaminazele trebuie să fie persistent crescute

timp de cel puţin 6 luni înainte de începerea tratamentului la copiii cu boală hepatică compensată

cu VHB, indiferent de statusul AgHbe.

9.1.2. Schema de tratament la pacientul naiv

● Interferon standard α-2b

- Doza recomandată: Interferon alfa 2b standard 6 milioane ui/mp/administrare (100000

ui/kg/administrare) i.m./s.c. în 3 administrări/săptămână.


* Preparatele de tip Peg Interferon alfa 2b, Peg Interferon alfa 2a, Interferon alfa 2a,

Lamivudina, Entecavir soluţie, Adefovir nu au aprobare la pacientul cu vârsta sub 18 ani.

● Tenofovir

● Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani, şi greutate >/= 35 kg


Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata

terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare,

după seroconversie

● Entecavir

● Copii şi adolescenţi cu greutate de cel puţin 32,6 Kg

- Doza recomandată este de 1 cp de 0,5 mg/zi.

– Durata terapiei: nu se cunoaşte durata optimă a tratamentului, se recomandă ca durata

terapiei să fie până la obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare,

după seroconversie

Observaţii:

- Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală şi

hepatică

– Deşi Entecavirul poate fi administrat de la vârsta de 2 ani, deoarece soluţia nu a fost

înregistrată în România şi firma producătoare nu recomandă divizarea tabletelor se impune ca

restricţie de administrare greutatea minimă de 32,6 kg

9.1.3. Decizia terapeutică iniţială - se va ţine cont de acelaşi algoritm ca şi în cazul

pacientului adult (fig. 1)

9.1.4. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon - este identică cu cea prezentată în

cazul adultului (tabel 3)

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu interferon:

● pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi

ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie

● verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la 24 spt după terminarea terapiei

● pentru pacienţii cu viremie < 2000 ui la 6 luni după încheierea terapiei cu interferon

se va efectua o evaluare a activităţii necroinflamatorii prin Fibro-actitest sau Fibromax.

● Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, sau la end of treatment

viremia este > 2000 ui/ml atunci se recomandă întreruperea terapiei.

● Dacă viremia HBV se menţine sub 2000 ui/ml şi se constată reducerea activităţii

necroinflamatorii faţă de momentul iniţial, nu se va utiliza o nouă schemă terapeutică iar

pacientul va fi monitorizat anual.

● Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare şi se constată menţinerea

necroinflamaţiei la valori similare sau mai mari, pacientul va întrerupe terapia

Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Entecavir şi Tenofovir:

● pentru pacienţii cu hepatită cronică HBV cu AgHBe pozitiv se vor verifica AgHBe şi

ACHBe la 24, 48 spt de tratament şi la 24 spt post-terapie

● verificarea viremiei la 12 spt, la 24 spt, la 48 spt şi la fiecare 24 spt până la obţinerea

seroconversiei şi a negativării viremiei, apoi încă 2 determinări la interval de 24 săptămâni

fiecare

● Dacă în spt 24 viremia HBV nu a scăzut cu cel puţin 2 log10, se recomandă

întreruperea terapiei, considerându-se rezistenţă primară

● Dacă viremia HBV se menţine la săptămâna 48 peste 1000 ui/ml se ia în discuţie

rezistenţa secundară şi se poate continua terapia 6 luni cu reevaluare

● Dacă viremia HBV este detectabilă indiferent de valoare se continuă terapia până la

obţinerea seroconversiei în sistemul HBs şi încă 6 luni de consolidare, după seroconversie, cu

monitorizare: viremie, AgHBs/ACHBs şi AgHBe/ACHBe la 6 luni până la obţinerea

nedetectabilităţii viremiei şi 12 luni după ce viremia devine nedetectabilă.

9.1.5. Monitorizarea terapiei antivirale - algoritm terapeutic (fig. 6, fig. 7) Fig. 6 - Algoritm

de monitorizare a terapiei antivirale în hepatită cronică VHB în cazul schemelor terapeutice

conţinând interferon


Fig. 7 - Algoritm de monitorizare a terapiei antivirale în hepatita cronică VHB sub terapia

cu analogi nucleozidici/nucleotidici


În afara monitorizării terapiei antivirale, este necesar să se efectueze screeningul pentru

carcinom hepatocelular (ecografie abdominală şi dozare alfa-fetoproteina) la fiecare 6 luni.

9.2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB - PACIENŢI PRETRATAŢI

Pacienţi cu recădere la minim 6 luni după un tratament anterior cu interferon

În acest moment pacienţii care îndeplinesc criteriile de includere pot primi terapie cu

Entecavir sau Tenofovir conform schemei terapeutice şi de monitorizare identică cu cea a

pacienţilor naivi.

9.3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ

În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de

pacienţi.

9.4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

În acest moment nu există terapie antivirală specifică pentru această categorie de

pacienţi.

9.5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

● se tratează virusul replicativ;

● la replicarea Virusului VHB se va introduce schema terapeutică cu Interferon alfa 2b

conform schemei şi monitorizării pacienţilor naivi cu hepatită cronică VHB;

● la replicarea virusului VHC sau ambele virusuri active se va introduce schema de

terapie şi monitorizare pentru pacienţii naivi cu hepatită cronică VHC.

9.6. COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV


● ca la monoinfecţia cu VHB;

● alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART.

9.6.1. Tratament doar pentru VHB

Schema de tratament




– Durata terapiei: 48 de săptămâni.

9.6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă de VHB

Pacientul va fi adresat unui Centru specializat în tratamentul HIV

9.6.3. Tratament combinat HIV-VHB


● ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV.

9.6.4. Pacienţii cu ciroză VHB şi HIV - naivi

În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această

categorie de pacienţi

9.7. COINFECŢIE VHB + VHD


● biochimic:

- ALT >/= 2 x N.

● virusologic:

- AgHBs pozitiv;

– AgHBe pozitiv/negativ;

– IgG anti-HVD pozitiv;

– ADN - VHB pozitiv sau negativ;

– ARN - VHD pozitiv.

● vârsta - peste 3 ani


Fibroactitest sau PBH, tuturor pacienţilor cu TGP normal, viremie VHB > 2000 ui/ml şi/sau

viremie VHD pozitivă indiferent de valoare. Dacă evaluarea histologică arată cel puţin F1 sau

A1 pacienţii sunt eligibili pentru medicaţia antivirală (prin urmare oricare dintre situaţiile F1A0,

F1A1, F0A1 sau mai mult reprezintă indicaţie de terapie antivirală la viremie > 2000 ui/ml). Se

acceptă de asemenea Fibroscan la o valoare de peste 7 KPa.

Schema de tratament





Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni

9.8. HEPATITĂ CRONICĂ CU VHB LA PACIENTUL IMUNODEPRIMAT

Imunosupresie (tratament chimioterapic şi/sau imunosupresor)

În acest moment nu există terapie antivirală pentru ciroza hepatică VHB pentru această

categorie de pacienţi

10. Pacienţi cu ciroză hepatică VHB/VHB+VHD decompensată aflaţi pe lista de aşteptare

pentru transplant hepatic

● Terapia antivirală se indică indiferent de nivelul viremiei VHB, cu scopul de a obţine

negativarea ADN VHB şi de a preveni reinfecţia grefei.

● Tratamentul antiviral standard indicat este:

● Entecavir 1 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi, timp indefinit, până la transplantul

hepatic.

● Dozele analogilor nucleoz(t)idici necesită a fi modificate în caz de afectare renală.

● Parametrii clinici şi de laborator necesită a fi monitorizaţi strict (lunar) la pacienţii cu

scor MELD > 20, reevaluarea ADN VHB la 3 luni

10.1. Prevenţia reinfecţiei VHB post-transplant hepatic

Posttransplant, prevenţia reinfecţiei se realizează de asemenea cu analogi

nucleoz(t)idici potenţi, cu rate reduse de rezistenţă, pe toată perioada vieţii post-transplat, în

asociere cu Ig anti VHB (HBIG).

Tratamentul indicat:

- Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245 mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este

tratat anterior cu lamivudină), indefinit post-transplant.

– Funcţia renală necesită a fi strict monitorizată post-transplant în contextul asocierii cu

inhibitorii de calcineurină.

– Nu este necesară evaluarea stadiului fibrozei/inflamaţiei hepatice.

– De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu Lamivudină pre-transplant, se va administra

entecavir sau tenofovir post-transplant hepatic.

– În cazul reinfecţiei VHB post-transplant (pozitivarea Ag HBs după o prealabilă negativare

post-transplant hepatic) se va administra entecavir sau tenofovir indiferent de nivelul viremiei

VHB, indefinit.

– În cazul în care pacientul primeşte o grefă Ag HBs pozitiv, se va administra de asemenea

post-transplant entecavir sau tenofovir indefinit, indiferent de nivelul viremiei VHB.

– În cazul în care pacientul primeşte o grefă de la donor cu Ac anti HBc pozitivi, Ag HBs

negativ, se va administra lamivudina dacă primitorul este Ac antiHBc negativ/Ac antiHBs

pozitiv sau Ac antiHBc negativ/Ac anti HBs negativ.

10.2. Pacienţi Ag HBs pozitivi cu transplant de alte organe solide (rinichi/inimă/pancreas)

10.2.1. Primitor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB pozitiv, donor Ag HBs pozitiv ± ADN VHB

pozitiv

- Tratament pre-transplant - în funcţie de viremie/clinică

– Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245

mg/zi (de preferat tenofovir dacă pacientul este tratat anterior cu lamivudină).

10.2.2. Primitor Ag HBs negativ/Ac antiHBc pozitiv/ADN VHB negativ, donor Ag HBs

pozitiv ± ADN VHB pozitiv

- Tratament pre-transplant - nu este necesar.

– Tratament post-transplant - obligatoriu indefinit cu Entecavir 0,5 mg/zi sau Tenofovir 245

mg/zi.

11. Tratamentul Hepatitei B la gravide

- Toate femeile gravide trebuie testate pentru AgHBs în primul trimestru de sarcină;

– Femeile care nu sunt imunizate HBV şi au factori de risc pentru aceasta infecţie trebuie să

fie vaccinate;

– Femeile AgHBs -negative ce continuă să fie expuse la factori de risc în cursul sarcinii şi

cele fără testare AgHBs iniţială, trebuie testate pentru AgHBs la momentul internării pentru a

naşte;

– Se recomandă screeningul şi vaccinarea membrilor familiei;

– Pacientele infectate cu virusul hepatitei B trebuie informate asupra dificultăţilor

tratamentului în timpul gravidităţii, teratogenităţii unora dintre medicamente (2,3 - 3,4%),

posibilităţii transmiterii infecţiei la făt dar şi asupra beneficiilor;

– Tratamentul cu pegInterferon este contraindicat la femeia gravidă.

– Medicamentele acceptate pentru tratamentul infecţiei la femeia gravidă sunt telbivudina şi

tenofovirul. Este preferat tenofovirul datorită profilului de siguranţă în sarcină şi barierei

genetice înalte.

– La femeile la vârstă fertilă infectate cu virus B dar fără fibroză şi cu valori normale sau

uşor crescute ale ALAT şi care doresc să devină gravide, este preferabil ca tratamentul să se facă

după naştere (dacă sunt îndeplinite criteriile de tratament al infecţiei cronice VHB).

– La cele cu fibroză semnificativă sau avansată (Ciroză)/cu valori oscilante (flares) sau

persistent crescute ale ALAT şi care doresc copil se poate face în prealabil tratament cu

pegInterferon, dar pe durata tratamentului este necesară contracepţia.

– La femeile sub tratament antiviral care rămân gravide în mod neaşteptat, tratamentul

trebuie reconsiderat.

o Dacă sunt sub tratament cu pegIFN acesta va fi oprit şi tratamentul va fi continuat

(mai ales dacă au fibroză semnificativă sau severă) cu tenofovir.

o Dacă sunt sub tratament cu adefovir sau entecavir tratamentul va fi schimbat cu

tenofovir.

– Profilaxia transmiterii infecţiei la făt:

o Imunizarea pasivă şi activă a nou-născutului la naştere: imunoglobulină HB şi

respectiv vaccinare

o Dacă mama este AgHBs pozitivă şi cu viremie înaltă (HBV DNA > 200,000 IU/mL)

şi/sau Ag HBs > 4 log 10 UI/ml în săptămâna S24-28 se administrează un antiviral (tenofovir) în

ultimul trimestru de sarcină plus imunizarea activă şi pasivă a nou-născutului la naştere.

o Medicaţia antivirală administrată în scop de prevenire a transmiterii perinatale poate

fi întreruptă: imediat dacă mama doreşte să alăpteze sau până la 3 luni după naştere.

– Dacă terapia începută anterior este întreruptă în cursul sarcinii sau precoce după naştere se

recomandă monitorizarea strictă a valorilor TGP.

– Toţi copiii născuţi din mame AgHBs pozitive necesită imunoprofilaxie: imunoglobuline

HBV şi vaccinare HBV (în primele 12 ore, la 1 - 2 luni şi la 6 luni după naştere)

– Copiii născuţi din mame AgHBs pozitive vor fi testaţi pentru AgHBs şi Ac anti-HBs la

vârsta de 9 - 15 luni.

ALGORITM DE MANAGEMENT A INFECŢIEI CU VHB LA GRAVIDE


12. Medici prescriptori

Iniţierea terapiei poate fi făcută doar de medicii din specialitatea gastroenterologie, boli

infecţioase, nefrologie (doar pentru pacienţii cu afectare renală consecutivă infecţiei cu virusuri

hepatitice), gastroenterologie pediatrică şi pediatrie cu supraspecializare/competenţă/atestat în

gastroenterologie pediatrică.

În cazul tratamentului cu interferon, prescripţia va fi efectuată doar de către medicul

care a iniţiat terapia antivirală.

În cazul tratamentului cu analogi nucleotidici/nucleozidici în baza scrisorii medicale

emisă de medicul de specialitate, medicul de familie poate continua prescrierea, în dozele şi pe

durata prevăzută în scrisoarea medicală. Medicul are obligativitatea monitorizării terapiei

conform recomandărilor din protocol."

6. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 117 cod (LB02B): DCI HEPATITĂ

CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC se abrogă.

7. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI

ENZALUTAMIDUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 227 cod (L02BB04): DCI

ENZALUTAMIDUM

I. Indicaţii

1. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi

adulţi cu simptomatologie absentă sau uşoară, după eşecul terapiei de deprivare androgenică, la

care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.

2. tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbaţi

adulţi a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.

II. Criterii de includere în tratament

- adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;

– boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată

(pentru indicaţia 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru

indicaţia 2), definită astfel:

a) criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creşteri consecutive ale valorii

PSA şi/sau

b) boală progresivă evidenţiată imagistic la nivelul ţesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără

creştere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide -

ResponseEvaluationCriteria în Solid Tumors - RECIST);

– deprivareandrogenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puţin (< /= 2.0 nmol per

litru);

– funcţie medulară hematogenă, hepatică şi renală adecvate

– după chimioterapie (indicaţia nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât şi boala metastatică

viscerală

– pot fi incluşi pacienţi care au primit anterior cel puţin un regim de chimioterapie cu

docetaxelum:

a) la pacienţii la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanţă

ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicaţia nr. 1 a enzalutamidei).

b) pacienţi asimptomatici sau care prezintă puţine simptome (durerea asociată cu

neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory,

adică durere mai intens resimţită în ultimele 24 de ore).

III. Criterii de excludere

- afecţiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele

6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA

(clasificarea "New York Heart Association") cu excepţia cazurilor în care fracţia de ejecţie a

ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii

ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).

– hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, inclusiv intoleranţă la

fructoză

– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar

pentru pacienţii care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori faţă de limita

superioară a valorilor normale);

– pacienţii cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la

criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicaţie de enzalutamida înaintea

chimioterapiei

– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningita carcinomatoasa

progresivă;

– tratament cu antagonişti ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5α reductază, estrogen

sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamida.

IV. Posologie

● Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale

orală.

● Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile.

● Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu

enzalutamida

● Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Capsulele

trebuie înghiţite întregi cu apă şi se pot administra cu sau fără alimente.

● Dacă un pacient omite doza de enzalutamida la ora obişnuită, doza prescrisă trebuie

să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul

trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obişnuită.

Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT

Pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de

risc pentru prelungirea intervalului QT şi la pacienţi cărora li se administrează concomitent

medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenţie şi monitorizare cardiologică.

Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA

(chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă,

moxifloxacin, antipsihotice.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8

Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai

CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de

enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al

CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de iniţierea

administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată

sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).

A fost observat un timp de înjumătăţire al medicamentului crescut la pacienţii cu

insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau

moderată. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau cu boală renală în

stadiu terminal.

Convulsii

Pacienţii cu antecedente de convulsii sau cu afecţiuni care puteau predispune la

convulsii necesita atenţie şi monitorizare neurologică.

Modificare doza datorită efectelor secundare

Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacţie adversă intolerabilă,

administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează

până la un Grad ≤ 2, apoi reluaţi tratamentul cu aceeaşi doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau

80 mg) dacă este justificat.

V. Monitorizarea tratamentului:

Înainte de iniţierea tratamentului:

- hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;

– transaminaze serice (GOT, GPT);

– alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină

etc.);

– PSA;

– examen sumar de urină;

– evaluare cardiologică (inclusiv EKG şi ecocardiografie);

– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen şi pelvis, RMN, scintigrafie osoasă

- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).

Periodic:

- hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;

– testosteron (doar pentru pacienţii aflaţi în tratament concomitent cu analog LHRH care nu

au fost castraţi chirurgical);

– PSA;

– evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen şi pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv

CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);

– evaluare clinică a funcţiei cardiace şi monitorizarea TA.

VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamida

a) cel puţin 2 din cele 3 criterii de progresie:

Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase

● apariţia a minimum 2 leziuni noi, osoase;

● progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părţi moi va fi în

conformitate cu criteriile RECIST;

Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluţia bolii): fractură pe os

patologic, creşterea intensităţii durerii (creşterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală

numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a

tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.

Progresia valorii PSA creştere confirmată cu 25% faţă de ce a mai mică valoarea a

pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (faţă de nadir)

b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului

curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenţie, sindromul

picioarelor neliniştite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul

encefalopatiei posterioare reversibile;

c) decizia medicului;

d) decizia pacientului.

VII. Prescriptori:

Iniţierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea

tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de

familie desemnaţi."

8. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI

NIVOLUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 230 cod (L01XC17): DCI

NIVOLUMABUM

1. Indicaţie: Melanomul malign

I. Indicaţii:

Nivolumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienţi adulţi, în

două situaţii:

1. Indicaţia 1 - pentru pacienţi diagnosticaţi în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau

metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la

pacienţii cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) - indicaţie de tratament cu

intenţie paleativă.

2. Indicaţia 2 - pentru pacienţi diagnosticaţi cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au

îndepărtat toate leziunile existente prin intervenţie chirurgicală - indicaţie de tratament cu

intenţie adjuvantă.

Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării

internaţionale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).

II. Criterii de includere

Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie paleativă:

A. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici

● vârsta mai mare de 18 ani

● Melanom avansat local şi/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat

histologic

● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţa (imagistica standard) pentru

a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală

● Status de performanţă ECOG 0-2*

● Este permisă prezenţa metastazelor cerebrale, cu condiţia ca acestea să fie tratate şi

stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de

întreţinere)* (* vezi observaţia de mai jos)

Nivolumabum se administrează în monoterapie.

B. Pentru pacienţii cu următoarele caracteristici



histologic

● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanta (imagistica standard) pentru

a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală

● Status de performanţă ECOG 0-1


stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de

întreţinere) la iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe

durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.

La iniţierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele şi pe durata

prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.

Pentru pacienţii cu indicaţie de tratament cu intenţie adjuvantă:


● Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenţie de

radicalitate (inclusiv adenopatii şi/sau leziuni secundare la distanţă)

● Absenţa semnelor de boală (clinic şi imagistic), după intervenţia chirurgicală, înainte

de începerea tratamentului cu nivolumab.

● Status de performanta ECOG 0-2

III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicaţii

● Hipersensibilitate la substanţă activă sau la oricare dintre excipienţi

● Pacienta însărcinată sau care alăptează

● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau

antiCTLA4 etc) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual.

● Prezenţa unei afecţiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-

imun; afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic

imunosupresor nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu

ipilimumab*

● Boala interstiţială pulmonară simptomatică*

● Insuficienţă hepatică severă*

● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ -

determinare viremie)*

● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă

(inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*

* Observaţie:

Pentru pacienţii cu status de performanţă ECOG > 2, determinări secundare cerebrale

netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni

autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în

doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C

tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absenţa după tratamentul specific,

insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în

aceste studii clinice pivot.

Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicaţia curentă (mai ales

pentru pacienţii fără mutaţii la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu

precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o analiză atentă a

raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.

Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienţii cu Boală interstiţială

pulmonară simptomatică, Insuficienţă hepatică severă, Hepatită virală C sau B în antecedente sau

pacienţi care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecţiune concomitentă (inclusiv

corticoterapie în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiţii

fiind contraindicaţii absolute.

IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicaţii):

● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IIIC şi IV

● Confirmarea histologică a diagnosticului

● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4,

glicemie, creatinina, uree, ionogramă serică, şi alţi parametrii în funcţie de decizia medicului

curant

Doze, tehnică administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie

paleativă:

Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni

pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie

intravenoasă.

Pentru pacienţii pentru care Nivolumab la iniţiere se administrează în asociere cu

Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată

sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru

primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În

faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:

- la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab,

dacă se foloseşte doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau

– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab,

dacă se foloseşte doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.

Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât şi în asociere cu ipilimumab trebuie

continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi

inacceptabile.

Doze, tehnică administrare, valabilitate - pentru indicaţia de tratament cu intenţie

adjuvantă:

Doza pentru indicaţia adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute

sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute.

În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.

Grupe speciale de pacienţi:

Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu - fiecare ml din acest medicament

conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o

dietă cu restricţie de sodiu.

Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani

nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare

Pacienţi vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici (≥ 65 de

ani).

Insuficienţă renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este

necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Datele provenite

de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor

concluzii referitoare la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu este

necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică incipientă. Datele provenite de la

pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea

unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienţi. Nivolumab trebuie administrat cu precauţie

la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a

valorilor normale [LSVN] şi orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x

LSVN şi orice valoare a transaminazelor).

Modificarea dozei:

● Nu se recomandă creşterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau

oprirea administrării tratamentului în funcţie de profilul individual de siguranţă şi tolerabilitate.

● În funcţie de severitatea reacţiei adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt

temporar şi administraţi corticosteroizi.

● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în

funcţie de tipul efectului secundar şi de intensitatea acestuia.

● Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale

(loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau intravenos -

soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonită interstiţială, hepato-

protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.

● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care

se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.

● Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică şi alte terapii

imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor

adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare

sistemice după iniţierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.

V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicaţii):

● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la

tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia

medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).

● Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude

alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se recomandă consult interdisciplinar.

● Pacienţii trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni după administrarea

ultimei doze) deoarece o reacţie adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul

sau după oprirea terapiei.

VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun

Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%),

erupţia cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) şi greaţa (14%), creşterea valorii AST,

ALT, bilirubinei totale, creşterea valorii fosfatazei alcaline, creşterea valorii creatininei,

limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacţiilor adverse au fost de intensitate uşoară

până la moderată (grad 1 sau 2).

Reacţii adverse frecvente (între 1% şi 10% incidenţă): infecţii ale tractului respirator

superior, reacţie la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie,

hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, ameţeli, hipertensiune

arterial, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipaţie,

vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem

(inclusiv edem periferic), creşterea valorii lipazei, creşterea valorii amilazei, neutropenie.

Reacţii adverse mai puţin frecvente (sub 1% incidenţă): reacţie anafilactică,

hipersensibilitate, insuficienţă suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză,

diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain-Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie

autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial şi abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie

ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstiţială,

insuficienţă renală.

Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun

● Pneumonită mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri

severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune

monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru

pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam

mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate

bolii.

În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt

permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de

metilprednisolon.

În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea

nivolumab şi iniţiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După

ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.

În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii

corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi

de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

● Colită mediată imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri

severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor

simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile

fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu

nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de

metilprednisolon.

În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab şi

iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După


În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii

corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În

cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă

cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea

nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se

observă o agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie

crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon

şi tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.

● Hepatită mediată imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de

hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor

sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale

bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 3 sau 4 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor

sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată

corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor sau

bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori

crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu

0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab

după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o

agravare sau nu se obţine nici o ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, se cresc dozele de

corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu

nivolumab trebuie întrerupt permanent.

● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-

au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi

pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală.

Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale

creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

În cazul creşterilor de grad 4 ale concentraţiilor serice ale creatininei, tratamentul cu

nivolumab trebuie întrerupt permanent şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 -

2 mg/kg/zi de metilprednisolon.

În cazul creşterilor de grad 2 sau 3 ale concentraţiilor serice ale creatininei, trebuie

amânată administrarea nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1

mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după

întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obţine

nicio ameliorare în pofida iniţierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la

doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon şi tratamentul cu nivolumab trebuie

întrerupt permanent.

● Endocrinopatii mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat

endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită,

diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor

şi simptomelor endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul

tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării

clinice). Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri

abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome

nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de

fond. Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepţia

cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi

trebuie iniţiată terapia de substituţie cu hormon tiroidian, după cum este necesar.

În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi

trebuie iniţiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză

echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se

suspectează inflamaţia acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea

nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea

funcţiei tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie

hormonală.

În cazul insuficienţei suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea

nivolumab şi trebuie iniţiată corticoterapia de substituţie fiziologică, după cum este necesar.

Monitorizarea funcţiei glandelor suprarenale şi a concentraţiilor de hormon trebuie continuată

pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituţie cu corticosteroid.

În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab şi trebuie

iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie hormonală. Corticoterapia în doză

echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se

suspectează inflamaţia acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea

nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea

funcţiei hipofizare şi a concentraţiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea

terapiei adecvate de substituţie hormonală.

În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab şi

trebuie iniţiată, după cum este necesar, terapia de substituţie cu insulină. Monitorizarea glicemiei

trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituţiei cu insulină.

● Erupţii cutanate mediate imun. În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat

erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun.

În cazul erupţiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.

În cazul erupţiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupţiile cutanate severe

trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie

precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienţii care au avut anterior o

reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în cazul tratamentului anterior cu

alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

● Alte reacţii adverse mediate imun. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze

diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate

următoarele reacţii adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv

pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barree, hipopituitarism şi sindrom

miastenic. În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în

vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse,

trebuie amânată administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se

poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu

nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun

severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

Reacţii legate de administrarea perfuziei. În studiile clinice, au fost raportate reacţii

severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe legate de administrarea

perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub supraveghere

atentă.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului

● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice şi clinice) în absenţa beneficiului

clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu

atenţie, având în vedere posibilitatea de apariţie a falsei progresii de boală, prin instalarea unui

răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea

tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni şi numai dacă există o

nouă creştere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere

întreruperea tratamentului cu nivolumab.

● Tratamentul cu intenţie de adjuvanta se va opri după 12 luni, în absenţa progresiei

bolii sau toxicităţii inacceptabile.

● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei reacţii

adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în

pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.

● Decizia medicului sau a pacientului.

!!ATENŢIE

S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii

tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor

tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii,

se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o

nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).

VIII. Prescriptori


tratamentului se face de către medicul oncolog.

2. Indicaţie: Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small

cell lung cancer)

I. Indicaţii

Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar

altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu

chimioterapie, la adulţi.

Această indicaţie se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării



● Pacienţi cu vârsta mai mare de 18 ani

● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local

avansat/metastazat, confirmat histologic

● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de

chimioterapie




Contraindicaţii relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză

atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:

● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific

anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic

● Prezenţa unei afecţiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic;

afecţiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic

imunosupresiv nu reprezintă contraindicaţie pentru nivolumab*

● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecţiune concomitentă




● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ -


* Notă:

Pentru pacienţii cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau

instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-

existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru

alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau

echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ

sau absenţa după tratamentul specific, insuficienţă hepatică severă, nu există date din trialurile

clinice de înregistrare, nefiind înrolaţi în aceste studii clinice pivot. La aceşti pacienţi nivolumab

poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o

analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în

parte.

IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică

● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este

obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să

dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se

recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii

imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.


● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea iniţierii

imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT,

GPT, bilirubină totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen,

calcemie serică, ionogramă serică (Na, K), precum şi alţi parametrii în funcţie de decizia

medicului curant.

Doze, mod de administrare, diluţie, valabilitate

● Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a

30 minute administrat intravenos.

● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice

sau până când nu mai este tolerat de pacient.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi - siguranţa şi eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani

nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la

copii.


ani).






necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele provenite de la






Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare




temporar sau oprit definitiv şi administraţi corticosteroizi.

● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în


● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care


● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după

iniţierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.

● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-

diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituţie de săruri (per os sau

intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială,

hepato-protectoare - pentru reacţia hepatitică, etc.

V. Monitorizarea tratamentului

● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata

tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni.

Medicul curant apreciază necesitatea efectuării şi a altor investigaţii imagistice: scintigrafie,

RMN, etc.




● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate

imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).

VI. Efecte secundare. Reacţii adverse mediate imun

Cele mai frecvente reacţii adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupţia

cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse au

fost de intensitate uşoară până la moderată (grad 1 sau 2).

Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune

pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor

clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de

exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie.

Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

Colită mediată imun. Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii

trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea

abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele

infecţioase şi cele asociate bolii.

Hepatită mediată imun. Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie

monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt

creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse

cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun. Au fost observate cazuri de nefrită severă

sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi

simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu

creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate

bolii.

Endocrinopatii mediate imun. Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism,

hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

Reacţii adverse cutanate mediate imun. Au fost observate erupţii cutanate severe care

pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză

epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne

caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate

specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul

utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.

Alte reacţii adverse mediate imun. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze



pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În

cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în


trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După


Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse

mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

Reacţii legate de administrarea perfuziei. În studiile clinice au fost raportate reacţii

severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în

pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat

tratamentul medical adecvat.


● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.


adverse severe mediată imun, cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune viaţa în

pericol

● Decizia medicului sau a pacientului

VIII. Prescriptori



3. Indicaţie: Carcinomul renal avansat

I. Indicaţii

Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat

după terapie anterioară, la adulţi.





● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat

(sunt eligibile şi celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepţia celor uroteliale)

● Progresia bolii, în timpul sau după cel puţin un regim de tratament anterior specific

pentru carcinomul renal













● Boală interstiţială pulmonară simptomatică*


● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ -


* Notă:


instabile neurologic, boală inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-


alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau

echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ



poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor, pentru aceste grupe de pacienţi, după o


parte.

IV. Tratament



obligatorie evaluarea imagistică înainte de iniţierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să

dovedească/să susţină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se

recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii

imunoterapiei. Sunt permise excepţii justificate.



imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinină, uree,

calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubină totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3,

T4), fibrinogen, calcemie serică, ionogramă serică (Na, K), precum şi alţi parametrii în funcţie de

decizia medicului curant.



30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.






copii.


ani).

























intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonită interstiţială,



● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata



RMN, etc.





imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).





Pneumonită mediată imun

S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială,

inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice şi radiologice şi a

simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacităţi focale

cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele


Colită mediată imun

Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii trebuie monitorizaţi

pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală şi prezenţa

de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

Hepatită mediată imun

Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru

depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor

plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi

cele asociate bolii.

Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun

Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii

trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru nefrită şi

disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice ale concentraţiilor

serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

Endocrinopatii mediate imun

Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă

suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

Reacţii adverse cutanate mediate imun

Au fost observate erupţii cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri

rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre

acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu

nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate specializată pentru evaluare şi

tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este

recomandată oprirea definitivă a tratamentului.

Alte reacţii adverse mediate imun

La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze diferite de nivolumab în studiile

clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacţii adverse:

pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi

abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În cazul reacţiilor adverse

mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei

sau a excluderii altor cauze. Pe baza severităţii reacţiei adverse, trebuie întreruptă temporar

administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua

administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab

trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei

reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

Reacţii legate de administrarea perfuziei

În studiile clinice au fost raportate reacţii severe legate de administrarea perfuziei. În

cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie

oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.


● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic;



pericol;


VIII. Prescriptori



4. Indicaţie: Limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de

celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie

I. INDICAŢII

Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom

Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) şi

tratament cu brentuximab vedotin.



II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:

- pacienţi adulţi cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant

autolog de celule stem (TCSA) şi tratament cu brentuximab vedotin

III. CRITERII DE EXCLUDERE:

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

IV. TRATAMENT:

Tratamentul cu nivolumab trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în

utilizarea medicamentelor antineoplazice.

● Doza recomandată:

o 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute

- Ajustări ale dozei:

o NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.

o Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcţie de siguranţa şi

tolerabilitatea individuală - recomandări:

┌──────────────┬─────────────────┬────────────────┐

│Reacţia │ │Ajustarea │

│adversă │Severitate │tratamentului │

│mediată imun │ │ │

├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤

│ │ │Se întrerupe │

│ │ │tratamentul până│

│ │ │la remiterea │

│ │ │simptomelor, │

│ │Pneumonită de │până la │

│ │grad 2 │îmbunătăţirea │

│Pneumonită │ │modificărilor │

│mediată imun │ │radiologice şi │

│ │ │până la │

│ │ │încheierea │

│ │ │corticoterapiei │

│ ├─────────────────┼────────────────┤

│ │Pneumonită de │Se întrerupe │

│ │grad 3 sau 4 │permanent │

│ │ │tratamentul │

├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤




│ │Diaree sau colită│simptomelor şi │

│ │de grad 2 si 3 │până la │

│Colită mediată│ │încheierea │

│imun │ │corticoterapiei,│

│ │ │dacă aceasta a │

│ │ │fost necesară │

│ ├─────────────────┼────────────────┤

│ │Diaree sau colită│Se întrerupe │

│ │de grad 4 │permanent │


├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤


│ │Creştere de grad │tratamentul până│

│ │2 a concentraţiei│la revenirea la │

│ │plasmatice a │nivelul iniţial │

│ │aspartat │al valorilor │

│ │aminotransferazei│testelor de │

│ │(AST), alanin │laborator şi │

│ │aminotransferazei│până la │

│Hepatită │(ALT) sau │încheierea │

│mediată imun │bilirubinei │corticoterapiei,│

│ │totale │dacă a fost │

│ │ │necesară │

│ ├─────────────────┼────────────────┤

│ │Creştere de grad │ │

│ │3 sau 4 a AST, │Se întrerupe │

│ │ALT sau a │permanent │

│ │bilirubinei │tratamentul. │

│ │totale │ │

├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤



│ │Creştere de grad │la revenirea │

│ │2 sau 3 a │creatininei la │

│Nefrită şi │creatininei │nivelul iniţial │

│disfuncţie │ │şi până la │

│renală mediată│ │încheierea │

│imun │ │corticoterapiei │

│ ├─────────────────┼────────────────┤

│ │Creştere de grad │Se întrerupe │

│ │4 a creatininei │permanent │


├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤



│ │hipotiroidism, │la remiterea │

│ │hipertiroidism, │simptomelor şi │

│ │hipofizită, │până la │

│ │simptomatice, │încheierea │

│ │grad 2 sau 3 │corticoterapiei │

│ │ │(dacă a fost │

│ │ │necesară pentru │

│ ├─────────────────┤ameliorarea │

│ │ │simptomelor │

│ │ │inflamaţiei │

│ │insuficienţă │acute). │

│ │suprarenaliană │Tratamentul │

│ │grad 2 │trebuie │

│ │ │continuat │

│ │ │concomitent cu │

│ ├─────────────────┤terapia de │

│Endocrinopatii│ │substituţie │

│mediate imun │ │hormonală în │

│ │Diabet zaharat │condiţiile │

│ │grad 3 │absenţei │


│ │ │ │

│ ├─────────────────┼────────────────┤

│ │Hipotiroidism │ │

│ │grad 4 │ │

│ ├─────────────────┤ │

│ │Hipertiroidism │ │

│ │grad 4 │ │

│ ├─────────────────┤Se întrerupe │

│ │Hipofizită grad 4│permanent │

│ ├─────────────────┤tratamentul │

│ │insuficienţă │ │

│ │suprarenaliană │ │

│ │grad 3 sau 4 │ │

│ ├─────────────────┤ │

│ │Diabet zaharat │ │

│ │grad 4 │ │

├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤

│ │Rash cutanat grad│Se întrerupe │

│ │3 │tratamentul până│


│ ├─────────────────┤simptomelor şi │

│ │Rash cutanat grad│până la │

│Erupţii │4 │încheierea │

│cutanate │ │corticoterapiei │

│mediate imun ├─────────────────┼────────────────┤

│ │Sindrom │ │

│ │Stevens-Johnson │Se întrerupe │

│ │(SJS) sau │permanent │

│ │epidermoliză │tratamentul │

│ │necrotică toxică │ │

│ │(TEN) │ │

├──────────────┼─────────────────┼────────────────┤


│ │Grad 3 (prima │tratamentul până│

│ │apariţie) │la remiterea │


│ ├─────────────────┼────────────────┤


│ │Miocardita grad 3│permanent │


│ ├─────────────────┼────────────────┤

│Alte reacţii │Grad 4 sau grad 3│ │

│adverse │recurent; │ │

│mediate imun │persistenţa grad │ │

│ │2 sau 3 în pofida│ │

│ │ajustării │Se întrerupe │

│ │tratamentului; │permanent │

│ │imposibilitatea │tratamentul │

│ │reducerii dozei │ │

│ │de corticosteroid│ │

│ │la 10 mg de │ │

│ │prednison sau │ │

│ │echivalent pe zi.│ │

└──────────────┴─────────────────┴────────────────┘

Notă:

Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună

pentru Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 4.0 (Naţional Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4).

o În funcţie de severitatea reacţiei adverse, nivolumab trebuie întrerupt şi administraţi

corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea

treptată a corticoterapiei.

o În cazul în care pentru tratamentul unei reacţii adverse se utilizează corticoterapie cu

rol imunosupresor, după ameliorarea reacţiei adverse se va iniţia reducerea dozei acesteia timp

de cel puţin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacţiei adverse.

o Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care


o Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu

corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.

o La pacienţii la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia

cu antibiotice în vederea prevenirii infecţiilor oportuniste.

o Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei

reacţii adverse mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în

pericol.

– Mod de administrare:

o Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui

interval de 30 de minute.

o NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

o Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare

redusă de proteine şi dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm.

o Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluţiei de 10

mg/ml sau poate fi diluată până la o concentraţie minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluţiei de

clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluţiei de glucoză 50 mg/ml

(5%) pentru preparate injectabile.

o Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform

instrucţiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).

● Durata tratamentului:

o Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când

nu mai este tolerat de către pacient.

V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:

- Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:

o Examen clinic

o Hemoleucograma

o Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe

renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni

o Examene imagistice

– În timpul şi după terminarea tratamentului:

o Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacţii adverse mediate imun. Pacienţii

trebuie monitorizaţi continuu (timp de cel puţin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece

o reacţie adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după

întreruperea utilizării acestuia.

o Pentru a confirma etiologia reacţiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude

alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.

VI. REACŢII ADVERSE:

a) Reacţii adverse mediate imun:

În cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în

vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.

● Pneumonită mediată imun.

o S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune pulmonară interstiţială,

inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru

depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările

radiologice (de exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze),

dispnee şi hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

● Colită mediată imun.

o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei,

cum sunt durerea abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse


● Hepatită mediată imun.

o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive

pentru hepatită, cum sunt creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale

bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

● Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun.

o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive

pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu creşteri asimptomatice

ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.

● Endocrinopatii mediate imun.

o În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv

hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat şi

cetoacidoză diabetică.

o Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor

endocrinopatiilor şi pentru modificări ale funcţiei tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic

pe parcursul tratamentului şi aşa cum este indicat pe baza evaluării clinice).

o Pacienţii pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri

abdominale, modificări ale tranzitului intestinal şi hipotensiune arterială sau simptome

nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecţiune de

fond.

o Semnele şi simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu

excepţia cazului în care a fost identificată o altă etiologie.

● Erupţii cutanate mediate imun.

o Trebuie manifestată precauţie atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la

pacienţii care au avut anterior o reacţie adversă cutanată severă sau care a pus viaţa în pericol în

cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.

● Alte reacţii adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie

autoimună (inclusiv pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom

miastenic, encefalită, gastrită, duodenită, miotoxicitate (miozită, miocardită şi rabdomioliză).

b) Reacţii legate de administrarea perfuziei

o În cazul unei reacţii severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă

perfuzia cu nivolumab şi administrat tratamentul medical adecvat.

o Pacienţii cu reacţii adverse uşoare sau moderate pot fi trataţi cu nivolumab sub

supraveghere atentă şi cu utilizarea de premedicaţie conform ghidurilor locale de profilaxie a

reacţiilor legate de perfuzii.

VII. ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII:

- S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii

sau apariţia unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii

tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienţii clinic stabili cu

aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.

– Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienţilor care au primit transplant alogeneic de

celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel

aşteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefă contra gazdă acută (aGVHD) şi mortalitate

legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare

atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potenţial crescut de

apariţie a complicaţiilor legate de transplant.

– Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu

utilizează măsuri contraceptive, cu excepţia cazului în care beneficiul clinic depăşeşte riscul

potenţial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puţin 5 luni de la

administrarea ultimei doze de nivolumab.

– La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a

întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul

tratamentului pentru femeie.

– Din cauza reacţiilor adverse potenţiale, cum este fatigabilitatea, pacienţilor trebuie să li se

recomande precauţie atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care

au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.

– Pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Fiecare mililitru din acest

medicament conţine sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii

ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

– Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la

momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu

activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică şi alte terapii imunosupresoare pot fi

utilizate după iniţierea administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor adverse mediate imun.

VIII. PRESCRIPTORI:

- Medici din specialitatea hematologie şi oncologie medicală.

5. Indicaţie: Carcinoame scuamoase din sfera ORL avansate

I. Indicaţii

Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap

şi gât recurent sau metastazat, la adulţi la care boala progresează în timpul sau după terapie pe

bază de săruri de platină.

Exclusiv în scopul identificării şi raportării pacienţilor efectiv trataţi pe această

indicaţie, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se

codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaţionale a maladiilor

revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).



● Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap şi gât), recurent/metastazat,

confirmat histologic

● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de

chimioterapie pe baza de săruri de platina.















● Hepatită virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ -


* Notă:


instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecţiuni autoimune pre-


alte afecţiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau

echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ



poate fi utilizat cu precauţie, chiar şi în absenţa datelor pentru aceste grupe de pacienţi, după o


parte.

IV. Tratament



obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de iniţierea

imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susţină progresia bolii în timpul sau în

urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platina. Se recomandă ca

evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior iniţierii imunoterapiei. Sunt

permise excepţii justificate.



imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT,

GPT, bilirubina totală, amilaza şi/sau lipaza, funcţia tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen,

calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum şi alţi parametrii în funcţie de decizia

medicului curant.



30 minute administrat intravenos.



!!ATENŢIE

S-au observat răspunsuri atipice (şi anume, o creştere tranzitorie iniţială a dimensiunii

tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor

tumorilor). La pacienţii cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne iniţiale de progresie a bolii,

se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o

nouă creştere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).




copii.


ani).

























intravenos - soluţie Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstiţială,



● Evaluarea evoluţiei bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata



PET-CT, etc.

● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea

imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.





imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc).





Pneumonită mediată imun. S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecţiune

pulmonară interstiţială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor

clinice şi radiologice şi a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de

exemplu, opacităţi focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee şi hipoxie.

Trebuie excluse cauzele infecţioase şi cele asociate bolii.

Colită mediată imun. Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienţii

trebuie monitorizaţi pentru depistarea diareei şi a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea

abdominală şi prezenţa de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele


Hepatită mediată imun. Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienţii trebuie

monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt

creşterea concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor şi ale bilirubinei totale. Trebuie excluse


Nefrită sau disfuncţie renală mediată imun. Au fost observate cazuri de nefrită severă

sau de disfuncţie renală severă. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi

simptomelor sugestive pentru nefrită şi disfuncţie renală. Majoritatea pacienţilor se prezintă cu

creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate

bolii.

Endocrinopatii mediate imun. Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism,

hipertiroidism, insuficienţă suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.

Reacţii adverse cutanate mediate imun. Au fost observate erupţii cutanate severe care

pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliză

epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluţie letală. Dacă apar simptome sau semne

caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit şi pacientul direcţionat către o unitate

specializată pentru evaluare şi tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul

utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.

Alte reacţii adverse mediate imun. La mai puţin de 1% dintre pacienţii trataţi cu doze



pareza nervilor facial şi abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic şi encefalită. În

cazul reacţiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în


trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab şi administrată corticoterapie. După


Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacţii adverse

mediate imun severe şi al oricărei reacţii adverse mediate imun care pune viaţa în pericol.

Reacţii legate de administrarea perfuziei. În studiile clinice au fost raportate reacţii

severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacţii severe sau care pune viaţa în

pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab şi administrat

tratamentul medical adecvat.


● Progresia obiectivă a bolii în absenţa beneficiului clinic.



pericol

● Decizia medicului sau a pacientului

VIII. Prescriptori


tratamentului se face de către medicul oncolog."

9. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI

PEMBROLIZUMABUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 248 cod (L01XC18): DCI

PEMBROLIZUMABUM

A. Cancerul pulmonar

I. Indicaţii

- în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel

cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulţi ale căror tumori

exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%, fără mutaţii tumorale EGFR sau

ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom

epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).

– în asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platina, pentru tratamentul

de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell

lung carcinoma), non-epidermoid, metastatic, fără mutaţii tumorale EGFR sau ALK pozitive.

Aceste indicaţii se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării


II. Criterii de includere:

● În monoterapie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small

cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic şi PD-L1 pozitiv cu un scor tumoral

proporţional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată.

● În asociere cu Pemetrexed şi chimioterapie pe baza de săruri de platina (Cisplatin sau

Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell

lung carcinoma), non epidermoid metastatic, în absenţa mutaţiilor EGFR sau ALK şi

independent de scorul tumoral proporţional (STP) al PD-L1.

o Cu toate acestea, pacienţii aflaţi în primă linie de tratament pentru un carcinom

pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non

epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili în egală măsură la

Pembrolizumab în monoterapie sau la Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia, ţinând cont

de absenţa datelor de comparaţie directă între cele două strategii, şi de rezultatul unei comparaţii

indirecte pe baza datelor individuale care nu a arătat diferenţa semnificativă între cele două

strategii în termeni ai eficacităţii.

o Alegerea tratamentului pentru aceşti pacienţi trebuie să fie ghidată de profilul de

tolerabilitate mai favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea Pembrolizumab cu

chimioterapia

● Vârsta peste 18 ani

● Indice al statusului de performanţă ECOG 0-2


● Insuficienţă hepatică moderată sau severă

● Insuficienţă renală severă

● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii

● sarcină şi alăptare

● mutaţii prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (nu este necesară testarea EGFR

şi ALK la pacienţi diagnosticaţi cu carcinom epidermoid, cu excepţia pacienţilor nefumători sau

care nu mai fumează de foarte mult timp).

● metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV, hepatită

B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială; antecedente de

pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de

hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţii cărora li se administrează

tratament imunosupresiv, pacienţii cu infecţii active*).

*) După o evaluare atentă a riscului potenţial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate

fi utilizat la aceşti pacienţi dacă medicul curant consideră că beneficiile depăşesc riscurile

potenţiale.

IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică:

● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor IV


● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant

Doza:

● 200 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3

săptămâni.

Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau

până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea

iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în

primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de

progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii

tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea

farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării

pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul

reacţiilor adverse mediate imun.

Modificarea dozei:



● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab

trebuie amânată şi trebuie administraţi corticosteroizi.

● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima

doză de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de

corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei

reacţii adverse de grad 3, mediată imun şi în cazul oricărei reacţii adverse de grad 4, mediată

imun.



Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul

pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală

normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se

recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă.


Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea

pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală.

Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Nu se

recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.




medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT). Pentru a confirma etiologia reacţiile adverse

mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată şi se

recomandă consult interdisciplinar.





Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai

multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului

medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab.

Majoritatea reacţiilor adverse raportate au fost de grad 1 sau 2 ca severitate. Cele mai

grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi reacţiile severe asociate

administrării în perfuzie.

Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu

pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu

pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse

mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun

care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie

asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În

funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie

întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie

iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza

datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu

au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor

imunosupresoare.

Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după

ultima doză administrată de PEMBROLIZUMAB dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi

doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.

Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei

reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad

4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie

hormonală.


Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de

pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie

exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥

2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a

acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi

întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2

recurente.


Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi

trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2

(doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a

acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3

şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de

perforaţie gastro-intestinală.


Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la

momentul iniţierii tratamentului, periodic pe durata acestuia şi în funcţie de starea clinică) şi a

simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză

iniţială de 0,5 - 1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg şi zi (pentru

evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în

funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv

administrarea pembrolizumab.

Nefrită mediată imun

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie

excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de

grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a

acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea

pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul

nefritei de gradul 3 sau 4.


La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de

endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică,

hipotiroidism şi hipertiroidism.

În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie

hormonală pe termen lung.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită

(inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte

cauze.

Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi

corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar

în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când

evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea

administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a

corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a

asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi

simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată

insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul

3, până la obţinerea controlului metabolic.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la


semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin

tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor.

Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de

hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad

≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la

gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după

întreruperea treptată a corticoterapiei (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Funcţia tiroidiană şi valorile

hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală

corespunzător.

Reacţii asociate administrării în perfuzie:

În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea

perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse

uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab

în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi

antihistaminice ca premedicaţie.

Alte reacţii adverse mediate imun:

În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere

clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul

experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom

Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la

pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.

În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab


Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima





imun.

VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:







întreruperea tratamentului.

● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei

reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune

viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.


VIII. Prescriptori

Medicii din specialitatea oncologie medicală.

B. Melanom malign

I. Indicaţie

Monoterapie pentru tratamentul melanomului avansat (nerezecabil sau metastatic) la

pacienţii adulţi.






histologic

● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale şi la distanţă (imagistică standard) pentru

a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală

● Status de performanţă ECOG 0-2* (* vezi observaţia de mai jos)


stabile, fără corticoterapie de întreţinere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de

întreţinere)* (* vezi observaţia de mai jos)

● Pacienţi pentru care s-a administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse

financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament.



● Insuficienţă renală severă

● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii

● Sarcina şi alăptare

● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau

antiCTLA4 etc).

● Metastaze active la nivelul SNC; status de performanţă ECOG > 2; infecţie HIV,

hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstiţială;

antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de

hipersensibilitate severă la alţi anticorpi monoclonali; pacienţi cărora li se administrează

tratament imunosupresor şi cei cu antecedente de reacţii adverse severe mediate imun, definite ca

orice tip de toxicitate de grad 4 sau toxicitate de grad 3 care necesită tratament cu corticosteroizi

(> 10 mg/zi prednison sau echivalent) cu durata de peste 12 săptămâni.* (* vezi observaţia de

mai jos)

Observaţie:

După o evaluare atentă a riscului pentru efecte secundare/agravare a comorbidităţilor,

tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la aceşti pacienţi în condiţiile unei conduite

medicale adecvate. Fiecare caz va fi evaluat şi apreciat individual de către medical curant.

IV. Tratament

Evaluare pre-terapeutică:

● Evaluare clinică şi imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală


● Evaluare biologică - în funcţie de decizia medicului curant

Doza:

Pembrolizumab în monoterapie - doza recomandată este de 200 mg, administrată sub

forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni.

Tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii

clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Pacienţilor trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau

până la apariţia toxicităţii inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creşterea

iniţială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în

primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienţii stabili clinic cu dovezi iniţiale de

progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii

tratamentului cu pembrolizumab din cauza potenţialului acestora de a interfera cu activitatea

farmacodinamică şi eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după iniţierea administrării

pembrolizumab pot fi utilizaţi corticoizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul

reacţiilor adverse mediate imun.

Modificarea dozei:



● În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab


● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima

doză de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza zilnică de


● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenţei oricărei


imun.



Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic referitor la clearance-ul

pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată şi cei cu funcţie renală

normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu se

recomandă administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă.


Nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte eliminarea

pembrolizumab între pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cei cu funcţie hepatică normală.

Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Nu se

recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.









Pembrolizumab este asociat cel mai frecvent cu reacţii adverse mediate imun. Cele mai

multe dintre acestea, inclusiv reacţiile adverse severe, s-au remis după iniţierea tratamentului

medical adecvat sau întreruperea administrării pembrolizumab.

Cele mai grave reacţii adverse raportate au fost reacţiile adverse mediate imun şi

reacţiile severe asociate administrării în perfuzie.

Majoritatea reacţiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu

pembrolizumab au fost reversibile şi gestionate prin întreruperea tratamentului cu

pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi şi/sau tratament de susţinere. Reacţiile adverse

mediate imun au apărut şi după ultima doză de pembrolizumab. Reacţiile adverse mediate imun

care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.

În cazul în care se suspectează apariţia de reacţii adverse mediate imun, trebuie

asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În

funcţie de gradul de severitate a reacţiei adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie

întreruptă şi trebuie administraţi corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie

iniţiată întreruperea treptată a corticoterapiei şi continuată timp de cel puţin o lună. Pe baza

datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienţi ale căror reacţii adverse mediate imun nu

au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor

imunosupresoare.

Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după

ultima doză administrată de pembrolizumab dacă reacţia adversă rămâne la gradul ≤ 1 şi doza

zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.


reacţii adverse de grad 3, mediată imun, şi în cazul oricărei reacţii adverse de toxicitate de grad

4, mediată imun, cu excepţia endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituţie

hormonală.


Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de

pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin evaluare radiologică şi trebuie

exclusă prezenţa altor cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥

2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a

acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 şi

întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2

recurente.


Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de colită şi

trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2

(doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a

acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariţiei colitei de grad 2 sau 3

şi întreruptă definitiv în cazul colitei de grad 4. Trebuie luat în consideraţie riscul potenţial de

perforaţie gastro-intestinală.


Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei hepatice (la


simptomelor de hepatită şi trebuie excluse alte cauze. Trebuie administraţi corticosteroizi (doză

iniţială de 0,5 - 1 mg/kg şi zi (pentru evenimente de gradul 2) şi 1 - 2 mg/kg şi zi (pentru

evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) şi, în

funcţie de severitatea creşterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv

administrarea pembrolizumab.

Nefrită mediată imun

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei renale şi trebuie

excluse alte cauze de disfuncţie renală. Trebuie administraţi corticosteroizi pentru evenimente de

grad ≥ 2 (doză iniţială de 1 - 2 mg/kg şi zi prednison sau echivalent, urmat de scăderea treptată a

acesteia) şi, în funcţie de gradul de severitate al valorilor creatininei, administrarea

pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 şi întreruptă definitiv în cazul

nefritei de gradul 3 sau 4.


La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de

endocrinopatii severe, inclusiv hipofizită, diabet zaharat tip 1 inclusiv cetoacidoză diabetică,

hipotiroidism şi hipertiroidism.

În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituţie

hormonală pe termen lung.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de hipofizită

(inclusiv hipopituitarism şi insuficienţă secundară a glandelor suprarenale) şi trebuie excluse alte

cauze. Pentru tratamentul insuficienţei corticosuprarenaliene secundare trebuie administraţi

corticosteroizi şi în funcţie de starea clinică, un alt tip de tratament de substituţie hormonală, iar

în cazul hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când

evenimentul este controlat cu tratament de substituţie hormonală. Dacă este necesar, continuarea

administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a

corticoterapiei. Funcţia hipofizară şi valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a

asigura tratament hormonal de substituţie corespunzătoare.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne şi

simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată

insulină şi trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de hiperglicemie de gradul

3, până la obţinerea controlului metabolic.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea modificărilor funcţiei tiroidiene (la


semnelor clinice şi a simptomelor de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin

tratament de substituţie fără întreruperea tratamentului şi fără utilizarea corticosteroizilor.

Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de

hipertiroidism de grad ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la remisia de grad

≤ 1. Dacă este necesar, la pacienţii cu hipertiroidism de gradul 3 sau 4 care se remite până la

gradul 2 sau mai mic, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după

întreruperea treptată a corticoterapiei. Funcţia tiroidiană şi valorile hormonilor tiroidieni trebuie

monitorizate pentru a asigura tratament de substituţie hormonală corespunzător.

Reacţii asociate administrării în perfuzie:

În cazul reacţiilor adverse severe asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea

perfuziei şi trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienţii cu reacţii adverse

uşoare sau moderate asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab

în condiţiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice şi

antihistaminice ca premedicaţie.

Alte reacţii adverse mediate imun:

În plus, următoarele reacţii adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere

clinic, incluzând cazurile severe şi letale, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul

experienţei după punerea pe piaţă: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom

Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică şi crize convulsive parţiale apărute la

pacienţii cu focare inflamatorii în parenchimul cerebral.

În funcţie de gradul de severitate al reacţiei adverse, administrarea pembrolizumab


Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima





imun.









● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariţiei oricărei

reacţii adverse severe mediată imun cât şi în cazul unei reacţii adverse mediată imun ce pune

viaţa în pericol - în funcţie de decizia medicului curant, după informarea pacientului.


VIII. Prescriptori

Medicii din specialitatea oncologie medicală."

10. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI

MIDOSTAURINUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 272 cod (L01XE39): DCI

MIDOSTAURINUM

I. DEFINIŢIA AFECŢIUNII:

● leucemie acută mieloida (LAM) cu mutaţie FLT3



II. CRITERII DE INCLUDERE:

● Pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutaţie

FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducţie cu daunorubicină/antracicline şi

citarabină şi de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienţii cu răspuns complet, ca

tratament de întreţinere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin,

pentru pacienţii cu LAM trebuie să se obţină o confirmare a mutaţiei FLT3 (duplicare tandem

internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]).

III. CONTRAINDICAŢII:

● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

● Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu inhibă

puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare,

pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista apariţia toxicităţilor legate de

midostaurin

● Sarcina şi alăptarea

IV. TRATAMENT (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):

Tratamentul cu midostaurin trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în utilizarea

terapiilor antineoplazice.

Doze

Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de

aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghiţite întregi, cu un

pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea

dozei adecvate şi a se evita gustul neplăcut al conţinutului capsulei.

Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica

medicală locală şi în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

LAM

Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.

Midostaurin se administrează în zilele 8 - 21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducţie

şi consolidare, iar ulterior, la pacienţii cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în

tratamentul de întreţinere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile. La pacienţii cu transplant de

celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore

înainte de schema de condiţionare pentru TCS.

Modificările dozei în LAM

Recomandările privind modificarea dozelor la pacienţii cu LAM sunt prezentate în

Tabelul 1.

Tabelul 1 - Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei şi oprirea

definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienţi cu LAM

┌───────────┬────────────────┬──────────────┐

│ │ │Administrarea │

│Fază │Criterii │dozelor de │

│ │ │Midostaurin │

├───────────┼────────────────┼──────────────┤


│ │ │administrarea │

│ │ │pentru restul │

│ │ │ciclului de │

│ │Infiltrate │tratament. Se │

│ │pulmonare de │reia │

│ │grad 3/4 │administrarea │

│ │ │la aceeaşi │

│ │ │doză când │

│ │ │infiltratul │

│ │ │ajunge la grad│

│Inducţie, │ │≤ 1. │

│consolidare├────────────────┼──────────────┤

│şi │ │Se întrerupe │

│întreţinere│ │administrarea │

│ │ │până când │

│ │ │toxicităţile │

│ │ │considerate a │

│ │Alte toxicităţi │fi cel puţin │

│ │non-hematologice│posibil │

│ │de grad 3/4 │asociate cu │

│ │ │Midostaurin au│

│ │ │ajuns la grad │

│ │ │≤ 2, apoi se │

│ │ │reia │

│ │ │administrarea.│

├───────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │ │Se reduce doza│

│ │ │la 50 mg o │

│ │ │dată pe zi │


│ │ │ciclului. Se │

│ │ │reia │


│ │ │la doza │

│ │ │iniţială în │

│ │ │ciclul │

│ │Interval QTc > │următor, cu │

│ │470 msec şi ≤ │condiţia ca │

│ │500 msec │intervalul QTc│

│ │ │să ajungă la ≤│

│ │ │470 msec la │

│ │ │începutul │

│ │ │ciclului │

│ │ │respectiv. │

│ │ │Altfel, se │

│ │ │continuă │


│ │ │de Midostaurin│

│ │ │50 mg o dată │

│ │ │pe zi. │

├───────────┼────────────────┼──────────────┤


│ │ │definitiv sau │

│ │ │temporar │



│ │ │ciclului. Dacă│

│ │ │intervalul QTc│

│ │ │ajunge la ≤ │

│ │ │470 msec │

│ │ │înaintea │


│ │ │următor, se │

│ │ │reia │


│ │ │de Midostaurin│

│ │ │la doza │

│ │ │iniţială. Dacă│

│ │ │modificările │

│ │ │intervalulului│

│ │Interval QTc > │QTc nu se │

│ │500 msec │ameliorează la│

│ │ │timp pentru a │

│ │ │începe ciclul │

│ │ │următor, nu se│

│ │ │administrează │

│ │ │Midostaurin în│

│ │ │timpul │


│ │ │respectiv. │

│ │ │Administrarea │

│ │ │Midostaurin │

│ │ │poate fi │

│ │ │întreruptă │

│ │ │oricâte │

│ │ │cicluri este │

│ │ │necesar, până │

│ │ │când │

│ │ │modificările │

│ │ │intervalulului│

│ │ │QTc se │

│ │ │ameliorează. │

├───────────┼────────────────┼──────────────┤



│ │ │până când NAN │

│ │ │are valori ≥ │

│ │ │1,0 x 10^9/l, │

│ │ │apoi se │

│ │ │reîncepe │


│ │ │la o doză de │

│ │ │50 mg de două │

│ │ │ori pe zi. │

│ │Neutropenie de │Dacă │

│ │grad 4 (NAN < │neutropenia │

│ │0,5 x 10^9/l) │(NAN < 1,0 x │

│ │ │10^9/l) │

│ │ │persistă > 2 │

│ │ │săptămâni şi │

│Numai │ │se suspectează│

│întreţinere│ │că ar fi │

│ │ │asociată cu │

│ │ │Midostaurin, │

│ │ │se opreşte │

│ │ │definitiv │


│ │ │acestuia. │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │ │Toxicitatea │

│ │ │persistentă de│

│ │ │grad 1 sau 2 │

│ │ │pe care │

│ │Toxicitate │pacienţii o │

│ │persistentă de │consideră │

│ │grad 1/2 │inacceptabilă │

│ │ │poate │

│ │ │determina o │

│ │ │întrerupere de│

│ │ │28 zile. │

├───────────┴────────────────┴──────────────┤

│NAN: Număr absolut de neutrofile │

└───────────────────────────────────────────┘

V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ŞI PRECAUŢII:

● Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la iniţierea

tratamentului.

● Orice infecţie gravă activă trebuie să fie controlată înainte de iniţierea tratamentului

cu Midostaurin în monoterapie. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica semnele şi

simptomele infecţiilor, inclusiv orice infecţii asociate dispozitivelor şi, dacă se stabileşte un

diagnostic de infecţie, trebuie instituit promp tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar,

oprirea definitivă a administrării Midostaurin.

● În cazul pacienţilor cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauţie iar

aceştia trebuie monitorizaţi îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la

momentul iniţial şi în timpul tratamentului).

● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă

Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.

● Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru a se identifica simptomele pulmonare care

indică boala pulmonară interstiţială (BPI) sau pneumonită şi tratamentul cu Midostaurin trebuie

oprit definitiv la pacienţii care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de

grad ≥ 3 (NCI CTCAE).

● Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de

începerea tratamentului cu midostaurin şi să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul

tratamentului şi timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului. Femeile care utilizează

contraceptive hormonale trebuie să folosească în plus o metodă de contracepţie de tip barieră.

● Din cauza posibilelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, cauzate de

midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului şi timp de

minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.

● Precauţii şi monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,

insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal.

VI. PRESCRIPTORI:

Iniţierea şi continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie."

11. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (L01XE28): DCI

CERITINIBUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 275 cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM

Cancerul pulmonar

I. Indicaţii

Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu cancer

pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului

anaplazic (ALK), trataţi anterior cu crizotinib.


● Vârsta peste 18 ani

● Indice al statusului de performanţă ECOG 0, 1 sau 2

● Diagnostic histologic de carcinom fără celula mică al plămânului, aflat în stadiu

evolutiv metastatic.

● Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator

cu experienţă

● Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică

● Este permisă utilizarea anterioară a chimioterapie antineoplazice (dar nu

obligatorie!)



● Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi

● Absenţa rearanjamentelor genei ALK.

IV. Tratament

Tratamentul cu ceritinib trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în

administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.

Testarea ALK

Este necesară o testare ALK precisă şi validată pentru identificarea pacienţilor cu

NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel

ridicat, demonstrat, de competenţă în tehnologia utilizată.

Doze

Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu

alimente în acelaşi moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de

450 mg administrată oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă

existenţa unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare

doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.

Mod de administrare

Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în

acelaşi moment al zilei. Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se

atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă uşoară până la completă. Capsulele

trebuie înghiţite întregi, cu apă, şi nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe

durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să

continue cu doza următoare programată.

Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienţii care nu pot tolera doza de 150

mg zilnic, împreună cu alimente.

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei şi/sau reducerea dozei de

Ceritinib în funcţie de siguranţă şi tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei

din cauza oricărei reacţii adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic.

Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient şi tratarea reacţiilor adverse cu măsuri

standard de susţinere.

Reducerea dozelor se va face conform indicaţiilor şi recomandărilor din Rezumatul

Caracteristicilor Produsului pentru Ceritinib.



tratament (la interval de 3 - 6 luni) şi/sau alte investigaţii paraclinice în funcţie de decizia


● În cazul apariţiei efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv

eventuale consulturi interdisciplinare.

● Evaluare biologică: în funcţie de decizia medicului curant.

VI. Situaţii speciale - populaţii speciale de pacienţi


Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară

ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Trebuie procedat cu

precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă deoarece nu există experienţă privind

administrarea ceritinib la această populaţie.


Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică.

Trebuie procedat cu precauţie deosebită la tratarea pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă şi

doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Vârstnici (≥ 65 ani)

Datele limitate privind siguranţa şi eficacitatea ceritinib la pacienţii cu vârsta de 65 ani

şi peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Nu sunt disponibile date la pacienţii cu vârste de peste 85 ani.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ceritinib la copii şi adolescenţi cu vârsta până la 18 ani nu au

fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauză)

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de

contracepţie extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib şi timp de până la 3 luni de la


Sarcina

Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei

de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea

clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă ceritinib/metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate

fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de

a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru

copil şi beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie.



clinic. Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidenţierea progresiei imagistice la

pacienţi care, în opinia medicului curant, încă prezintă beneficiu clinic.

● Toxicitate intolerabilă (la doza zilnică minimă de 150 mg).


VIII. Prescriptori

Medici în specialitatea oncologie medicală."

12. Protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (A16AX14): DCI

MIGALASTATUM se modifică şi se înlocuieşte cu următorul protocol:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 276 cod (A16AX14): DCI

MIGALASTATUM

Boala Fabry este o afecţiune rară, progresivă, multisistemică, gravă şi extrem de

debilitantă, punând în pericol viaţa. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind

caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbaţii şi femeile.

Mutaţiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al

enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul

substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea

activităţii alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele şi ţesuturile

vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea şi mortalitatea asociate cu boala Fabry.

Anumite mutaţii ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante

instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.

I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu migalastat

În boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la

forme uşoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbaţii

hemizigoţi) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu

vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eşecul organic. Insuficienţa renală în stadiu terminal

şi complicaţiile cardio-cerebrovasculare pot pune viaţa în pericol.

1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:

- Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de

uremie (decadele 4-5);

– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă

cardiacă;

– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente

vasculare cerebrale ischemice;

– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;

– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene,

vertij;

– Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;

– Cutanate: angiokeratoame;

– Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula

retininene;

– Osoase: osteopenie, osteoporoză.

2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:

Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului

de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activităţii enzimatice sau chiar absenţa

acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea

mutaţiilor. O menţiune specială se impune referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei

mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului; la

acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutaţiilor în vederea precizării stării de

purtător.

- subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasma şi

leucocite.

– subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii α-galactozidazei A în plasmă şi leucocite

şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.

Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu migalastat pacienţii cu diagnostic cert

de boală Fabry care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation").

3. Indicaţiile terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1):

Migalastatul este un şaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv şi

reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-

Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutaţii sensibile.

Legarea migalastatului stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul

endoplasmic şi uşurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în

lizozomi, descompunerea migalastatului restabileşte activitatea alfa-Gal A, ducând la

catabolizarea GL-3 şi a substraturilor asociate.

Migalastat este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulţilor şi adolescenţilor

în vârstă de cel puţin 16 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-

galactozidază A) şi care prezintă o mutaţie sensibilă ("amenable mutation").

Mutaţiile genei GLA sensibile şi non-sensibile la tratamentul cu Migalastat sunt

enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutaţiile genei GLA sunt disponibile şi

furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com.

Modificările menţionate privind nucleotidele reprezintă modificări potenţiale ale

secvenţei ADN, care determină mutaţia la nivelul aminoacizilor. Mutaţia la nivelul aminoacizilor

(modificarea secvenţei proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilităţii la tratament:

● Dacă o dublă mutaţie este prezentă în acelaşi cromozom (la bărbaţi şi femei),

pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutaţie este înscrisă ca menţiune separată;

● Dacă o dublă mutaţie este prezentă în doi cromozomi diferiţi (doar la femei), acel

pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutaţiile individuale este sensibilă.

4. Obiectivele terapiei cu migalastat în boala Fabry (anexa 1, anexa 2):

● ameliorarea simptomatologiei şi

● prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.

● Rezultatele terapiei cu migalastat privind funcţia renală:

În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituţie

enzimatică), funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastat.

În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE şi în faza de extensie deschisă:

Funcţia renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu migalastat.

● Rezultatele privind funcţia cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS):

După 18 luni de tratament cu Migalastat, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament

anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În

studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastat a avut

drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.

● Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3

(ATTRACT) cu tratament anterior TSE şi în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior

cu TSE: tratamentul cu Migalastat a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale

concentraţiilor plasmatice de lyso-Gb3 şi ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstiţiale renale

la pacienţii cu mutaţii sensibile.

● Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastat au fost observate reduceri

calitative ale concentraţiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule

mezangiale şi, respectiv, celule endoteliale glomerulare.

● Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor

clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace şi cerebrovasculare sau deces, a

evidenţiat o frecvenţă a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastat de 29%,

comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.

● Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastat a fost

asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la

momentul iniţial la luna 6, în ceea ce priveşte diareea, precum şi cu ameliorări în ceea ce priveşte

refluxul la pacienţii care prezentau simptome la momentul iniţial.

● Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament

cu Migalastat la pacienţii trecuţi de la tratament anterior cu TSE. La pacienţii netrataţi anterior cu

TSE (FACETS), Migalastat a produs îmbunătăţiri semnificative în domeniile vitalităţii şi

sănătăţii generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.

II. Stabilirea schemei de tratament cu migalastat la pacienţii cu boală fabry

Doze migalastat: schema de dozare recomandată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de

cel puţin 16 ani este de 123 mg migalastat (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeaşi oră.

Doză omisă de migalastat nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet

doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de migalastat numai dacă se află în

intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore,

pacientul trebuie să reia administrarea migalastat în următoarea zi şi la următoarea oră de

administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.

Mod de administrare migalastat: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se

administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puţin 2

ore înainte şi 2 ore după administrarea migalastat, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4

ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru

asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, migalastat trebuie luat o dată la două zile, la

aceeaşi oră. Capsulele trebuie înghiţite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau

mestecate.

Durata tratamentului cu migalastat: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.

III. Criterii de excludere din tratamentul cu migalastat (anexa 1, anexa 2)

● Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale, a parametrilor

ecocardiografici şi a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienţii care au început

tratamentul cu migalastat sau care au fost trecuţi la acest tratament.

● În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea

clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu migalastat.

● Migalastat este contraindicat la pacienţii cu mutaţii non-sensibile.

● Reacţii adverse severe la medicament

D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA

INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI CU MIGALASTAT

┌──────────────────┬────────────────┬──────────────┐

│ │Obiective, │Periodicitatea│

│Evaluare │criterii şi │evaluării, │

│ │mijloace │Recomandări │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Date demografice│iniţial │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Activitatea │iniţial │

│ │enzimatică │ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Genotip │iniţial │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│Generală │Anamneza şi ex. │iniţial, la │

│ │clinic obiectiv │fiecare 6 │

│ │(greutate, │luni* │

│ │înălţime) │ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Pedigree-ul │iniţial, │

│ │clinic │actualizat la │

│ │ │fiecare 6 luni│

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Creatinină, uree│Iniţial, la │

│ │serică │fiecare 6 │

│ │ │luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Proteinurie/24 │ │

│ │ore sau raport │Iniţial, la │

│ │proteinurie/ │fiecare 6 │

│ │creatininurie │luni* │

│Renală │din probă random│ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Rata filtrarii │Iniţial, la │

│ │glomerulare │fiecare 6 │

│ │(cl.creatininic)│luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Dializă, │Iniţial, la │

│ │transplant (da/ │fiecare 6 │

│ │nu) │luni* │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Tensiunea │Iniţial, la │

│ │arterială │fiecare 6 │

│ │ │luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │ │Iniţial, la │

│ │ │fiecare 24 │

│ │ │luni la │

│ │ECG, │pacienţi ≤ 35 │

│ │echocardiografie│ani, la │

│ │ │fiecare 12 │

│ │ │luni la │

│ │ │pacienţi > 35 │

│ │ │ani* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Monotorizare │Suspiciune │

│ │Holter, │aritmii, │

│ │coronarografie │respectiv, │

│ │ │angor │

│ ├────────────────┼──────────────┤


│Cardiovasculară │Aritmii (da/nu) │fiecare 6 │

│ │ │luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤


│ │Angor (da/nu) │fiecare 6 │

│ │ │luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Infarct │Iniţial, la │

│ │miocardic (da/ │fiecare 6 │


│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Insuficienţă │Iniţial, la │

│ │cardiacă │fiecare 6 │

│ │congestivă (da/ │luni* │

│ │nu) │ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Investigaţii/ │ │

│ │intervenţii │Iniţial, la │

│ │cardiace │fiecare 6 │

│ │semnificative │luni* │

│ │(da/nu) │ │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Perspiraţie │ │

│ │(normală, │Iniţial, la │

│ │hipohidroză, │fiecare 6 luni│

│ │anhidroză) │ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Toleranţa la │Iniţial, la │

│ │căldură/frig │fiecare 6 luni│

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Durere cronică/ │Iniţial, la │

│ │acută (da/nu), │fiecare 6 luni│

│ │tratament │ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Depresie (da/nu)│Iniţial, la │

│Neurologică │ │fiecare 6 luni│

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Accident │Iniţial, la │

│ │vascular │fiecare 6 │

│ │cerebral │luni* │

│ │ischemic (da/nu)│ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Atac ischemic │ │

│ │cerebral │Iniţial, la │

│ │tranzitor (da/ │fiecare 6 │


│ │Examinare │Iniţial, la │

│ │imagistică │fiecare 24 - │

│ │cerebrală RMN │36 luni* │

│ │(da/nu) │ │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Hipoacuzie, │Iniţial, la │

│ │acufene, vertij │fiecare 6 luni│

│ │(da/nu) │ │

│ORL ├────────────────┼──────────────┤


│ │Audiograma │fiecare 24 - │

│ │ │36 luni* │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Dureri │Iniţial, la │

│Gastroenterologică│abdominale, │fiecare 6 luni│

│ │diaree (da/nu) │ │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Angiokeratoame │Iniţial, la │

│Dermatologică │(prezenţă, │fiecare 6 luni│

│ │evoluţie) │ │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Tuse, sindrom de│Iniţial, la │

│ │obstrucţie │fiecare 6 luni│

│ │bronşică (da/nu)│ │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Fumat (da/nu) │Iniţial, la │

│ │ │fiecare 6 luni│

│Respiratorie ├────────────────┼──────────────┤

│ │ │iniţial, anual│

│ │ │dacă este │

│ │Spirometrie │anormală, dacă│

│ │ │este normală │

│ │ │la fiecare 24 │

│ │ │- 36 luni │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Acuitate │iniţial, anual│

│ │vizuală, │dacă există │

│Oftalmologică │oftalmoscopie, │tortuozităţi │

│ │ex. │ale vaselor │

│ │biomicroscopic │retiniene │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Profil lipidic │iniţial, anual│

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Profil │ │

│Alte teste de │trombofilie │ │

│laborator │(proteina C, │iniţial, dacă │

│ │proteina S, │este accesibil│

│ │antitrombina │ │

│ │III, etc.) │ │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │ │Iniţial pentru│

│ │ │GL-3 │

│ │GL-3 plasmatică,│plasmatic, la │

│Teste de laborator│anticorpi IgG │6 luni de la │

│specializate │serici anti- │iniţierea │

│ │agalsidasum beta│tratamentului │

│ │ │pentru ambele,│

│ │ │dacă sunt │

│ │ │accesibile │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│ │Chestionar │Iniţial, la │

│ │"Inventar sumar │fiecare 6 │

│ │al durerii" │luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│Durere/calitatea │Chestionar de │Iniţial, la │

│vieţii │sănătate mos-36 │fiecare 6 │

│ │( SF-36) │luni* │

│ ├────────────────┼──────────────┤

│ │Chestionar │Iniţial, la │

│ │PedsQL (copii) │fiecare 6 │

│ │ │luni* │

├──────────────────┼────────────────┼──────────────┤

│Efecte adverse ale│ │Monitorizare │

│terapiei │ │continuă │

└──────────────────┴────────────────┴──────────────┘

Notă:

* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor

complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare.

IV. Evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu boală fabry ce nu beneficiază de tratament cu

MIGALASTAT se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu

periodicitate anuală.

V. Măsuri terapeutice adjuvante şi preventive pentru cele mai importante manifestări ale

BOLII FABRY

┌─────────────────┬────────────────┬──────────────────┐

│Domeniu de │Manifestări │Tratament adjuvant│

│patologie │ │şi profilactic │

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Inhibitori ai ECA │

│ │Proteinurie │sau blocanţi ai │

│ │ │receptoprilor de │

│ │ │angiotensină; │

│Renală ├────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Dializă sau │

│ │Uremie │transplant renal │

│ │ │(donator cu boală │

│ │ │Fabry exclus); │

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Inhibitori ai ECA,│

│ │ │blocanţi ai │

│ │ │canalelor de │

│ │Hipertensiune │calciu pentru │

│ │arterială │combaterea │

│ │ │disfuncţiei │

│ │ │endoteliale şi a │

│ │ │vasospasmului; │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ │Hiperlipidemie │Statine; │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│Cardiovasculară │Bloc A-V de grad│ │

│ │înalt, │Cardiostimulare │

│ │bradicardie sau │permanentă; │

│ │tahiaritmii │ │

│ │severe │ │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ │Stenoze │PTCA sau by-pass │

│ │coronariene │aortocoronarian; │

│ │semnificative │ │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ │Insuficienţă │Transplant │

│ │cardiacă severă │cardiac; │

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Evitarea efortului│

│ │ │fizic, a │

│ │Crize dureroase │circumstanţelor │

│ │şi │care provocă │

│ │acroparestezii │crizele; fenitoin,│

│ │ │carbamazepin, │

│ │ │gabapentin; │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Aspirină 80 mg/zi │

│ │ │la bărbaţi >30 ani│

│ │ │şi femei >35 ani; │

│ │ │Clopidogrel dacă │

│ │Profilaxia │aspirina nu este │

│Neurologică │accidentelor │tolerată; ambele │

│ │vasculocerebrale│după accident │

│ │ │vasculocerebral │

│ │ │ischemic sau atac │

│ │ │ischemic │

│ │ │tranzitor. │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Aport adecvat de │

│ │ │vit. B12, │

│ │Depresie, │6,C,folat. │

│ │anxietate, abuz │Ex. psihiatric, │

│ │de medicamente │inhibitori ai │

│ │ │recaptării │

│ │ │serotoninei; │

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│ │Vertij │Trimetobenzamidă, │

│ │ │proclorperazină; │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ORL │Hipoacuzie │Protezare │

│ │ │auditivă; │

│ ├────────────────┼──────────────────┤

│ │Surditate │Implant cohlear; │

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│Dermatologică │Angiokeratoame │Terapie cu laser; │

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Abandonarea │

│Respiratorie │ │fumatului, │

│ │ │bronhodilatatoare;│

├─────────────────┼────────────────┼──────────────────┤

│ │ │Mese mici, │

│Gastrointestinală│Stază gastrică │fracţionate; │

│ │ │metoclopramid │

└─────────────────┴────────────────┴──────────────────┘

VI. Prescriptori

Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, neurologie şi

pediatrie.

ANEXA 1

REFERAT DE JUSTIFICARE În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea

tratamentului în boala Fabry

- BOALA FABRY - FO nr. Aflat în evidenţă din

..........

Număr dosar /

Pacient

Nume .................... Prenume .....................

Data naşterii ........... CNP ...........................

Adresa ......................................................

Telefon ......................

Casa de Asigurări de Sănătate ......................... Medic curant

Nume .................... Prenume .....................CNP ..................

Parafa şi semnătura ...................................

Specialitatea .........................................

Unitatea sanitară ..................................... 1. Solicitare:

Iniţială: Da [ ] Nu [ ]

În continuare: Da [ ] Nu [ ]

Doza de Migalastatul recomandată ....................

2. Date clinice

Talia .......... (cm)

Greutatea ...... (Kg)

Data debutului clinic ...............

Data confirmării diagnosticului ........................

Metoda de diagnostic utilizată:

- determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ......../(valori

de referinţă ale laboratorului ..........)

Se anexează în copie buletinul de analiză)

- Analiza ADN: mutaţia identificată ....................

Se anexează în copie buletinul de analiză)

3. Evaluarea renală

Data .......................

Creatinina serică ..........

Uree serică ................

Proteinurie ................

Creatininurie ..............

Clearance creatininic ..................

Dializă Da [ ] Nu [ ]

Transplant renal Da [ ] Nu [ ]

4. Evaluarea cardiovasculară

Data .......................

Tensiunea arterială ........

Cardiomiopatie hipertrofică Da [ ] Nu [ ]

Aritmii Da [ ] Nu [ ]

Angor Da [ ] Nu [ ]

Infarct miocardic Da [ ] Nu [ ]

Insuficienţă cardiacă congestivă Da [ ] Nu [ ]

Electrocardiogramă Da [ ] Nu [ ]

Ecocardiografie Da [ ] Nu [ ]

Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da [ ] Nu [ ]

5. Evaluarea neurologică

Data .......................

Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) .........

Toleranţa la căldură/frig ..........

Durere cronică/acută ...............

Tratament antialgic ................

Depresie ............. Da [ ] Nu [ ]

Accident vascular cerebral Da [ ] Nu [ ]

Atac ischemic cerebral tranzitor Da [ ] Nu [ ]

Examinare imagistică cerebrală Da [ ] Nu [ ]

6. Evaluare ORL

Data .......................

Hipoacuzie/Surditate Da [ ] Nu [ ]

Acufene Da [ ] Nu [ ]

Vertij Da [ ] Nu [ ]

Audiograma Da [ ] Nu [ ]

7. Evaluare gastroenterologică

Data .......................

Dureri abdominale Da [ ] Nu [ ]

Diaree Da [ ] Nu [ ]

8. Evaluare dermatologică

Data .......................

Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)

9. Evaluare respiratorie

Data .......................

Tuse Da [ ] Nu [ ]

Sindrom de obstrucţie bronşică Da [ ] Nu [ ]

Spirometrie Da [ ] Nu [ ]

10. Evaluare oftalmologiei

Data .......................

Acuitate vizuală Da [ ] Nu [ ]

Oftalmoscopie Da [ ] Nu [ ]

Ex. biomicroscopic Da [ ] Nu [ ]

11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)

Data completării ...........

Chestionar "Inventar sumar al durerii"

Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)

Chestionar PedsQL (copii)

12. Efecte adverse ale terapiei cu Migalastatul (până la data actualei evaluări) .................

13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry)

..........................................................

14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi

evoluţia bolii la pacientul respectiv ..........................

15. Tratamentul recomandat în boala Fabry:

Migalastatul

Doza recomandată: 1 cps (123 mg) migalastat o dată la 2 zile, la aceeaşi oră, conform

Indicaţiilor terapiei cu migalastat în boala Fabry (punct 3) şi anexa 1.

Perioada de tratament recomandată: în funcţie de reevaluarea de la fiecare 6 luni,

posibil toată viaţa.

Nr. total de ambalaje blister a 14 cps pentru 28 zile Migalastat a 123 mg 7 pentru

perioada recomandată.

16. Alte observaţii referitoare la tratament ..................................

Semnătura şi parafa medicului curant

ANEXA 2

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT Subsemnatul ................, CNP .........., domiciliat în .........,

telefon .......... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de .........., am fost pe

deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.

Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu Migalastatul privind

ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.

De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării pe cale orală

tratamentului cu Migalastatul o dată la două zile, la aceeaşi oră, pe termen nelimitat, precum şi în

legătură cu riscurile acestui tratament.

Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu

Migalastatul şi măsurile adjuvante şi profilactice.

Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice

necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu Migalastatul.

Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu Migalastatul, precum şi cu condiţionările

aferente menţionate mai sus.

Nume prenume pacient,

Semnătura,

Nume prenume medic curant,

Semnătura,

Data ........."

13. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei nr. 277, se introduce protocolul

terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM cu următorul

cuprins:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 278 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM

I. Indicaţii

Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulţilor cu diabet zaharat de tip 2 insuficient

controlat ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţii fizice în asociere cu alte medicamente utilizate

pentru tratamentul diabetului.

II. Criterii de includere în tratamentul specific:

Terapie dublă asociată: la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat,

în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu

tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control

glicemic adecvat.

Terapie triplă asociată la pacienţii adulţi cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu

medicamente antidiabetice orale precum: metformin şi sulfoniluree sau metformin şi

tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă şi exerciţiile fizice, nu asigură un control

glicemic adecvat.

III. Doze şi mod de administrare

1. Doze

A. Iniţierea. Pentru îmbunătăţirea tolerabilităţii gastro-intestinale, doza iniţială este de 0,6

mg liraglutid pe zi. După cel puţin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În

funcţie de răspunsul clinic, după cel puţin o săptămână de tratament, este de aşteptat ca unii

pacienţi să necesite o creştere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic

mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.

B. Asocierea. Liraglutid va fi adăugat la tratamentul existent cu metformină sau la

combinaţia metformină şi tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină şi tiazolidindionă pot

rămâne neschimbate.

Liraglutid va fi adăugat la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea

metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie

luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariţiei

hipoglicemiei.

Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid.

Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat iniţial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară

auto-monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.

La Grupe speciale de pacienţi

- Pacienţi vârstnici (> 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa terapeutică privind

utilizarea la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani este limitată.

– Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau medie (clearance al creatininei 60 - 90

ml/min şi respectiv 30 - 59 ml/min) nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţa

terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min).

Liraglutid nu este recomandat, pe baza datelor curente, la pacienţii cu insuficienţă renală severă,

incluzând pacienţii cu boală renală în stadiu terminal.

– Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei.

Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă

– Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Liraglutid la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au

fost încă stabilite.

2. Mod de administrare

Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele

de masă şi poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul

şi momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este

de preferat ca Liraglutid să fie injectat în acelaşi moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit

moment posibil.

IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii

glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea

tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie

probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj

terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse).

La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor

fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.

V. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (fosfat disodic

dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile).

VI. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

- Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul

cetoacidozei diabetice.

– Liraglutid nu este un substitut pentru insulină.

– Liraglutidum se utilizează cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă

clasa I-II New York Heart Association (NYHA) şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă

cardiacă congestivă clasa III-IV NYHA.

– Liraglutid nu este recomandată la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală şi pareză

gastrică deoarece este asociată cu reacţii adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greaţă,

vărsături şi diaree.

– Pancreatita acută: Utilizarea agoniştilor de receptor GLP-1 a fost asociată cu risc de

dezvoltare de pancreatită acută. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea Liraglutid trebuie

întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea Liraglutid nu trebuie reluată. La

pacienţii cu antecedente de pancreatită se recomandă prudenţă.

– Boala tiroidiană: Reacţiile adverse tiroidiene, incluzând creşterea calcitoninemiei, guşă

sau neoplasm tiroidian, au fost raportate în studiile clinice în mod special la pacienţii cu afecţiuni

tiroidiene pre-existente şi, de aceea, liraglutid trebuie utilizat cu precauţie.

– Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree

pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea

dozei de sulfoniluree.

– Deshidratarea: La pacienţii trataţi cu liraglutid au fost raportate semne şi simptome de

deshidratare, incluzând afectarea funcţiei renale şi insuficienţă renală acută. Pacienţii trataţi cu

liraglutidum trebuie avertizaţi asupra riscului potenţial de deshidratare în relaţie cu reacţiile

adverse gastrointestinale şi pentru a lua măsuri de precauţie că să evite pierderea de lichide.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

A. Uşoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influenţeze absorbţia

medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Diareea poate afecta absorbţia

medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.

B. Warfarina şi alţi derivaţi cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvenţă a INR după

iniţierea tratamentului cu liraglutid la pacienţi în tratament cu warfarină sau alţi derivaţi

cumarinici.

C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepţionale. Nu

este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată

utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenţionează să rămână gravidă sau este gravidă,

tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.

Alăptarea

Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.

Fertilitatea

Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilităţii.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Liraglutid nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a

folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi despre măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia

atunci când conduc vehicule şi folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere

cu o sulfoniluree.

Reacţii adverse

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate la Liraglutid.

Categoriile de frecvenţă sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥

1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte

rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor

disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea

descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 - Reacţii adverse raportate la utilizarea Liraglutid

┌────────────────┬─────────┬─────────┬─────────┬────────────┬──────────┐

│Aparate sisteme │Foarte │Frecvente│Mai puţin│Rare │Foarte │

│şi organe │frecvente│ │frecvente│ │rare │

├────────────────┴─────────┴─────────┼─────────┴────────────┴──────────┤

│Infecţii şi infestări │Rinofaringită │

│ │Bronşită │

├────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤

│Tulburări ale sistemului imunitar │Reacţii anafilactice │

├──────────────────────────┬─────────┴─────────┬───────────────────────┤

│ │Hipoglicemie │ │

│Tulburări metabolice şi de│Anorexie │Deshidratare │

│nutriţie │Scăderea apetitului│ │

│ │alimentar │ │

├──────────────────────────┴─────────┬─────────┴───────────────────────┤

│Tulburări ale sistemului nervos │Cefalee │

│ │Ameţeli │

├────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤

│Tulburări cardiace │Creşterea frecvenţei cardiace │

├────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────┤

├─────────────────┬──────┬───────────┴─────────┬───────────┬───────────┤

│ │ │Vărsături │ │ │

│ │ │Dispepsie │ │ │

│ │ │Durere în abdomenul │ │ │

│ │ │superior │ │ │

│ │ │Constipaţie │ │Pancreatită│

│Tulburări │Greaţă│Gastrită │Obstrucţie │(incluzând │

│gastrointestinale│Diaree│Flatulenţă │intestinală│pancreatita│

│ │ │Distensie abdominală │ │necrozantă)│

│ │ │Boală de reflux │ │ │

│ │ │gastroesofagian │ │ │

│ │ │Disconfort abdominal │ │ │

│ │ │Dureri dentare │ │ │

├─────────────────┴──────┴─┬───────────────────┼───────────┴───────────┤

│Afecţiuni cutanate şi ale │Erupţie cutanată │Urticarie │

│ţesutului subcutanat │tranzitorie │Prurit │

├──────────────────────────┴─────────┬─────────┴───────────────────────┤

│Tulburări renale şi ale căilor │Afectarea funcţiei renale │

│urinare │Insuficienţă renală acută │

├──────────────────────────┬─────────┴─────────┬───────────────────────┤

│Tulburări generale şi la │Oboseală │ │

│nivelul locului de │Reacţii la locul de│Febră │

│administrare │injectare │ │

├──────────────────────────┴─────────┬─────────┴───────────────────────┤

│Investigaţii diagnostice │Valori crescute ale lipazemiei* │

│ │Valori crescute ale amilazemiei* │

└────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────┘

* Din studii clinice controlate de fază 3b şi 4 numai când sunt măsurate.

Hipoglicemia

Hipoglicemia severă poate apărea mai puţin frecvent şi a fost observată mai ales dacă

liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.

Reacţii adverse gastro-intestinale

Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista

cel puţin un episod de greaţă şi cel puţin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost

uşoare sau moderate şi au fost dependente de doză; frecvenţa şi severitatea acesteia au scăzut

odată cu continuarea tratamentului.

Pacienţii cu vârsta >70 de ani pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale

atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance al creatininei 60 - 90

ml/min şi respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacţii adverse gastro-intestinale

atunci când sunt trataţi cu liraglutid.

Reacţii adverse la nivelul locului de injectare

Prurit, edem uşor, erupţie la locul de injectare; aceste reacţii au fost uşoare.

Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.

Reacţii alergice: reacţii alergice inclusiv urticarie, erupţie cutanată tranzitorie şi prurit;

rare cazuri de reacţii anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială,

palpitaţiile, dispneea şi edemul.

Supradozaj

La doze mari (72 mg) au fost semnalate greaţă severă, vărsături şi diaree dar nu şi

hipoglicemie severă.

În caz de supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere corespunzător, în funcţie

de semnele şi simptomele clinice ale pacientului.

VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a

tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog,

la fiecare caz în parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet

sau medici desemnaţi.""

14. După protocolul terapeutic corespunzător poziţiei cu nr. 278 se introduce protocolul

terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC cu

următorul cuprins:

"Protocol terapeutic corespunzător poziţiei nr. 279 cod (A10AE06): DCI INSULINUM

DEGLUDEC

I. Indicaţii

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi

II. Criterii de includere în tratamentul specific:

Pacienţi adulţi, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină

III. Doze şi mod de administrare

Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în

orice moment al zilei, de preferinţă în acelaşi moment al zilei. Potenţa analogilor de insulină,

inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unităţi (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec

corespunde la 1 unitate internaţională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1

unitate de insulină detemir.

La pacienţii cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în

oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agonişti de receptor GLP-1 sau insulină de

tip bolus.

La pacienţii cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acţiune

scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie

administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienţilor. Se recomandă ca ajustările de

doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiţii de repaus

alimentar.

Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienţii depun efort

fizic crescut, îşi schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.

● Pentru Degludec 100 unităţi/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 şi 80 unităţi

per injecţie, în trepte de 1 unitate.

Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.

Pentru situaţiile în care administrarea în acelaşi moment al zilei nu este posibilă,

Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna,

trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecţii. Pacienţii care omit o doză sunt

sfătuiţi să şi-o administreze atunci când constată acest lucru şi apoi să revină la orarul obişnuit al

dozei zilnice.

Iniţierea tratamentului.

● La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru iniţierea

tratamentului este de 10 unităţi urmată de ajustări individuale ale dozei.

● La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în

asociere cu insulina prandială şi necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.

● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă

supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii şi în săptămânile următoare. Este posibil să fie

nevoie de ajustarea dozelor sau a momentul administrării insulinelor cu acţiune rapidă sau cu

durată scurtă de acţiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.

a) Pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienţii cu diabet de tip 2 în tratament cu

insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu

Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulină bazală, urmată

de ajustări individuale ale dozei.

b) Pacienţi cu diabet zaharat de tip 1. Pentru cei mai mulţi dintre pacienţii cu diabet de tip 1,

schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor

anterioare de insulină bazală, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei. Pentru pacienţii cu

diabet de tip 1, la care se schimbă o insulină bazală administrată de două ori pe zi sau la care

valoarea HbA1c este ≤ 8,0% la momentul substituţiei, doza de Degludec trebuie determinată

individual. Trebuie luată în considerare scăderea dozei urmată de ajustarea individuală a acesteia,

pe baza răspunsului glicemic.

Combinaţii terapeutice

Utilizarea Degludec în asociere cu agonişti de receptor GLP-1 la pacienţi cu diabet

zaharat tip 2.

În cazul asocierii agoniştilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea

dozei de Degludec cu 20% pentru a micşora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se

ajustează individual.

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Degludec poate fi utilizat la pacienţii vârstnici.

Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile individuale

Insuficienţă renală şi hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau

renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza ajustată în funcţie de necesităţile

individuale.

Mod de administrare

Degludec se administrează subcutanat, prin injecţie în coapsă, braţ sau perete

abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni

anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou

injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unităţi/ml eliberează 1 - 80 unităţi în trepte de

câte o unitate.

Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.

Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbţia.

Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.

IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice

Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie probată prin determinarea valorii

glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea

tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni.

Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie

probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj

terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La

rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute

schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun.

V. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii (Glicerol,

metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu

(pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).

VI. Precauţii, atenţionări

Precauţii speciale pentru utilizare.

a) Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat

poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare

faţă de necesarul de insulină. Pacienţii la care controlul glicemiei este net îmbunătăţit (de

exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obişnuite

de avertizare ale hipoglicemiei şi trebuie sfătuiţi cu privire la acest lucru. La pacienţii cu diabet

care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obişnuite de avertizare pot să dispară.

b) Creşterea/Scăderea necesarului de insulină.

Afecţiunile concomitente, în special infecţiile şi afecţiunile febrile, cresc de obicei

necesarul de insulină al pacientului.

Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale,

hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale,

efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

c) Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină

cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care

necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză

diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin

urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar

treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă,

tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de

acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele

din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor

medicamente pe bază de insulină Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină

trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.

d) Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate

cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în

special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci

când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere

este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă,

surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă

o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.

e) Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă

a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce

îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei

diabetice.

f) Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi

selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul

stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii

nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o

altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a

insulinei.

g) Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor

anti-insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea

dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei.

Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină:

Afecţiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale,

hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale,

efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.

a) Hiperglicemie. În situaţii de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină

cu acţiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienţii care

necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie şi, potenţial, la cetoacidoză

diabetică. În plus, afecţiunile concomitente, în special infecţiile, pot cauza hiperglicemie şi, prin

urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar

treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greaţă, vărsături, somnolenţă,

tegumente uscate şi eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului şi respiraţie cu miros de

acetonă. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele

din urmă la cetoacidoză diabetică, potenţial letală. Trecerea de la administrarea altor

medicamente pe bază de insulină Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină

trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală şi poate duce la necesitatea schimbării dozei.

b) Asocierea dintre pioglitazonă şi medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate

cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în

special la pacienţi cu factori de risc pentru insuficienţa cardiacă. Acest fapt trebuie reţinut atunci

când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere

este utilizată, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă,

surplus ponderal şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă

o deteriorare a simptomelor de insuficienţă cardiacă.

c) Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătăţirea bruscă

a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce

îmbunătăţirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei

diabetice.

d) Evitarea erorilor de medicaţie. Pacienţii trebuie să verifice vizual numărul de unităţi

selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienţilor de a citi contorul

stiloului injector este o condiţie pentru ca pacienţii să îşi poată autoadministra insulina. Pacienţii

nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educaţi să ceară întotdeauna ajutor sau asistenţă de la o

altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a

insulinei.

e) Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor

anti-insulină. În rare cazuri, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea

dozelor de insulină pentru a corecta tendinţa la hiperglicemie sau hipoglicemie.

3.2. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Este cunoscut faptul că unele medicamente interacţionează cu metabolismul glucozei.

Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulină:

- Medicamente antidiabetice orale, agoniştii de receptor GLP-1, inhibitori de

monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

(IECA), salicilaţi, steroizi anabolizanţi şi sulfonamide.

Următoarele medicamente pot creşte necesarul de insulină:

- Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon

de creştere şi danazol.

Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei.

Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate

intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.

3.3. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

a) Sarcina. Nu există experienţă clinică adecvată în ceea ce priveşte utilizarea Degludec la

gravide. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferenţe între

insulina degludec şi insulina umană în ceea ce priveşte efectul embriotoxic şi teratogen. În

general, controlul intensificat al glicemiei şi monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate

în timpul sarcinii şi în perioada de concepţie. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul

primului trimestru de sarcină şi creşte în al doilea şi al treilea trimestru. După naştere, necesarul

de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină.

b) Alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea de Degludec în

perioada de alăptare. Nu se cunoaşte dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se

anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuţilor/sugarilor

alăptaţi.

c) Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcţiei de

reproducere la animale nu au evidenţiat efecte adverse asupra fertilităţii.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Capacitatea de concentrare şi capacitatea de reacţie a pacientului pot fi afectate ca

urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi sunt

de importanţă deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienţii

trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de

vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a

hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În

aceste circumstanţe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.

Reacţii adverse

Hipoglicemia este reacţia adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului

(vezi tabel 1). Reacţiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice şi

sunt prezentate în funcţie de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe.

Categoriile de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10);

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi <

1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

disponibile).

Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de

insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conştienţei şi/sau convulsii şi poate avea

ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcţiei cerebrale, sau chiar deces. Simptomele

hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpiraţii reci, tegumente palide şi

reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzaţie de oboseală sau slăbiciune

neobişnuită, confuzie, dificultăţi de concentrare, somnolenţă, senzaţie exagerată de foame,

tulburări de vedere, cefalee, greaţă şi palpitaţii.

Tabel 1 - Reacţii adverse la utilizarea insulinei Degludec

┌────────────┬───────────────────┬─────────┐

│Clasificarea│ │ │

│pe aparate, │Tip │Frecvenţă│

│sisteme şi │ │ │

│organe │ │ │

├────────────┼───────────────────┼─────────┤

│Tulburări │ │ │

│ale │Hipersensibilitate,│Rare │

│sistemului │Urticarie │ │

│imunitar │ │ │

├────────────┼───────────────────┼─────────┤

│Tulburări │ │ │

│metabolice │Hipoglicemie │Foarte │

│şi de │ │frecvente│

│nutriţie │ │ │

├────────────┼───────────────────┼─────────┤

│Afecţiuni │ │ │

│cutanate şi │ │Mai puţin│

│ale │Lipodistrofie │frecvente│

│ţesutului │ │ │

│subcutanat │ │ │

├────────────┼───────────────────┼─────────┤

│Tulburări │Reacţii la nivelul │ │

│generale şi │locului de │Frecvente│

│la nivelul │administrare │Mai puţin│

│locului de │Edem periferic │frecvente│

│administrare│ │ │

└────────────┴───────────────────┴─────────┘

Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacţii

alergice. Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii şi a buzelor,

diaree, greaţă, fatigabilitate şi prurit) şi urticarie.

Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la

nivelul locului de administrare a injecţiei. Schimbarea continuă prin rotaţie a locurilor de

injectare în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor

reacţii.

Reacţii la nivelul locului de administrare. La pacienţii trataţi cu Degludec au apărut

reacţii la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli,

edem, decolorare, prurit, căldură locală şi tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste

reacţii sunt uşoare şi tranzitorii şi dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este

importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al

medicamentului.

Supradozaj

Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuşi, hipoglicemia se poate

dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primeşte o doză mai mare de insulină

decât cea necesară:

● Episoadele hipoglicemice uşoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză

sau produse care conţin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienţii cu diabet să aibă întotdeauna

asupra lor produse care conţin glucoză.

● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi

tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de

către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către

personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la

glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conştienţei, pentru a preveni

recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidraţi.

VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a

tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog,

la fiecare caz în parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa/atestat în diabet

sau medici desemnaţi."

--------

EMITENT: Ministerul Sănătăţii PUBLICAT ÎN: Data Intrarii ...

Documents

Transcript of EMITENT: Ministerul Sănătăţii PUBLICAT ÎN: Data Intrarii ...